KR20190027834A - 암 면역요법용 dna 백신을 제조하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암 면역요법용 DNA 백신을 제조하기 위한 방법으로서, 적어도 (a) 살모넬라의 약독화 균주를, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나로 형질전환하는 단계; (b) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 특성 규명하는 단계; 그리고 (c) 단계 (b)에서 특성 규명된 형질전환 세포 클론(들) 적어도 하나를 선택하고, 이 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 추가로 특성 규명하는 단계와 같은 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 DNA 백신에 관한 것이기도 하다.
Description
본 발명은 암 면역요법용 DNA 백신을 제조하기 위한 방법으로서, 적어도 (a) 살모넬라(Salmonella)의 약독화 균주를, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나로 형질전환하는 단계; (b) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 특성 규명하는 단계; 그리고 (c) 단계 (b)에서 특성 규명된 형질전환 세포 클론(들) 적어도 하나를 선택하고, 이 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 추가로 특성 규명하는 단계와 같은 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 DNA 백신에 관한 것이기도 하다.
살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 균주는, 비경구 투여에 비하여 간단하고 안전하다는 이점을 제공하는 면역화의 점막 경로, 즉 경구 또는 비내 경로를 통해 잠재적으로 전달될 수 있으므로, 이 에스. 엔테리카의 약독화된 유도체는 이종 항원을 포유동물 면역계에 전달하기 위한 매력적인 비이클이다. 더욱이 살모넬라 균주는 전신 및 점막 구획 둘 다의 차원에서 강력한 체액성 면역 반응과 세포성 면역 반응을 유도한다. 회분식 제조 비용은 비교적 저렴하고, 생균 백신 제제는 매우 안정적이다. 약독화는 다양한 유전자, 예컨대 병독성, 조절 및 대사 유전자의 결실을 통하여 달성될 수 있다.
약독화된 살모넬라 엔테리카 혈청형 타이피(typhi) Ty21a 균주(약칭:에스. 타이피 Ty21a)는 인간에의 사용이 승인되었고, 상품명 Vivotif®(PaxVax Ltd, UK)로서 보급되고 있다. 이처럼 장티푸스에 대해 널리 관용되는 경구 생백신은 야생형 병독성 세균 분리주인 에스. 타이피 Ty2의 화학 돌연변이유발에 의해 유도되었는데, 이 백신은 gal/E 유전자에 기능 상실 돌연변이(loss-of-function mutation)를 가질 뿐더러, 이외에도 아직 규명이 덜 된 돌연변이도 가진다. 이 백신은 실지 시험에서 유효하고 안전한 것으로 확인된 이후 여러 국가에서 장티푸스 백신으로서 허가받아왔다.
WO 2014/005683은, VEGF 수용체 단백질을 암호화하는 재조합 DNA를 포함하는, 암 면역요법에 사용하기 위한, 구체적으로는 췌장암 치료에 사용하기 위한 살모넬라 약독화 균주를 개시하고 있다.
WO 2013/091898은, 갈락토스 에피머라아제 활성이 결여되었고, 재조합 DNA 분자를 보유하는 약독화 돌연변이 살모넬라 타이피 균주를 생육하기 위한 방법을 개시하고 있다.
개인 맞춤형 종양학은 미래에 암 환자들이 받게 될 치료 방법에 혁명을 가져올 잠재력을 가지고 있다. 환자에 특이적인 종양 항원과 종양 기질 항원을 표적화할 가능성은 매력적인 관심 집중 대상이다. 개인 맞춤형 암 면역요법 접근을 위한 전제조건은, 높은 의약품 안전성 기준을 충족하는 환자 특이적 암 백신을 신속하고도 비용면에서 효율적으로 제조하기 위한 방법이어야 하는 점이다.
그러므로 지금까지 보지 못했던 암 백신, 구체적으로 환자 특이적 암 백신을 신속하고도 확고하게 제조하는 방법이 절실하게 필요하다.
선행 기술에 비추어 보았을 때, 암 면역요법, 구체적으로 개인 맞춤형 암 면역요법용 DNA 백신을 제조하기 위한 신규 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이러한 제조 방법은 암 환자들의 치료에 대한 선택권을 개선한다는 주요 이점을 제공할 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 암 면역요법용 DNA 백신을 제조하기 위한 방법으로서, 적어도 (a) 살모넬라의 약독화 균주를, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나로 형질전환하는 단계; (b) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 특성 규명하는 단계; 그리고 (c) 단계 (b)에서 특성 규명된 형질전환 세포 클론(들) 적어도 하나를 선택하고, 이 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 추가로 특성 규명하는 단계와 같은 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 살모넬라 엔테리카 종, 더욱 구체적으로는 살모넬라 타이피, 가장 구체적으로는 살모넬라 타이피 Ty21a의 균주이다.
특정 구현예들에서, 적어도 하나의 발현 카세트는 진핵생물 발현 카세트이다.
특정 구현예들에서, 상기 항원은 종양 항원 및 종양 기질 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 구체적으로는 인간 종양 항원 및 인간 종양 기질 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 구체적으로는 인간 야생형 종양 항원, 인간 야생형 종양 항원과 적어도 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 인간 야생형 종양 기질 항원, 그리고 인간 야생형 종양 기질 항원과 적어도 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 항원은 종양 항원이고, 더욱 바람직하게 신생항원(neoantigen)이다.
특정 구현예들에서, 상기 DNA 분자 적어도 하나는 카나마이신 항생제 내성 유전자, pMB1 ori, 그리고 상기 항원을 암호화하는 진핵생물 발현 카세트로서, CMV 촉진인자의 제어 하에 있는 진핵생물 발현 카세트를 포함하는데, 구체적으로 상기 DNA 분자는 DNA 플라스미드이고, 더욱 구체적으로 상기 DNA 플라스미드는 서열 번호 1에서 발견되는 바와 같은 핵산 서열을 포함한다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 상기 약독화 균주는, 단계 (a)에서 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트를 적어도 하나 포함하는 DNA 분자 적어도 하나가 전기천공에 의해 도입됨으로써 형질전환된다.
특정 구현예들에서, 단계 (b)는 하기 종속 단계들 (bi) ~ (biv), 즉 (bi) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의, 시간이 경과함에 따른 세포 성장을 평가하는 단계; (bii) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나에서, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나의 안정성을 평가하는 단계; (biii) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리하여, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 제한 분석 및/또는 서열결정에 의해 특성 규명하는 단계; (biv) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리해 낸 후, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 진핵생물 세포 적어도 하나에 형질감염시키고, 상기 적어도 하나의 진핵생물 세포 중 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나의 발현을 평가하는 단계 중 적어도 하나를 포함한다.
특정 구현예들에서, 단계 (b)는 상기 종속 단계들 (bi), (bii), (biii) 및 (biv) 중 1개, 2개, 3개 또는 4개 전부를 포함한다.
특정 구현예들에서, 단계 (c)는 하기 종속 단계 (ci) ~ (cvi), 즉 (ci) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의 세포 현탁액 1 ml당 생세포 수를 평가하는 단계; (cii) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나 중에서, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나의 안정성을 평가하는 단계; (ciii) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리하여, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 제한 분석 및/또는 서열결정에 의해 특성 규명하는 단계; (civ) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리해 낸 후, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 진핵생물 세포 적어도 하나에 형질감염시키고, 상기 적어도 하나의 진핵생물 세포 중 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나의 발현을 평가하는 단계; (cv) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나에서, 세균, 진균 및/또는 바이러스 오염체(contaminant)의 존재에 대해 시험하는 단계; (cvi) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의 세균 균주 동일성을 확증하는 단계 중 적어도 하나를 포함한다.
특정 구현예들에서, 단계 (c)는 상기 종속 단계들 (ci), (cii), (ciii), (civ), (cv) 및 (cvi) 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 전부를 포함한다.
특정 구현예들에서, 세균 및/또는 진균 오염체의 존재는 단계 (cv)에서, 적합한 선별 배지 적어도 하나 중 또는 그 위에서 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 생육함으로써 시험된다.
특정 구현예들에서, 세균 균주의 동일성은 단계 (cvi)에서, 브로모티몰 블루 갈락토스 아가 및/또는 Kligler 철분 아가 상에서, 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 생육시키고/생육시키거나 살모넬라 O5 및/또는 O9 표면 항원(들)의 존재를 평가함으로써 확증된다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 DNA 백신에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 암 면역요법에 사용되기 위한, 본 발명에 따른 DNA 백신에 관한 것이다.
본 발명은 하기 본 발명의 상세한 설명과 그에 포함된 실시예들을 참조할 때 더 수월하게 이해될 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 암 면역요법용 DNA 백신을 제조하기 위한 방법으로서, 적어도 (a) 살모넬라의 약독화 균주를, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나로 형질전환하는 단계; (b) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 특성 규명하는 단계; 그리고 (c) 단계 (b)에서 특성 규명된 형질전환 세포 클론(들) 적어도 하나를 선택하고, 이 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 추가로 특성 규명하는 단계와 같은 단계들을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 살모넬라 기반 DNA 백신의 신속하고 비용면에서 효율적인 제조를 가능하게 한다. 항원 암호화 DNA 분자를 제조하는 단계, 이 DNA 분자를 살모넬라 수용체 균주에 도입하여 형질전환하는 단계, 후보 클론들을 특성 규명하여 선택하는 단계, 그리고 환자에게 투여될 최종 DNA 백신을 추가로 특성 규명하는 단계를 포함하는 전체 방법은, 4주 미만, 구체적으로 3주 미만, 통상 16일 정도 소요된다. 환자 특이적 DNA 백신은, 형질전환된 몇몇 살모넬라 클론들의 제조, 배양 및 특성 규명의 동시 병행을 허용하는 소규모 회분 제조를 통해 편리하게 제조될 수 있다. 순차적으로 진행되는 세포 클론 특성 규명은 제조물의 품질을 최고로 만들고, 방법의 진행기간을 최소화한다. 제조 방법은 매우 확고하고, 또한 이 방법은 안전하며 특성 규명이 잘 된 DNA 백신을 만들어낸다.
본 발명의 내용 중 "백신"이란 용어는, 투여시 대상체 내 면역 반응을 유도할 수 있는 제제를 지칭한다. 백신은, 바람직하게 질환을 예방, 완화 또는 치료할 수 있다. 본 발명에 따른 백신은 살모넬라, 바람직하게 에스. 타이피 Ty21a의 약독화 균주를 포함한다. 본 발명에 따른 백신은 적어도 하나의 발현 카세트, 바람직하게는 진핵생물 발현 카세트를 포함하고, 바람직하게는 인간 종양 항원, 인간 종양 항원의 단편, 인간 종양 기질 항원, 그리고 인간 종양 기질 항원의 단편으로부터 선택되는 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 진핵생물 발현 카세트를 포함하는 DNA 분자 복사체 적어도 하나를 추가로 포함한다.
본 발명에 따르면, 살모넬라 약독화 균주는 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트를 포함하는 DNA 분자의 세균 운반체로서의 역할을 하며, 상기 DNA 분자를 표적 세포에 전달한다. 이종 항원, 예컨대 종양 항원, 종양 기질 항원 또는 이것들의 단편을 암호화하는 DNA 분자를 포함하는, 이러한 전달 벡터는 DNA 백신이라 지칭된다.
유전자 면역화는 종래의 백신화에 비하여 유리할 수 있다. 표적 DNA는 상당한 기간 동안 검출될 수 있으므로, 항원 저장체(depot)로서의 역할을 한다. 몇몇 플라스미드 중 서열 모티프(예컨대 GpC 섬)는 면역 자극성으로서, LPS 또는 기타 세균 성분으로 말미암는 면역 자극에 의해 발달되는 보조제로서 작용할 수 있다.
생균 벡터는 현장에서 자체의 면역조절 인자들, 예컨대 리포다당체(LPS)를 생산하는데, 이 점은 마이크로캡슐화와 같은 투여의 또 다른 형태에 비하여 이점을 이룰 수 있다. 더욱이 다수의 세균, 예컨대 살모넬라는 Peyer 반의 M 세포를 통해 장 내강으로부터 빠져나와, 종국에는 림프절 및 비장으로 이동하여, 면역계의 유도성 부위에 백신을 표적화하는 것을 허용하므로, 자연 도입 경로를 이용하는 것이 유리한 것으로 판명되었다. 지금까지 살모넬라 타이피 Ty21a의 백신 균주는, 월등한 안전성 프로필을 가지는 것으로 입증된 바 있다. 세균이 M 세포를 통해 장 내강으로부터 빠져나오게 되면, 이 세균은 식세포, 예컨대 대식세포 및 수지상세포에 의해 흡수된다. 이러한 세포는 병원체에 의해 활성화되고, 분화되기 시작하며, 아마도 림프절과 비장으로 이동하게 될 것이다. 세균의 약독화 돌연변이로 말미암아, 세균, 즉 에스. 타이피 Ty21 균주는 이러한 식세포 내에 영속적으로 존재할 수는 없으며, 이 시점에서 사멸하게 된다. 재조합 DNA 분자는 방출된 후, 특이 운반계를 통하거나 또는 엔도좀 누출(endosomal leakage)에 의해 면역 식세포의 세포기질로 운반된다. 마지막으로 재조합 DNA 분자는 핵에 도입되어, 전사되며, 그 결과 식세포 세포기질 내에서 항원 발현이 초래된다. 암호화된 항원에 대하여 특이적인 세포독성 T 세포는 활성화된 항원 제시 세포에 의해 유도된다.
지금까지 에스. 타이피 Ty21a가 혈류를 통해 전신 도입될 수 있음을 나타내는 데이터로서 이용 가능한 데이터는 없었다. 그러므로 생 약독화 살모넬라 타이피 Ty21a 백신 균주는 뛰어난 안전성 프로필을 보이면서 면역계의 특이적 표적화를 허용한다.
살모넬라 엔테리카 균주는, 비경구 투여에 비하여 간단하고 안전하다는 이점을 제공하는 면역화의 점막 경로, 즉 경구 또는 비내 경로를 통해 잠재적으로 전달될 수 있으므로, 이 에스. 엔테리카의 약독화된 유도체는 이종 항원을 포유동물 면역계에 전달하기 위한 비이클로서 매력적이다. 더욱이 살모넬라 균주는 전신 및 점막 구획 둘 다의 차원에서 강력한 체액성 면역 반응 및 세포성 면역 반응을 유도한다.
본 발명의 내용 중 "약독화된"이란 용어는, 어떤 세균 균주가, 약독화 돌연변이가 일어나지 않은 부모 세균 균주에 비하여 병독성이 감소한 경우를 지칭한다. 약독화된 세균 균주는, 바람직하게 자체의 병독성은 상실하지만, 방어 면역성을 유도하는 능력은 보유한다. 약독화는, 다양한 유전자, 예컨대 병독성, 조절 및 대사 유전자의 결실에 의해 달성될 수 있다. 약독화된 세균은 자연상 발견될 수 있거나, 또는 실험실에서, 예를 들어 새로운 배지 또는 세포 배양액에의 적응을 통해 인위적으로 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 살모넬라의 약독화 균주 약 1011 CFU만큼이 투여되면, 바람직하게 대상체의 5% 미만, 더욱 바람직하게 대상체의 1% 미만, 가장 바람직하게 대상체의 1‰ 미만에서 살모넬라증이 유발된다.
본 발명의 내용 중 "~를 포함하다" 또는 "~를 포함하는"이란 용어는, "~를 포함하되 이에 한정되는 것은 아니다(아닌)"을 의미한다. 이 용어는, 제약을 두지 않고, 진술된 임의의 특징들, 요소들, 정수들, 단계들 또는 성분들의 존재를 지정하도록 의도되되, 다만 하나 이상의 또 다른 특징들, 요소들, 정수들, 단계들, 성분들 또는 이것들의 군들의 존재 또는 추가를 금지하고자 하는 것은 아니다. 그러므로 "~를 포함하는"이란 용어는, 더욱 제한적인 용어인 "~로 이루어진"과 "본질적으로 ~로 이루어진"을 포함한다. 일 구현예에서, 본원 전반에 걸쳐, 특히 특허청구범위 내에 사용된 바와 같은"~를 포함하는"이란 용어는 "~로 이루어진"이란 용어로 대체될 수 있다.
항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나는, 적합하게 재조합 DNA 분자, 즉 바람직하게는 상이한 기원의 DNA 조각들로 이루어진, 조작된 DNA 구조체이다. DNA 분자는 선형 핵산일 수 있거나, 바람직하게는 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 개방 해독틀을 발현 벡터 플라스미드에 도입하여 제조된 원형 DNA 플라스미드일 수 있다.
본 발명의 내용 중 "발현 카세트"란 용어는, 자체의 발현을 제어하는 조절 서열의 제어 하에 있는, 항원 암호화 유전자 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 포함하는 핵산 단위를 지칭한다. 살모넬라 약독화 균주 내에 포함된 발현 카세트는, 바람직하게 표적 세포 내에서 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 것으로서, 이 카세트에 포함된 개방 해독틀의 전사를 매개할 수 있다. 발현 카세트는, 통상적으로 촉진인자, 개방 해독틀 적어도 하나, 그리고 전사 종결 신호를 포함한다.
본 발명의 내용 중 "형질전환된 세포 클론"이란 용어는, 살모넬라 수용 균주의 형질전환으로 수득된 단일 세포 콜로니로부터 유래하는 세포 집단을 지칭한다. 세포는 선별 배지 아가 평판으로부터 골라진 단일 콜로니로부터 유래하므로, 모든 세포는 하나의 단일 형질전환 살모넬라 세포로부터 유래하는 것으로 가정된다. 그러나 이처럼 형질전환 후 수득된 단일 콜로니로부터 유래한 세포 집단은 오염체, 예컨대 다른 세균, 진균 또는 바이러스를 포함할 수 있다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 살모넬라 엔테리카, 더욱 구체적으로는 살모넬라 타이피, 가장 구체적으로는 살모넬라 타이피 Ty21a와 같은 종의 균주이다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 살모넬라 엔테리카와 같은 종의 균주이다. 특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 살모넬라 타이피 Ty21a이다. 약독화된 에스. 타이피 Ty21a 균주는 Vivotif® 라고도 공지된 Typhoral L®(Berna Biotech Ltd. 제조, Crucell Company, Switzerland) 활성 성분이다. 이는 현재 장티푸스에 대해 유일하게 허가된 경구 생백신이다. 이 백신은 광범위하게 시험되어 왔으며, 환자 독성뿐만 아니라 제3자로의 전염의 면에서 안전한 것으로 판명되었다(Wahdan et al., J. Infectious Diseases 1982, 145:292-295). 이 백신은 40개국이 넘는 국가에서 허가된 상태이다. Typhoral L®의 판매 허가 번호는 PL 15747/0001(1996년 12월 16일)이다. 백신 1회 용량은 적어도 2 x 109 개의 생 에스. 타이피 Ty21a 콜로니 형성 단위와, 적어도 5 x 109개의 무생 에스. 타이피 Ty21a 세포를 함유한다.
살모넬라 타이피 Ty21a 세균 균주의 생화학적 특성들 중 하나는, 갈락토스 대사능력을 가지고 있지 않다는 것이다. 약독화된 세균 균주는 또한 황산염을, 이 약독화된 세균 균주를 야생형 살모넬라 타이피 Ty2 균주로부터 분화시키는 황화물로 환원할 수 없다. 이 약독화된 세균 균주의 혈청학적 특징들에 관하여, 살모넬라 타이피 Ty21a 균주는 세균의 외막 다당체인 O9-항원을 함유하지만, 결국 살모넬라 타이피뮤리움의 특징적인 성분인 O5-항원은 함유하지 않는다. 이와 같은 혈청학적 특징은, 회분 방출에 대한 동일성 시험 패널에서 각각의 시험을 포함시키는 것에 대한 근거를 뒷받침해 준다.
특정 구현예들에서, 에스. 타이피 Ty21a 수용체 균주, 즉 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나로 형질전환될 에스. 타이피 Ty21a 세포는, 시판되고 있는 Typhoral L® 캡슐을 기반으로 생화학적 변형을 수반하지 않고 제조될 수 있다. 밤새도록 아가 평판 상에서 배양된 후 단일 콜로니가 분리될 수 있으며, 이는 또한 TSB 배양 배지 100 ml 중에서 밤새도록 생육될 수 있다(37℃). 이후 배양액에 15%의 멸균 글리세롤이 첨가된 다음, 분취(1 ml)되어, 표지가 붙여진 후, 동결되어, 추후 사용될 때까지 마스터 세포 은행(Master Cell Bank)으로서 보관(-75℃ ± 5℃)되었다.
특정 구현예들에서, 이처럼 수득된 에스. 타이피 Ty21a 수용체 균주의 세균 균주 동일성은, 브로모티몰 블루 갈락토스 아가 및/또는 Kligler 철분 아가상에서 이 균주를 생육함으로써 확증될 수 있다. 마스터 세포 은행으로서 사용되는, 이러한 에스. 타이피 Ty21a 콜로니의 아가 평판상 특징은 표 1에 기술되어 있다.
특정 구현예들에서, 박테리오파아지의 검출은, 적당한 숙주를 함유하는 연질 아가 오버레이(overlay)에, 시험될 시료 또는 대조군 파아지 현탁액 중 어느 하나를 도말함으로써 수행될 수 있다. 검정의 감도를 개선하기 위해, 사전 농후화 단계가 포함될 수 있다. 이 선택적 단계에서, 시료들은 적당한 숙주 세포와 함께 4시간 동안 항온처리된다. 이후 이와 같이 농후화된 배양액 각각 중 하나의 시료가 도말된다.
특정 구현예들에서, 제조된 수용체 균주 분취액 중 생세포의 수는 107 CFU/ml 내지 1011 CFU/ml, 더욱 구체적으로는 108 CFU/ml 내지 1010 CFU/ml, 가장 구체적으로는 약 109 CFU/ml이다.
특정 구현예들에서, 적어도 하나의 발현 카세트는 진핵생물 발현 카세트이다. 본 발명의 내용 중 "진핵생물 발현 카세트"란 용어는, 진핵생물 세포 내에서 개방 해독틀의 발현을 허용하는 발현 카세트를 지칭한다. 적당한 면역 반응을 유도하는데 필요한 이종 항원의 양은 세균에 독성이어서, 세포 사멸, 과약독화 또는 이종 항원의 비발현을 초래할 수 있다. 세균 벡터 내에서는 발현되지 않고 오로지 표적 세포 내에서만 발현되는 진핵생물 발현 카세트가 사용되면, 이러한 독성 문제가 해결될 수 있고, 발현된 단백질은 진핵생물 당화 패턴을 보일 수 있다.
진핵생물 발현 카세트는 진핵생물 세포 내에서 개방 해독틀의 발현을 제어할 수 있는 조절 서열, 바람직하게 촉진인자 및 폴리아데닐화 신호를 포함한다. 본 발명의 살모넬라 약독화 균주가 포함하고 있는 재조합 DNA 분자 내에 포함된 촉진인자 및 폴리아데닐화 신호는, 바람직하게 면역화될 대상체 세포 내에서 작용성인 것으로 선택된다. 인간용 DNA 백신 제조에 특히 적합한 촉진인자의 예로서는 거대세포바이러스(CMV) 유래 촉진인자, 예컨대 강력 CMV 급초기 촉진인자, 유인원 바이러스 40(SV40) 유래 촉진인자, 생쥐 유방 종양 바이러스(MMTV) 유래 촉진인자, 인간 면역결핍증 바이러스(HIV) 유래 촉진인자, 예컨대 HIV 긴 말단 반복부(LTR) 촉진인자, 몰로니 바이러스 유래 촉진인자, 엡스타인 바 바이러스(EBV) 유래 촉진인자, 그리고 루 육종 바이러스(RSV) 유래 촉진인자뿐만 아니라, 인간 유전자, 예컨대 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 및 인간 메탈로티오네인 유전자 유래 촉진인자를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 진핵생물 발현 카세트는 CMV 촉진인자를 포함한다. 본 발명의 내용 중 "CMV 촉진인자"란 용어는, 강력한 급초기 거대세포바이러스 촉진인자를 지칭한다.
인간용 DNA 백신 제조에 특히 적합한 폴리아데닐화 신호의 예들로서는, 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 부위, SV40 폴리아데닐화 신호 및 LTR 폴리아데닐화 신호를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 본 발명의 살모넬라 약독화 균주가 포함하고 있는 DNA 분자 내에 포함된 진핵생물 발현 카세트는 BGH 폴리아데닐화 부위를 포함한다.
이종 항원 암호화 유전자, 예컨대 촉진인자 및 폴리아데닐화 신호의 발현에 필요한 조절 요소들 이외에, 다른 요소들도 또한 재조합 DNA 분자에 포함될 수 있다. 이러한 추가의 요소들로서는 인핸서를 포함한다. 인핸서는, 예를 들어 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴의 인핸서와, 바이러스 인핸서, 예컨대 CMV, RSV 및 EBV 유래 인핸서일 수 있다.
조절 서열과 코돈은, 일반적으로 종 의존적이므로, 단백질 생산을 최대화하기 위해서 조절 서열과 코돈은, 바람직하게 면역화될 종에서 유효한 것으로 선택된다. 당 업자는 소정의 대상체 종에서 작용성인 재조합 DNA 분자를 제조할 수 있다.
특정 구현예들에서, 상기 항원은 종양 항원 및 종양 기질 항원으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구체적으로 상기 항원은 인간 종양 항원 및 인간 종양 기질 항원으로 이루어진 군, 더욱 구체적으로 인간 야생형 종양 항원, 인간 야생형 종양 항원과 적어도 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 인간 야생형 종양 기질 항원, 그리고 인간 야생형 종양 기질 항원과 적어도 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예들에서, 적어도 하나의 발현 카세트는 항원 적어도 하나의 단편 적어도 하나, 구체적으로 종양 항원의 단편 적어도 하나 및/또는 종양 기질 항원의 단편 적어도 하나, 더욱 구체적으로는 인간 종양 항원 단편 적어도 하나 및/또는 인간 종양 기질 항원 단편 적어도 하나, 예컨대 인간 야생형 종양 항원 또는 인간 야생형 종양 기질 항원과 적어도 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질의 단편을 암호화한다. 특정 구현예들에서, 항원 적어도 하나의 단편 적어도 하나는 기준 항원의 연속 아미노산 적어도 5개, 더욱 구체적으로 기준 항원의 아미노산 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 개를 포함한다. 특정 구현예들에서, 적어도 하나의 항원 단편은 기준 항원의 에피토프를 적어도 하나, 더욱 구체적으로는 기준 항원의 에피토프를 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80 또는 100개 포함한다. 특정 구현예들에서, 적어도 하나의 항원 단편은 1개 내지 100개, 또는 1개 내지 75개, 또는 1개 내지 50개, 또는 1개 내지 25개의 에피토프, 구체적으로는 1개 내지 10개의 에피토프, 더욱 구체적으로는 1개 내지 5개의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 내용 중 "에피토프"란 용어는, 항원과, 항원 결합 분자, 예컨대 항체 사이의 특이적 결합에 참여하는 소정 항원의 일부를 지칭한다. 에피토프는 연속적일 수 있거나(즉 항원 중에 존재하는 인접 구조적 요소들에 의해 형성될 수 있거나), 아니면 불연속적일 수 있다(즉 항원의 1차 서열, 예컨대 항원 단백질의 아미노산 서열 내 상이한 위치들에 존재하지만, 예컨대 체액 중에서 항원이 취하게 되는 3차원 구조에서 매우 가까이에 있게되는 구조적 요소들에 의해 형성될 수 있다). 본 발명의 교시사항에 따르면, 항원 단편이 면역원성인 한, 이 항원 단편 적어도 하나는 기준 항원의 아미노산 임의의 수만큼을 포함할 수 있다고 한다. 바람직하게 항원 단편 적어도 하나의 면역원성은, ELISA 또는 ELISpot에 의해 측정되는 바에 따르면, 기준 항원의 면역원성에 비하여 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만까지 감소한다.
본 발명의 내용 중 "종양 항원"이란 용어는, 종양 세포에서 발현되는 항원을 지칭한다. 통상적으로 이러한 종양 항원은 우선적으로 종양 세포에 의해 발현되는데, 즉 종양 항원은 비 악성 세포에 의해 발현되지 않거나 단지 약하게 발현되거나, 또는 임의의 비 악성 조직 내에서 발현될 뿐이다. 이와는 대조적으로, 종양 기질 항원은 종양 기질, 예컨대 종양 혈관계에 의해 발현된다. 이러한 종양 기질 항원의 일례로서는, 종양 혈관계에 의해 고도로 발현되는 VEGFR-2가 있다. 특정 구현예들에서, 암호화된 VEGFR-2 항원은 서열 번호 2에서 발견되는 아미노산 서열을 가지거나, 또는 이 서열과 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유한다. 종양 기질 항원의 또 다른 예로서는 인간 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)이 있다. 종양 항원은 보통 소정 유형의 암 또는 일반적인 암에서 보통 다량으로 발현되는 공지의 종양 항원들로부터 선택될 수 있다. "종양 항원"이란 용어는 또한 신생항원, 즉 종양 특이적 돌연변이로 말미암아 생성되는 종양 특이적 항원을 포함하기도 한다. 이러한 신생항원은 환자 특이적일 수 있거나, 또는 다수의 암 환자에서 발생할 수 있다. 특정 구현예들에서, 종양 항원은, 서열 번호 3에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 인간 빌름 종양 단백질(WT1) 및 이와 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 서열 번호 4에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 인간 메소텔린(MSLN) 및 이와 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 서열 번호 5에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 인간 CEA 및 이와 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 서열 번호 6에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 CMV pp65 및 이와 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 서열 번호 7에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 CMV pp65 및 이와 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 그리고 서열 번호 8에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지는 CMV pp65 및 이와 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 구현예들에서, 인간 VEGFR-2는 서열 번호 2에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지고, 인간 빌름 종양 단백질(WT1)은 서열 번호 3에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지며, 인간 메소텔린(MSLN)은 서열 번호 4에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지고, 인간 CEA는 서열 번호 5에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가지며, CMV pp65는 서열 번호 6, 서열 번호 7 또는 서열 번호 8에서 발견되는 바와 같은 아미노산 서열을 가진다.
종양 항원 및/또는 종양 기질 항원은 또한 환자 특이적 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원, 즉 특이 환자 1명의 종양 세포 또는 종양 가질에 의해 발현되는 것으로 보였던 항원일 수 있다. 환자 특이적 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원은, 환자의 종양 및/또는 종양 기질의 mRNA 또는 단백질 차원 중 어느 하나에 관한 발현 프로필을 평가함으로써 동정될 수 있다. 대안적으로 환자의 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원에 대한 기존의 T 세포 면역 반응이 평가될 수 있다. 환자 특이적 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원이 동정된 후, 본 발명에 따른 방법은 안전하고, 특성 규명이 잘 되었으며, 환자에 특이적인 DNA 백신으로서, 암 면역요법에 적합한 DNA 백신의 신속한 제조를 허용한다. 통상적으로 항원 암호화 발현 플라스미드의 제조, 살모넬라 수용체 균주의 형질전환, 후보 클론의 특성 규명 및 선택, 그리고 환자에게 투여될 최종 DNA 백신의 추가 특성 규명을 포함하는 전체 제조 방법은 4주 미만, 구체적으로 3주 미만, 통상적으로 16일 정도의 기간이 소요된다.
본 발명의 내용 중 "소정 서열을 가지는 종양 항원 또는 종양 기질 항원과 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질"이란 용어는, 소정 기준 단백질의 아미노산 서열 및/또는 소정 기준 단백질의 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 서열에 있어서 상이함을 보이는 단백질을 지칭한다. 단백질은 천연 기원의 것, 예컨대 종양 항원 또는 종양 기질 항원의 상동체, 또는 조작된 단백질일 수 있다. 코돈 선호도는 종 간에 상이하다는 것은 공지되어 있다. 그러므로 표적 세포 내에서 이종 단백질이 발현될 때, 핵산 서열을 표적 세포의 코돈 선호도에 적응시키는 것이 필요할 수 있거나, 적어도 도움이 될 수 있다. 소정 단백질의 유도체를 디자인 및 구성하기 위한 방법은 임의의 당 업자에게 널리 공지되어 있다.
소정 서열을 가지는 종양 항원 또는 종양 기질 항원과 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질은, 소정 기준 아미노산 서열에 비하여 하나 이상의 아미노산의 부가, 결실 및/또는 치환을 포함하는 돌연변이 하나 이상을 함유할 수 있다. 본 발명의 교시사항에 따라, 상기 결실, 부가 및/또는 치환된 아미노산은 연속 아미노산일 수 있거나, 또는 소정 종양 항원 또는 종양 기질 항원과 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질의 아미노산 서열 전역에 걸쳐 산재되어 있을 수 있다. 본 발명의 교시사항에 따르면, 기준 종양 항원 또는 종양 기질 항원과의 서열 동일성이 적어도 약 80%이고, 돌연변이된 종양 항원 또는 종양 기질 항원 단백질이 면역원성인 한, 임의의 수의 아미노산이 부가, 결실 및/또는 치환될 수 있다. 바람직하게 소정 아미노산 서열을 가지는 종양 항원 또는 종양 기질 항원과 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 종양 항원 또는 종양 기질 항원의 면역원성은, ELISA 또는 ELISpot에 의해 측정되는 바에 의하면, 소정 아미노산 서열을 가지는 기준 종양 항원 또는 종양 기질 항원의 면역원성에 비하여 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만까지 감소한다. 단백질 상동체를 디자인 및 구성하기 위한 방법과, 이러한 상동체를, 상동체 자체의 면역원 잠재성에 대해 시험하기 위한 방법은 당 업자 모두에게 널리 공지되어 있다. 특정 구현예들에서, 소정 아미노산 서열을 가지는 소정 종양 항원 또는 종양 기질 항원과의 서열 동일성은 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%이거나, 또는 가장 구체적으로 적어도 약 95%이다. 부모 단백질과, 부모 서열에 비하여 결실, 부가 및/또는 치환을 가지는 이의 유도체의 비교를 비롯하여 서열 동일성을 측정하기 위한 방법 및 알고리즘은 당 업자인 실무자에게 널리 공지되어 있다. DNA 차원에서 소정 아미노산 서열을 가지는 종양 항원 또는 종양 기질 항원과 적어도 약 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질을 암호화하는 핵산 서열은 유전자 암호의 축퇴성으로 말미암아 매우 상이할 수 있다.
특정 구현예들에서, 상기 적어도 하나의 DNA 분자는 선별 마커인 카나마이신 항생제 내성 유전자, pMB1 ori, 그리고 CMV 촉진인자의 제어 하에 상기 항원을 암호화하는 진핵생물 발현 카세트를 포함하는데, 구체적으로 상기 DNA 분자는 DNA 플라스미드이고, 더욱 구체적으로 상기 DNA 플라스미드는 서열 번호 1에서 발견되는 바와 같은 핵산 서열을 포함한다.
특정 구현예들에서, DNA 분자는 시판중인 pVAX1TM 발현 플라스미드(Invitrogen, San Diego, California)로부터 유래한 재조합 DNA 분자이다. pVAX1은 진핵생물 세포 내 단백질 발현을 도모하기 위한 플라스미드 벡터로서, DNA 백신 개발에 사용하기 위해 벡터 pcDNA3.1을 변형하여 특별히 디자인된 것이다. 세균 내 복제 또는 포유동물 세포 내 재조합 단백질의 발현에 불필요한 서열은 제거되고, 그 결과 있을 수 있는 인간 게놈과의 상동성을 가지는 DNA 서열은 제한되었으며, 염색체 통합 가능성은 최소화되었다. 더욱이 pcDNA3.1 내 암피실린 내성 유전자는 카나마이신 내성 유전자로 치환되었는데, 그 이유는 아미노글리코시드 항생제는 인간에 있어서 알레르기 반응을 유도할 가능성이 적기 때문이다.
pVAX1TM 벡터는 하기 요소들, 즉 포유동물 세포 내 높은 수준의 발현을 도모하기 위한 인간 거대세포바이러스 급초기(CMV) 촉진인자, mRNA의 효율적인 전사 종결과 폴리아데닐화를 도모하기 위한 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 신호, 그리고 선별 마커인 카나마이신 내성 유전자를 함유한다.
또한 pVAX1TM은 관심 유전자의 삽입을 도모하기 위한 다중 클로닝 부위(multiple cloning site)뿐만 아니라 이 다중 클로닝 부위의 하류에는 BGH 역 프라이밍 부위를, 그리고 상류에는 T7 촉진인자/프라이밍 부위를 함유하는 관계로, 클로닝된 유전자의 서열결정과 시험관 내 번역이 허용된다.
시판중인 pVAX1TM 발현 벡터는, pBR322의 고 복사 pUC 복제 기원을 저 복사 pMB1 복제 기원으로 치환함으로써 추가로 변형되었다. 저 복사 변형은, 대사 부담(metabolic burden)을 줄이고, 구조체를 더욱 안정하게 만들기 위하여 이루어졌다. 제조된 발현 벡터 골격은 pVAX10라 명명되었다. 중요하게도, 293T 인간 세포주를 사용하는 형질감염 실험으로부터 얻어진 데이터는, pVAX10에서 암호화되는 카나마이신 내성 유전자가 인간 세포에서 번역되지 않음을 입증해 주었다. 그러므로 발현계는 조절 요건에 부응한다.
특정 구현예들에서, 약독화된 살모넬라 수용체 균주에 도입되어 이를 형질전환시킬, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나는, 항원 cDNA 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 pVAX10 벡터 골격에 클로닝함으로써 제조된다. 벡터 골격은 pVAX10 벡터 골격에 클로닝된 인간 VEFGR-2의 cDNA를 함유하는, 플라스미드 pVAX10.VR2-1로부터 분리될 수 있다. VEGFR-2 cDNA는 pVAX10.VR2-1로부터 절단될 수 있고, 이후 pVAX10 벡터 골격은 아가로스 겔 전기영동에 의해 분리될 수 있다.
특정 구현예들에서, cDNA 삽입물의 합성은 이중 가닥 시험관 내 유전자 합성에 의해 수행된다. 합성 방법의 단계들은 도 3에 제시되어 있다.
특정 구현예들에서, 상기 살모넬라 약독화 균주는 단계 (a)에서, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나는 전기천공에 의해 도입됨으로써 형질전환된다.
특정 구현예들에서, 시판중인 Typhoral L® 캡슐을 기반으로 한 에스. 타이피 Ty21a 균주 마스터 세포 은행(MCB)은, 회분식 생산용 클론의 제조를 위한 출발 균주로서 사용된다. 전기천공을 위한 수용성 세포를 수득하기 위하여, 에스. 타이피 Ty21a MCB는 얼음 냉각 H2O 500 ml 중에 재현탁되어 원심분리된다. 펠릿은 얼음 냉각수/10% 글리세롤 중에서 2회 더 세척된 후, (동물성 물질을 포함하지 않는) 10% 글리세롤 2 ml 중에 재현탁되고 나서, 분취(50 μl)된 후, 드라이아이스 상에서 동결된다. 수용성 세포 회분은, 새로운 수용성 세포 회분이 새로 제조될 때까지 -70℃ 미만의 온도에서 최장 4주 동안 보관된다. 형질전환을 위해 수용성 세포 1 분취액이 해동된 다음, 원하는 항원을 암호화하는 플라스미드 DNA 3 μl ~ 5 μl의 존재 하에 전기 천공된다. 37℃에서 LB(ACF) 배지 1 ml 중 행하여지는 단기 항온처리 후, 세포 현탁액은 카나마이신(25 μg/mL ~ 50 μg/mL)을 함유하는 LB(ACF) 아가 평판상에 선상도말(streaking)된다. 이 평판은 37℃에서 밤새도록 항온처리된다.
적어도 하나의 단일 콜로니, 통상적으로 1개 내지 10개의 콜로니, 구체적으로 2개 내지 5개의 콜로니가 추가로 시험되며, 그 결과 형질전환된 세포 클론 적어도 하나의 회분식 생산용 클론의 제조를 위한 선택이 허용된다. 편리하게, 카나마이신(50 μg/ml)을 함유하는 LB 배지(ACF 대두 펩톤) 3 ml를 접종시키는데 3개의 단일 콜로니가 사용된다. 배양액은 37℃에서 밤새도록 항온처리된다. 플라스미드 DNA가 분리되고, 선택된 클론은 50 μg/ml 카나마이신을 함유하는 LB 배지 중에서 증식된다. 배양액은 10%(v/v) 글리세롤과 혼합된 다음, 분취(1 ml)되고 나서, -70℃에 동결 보관된다.
특정 구현예들에서, 회분식 생산용 클론의 선택을 위해 하기 분석 매개변수들, 즉 선별 배지 중에서 배양시 시간 경과에 따른 성장 동력학(OD600, pH 및 CFU 에 의해 측정됨); 동결보존 후 플라스미드의 안정성(%PS); 플라스미드 DNA 추출 및 플라스미드 제한 분석에 의한 동일성 확인 결과; 및 플라스미드 DNA의 진핵생물 세포주로의 일시적 형질감염 후 항원 발현 효능의 측정 결과 중 적어도 하나가 단계 (b)에서 평가된다. 특정 구현예들에서, 회분식 생산용 클론은 이후 원료 의약품(DS)을 제조하는데 사용되며, 이후 이 원료 의약품(DS)은 단계 (c)에서 추가로 특성 규명되는 결과, 환자에게 투여될 최종 완제 의약품(DP)을 확립한다.
그러므로 특정 구현예들에서, 단계 (b)는 하기 종속 단계들 (bi) ~ (biv), 즉 (bi) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의, 시간이 경과함에 따른 세포 성장을 평가하는 단계; (bii) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나에서, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나의 안정성을 평가하는 단계; (biii) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리하여, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 제한 분석 및/또는 서열결정에 의해 특성 규명하는 단계; (biv) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리해 낸 후, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 진핵생물 세포 적어도 하나에 형질감염시키고, 상기 적어도 하나의 진핵생물 세포 중 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나의 발현을 평가하는 단계 중 적어도 하나를 포함한다.
구체적으로 단계 (bii)는 상기 적어도 하나의 형질전환된 세포 클론을 동결하였다가 해동한 후에 수행될 수 있다.
구체적으로, 단계 (biv)는 HEK293T 세포를, 살모넬라 수용체 균주 형질전환 후 수득된 단일 콜로니로부터 분리된 플라스미드 DNA로 형질감염시킨 다음, 암호화된 항원에 적당한 항체를 사용하여 세포 추출물을 대상으로 웨스턴 블럿 분석을 수행함으로써 수행될 수 있다.
특정 구현예들에서, 단계 (b)는 상기 4개의 종속 단계들 (bi), (bii), (biii) 및 (biv) 중 1개, 2개, 3개 또는 4개 전부를 포함한다.
특정 구현예들에서, 단계 (b)는 오로지 종속 단계 (bi), (bii) 및 (biii)만을 포함한다.
성장 특징, 플라스미드 안정성, 플라스미드 동일성 및/또는 단백질 발현 연구로부터 구하여진 데이터가 고려된 후, 적어도 하나의 형질전환된 세포 클론이 회분식 생산용 클론으로서 선택된다. 특정 구현예들에서, 회분식 생산용 클론은 이후 원료 의약품(DS)을 제조하는데 사용되며, 이후 이 원료 의약품(DS)은 단계 (c)에서 추가로 특성 규명되는 결과, 환자에게 투여될 최종 완제 의약품(DP)을 확립한다.
완제 의약품의 제조에 관한 개요가 도 1과 도 2에 도시되어 있다.
원료 의약품(DS)의 제조는 편리하게 하기에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다: DS는 통상 GMP 요건에 부합하게 제조된다. 적어도 하나의 회분식 생산용 클론은 TSB 배지와 25 μg/ml 카나마이신이 담긴 50 ml들이 플라스크 3개에 운반된다(예비배양액 1). 콜로니는 최고 OD600이 1.0 미만이 되도록 30℃에서 9 ± 1시간 동안 생육된다. 각각의 플라스크 진탕은 120 rpm에서 진행되도록 설정된다. 최고 OD값을 보이는 플라스크가 추가 배양을 위해 선택된다. 용적 50 ml만큼의 예비배양액 1이, TSB 배지 1000 ml와 25 μg/ml 카나마이신을 담고 있는 플라스크(본 배양액)에 운반된다. 30℃에서 9 ± 1시간 동안 180 rpm에서 진탕이 행하여지도록 설정된 채 항온처리가 행하여진 후, 세균은 목표 OD600 0.9 내지 1.5가 되도록 생육된다. 일단 발효가 완료되면, 배양액에 최종 농도 15%(w/w)가 되도록 글리세롤이 첨가된다. 현탁액은 혼합된 다음, 분취(1 ml)되어, 2 ml들이 냉동 바이알에 담기게 된다. 바이알에 표지가 붙여지고 난 즉시 -75℃ ± 5℃에 동결되어 보관된다. 기술된 공정의 흐름은 오로지 원료 의약품을 제조하는데 적용될 수 있는 방법을 기술하는 것에 불과함이 이해될 것이다. 물론 이때의 공정 매개변수, 예컨대 배양액 용적은 가변적일 수 있다.
이후 원료 의약품은 최종 완제 의약품 농도로 희석되어 추가로 시험된다. 방출 양상(release specification)은 원료 의약품과 완제 의약품 둘 다에 대해 확립되었다. 표 2와 표 3에 요약된 특성들 중 적어도 한 가지 이상이 시험된다.
따라서, 특정 구현예들에서, 단계 (c)는 하기 종속 단계 (ci) ~ (cvi), 즉 (ci) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의 세포 현탁액 1 ml당 생세포 수를 평가하는 단계; (cii) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나 중, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나의 안정성을 평가하는 단계; (ciii) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리하여, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 제한 분석 및/또는 서열결정에 의해 특성 규명하는 단계; (civ) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리해 낸 후, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 진핵생물 세포 적어도 하나에 형질감염시키고, 상기 적어도 하나의 진핵생물 세포 중 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나의 발현을 평가하는 단계; (cv) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나에서, 세균, 진균 및/또는 바이러스 오염체의 존재에 대해 시험하는 단계; (cvi) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의 세균 균주 동일성을 확증하는 단계 중 적어도 하나를 포함한다.
특정 구현예들에서, 종속 단계 (cii)는 상기 적어도 하나의 형질전환된 세포 클론을 동결하였다가 해동한 후에 수행된다.
특정 구현예들에서, 단계 (c)는 상기 종속 단계들 (ci), (cii), (ciii), (civ), (cv) 및 (cvi) 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 전부를 포함한다.
특정 구현예들에서, 단계 (c)는 종속 단계 (ci), (cii), (ciii), (cv) 및 (cvi)를 포함한다.
구체적으로 생세포의 수는, 아가 평판상에 연속 희석액을 도말함으로써 측정될 수 있다. 편리하게, 희석 배율 10-8으로 묽게 희석된 세균 현탁액의 연속 희석액들이 제조되어, 아가 평판상에 도말된다. 적당한 항온처리가 이루어진 후, 콜로니가 계수된다. 계수는 콜로니가 눈으로 명확하게 확인되되, 지나치게 크게 자라지 않았을 때 시작된다.
플라스미드 안정성은 플라스미드 함유 살모넬라 세균의 카나마이신 내성을 기반으로 확인될 수 있다. 카나마이신 함유 TSB상 세균 세포가 성장하였음은, 카나마이신 내성 유전자를 암호화하는 플라스미드가 존재함을 나타내는 것이다. 카나마이신을 포함하는 TSB 평판과 포함하지 않는 TSB 평판상에 도말된 동일한 시료들의 CFU들이 비교됨으로써, 플라스미드를 운반하는 박테이라의 분률의 확정이 가능하다. 구체적으로 세균 현탁액의 연속 희석액이 제조되어, 선택적으로 항생제 카나마이신을 함유하는 TSB 평판상에 도말된다. 적당히 항온처리된 후 콜로니는 계수된다. 콜로니가 눈으로 명확하게 확인되되, 지나치게 크게 자라지 않았을 때 계수가 시작되어야 한다. 플라스미드의 안정성은, 카나마이신을 함유하는 TSB와 함유하지 않는 TSB 상 콜로니 형성 단위들을 비교함으로써 하기와 같이 산정된다: PST = (카나마이신 함유시 CFU/카나마이신 비함유시 CFU) x 100.
플라스미드의 동일성은, 백신 균주로부터 분리된 절단 플라스미드의 크기 패턴을 크기 마커와 비교함으로써 정의될 수 있다. 구체적으로 재조합 플라스미드는 운반체로부터 분리되어, 적어도 하나, 통상적으로는 적어도 2개의 상이한 분해 효소들/이의 조합으로 별도의 반응을 통해 적당한 시간 동안 분해된다. 반응이 중지된 후, 아가로스 겔 상에서 분석이 이루어진다.
유전자 구조체의 동일성은 플라스미드를 대상으로 한 전통적 DNA 서열결정을 통해 추가로 확인될 수 있다. 전체 플라스미드의 서열은 서열 결정에 의해 확정되어, 플라스미드 원래 서열에 대해 정렬된다. 구체적으로 플라스미드는 살모넬라로부터 제조된 후 정량된다. 그 다음, 이는 이. 콜라이 내에 도입되어 이를 다시 형질전환시키고, 분리 및 정량된 후, 서열결정 반응에 사용된다.
항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나의 진핵생물 세포 내 발현은, 플라스미드가 진핵생물 세포주에 형질감염된 후 웨스턴 블럿팅이 진행된 후에 발현 분석을 통하여 확증될 수 있다. 구체적으로 재조합 구조체는 운반 균주로부터 분리되고, 적합한 진핵생물 무한증식 세포주의 형질감염에 사용된다. 진핵생물 촉진인자의 존재로 말미암아, 암호화되는 서열이 발현된다. 적합한 항온처리, 단백질 분리 및 후속 웨스턴 블럿팅 이후, 재조합 단백질의 존재가 입증되고, 이는 기준 재료가 사용되는 반정량법을 기반으로 비교된다.
특정 구현예들에서, 세균 및/또는 진균 오염체의 존재는, 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를, 적합한 선별 배지 적어도 하나 중 또는 그 위에서 생육함으로써 단계 (cv)에서 시험된다. 구체적으로 호기성 세균, 곰팡이 및 진균의 총 수를 측정하고, 특정 균인 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 살모넬라 종, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 클로스트리듐 종의 부재를 확인하기 위해, 시료는 유럽 약전 04/2009:1055 <Thyphoid Vaccine (Live, oral, strain Ty 21a)>의 모노그래프에 따라서 적합한 선별 배지를 사용하여 시험될 수 있다. 구체적으로 시험은 유럽 약전 Ph. Eur. 모노그래프 2.6.12 및 2.16.13에 따라서 수행된다.
특정 구현예들에 있어서, 세균 균주의 동일성은, 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 브로모티몰 블루 갈락토스(BTB-Gal) 아가 및/또는 Kligler 철분 아가(KIA) 상에 생육하고/생육하거나 살모넬라 O5 및/또는 O9 표면 항원(들)의 존재를 평가함으로써 단계 (cvi)에서 확증된다.
생화학적 동일성 시험은, 미생물의 생화학적 특성(주로 갈락토스 발효 및 황화물 생성)을 검출하는 선별 배지 2개에 달려있다. 다른 살모넬라 종과는 대조적으로, 약독화 백신 균주 Ty21a는 갈락토스를 대사할 수 없다. BTB-Gal 아가상에서의 성장은 배지의 변색은 수반되지 않으면서 녹색 내지 황색의 콜로니를 생성한다. 이와는 대조적으로, BTB-Gal상에 야생형 살모넬라가 배양됨에 따라서, 배지의 진한 황색으로의 발색(이는 갈락토스 대사 동안 산이 생성됨으로 말미암음)과 이후 pH 지시약(브롬티몰 블루)의 변색이 초래된다. 에스. 타이피 Ty21a는 BTB-Gal 상에서 생육될 때 형태학상 변별적인 종속 클론들을 확립할 수 있다. 이와 같은 추가의 유형은, 특징적인 살모넬라 콜로니들 위에서, 그리고 이 콜로니들 사이에서 작고 회색인 콜로니의 감속 성장에 의해 특징지어진다.
Kligler 철분 배지는 장내 세균의 일원을 분화시키는데 사용된다. 이 배지의 특징은 장내 세균이 덱스트로스와 락토스를 대사하고, 그 결과 황화물을 생성하는 능력을 기반으로 한다. Ty21a 백신 균주는 덱스트로스를 대사할 수 있는데, 이때 덱스트로스 대사 여부는 pH 지시약의 변색(적색→황색)에 의해 확인된다. 그러나 에스. 타이피 Ty21a 균주는 황산염을 황화물로 환원할 수 없지만, 다른 살모넬라 균주는 황화수소 생성시 배지의 색을 검게 만들고, 황화수소 가스를 발생시켜 아가에 기포를 형성한다. 에스. 타이피 Ty21a의 성장은 가스 발생을 초래할 수 있지만, 이는 이 균주에 통상적으로 일어나는 현상이 아니다. 당을 대사할 수 없는 유기체, 예컨대 피. 아에루기노사는 배지의 색을 변색시키지 않는다.
구체적으로 세균 균주의 동일성은 하기에 기술된 바와 같이 생화학적으로 확증될 수 있다. 완전히 해동된 현탁액을 루프(loop)로 찍은 것이 BTB-Gal 아가 평판에 운반되고, 여기에서 적당한 선상도말 방법이 적용되어 단일 콜로니들이 수득된다. 대조군 유기체 피. 아에루기노사(ATCC 9027) 및 에스. 타이피뮤리움(Moskau)의 접종은, 마이크로뱅크(microbank)® 비드(미생물 배양액용 보관계)의 운반 및 이후의 아가 평판상 선상도말에 의해 수행된다. KIA 접종을 위하여, 처음에는 동일 바이알 내용물을 찍은 루프가 경사 표면에 선상도말되고, 그 후에는 대형 통 안에 공급된다. 배지는 37℃에서 48시간 동안 항온처리된다.
살모넬라 속의 상이한 혈청형들은 적당한 폴리클로날 항혈청 또는 모노클로날 항체를 사용하여 분화될 수 있다. 약독화된 재조합 에스. 타이피 Ty21a 균주는 외막의 다당체인 O9-항원을 함유한다. 에스. 타이피는 O9를 운반하지만, 결과적으로 에스. 타이피뮤리움의 특징을 이루는 O5는 가지지 않는다. O5 항원 및 O9 항원에 대한 시험이 병행됨으로 인하여 에스. 타이피 Ty21a 균주는 다른 세균, 구체적으로 야생형 살모넬라 종과 잘 구별될 수 있다. 구체적으로 혈청형 결정은 하기에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 항혈청(O5 또는 O9) 한 방울이 챔버 슬라이드에 운반된다. KIA의 아래쪽(습윤면)에서 콜로니 함유 물질을 찍은 루프가 취하여지고, 이 루프는 항혈청 옆에 놓아진다. 용액이 이 루프와 혼합된다. 이로부터 생성된 현탁액은 약간 혼탁할 것이다. 현탁액은, 챔버 슬라이드를 수 회 와이핑(wiping)함으로써 분배된다. 2분 후 흑색 배경이 밑에 깔린채 반응이 평가된다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 DNA 백신에 관한 것이다.
제3 양태에서 본 발명은 암 면역요법에 사용되기 위한, 본 발명에 따른 DNA 백신에 관한 것이다.
특정 구현예들에서, 암 면역요법은 개인 맞춤형 암 면역요법을 포함한다.
특정 구현예들에서, 암 면역요법은 종양 항원 및/또는 종양 기질항원을 암호하하는 발현 카세트를 포함하는 DNA 분자 복사체 적어도 하나를 포함하는, 살모넬라의 약독화 균주(들) 하나 이상의 투여를 추가로 포함하는데, 구체적으로 상기 살모넬라의 추가 약독화 균주(들) 하나 이상은, 진핵생물 발현 카세트를 포함하는 살모넬라 타이피 Ty21a이고, 더욱 구체적으로 살모넬라의 추가 약독화 균주(들) 하나 이상은 인간 VEGFR-2 및/또는 인간 빌름 종양 단백질(WT1) 및/또는 인간 메소텔린(MSLN) 및/또는 인간 CEA 및/또는 인간 CMV의 pp65를 암호화하는 살모넬라의 약독화 균주를 포함한다.
DNA 백신을 표적화하는, 2개의 상이한 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원을 조합하는 것은, 항종양 상승 효과를 발휘할 수 있다. 구체적으로 상이한 종양 항원/종양 기질 항원의 동시 표적화는 종양 도피의 위험을 최소화할 수 있다. 종양 항원 표적화 DNA 백신과 종양 기질 항원 표적화 DNA 백신의 조합은 종양 세포와 종양 기질을 동시에 공격할 수 있으므로, 이러한 조합은 특히 유효한 것으로 판명될 수 있다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 살모넬라의 추가 약독화 균주(들) 하나 이상과 공동 투여된다.
본 발명의 내용 중 "공동 투여" 또는 "공동으로 투여하다"란 용어는, 2개의 상이한 살모넬라 약독화 균주가 3 연속일 이내, 더욱 구체적으로는 2 연속일 이내, 더욱 구체적으로는 같은 날, 더욱 구체적으로는 12시간 이내에 투여되는 것을 의미한다. 더욱 구체적으로 본 발명의 내용 중 "공동 투여"란 용어는, 2개의 상이한 살모넬라 약독화 균주가 동시에 투여되는 것을 지칭한다.
특정 구현예들에서, 환자는 처음에 환자에 발병한 암의 유형에서 통상 과발현되는 종양 항원 또는 종양 기질 항원을 표적화하는 Ty21a 기반 DNA 백신을 투여받을 수 있다. 이와 같은 "제1선" 치료가 진행되는 중 환자 특이적 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원이 동정될 수 있다. 이러한 목적으로, 환자의 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원의 발현 패턴, 및/또는 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원에 대한 환자의 기존 T 세포 면역 반응은 제1 단계에서, 예를 들어 환자의 특이적 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원 패턴을 표적화하는 동반 진단(companion diagnostic)에 의해 평가될 수 있다. 그 다음, 본 발명에 따른 방법은 안전하고 특성 규명이 잘 된 환자 특이적(개인 맞춤형) DNA 백신, 즉 환자 특이적 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원을 동정하고 단지 수 주 후에 "제2선" 또는 주 치료로서 사용될 수 있는 DNA 백신의 신속한 확립을 허용한다.
특정 구현예들에서, 암 면역요법은 화학요법, 방사선요법 또는 생물학적 암 요법이 동반된다. 암 치유를 위해서는 암 줄기세포의 완전한 근절이 필수일 수 있다. 최대의 효능을 도모하기 위해 상이한 치료 접근법들의 병행이 유리할 수 있다.
본 발명의 내용 중 "생물학적 암 요법"이란 용어는, 생 유기체, 생 유기체로부터 유래하는 물질, 또는 이러한 물질의 실험실에서 제조된 것의 사용을 수반하는 암 요법을 지칭한다. 몇몇 생물학적 암 요법들은 몸의 면역계를 자극하여, 암 세포에 대해 작동하도록 만드는 것을 목표로 한다(소위 생물학적 암 면역요법). 생물학적 암 치료 접근법은, 종양 항원의 전달, 치료용 항체의 약물로서의 전달, 면역자극성 시토카인의 투여 및 면역 세포의 투여를 포함한다. 치료용 항체는 종양 항원 또는 종양 기질 항원을 표적화하는 항체뿐만 아니라, 관문 억제제로서 작용을 하는 항체, 예컨대 항 PD-1, 항 PD-L1 및 항 CTLA4를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 살모넬라 약독화 균주와 함께 사용될 수 있는 화학요법제는, 예컨대 겜시타빈, 아미포스틴(에티올), 카바지탁셀, 시스플라틴, 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 도세탁셀, 메클로레타민, 스트렙토조신, 사이클로포스파미드, 카누스틴(carrnustine)(BCNU), 로머스틴(CCNU), 니머스틴(ACNU), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신 리포(독실), 폴리닌산, 겜시타빈(겜자), 도노루비신, 도노루비신 리포(도녹솜), 프로카바진, 케토코나졸, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실(5-FU), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신, 파클리탁셀(탁솔), 도세탁셀(탁소텔), 알데스루킨, 아스파라기나아제, 부설판, 카보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-11, 10-하이드록시-7-에틸-캄프토테신(SN38), 다카바진, 플록수리딘, 플루다라빈, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이다루비신, 메스나, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸, 미토잔트론, 토포테칸, 루프롤리드, 메게스트롤, 멜파란, 머캅토퓨린, 옥살리플라틴, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가아제, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 스트렙토조신, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 머스타드, 비노렐빈, 클로람부실 및 이것들의 조합일 수 있다.
일어날 수 있는 부작용의 발생에 따라서 항생제나 소염제를 사용하는 치료방법을 포함시키는 것이 유리할 수 있다.
히스타민, 루코트리엔 또는 시토카인에 의해 매개되는 과민증 반응과 닮은 부작용이 일어나는 경우, 발열, 아나필락시스, 혈압 불안정, 기관지경련 및 호흡곤란에 대한 선택 치료(treatment option)가 수행될 수 있다. 원치않는 T 세포 유발 자기공격(auto-aggression)의 경우 선택 치료는, 줄기세포 이식후 적용되는 급성 및 만성 이식편 대 숙주병의 표준 치료 계획으로부터 유래한다. 사이클로스포린과 글루코코르티코이드가 선택 치료로서 제안되고 있다.
전신 살모넬라 타이피 Ty21a형 감염의 경우와는 달리, 예를 들어 시프로플록사신 또는 오플록사신을 비롯한 플루오로퀴놀론이 사용되는 적당한 항생제 요법이 권장된다. 위장관의 세균 감염은 리팍시민과 같은 각각의 제제로 치료될 것이다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 화학요법 또는 방사선 요법 치료 주기 이전 또는 진행중, 또는 생물학적 암 요법 이전 또는 진행중, 또는 화학요법 또는 방사선 요법 치료 주기 또는 생물학적 암 요법 이전 또는 진행중 에 투여된다. 이러한 접근법은, 암 면역성이 향상된 조건하에서 화학요법 또는 방사선요법이 수행될 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 화학요법 또는 방사선 요법 치료 주기 이후 또는 생물학적 암 요법 이후에 투여된다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 경구 투여된다. 경구 투여가 비경구 투여보다 더 간단하고, 더 안전하며, 더 편안하다. 이와는 대조적으로, 생균 백신의 정맥내 투여는 처음에 패혈증류의 안전 위험(safety risk)과 연관된 균혈증을 일으키므로, 임상 증상, 예컨대 시토카인 방출 여부에 대한 신중한 관찰과 모니터링을 필요로 한다. 본 발명의 약독화 균주의 경구 투여는 기술된 위험들을 적어도 부분적으로나마 극복할 수 있다. 그러나 본 발명의 살모넬라 약독화 균주는 또한 임의의 다른 적합한 경로에 의해 투여될 수 있음도 주목되어야 한다. 바람직하게 치료적 유효 용량이 대상체에 투여되는데, 이 용량은 구체적인 응용례, 악성 종양의 유형, 대상체의 체중, 나이, 성별 및 건강 상태, 투여 방법과 제형 등에 따라 달라진다. 투여는 필요에 따라 단일 회 또는 복수 회 이루어질 수 있다.
본 발명의 살모넬라 약독화 균주는 용액, 현탁액, 동결건조물 또는 기타 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다. 이는, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 제공될 수 있다. pH 값을 조정하기 위한 제제, 즉 완충제와, 독성을 조정하기 위한 제제 등도 또한 포함될 수 있다. 본 발명의 내용 중 "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는, 약학 조성물의 분자 독립체 및 기타 성분이 포유동물(예컨대 인간)에 투여되었을 때 생리적으로 관용될 수 있고, 통상 의도치 않은 방향의 반응들을 일으키지 않는 경우를 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 또한 포유동물, 더욱 구체적으로는 인간에 사용되는 것으로서 연방 규제국 또는 주 정부에 의해 승인되었거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인식된 약전에 나열되어 있음을 의미할 수 있다.
본 발명의 백신은 놀랍게도 비교적 저용량으로 유효하다. 특정 구현예들에서, 단일 용량은 약 105 내지 약 1011, 구체적으로 약 106 내지 약 1010, 더욱 구체적으로 약 106 내지 약 109, 더욱 구체적으로 약 106 내지 약 108, 가장 구체적으로 약 106 내지 약 107의 콜로니 형성 단위(CFU)이다. 이 생균 백신의 저용량 투여는 배출 위험과, 이로 인한 제3자에의 전염 위험을 최소화한다.
본 내용 중 "약" 또는 "대략"이라는 용어는, 소정 값이나 범위의 3 팩터(factor) 이내, 대안적으로는 2 팩터 이내, 예컨대 1.5 팩터 이내를 의미한다.
특정 구현예들에서, 살모넬라의 약독화 균주는 종양 항원 적어도 하나 및/또는 종양 기질 항원 적어도 하나의 발현, 및/또는 환자의 종양 항원 적어도 하나 및/또는 종양 기질 항원 적어도 하나에 대한 전면역 반응(pre-immune response)을, 예를 들어 환자의 특이적 종양 항원 및/또는 종양 기질 항원 패턴을 표적화하는 동반 진단에 의해 측정하는 단계를 포함하는 개인 맞춤형 암 면역요법에서 사용되기 위한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1: 완제 의약품 제조에 관한 개관
도 2: 완제 의약품 제조의 흐름도
도 3: 발현 플라스미드 합성
도 4: VXM04 클론 성장 동력학 - OD600
도 5: VXM04 클론 성장 동력학 - CFU/ml
도 6: VXM04 클론 성장 동력학 - 배양 배지의 pH
도 7: VXM08 클론 성장 동력학 - OD600
도 8: VXM08 클론 성장 동력학 - CFU/ml
도 9: VXM08 클론 성장 동력학 - 배양 배지의 pH
도 10: VXM01 클론 성장 동력학 - OD600
도 11: VXM01 클론 성장 동력학 - CFU/ml
도 12: VXM01 클론 성장 동력학 - 배양 배지의 pH
실시예
실시예 1: 항원/항원 단편을 암호화하는 cDNA의 합성
이중 가닥 시험관 내 유전자 합성에 의해 cDNA 삽입물 합성을 수행하였다. 5개의 상이한 종양 항원과 1개의 종양 기질 항원을 암호화하는 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA를 하기 표 4에 나열하였다.
합성될 cDNA 서열을 40개 내지 50개 염기쌍으로 이루어진 개별 올리고뉴클레오티드로 세분하였다. 디자인된 올리고뉴클레오티드는 DNA 가닥 두개를 중첩하면서 이에 대응하였다. 이 올리고뉴클레오티드를 화학 합성법에 의해 제조하였다. 시험관 내 합성된 정 및 역 올리고뉴클레오티드들을 Eppendorf 튜브에 넣어 합하고, T4 폴리뉴클레오티드 키나아제 및 ATP와 함께 항온처리하여 5'-인산화하였다. 인산화된 정 및 역 올리고뉴클레오티드를 95℃에서 변성시켰다. 혼합물을 점진적으로 냉각시켜(1℃/분), 상보성 올리고뉴클레오티드를 어닐링(annealing)하였다. 어닐링 과정 이후 정렬된 올리고뉴클레오티드를 열안정성 Taq DNA 리가아제를 사용하여 결찰하였다. 변성 및 어닐링 과정을 유전자증폭기 내에서 수 회 반복하여, 미스매칭(mismatching)된 염기쌍을 분해하고, 단편 전체 길이에 걸친 상보성 가닥의 완전 매칭을 달성하였다. 결찰된 단편들의 수율을 증가시키기 위해, 단편의 바깥쪽을 향하는 위치에 어닐링되는 프라이머를 사용하여 결찰 단계를 마친 후 PCR을 수행하였다. 예비 아가로스 겔 전기영동에 의해 PCR 증폭 생성물을 분리하였다.
실시예 2: 항원 cDNA의 발현 플라스미드로의 클로닝
실시예 1에서 합성한 cDNA를 Nhel/Xhol를 통해 플라스미드 pVAX10에 클로닝하였다.
이처럼 제조된 재조합 플라스미드를 이. 콜라이에 도입하여 형질전환하고, 분리 및 서열 결정을 수행하였다. 합성된 플라스미드의 전체 서열들을 확인한 다음, 이를 대응하는 기준 서열에 대해 정렬하였다. 서열 확증 결과를 표 5에 요약하여 두었다.
cDNA의 657번 위치에 대응하는, hMSLN에 대한 개방 해독틀 내 플라스미드 위치 1392에서 (구아닌 대신 아데닌으로의) 미스매치 돌연변이 1개가 검출되었다. 이 침묵 돌연변이(워블 위치(wobble position))는 MSLN에 대한 변경된 공통 아미노산을 초래하지 않는다. 따라서 돌연변이된 서열은 에스. 타이피 Ty21a의 형질전환과 회분식 생산용 클론에 대해 허용되었다. 기타 모든 플라스미드에 있어서 클로닝된 서열은 기준 서열에 대해 100%의 서열 동일성을 보였다.
실시예 3: 항원 암호화 플라스미드에 의한 에스. 타이피
Ty21a의 형질전환
살모넬라 타이피 Ty21a를, 실시예 2에서 수득된 5개의 재조합 플라스미드로 형질전환하였다. 이를 위하여, 단일 에스. 타이피 Ty21a 콜로니를 아가 평판으로부터 찍어 골라내어 TSB 배양 배지 100 mL 중에서 밤새도록 생육하였다(37℃). 그 다음, 배양액을 15% 멸균 글리세롤로 제제화한 다음, 분취하여(1 ml), 표지를 붙이고 나서, 동결시킨 후, 사용할 때까지 -75℃±5℃에 마스터 세포 은행으로서 보관하여 두었다. 제조된 분리주들 중 2개(VAX.Ty21-1 및 VAX.Ty21-2로 명명)를 선택하여 추후 사용하였다.
브로모티놀 블루 갈락토스 아가 및/또는 Kligler 철분 아가 상에서 분리주를 생육하여, 제조된 분리주의 세균 균주 동일성을 확증하였다. 수득되어 마스터 세포 은행으로서 사용되는 세포 콜로니의 특징을 하기 표 6에 기술하였다.
분리주 VAX.Ty21-1을, 실시예 2에서 제조한 재조합 플라스미드가 사용되는 형질전환용 수용체 균주로서 사용하였다. 분리주 VAX.Ty21-1의 동결 글리세롤 원액을 LB 아가 평판(ACF 대두 펩톤) 상에 선상도말하였다. 하나의 단일 콜로니를 찍어 골라내서 LB 배지(ACF 대두 펩톤) 3 ml 중에서 밤새도록 배양하였다(37℃). 이 배양액을 사용하여 LB 배지(300 ml) 2개를 접종시키고 나서, OD600이 0.5에 도달할 때까지 37℃에서 추가로 항온처리하였다. 전기천공에 대해 수용성인 세포를 수득하기 위해, 배양액을 4℃에서 원심분리하여 획득하였다. 펠릿을 얼음 냉각 H2O 500 ml 중에 재현탁하고 나서, 다시 원심분리하였다. 얼음 냉각수/10% 글리세롤로 펠릿을 2회 더 세척한 후, 이 펠릿을 (동물성 물질을 포함하지 않는) 10% 글리세롤 2 ml 중에 재현탁하고 나서, 분취(50 μl)한 다음, 드라이아이스 상에서 동결하였다.
형질전환을 위해, 재조합 플라스미드당 수용성 세포 분취액 1개를 해동하고, 각각의 재조합 플라스미드 DNA 3 μl ~ 5 μl를 전기천공으로 도입하였다. 37℃에서 LB(ACF) 배지 1 ml 중에서 행하여지는 간단한 항온처리 기간이 지난 후, 세포 현탁액을, 카나마이신을 함유하는 LB(ACF) 아가 평판들(카나마이신 25 μg/ml 및 50 μg/ml) 상에 선상도말하였다. 평판들을 37℃에서 밤새도록 항온처리하였다.
그 다음, 형질전환 반응당 단일 콜로니 3개를 선택한 후, 카나마이신(50 μg/ml)을 함유하는 LB 배지(ACF 대두 펩톤) 3 ml에 접종시키는데 사용하였다. 배양액을 37℃에서 밤새도록 항온처리하였다. 플라스미드 DNA를 분리한 다음, 제한 분석에 의해 플라스미드 동일성을 확인하였다.
선택한 클론을 카나마이신(50 μg/ml)을 함유하는 LB 배지에서 증식시켰다. 배양액을 10%(v/v) 글리세롤과 혼합한 다음, 분취(1 ml)하고 나서, -70℃에 동결 보관하였다. 재조합 Ty21a 클론의 플라스미드를 분리한 다음, 전체 서열결정(complete sequencing)을 실시하였다. 선택된 클론 각각의 플라스미드 서열의, 기준 서열과의 서열 동일성은 100%인 것으로 확인되었는데, 다만 침묵 돌연변이 1개가 동정된 hMSLN 클론은 그렇지 않았다(표 5 참조).
제조된 형질전환 클론들을 표 7에 나열하였다.
실시예 4: 형질전환된 세포 클론의 특성 규명 및 회분식 생산용 클론의 선택
각각의 원료 의약품을 확립하기 위해 사용될 VXM01, VXM04 및 VXM08 회분식 생산용 클론의 선택을 위해, 하기 분석 매개변수들을 평가하였다.
- OD600, pH 및 CFU에 의해 확정되는, 선별 배지 중 배양시 시간이 경과함에 따른 성장 동력학
- 저온 보존 후 플라스미드 안정성(%PS)
- 플라스미드 DNA 추출, 및 플라스미드 제한 분석에 의한 동일성 확인 결과
- 플라스미드 DNA의 진핵생물 세포주로의 일시적 형질감염 후 항원 발현 효능의 확인 결과
표 7에 나열된 VXM01, VXM04 및 VXM08 형질전환 클론의 성장 특징들을 확인하였다. 성장 증식에 대해 시험된 VXM01 클론 6개 모두(VAX.11-01, VAX.11-02, VAX.21-01, VAX.21-02, VAX.21-03)는 잘 성장하였지만, 단지 VAX.11-02 클론만은, 이 클론의 기원이 된 Ty21a 분리주와 동일한 수준으로 성장하였다. VXM04 클론들, 즉 VXM04_K06424, VXM04_K06425 및 VXM04_K06426의 성장 특징들을 도 4, 도 5 및 도 6에 제시하였다. 클론 3개 모두는 배양 배지에서 거의 동일한 성장률을 보였는데, 다만 VXM04_K06426 클론의 성장에 약간 유리하였다. VXM08 후보 클론들(VXM08h_K08.1.1, VXM08h_K08.2.2 및 VXM08h_K08.4.4)과 관련하여, 클론 모두는 거의 동일한 성장 특징을 보였지만, VXM08h_K08.1.1 클론은 다른 클론 2개보다 월등하였다.
VXM01 클론 6개를 시험한 결과, VAX.11-02의 플라스미드 안정성이 가장 컸고, 그 다음은 VAX.11-03 및 VAX.21-02 순이었음이 밝혀졌다. 동결 전후 VXM04 클론 3개에 있어서 플라스미드 안정성에 유의미한 차이는 보이지 않았다. VXM08 클론 3개를 시험한 결과, VXM08h_K08.4.4의 플라스미드 안정성이 가장 컸고, 그 다음은 VXM08h_K08.1.1 및 VXM08h_K08.2.2 순이었음이 밝혀졌다.
VXM01 클론 6개 각각으로부터 분리된 플라스미드 DNA의 제한 분석 결과, 제한 단편들의 예상 패턴이 밝혀졌다. 클론 3개로부터 거의 동량의 플라스미드 DNA가 분리될 수 있었다.
VXM04 클론 3개 각각으로부터 분리된 플라스미드 DNA의 제한 분석 결과, 제한 단편들의 예상 패턴이 밝혀졌다. 클론 3개로부터 거의 동량의 플라스미드 DNA가 분리될 수 있었다.
VXM08 클론 3개 각각으로부터 분리된 플라스미드 DNA의 제한 분석 결과, 제한 단편들의 예상 패턴이 밝혀졌다. 클론 3개로부터 거의 동량의 플라스미드 DNA가 분리될 수 있었다.
HEK293T 세포를, VXM01 클론 6개로부터 분리된 플라스미드 DNA로 형질감염시킨 후 세포 추출물을 웨스턴 블럿 분석한 결과, 클론 6개 모두 VEGFR-2 단백질을 발현하였는데, 이 경우 VAX.11-02, VAX.11-03 및 VAX.21-02는 가장 높은 단백질 발현 수준을 보였고, VAX.11-02는, 웨스턴 블럿 겔상 밴드를 시각적으로 관찰한 바에 따르면, 발현 수준이 더 높은 쪽으로 변하는 경향을 보였다.
HEK293T 세포를, VXM04 클론 3개로부터 분리된 플라스미드 DNA로 형질감염시킨 후 세포 추출물을 웨스턴 블럿 분석한 결과, 각각의 추출물에서 겉보기 분자량이 대략 65 kDa, 40 kDa 및 28 kDa인 밴드 3개가 동정되었다, 염색의 진하기를 기반으로 하였을 때, 6316 클론으로부터 분리된 플라스미드 DNA가 형질감염되었을 때, 발현이 가장 높은 수준으로 이루어졌다.
HEK293T 세포를, VXM08 클론 3개로부터 분리된 플라스미드 DNA로 형질감염시킨 후 세포 추출물을 웨스턴 블럿 분석한 결과, 클론 3개 모두가 당화된 인간 CEACAM5 단백질을 발현하였는데, 이 경우 VXM08h_K08.1.2 클론은, 웨스턴 블럿 겔상 밴드를 시각적으로 관찰한 바에 따르면, 가장 높은 단백질 발현 수준을 보였다.
성장 특징, 플라스미드 안정성과 단백질 발현 연구로부터 구하여진 데이터를 기반으로 하여, VAX.11-02를 원료 의약품 제조용 VXM01 회분식 생산용 클론으로서 선택하였다.
성장 특징, 플라스미드 안정성과 단백질 발현 연구로부터 구하여진 데이터를 고려하여, VXM04_K06426 클론을 원료 의약품 제조용 VXM04 회분식 생산용 클론으로서 선택하였다.
성장 특징 및 플라스미드 안정성 연구로부터 구하여진 데이터를 기반으로 하여, VXM08h_K08.4.4 클론을 원료 의약품 제조용 VXM08 회분식 생산용 클론으로서 선택하였다.
실시예 5: 원료 의약품의 제조 및 방출 시험
GMP 조건에 부합하도록, 선택된 각각의 회분식 생산용 클론의 단일 콜로니를 종자로 하여 VXM01, VXM04 및 VXM 원료 의약품을 제조하였다. 회분식 생산용 클론당 몇 개의 세포 현탁 희석액을, 카나마이신 25 μg/ml를 함유하는 TSB 아가 평판상에 도말하였다(예비배양액 1). 평판을 37℃에서 20시간 내지 30시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 시간을 지낸 후, 각각의 단일 콜로니 3개를 선택하여, 이것들을 TSB 배지와 25 μg/ml 카나마이신이 담긴 50 ml들이 플라스크 3개로 운반하였다(예비배양액 2). 콜로니를 최고 OD600이 1.0 미만이 되도록 30℃에서 9 ± 1시간 동안 생육하였다. 각각의 플라스크 진탕은 120 rpm에서 진행되도록 설정하였다. 최고 OD값을 보이는 플라스크를 추가 배양을 위해 선택하였다. 용적 50 ml만큼의 예비배양액 2를, TSB 배지 1000 ml와 25 μg/ml 카나마이신을 담고 있는 플라스크(본 배양액)에 운반하였다. 180 rpm에서 진탕을 행하면서 30℃에서 9 ± 1시간 동안 항온처리를 수행한 후, 세균을 목표 OD600 0.9 내지 1.5가 되도록 생육하였다. 일단 발효가 완료되면, 배양액에 최종 농도 15%(w/w)가 되도록 글리세롤을 첨가하였다. 현탁액을 혼합한 다음, 분취(1 ml)하여, 2 ml들이 냉동 바이알에 담았다. 바이알에 표지를 붙이고 난 즉시 -75℃ ± 5℃에 동결시켜 보관하였다.
이처럼 제조한 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08을 이후 추가로 시험하여, 각각의 최종 완제 의약품을 확립하였다(방출 양상). 원료 의약품의 방출 특성 규명은 표 3에 나열된 허용 기준을 기반으로 하였다.
5.1 생화학적 프로필
Ty21a 및 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08의 직접 도말을 위해, 완전히 해동한 현탁액을 루프로 찍어낸 것을 BTB-Gal 아가 평판에 운반하고, 여기에서 적당한 선상도말 방법을 적용하여 단일 콜로니들을 수득하였다. 마이크로뱅크® 비드(미생물 배양액용 보관계)를 운반한 후 아가 평판상 선상도말을 통해, 대조군 유기체 피. 아에루기노사(ATCC 9027) 및 에스. 타이피뮤리움(Moskau)의 접종을 실시하였다. KIA 접종을 위하여, 처음에는 동일 바이알 내용물을 찍어낸 루프(비드)를 경사 표면에 선상도말하였고, 그 후에는 대형 통 안에 넣었다. 배지를 37℃에서 48시간 동안 항온처리하였다.
이로부터 생성된 콜로니는, 예상한 바와 같은 콜로니 형상을 보였다. 원료 의약품 3개 모두, 즉 VXM01, VXM04 및 VXM08은 1.25% 갈락토스 존재하에 브로모티몰 블루 갈락토스 아가상에서 콜로니 성장을 보였다. 콜로니는 연한 청색을 띠면서 투명하였고/투명하였거나 녹색 내지 황색을 띠었지만, 배지 변색은 초래되지 않았다.
5.2 혈청형 분석
항혈청(O5 또는 O9) 한 방울을 챔버 슬라이드에 운반하였다. 시험될 원료 의약품 각각의 세포 물질을 KIA의 아래쪽(습윤면)에서 루프로 찍어낸 후, 이를 항혈청 옆에 놓았다. 용액을 이 루프와 혼합하였다. 이로부터 생성된 현탁액은 약간 혼탁하였다. 현탁액을, 챔버 슬라이드를 수 회 와이핑함으로써 분배하였다. 2분 후 흑색 배경을 밑에 깔고 반응을 평가하였다.
원료 의약품 3개, 즉 VXM01, VXM04 및 VXM08 모두는, 예상대로 O9-양성 및 O5-음성 혈청형에 부합하였다.
5.3 제한 분석
재조합 플라스미드를 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08로부터 분리하고 나서, 별도의 반응에서 적당한 시간 동안 2개의 상이한 분해 효소/이 분해 효소들의 조합으로 분해하였다. 반응을 중지시키고 나서, 아가로스 겔 상에서 분석을 실시하였다. 제한 분석에 사용된 엔도뉴클레아제를 표 8에 제시하였다.
원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08로부터 분리된 재조합 플라스미드 3개 모두는 예상 제한 패턴을 보였다.
5.4 플라스미드의 서열 분석
원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08로부터 분리된 재조합 플라스미드를 정량하였다. 이. 콜라이를 재형질전환한 후, 재조합 플라스미드를 다시 분리, 정량 및 서열결정하였다.
재조합 플라스미드 3개에서, 이 재조합 플라스미드 각각의 기준 서열과의 서열 동일성은 100%임이 확인되었다.
5.5 발현 분석
시판되는 DNA 추출 키트 및 정제 키트를 사용하여 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08로부터 재조합 플라스미드를 분리하고, DNA 함량을 측정하였다. 형질감염 하루 전, 7.5 x 105개의 293T 세포를 6웰 평판 내 웰마다 도말하여, 검정을 수행할 때에는 합류도가 90% ~ 95%에 이르도록 하였다. 형질감염을 위해, 분리된 플라스미드 DNA와 리포펙타민 2000TM으로 이루어진 형질감염 복합체를 세포에 첨가한 후, 대략 24시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 세포를 재현탁하고 나서, PBS로 1회 세척한 다음, 용해하였다. 원심분리에 의해 세포 파편을 펠릿화하였다. 상청액을 수집한 다음, 단백질 함량을 측정하였다. 웨스턴 블럿 분석을 실시할 때까지 시료들을 -70℃ 이하의 온도에 보관하였다. 재조합 단백질의 존재를 입증하였으며, 이 단백질을 반정량 분석을 기반으로 적당한 기준 물질과 비교하였다.
항원 VEGFR-2, MSLN 및 CEA의 발현 수준은 선택한 기준 물질의 발현 수준과 거의 동일하였다.
5.6 생세포 수 측정
희석 배율 10-8로 묽게 만든, 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08의 세균 현탁액의 연속 희석액을 제조한 다음, 이를 아가 평판상에 도말하였다. 적당한 항온처리가 이루어진 후, 콜로니를 계수하였다. 계수는 콜로니가 눈으로 명확하게 확인되되, 지나치게 크게 자라지 않았을 때 시작하였다.
측정된 생세포 수를 하기 표 9에 나열하였다.
5.7 플라스미드 안정성
(생세포 계수 시험에 사용된 바이알과 동일한 바이알 중) 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08의 세균 현탁액의 연속 희석액을 제조한 다음, 이를 항생제 카나마이신을 함유하는 TSB 평판상에 도말하였다. 적당히 항온처리가 행하여진 후 콜로니를 계수하였다. 계수는 콜로니가 눈으로 명확하게 확인되되, 지나치게 크게 자라지 않았을 때 시작하였다. 카나마이신 함유 TSB 및 카나마이신 비함유 TSB에서의 콜로니 형성 단위들을 비교함으로써 플라스미드 안정성을 산정하였다:
PST = (카나마이신 함유시 CFU/카나마이신 비함유시 CFU) x 100
3개의 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08 모두는 표 3에 명시된 바와 같이 미리 정해놓은 플라스미드 안정성 허용 기준에 부합하였다. 재조합 플라스미드 3개 모두의 확정된 플라스미드 안정성은 적어도 75%였다.
5.8 미생물 불순도
전체 호기성 세균, 곰팡이 및 진균의 수를 측정하고, 특정 균들, 즉 에스케리치아 콜라이, 살모넬라 종, 슈도모나스 아에루기노사, 스타필로코커스 아우레우스 및 클로스트리듐 종의 부재를 확인하기 위해, 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08을 대상으로 유럽 약전 Ph. Eur. 2.6.12 및 2.16.13의 모노그래프에 따라서 시험을 실시하였다.
원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08 3개 모두는 표 3에 명시된 바와 같이 미리 정해놓은 미생물 불순도 허용 기준에 부합하였다. 원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08 3개 모두에 있어서, 호기성 미생물 총 수(TAMC)는 102 CFU/ml 이하였으며, 효모와 곰팡이 총 수(TYMC)는 2 CFU/ml였으며, 피. 아에루기노사, 에스. 아우레우스, 이. 콜라이, 클로스트리듐 종과, 기타 살모넬라 균주는 세포 현탁액 1 ml 중에서 검출될 수 없는 정도였다.
5.9 박테리오파아지 시험
박테리오파아지 검출을 위한 시험 절차는, 적당한 숙주와, 시험될 시료 또는 대조군 파아지 현탁액 중 어느 하나를 함유하는 연질 아가 오버레이에 도말하는 방법을 이용하였다. 검정의 감도를 개선하기 위해, 사전 농후화 단계를 포함시켰다. 이 단계에서, 시료들을 적당한 숙주 세포와 함께 4시간 동안 항온처리하였다. 이후 이와 같은 농후화 배양액 각각 중 하나의 시료를 도말하였다.
원료 의약품 VXM01, VXM04 및 VXM08 3개 모두는 표 3에 명시된 바와 같이 미리 정해놓은 파아지 순도 허용 기준에 부합하였다. 농후화 단계 이후, 세포 현탁액 100 μl 중에서는 파아지가 검출될 수 없는 정도였다.
서열 표
서열 번호 1: 발현 플라스미드
서열 번호 2: 아미노산 서열 VEGFR-2
서열 번호 3: 아미노산 서열 WT1
서열 번호 4: 아미노산 서열 MSLN
서열 번호 5: 아미노산 서열 CEA
서열 번호 6: 아미노산 서열 CMV pp65
서열 번호 7: 아미노산 서열 CMV pp65
서열 번호 8: 아미노산 서열 CMV pp65
서열 번호 9: cDNA VEGFR-2
서열 번호 10: cDNA WT1
서열 번호 11: cDNA MSLN
서열 번호 12: cDNA CEA
서열 번호 13: cDNA CMVpp65
서열 번호 14: cDNA CMVpp65
서열 번호 15: cDNA CMVpp65
SEQUENCE LISTING
<110> VAXIMM GmbH
<120> PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A DNA VACCINE FOR CANCER IMMUNOTHERAPY
<130> 112582P855PC
<150> EP16001550.9
<151> 2016-07-13
<160> 15
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 3500
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> expression plasmid
<400> 1
tgggcttttg ctggcctttt gctcacatgt tcttgactct tcgcgatgta cgggccagat 60
atacgcgttg acattgatta ttgactagtt attaatagta atcaattacg gggtcattag 120
ttcatagccc atatatggag ttccgcgtta cataacttac ggtaaatggc ccgcctggct 180
gaccgcccaa cgacccccgc ccattgacgt caataatgac gtatgttccc atagtaacgc 240
caatagggac tttccattga cgtcaatggg tggactattt acggtaaact gcccacttgg 300
cagtacatca agtgtatcat atgccaagta cgccccctat tgacgtcaat gacggtaaat 360
ggcccgcctg gcattatgcc cagtacatga ccttatggga ctttcctact tggcagtaca 420
tctacgtatt agtcatcgct attaccatgg tgatgcggtt ttggcagtac atcaatgggc 480
gtggatagcg gtttgactca cggggatttc caagtctcca ccccattgac gtcaatggga 540
gtttgttttg gcaccaaaat caacgggact ttccaaaatg tcgtaacaac tccgccccat 600
tgacgcaaat gggcggtagg cgtgtacggt gggaggtcta tataagcaga gctctctggc 660
taactagaga acccactgct tactggctta tcgaaattaa tacgactcac tatagggaga 720
cccaagctgg ctagcctcga gtctagaggg cccgtttaaa cccgctgatc agcctcgact 780
gtgccttcta gttgccagcc atctgttgtt tgcccctccc ccgtgccttc cttgaccctg 840
gaaggtgcca ctcccactgt cctttcctaa taaaatgagg aaattgcatc gcattgtctg 900
agtaggtgtc attctattct ggggggtggg gtggggcagg acagcaaggg ggaggattgg 960
gaagacaata gcaggcatgc tggggatgcg gtgggctcta tggcttctac tgggcggttt 1020
tatggacagc aagcgaaccg gaattgccag ctggggcgcc ctctggtaag gttgggaagc 1080
cctgcaaagt aaactggatg gctttctcgc cgccaaggat ctgatggcgc aggggatcaa 1140
gctctgatca agagacagga tgaggatcgt ttcgcatgat tgaacaagat ggattgcacg 1200
caggttctcc ggccgcttgg gtggagaggc tattcggcta tgactgggca caacagacaa 1260
tcggctgctc tgatgccgcc gtgttccggc tgtcagcgca ggggcgcccg gttctttttg 1320
tcaagaccga cctgtccggt gccctgaatg aactgcaaga cgaggcagcg cggctatcgt 1380
ggctggccac gacgggcgtt ccttgcgcag ctgtgctcga cgttgtcact gaagcgggaa 1440
gggactggct gctattgggc gaagtgccgg ggcaggatct cctgtcatct caccttgctc 1500
ctgccgagaa agtatccatc atggctgatg caatgcggcg gctgcatacg cttgatccgg 1560
ctacctgccc attcgaccac caagcgaaac atcgcatcga gcgagcacgt actcggatgg 1620
aagccggtct tgtcgatcag gatgatctgg acgaagagca tcaggggctc gcgccagccg 1680
aactgttcgc caggctcaag gcgagcatgc ccgacggcga ggatctcgtc gtgacccatg 1740
gcgatgcctg cttgccgaat atcatggtgg aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact 1800
gtggccggct gggtgtggcg gaccgctatc aggacatagc gttggctacc cgtgatattg 1860
ctgaagagct tggcggcgaa tgggctgacc gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc 1920
ccgattcgca gcgcatcgcc ttctatcgcc ttcttgacga gttcttctga attattaacg 1980
cttacaattt cctgatgcgg tattttctcc ttacgcatct gtgcggtatt tcacaccgca 2040
tacaggtggc acttttcggg gaaatgtgcg cggaacccct atttgtttat ttttctaaat 2100
acattcaaat atgtatccgc tcatgagaca ataaccctga taaatgcttc aataatagca 2160
cgtgctaaaa cttcattttt aatttaaaag gatctaggtg aagatccttt ttgataatct 2220
catgaccaaa atcccttaac gtgagttttc gttccactga gcgtcagacc cccatcagtg 2280
accaaacagg aaaaaaccgc ccttaacatg gcccgcttta tcagaagcca gacattaacg 2340
cttctggaga aactcaacga gctggacgcg gatgaacagg cagacatctg tgaatcgctt 2400
cacgaccacg ctgatgagct ttaccgcagc tgcctcgcgc gtttcggtga tgacggtgaa 2460
aacctctgac acatgcagct cccggagacg gtcacagctt gtctgtaagc ggatgccggg 2520
agcagacaag cccgtcaggg cgcgtcagcg ggtgttggcg ggtgtcgggg cgcagccatg 2580
acccagtcac gtagcgatag cggagtgtat actggcttaa ctatgcggca tcagagcaga 2640
ttgtactgag agtgcaccat atgcggtgtg aaataccgca cagatgcgta aggagaaaat 2700
accgcatcag gcgctcttcc gcttcctcgc tcactgactc gctgcgctcg gtcgttcggc 2760
tgcggcgagc ggtatcagct cactcaaagg cggtaatacg gttatccaca gaatcagggg 2820
ataacgcagg aaagaacatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg 2880
ccgcgttgct ggcgtttttc cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac 2940
gctcaagtca gaggtggcga aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg 3000
gaagctccct cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct 3060
ttctcccttc gggaagcgtg gcgctttctc atagctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg 3120
tgtaggtcgt tcgctccaag ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct 3180
gcgccttatc cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac 3240
tggcagcagc cactggtaac aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt 3300
tcttgaagtg gtggcctaac tacggctaca ctagaaggac agtatttggt atctgcgctc 3360
tgctgaagcc agttaccttc ggaaaaagag ttggtagctc ttgatccggc aaacaaacca 3420
ccgctggtag cggtggtttt tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat 3480
ctcaagaaga tcctttgatc 3500
<210> 2
<211> 1356
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gln Ser Lys Val Leu Leu Ala Val Ala Leu Trp Leu Cys Val Glu
1 5 10 15
Thr Arg Ala Ala Ser Val Gly Leu Pro Ser Val Ser Leu Asp Leu Pro
20 25 30
Arg Leu Ser Ile Gln Lys Asp Ile Leu Thr Ile Lys Ala Asn Thr Thr
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Leu Gln Ile Thr Cys Arg Gly Gln Arg Asp Leu Asp Trp Leu Trp Pro
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Gly Leu Phe Cys Lys Thr Leu Thr Ile Pro Lys Val Ile Gly Asn
85 90 95
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Val Ile Tyr Val Tyr Val Gln Asp Tyr Arg Ser Pro Phe Ile Ala Ser
115 120 125
Val Ser Asp Gln His Gly Val Val Tyr Ile Thr Glu Asn Lys Asn Lys
130 135 140
Thr Val Val Ile Pro Cys Leu Gly Ser Ile Ser Asn Leu Asn Val Ser
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Leu Cys Ala Arg Tyr Pro Glu Lys Arg Phe Val Pro Asp Gly Asn Arg
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Ile Ser Trp Asp Ser Lys Lys Gly Phe Thr Ile Pro Ser Tyr Met Ile
180 185 190
Ser Tyr Ala Gly Met Val Phe Cys Glu Ala Lys Ile Asn Asp Glu Ser
195 200 205
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210 215 220
Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu
225 230 235 240
Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile
245 250 255
Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu
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Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe
275 280 285
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Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr
305 310 315 320
Phe Val Arg Val His Glu Lys Pro Phe Val Ala Phe Gly Ser Gly Met
325 330 335
Glu Ser Leu Val Glu Ala Thr Val Gly Glu Arg Val Arg Ile Pro Ala
340 345 350
Lys Tyr Leu Gly Tyr Pro Pro Pro Glu Ile Lys Trp Tyr Lys Asn Gly
355 360 365
Ile Pro Leu Glu Ser Asn His Thr Ile Lys Ala Gly His Val Leu Thr
370 375 380
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385 390 395 400
Thr Asn Pro Ile Ser Lys Glu Lys Gln Ser His Val Val Ser Leu Val
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435 440 445
Ala Ile Pro Pro Pro His His Ile His Trp Tyr Trp Gln Leu Glu Glu
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465 470 475 480
Pro Cys Glu Glu Trp Arg Ser Val Glu Asp Phe Gln Gly Gly Asn Lys
485 490 495
Ile Glu Val Asn Lys Asn Gln Phe Ala Leu Ile Glu Gly Lys Asn Lys
500 505 510
Thr Val Ser Thr Leu Val Ile Gln Ala Ala Asn Val Ser Ala Leu Tyr
515 520 525
Lys Cys Glu Ala Val Asn Lys Val Gly Arg Gly Glu Arg Val Ile Ser
530 535 540
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu Ser Glu Lys Asn
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Val Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Tyr Lys Asp
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Pro Asp Tyr Val Arg Lys Gly Asp Ala Arg Leu Pro Leu Lys Trp Met
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Pro Tyr Pro Gly Val Lys Ile Asp Glu Glu Phe Cys Arg Arg Leu Lys
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Phe Ser Glu Leu Val Glu His Leu Gly Asn Leu Leu Gln Ala Asn Ala
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Ser Met Glu Glu Asp Ser Gly Leu Ser Leu Pro Thr Ser Pro Val Ser
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Thr Ala Gly Ile Ser Gln Tyr Leu Gln Asn Ser Lys Arg Lys Ser Arg
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Pro Val Ser Val Lys Thr Phe Glu Asp Ile Pro Leu Glu Glu Pro Glu
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Val Lys Val Ile Pro Asp Asp Asn Gln Thr Asp Ser Gly Met Val Leu
1250 1255 1260
Ala Ser Glu Glu Leu Lys Thr Leu Glu Asp Arg Thr Lys Leu Ser Pro
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Ser Phe Gly Gly Met Val Pro Ser Lys Ser Arg Glu Ser Val Ala Ser
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Pro Asp Ser Gly Thr Thr Leu Ser Ser Pro Pro Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
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1 5 10 15
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
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Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
115 120 125
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
130 135 140
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr
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Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe
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Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp
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Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
225 230 235 240
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser
245 250 255
Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu
260 265 270
Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
275 280 285
His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro
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Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
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Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp
355 360 365
Gln Leu Lys
370
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Leu Pro Thr Ala Arg Pro Leu Leu Gly Ser Cys Gly Thr Pro
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln
20 25 30
Pro Ser Arg Thr Leu Ala Gly Glu Thr Gly Gln Glu Ala Ala Pro Leu
35 40 45
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Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu
65 70 75 80
Arg Val Arg Glu Leu Ala Val Ala Leu Ala Gln Lys Asn Val Lys Leu
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Ser Thr Glu Gln Leu Arg Cys Leu Ala His Arg Leu Ser Glu Pro Pro
100 105 110
Glu Asp Leu Asp Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro
115 120 125
Asp Ala Phe Ser Gly Pro Gln Ala Cys Thr Arg Phe Phe Ser Arg Ile
130 135 140
Thr Lys Ala Asn Val Asp Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln
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Arg Leu Leu Pro Ala Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu
165 170 175
Leu Ser Glu Ala Asp Val Arg Ala Leu Gly Gly Leu Ala Cys Asp Leu
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Pro Gly Arg Phe Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Leu Leu Pro Arg Leu
195 200 205
Val Ser Cys Pro Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg
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Ala Ala Leu Gln Gly Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp
225 230 235 240
Ser Val Ser Thr Met Asp Ala Leu Arg Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly
245 250 255
Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg
260 265 270
Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile
275 280 285
Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser
290 295 300
Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys
305 310 315 320
Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met
325 330 335
Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu
340 345 350
Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val
355 360 365
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370 375 380
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Val Asn Lys Gly His Glu Met Ser Pro Gln Ala Pro Arg Arg Pro Leu
405 410 415
Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly Gln
420 425 430
Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly Tyr
435 440 445
Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser
450 455 460
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Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn
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Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro
500 505 510
Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu
515 520 525
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530 535 540
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Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro Val Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Glu Ser Pro Ser Ala Pro Pro His Arg Trp Cys Ile Pro Trp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
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Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
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100 105 110
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115 120 125
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260 265 270
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325 330 335
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420 425 430
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Ser Asn Ile Thr Glu Lys Asn Ser Gly Leu Tyr Thr Cys Gln Ala Asn
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Ser Ala Glu Leu Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro
500 505 510
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515 520 525
Asn Thr Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser
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Val Thr Arg Asn Asp Ala Arg Ala Tyr Val Cys Gly Ile Gln Asn Ser
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Val Ser Ala Asn Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asp Val Leu Tyr Gly
580 585 590
Pro Asp Thr Pro Ile Ile Ser Pro Pro Asp Ser Ser Tyr Leu Ser Gly
595 600 605
Ala Asn Leu Asn Leu Ser Cys His Ser Ala Ser Asn Pro Ser Pro Gln
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Tyr Ser Trp Arg Ile Asn Gly Ile Pro Gln Gln His Thr Gln Val Leu
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Thr Val Ser Ala Ser Gly Thr Ser Pro Gly Leu Ser Ala Gly Ala Thr
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Val Gly Ile Met Ile Gly Val Leu Val Gly Val Ala Leu Ile
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<211> 561
<212> PRT
<213> Cytomegalovirus
<400> 6
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Pro Ile Ser Gly His Val Leu Lys Ala Val Phe Ser Arg Gly Asp Thr
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Pro Val Leu Pro His Glu Thr Arg Leu Leu Gln Thr Gly Ile His Val
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Ala Asp Ala Val Ile His Ala Ser Gly Lys Gln Met Trp Gln Ala Arg
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Leu Thr Val Ser Gly Leu Ala Trp Thr Arg Gln Gln Asn Gln Trp Lys
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Glu Pro Asp Val Tyr Tyr Thr Ser Ala Phe Val Phe Pro Thr Lys Asp
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Val Ala Leu Arg His Val Val Cys Ala His Glu Leu Val Cys Ser Met
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Glu Asn Thr Arg Ala Thr Lys Met Gln Val Ile Gly Asp Gln Tyr Val
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Phe Met His Val Thr Leu Gly Ser Asp Val Glu Glu Asp Leu Thr Met
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545 550 555 560
Gly
<210> 7
<211> 561
<212> PRT
<213> Cytomegalovirus
<400> 7
Met Glu Ser Arg Gly Arg Arg Cys Pro Glu Met Ile Ser Val Leu Gly
1 5 10 15
Pro Ile Ser Gly His Val Leu Lys Ala Val Phe Ser Arg Gly Asp Thr
20 25 30
Pro Val Leu Pro His Glu Thr Arg Leu Leu Gln Thr Gly Ile His Val
35 40 45
Arg Val Ser Gln Pro Ser Leu Ile Leu Val Ser Gln Tyr Thr Pro Asp
50 55 60
Ser Thr Pro Cys His Arg Gly Asp Asn Gln Leu Gln Val Gln His Thr
65 70 75 80
Tyr Phe Thr Gly Ser Glu Val Glu Asn Val Ser Val Asn Val His Asn
85 90 95
Pro Thr Gly Arg Ser Ile Cys Pro Ser Gln Glu Pro Met Ser Ile Tyr
100 105 110
Val Tyr Ala Leu Pro Leu Lys Met Leu Asn Ile Pro Ser Ile Asn Val
115 120 125
His His Tyr Pro Ser Ala Ala Glu Arg Lys His Arg His Leu Pro Val
130 135 140
Ala Asp Ala Val Ile His Ala Ser Gly Lys Gln Met Trp Gln Ala Arg
145 150 155 160
Leu Thr Val Ser Gly Leu Ala Trp Thr Arg Gln Gln Asn Gln Trp Lys
165 170 175
Glu Pro Asp Val Tyr Tyr Thr Ser Ala Phe Val Phe Pro Thr Lys Asp
180 185 190
Val Ala Leu Arg His Val Val Cys Ala His Glu Leu Val Cys Ser Met
195 200 205
Glu Asn Thr Arg Ala Thr Lys Met Gln Val Ile Gly Asp Gln Tyr Val
210 215 220
Lys Val Tyr Leu Glu Ser Phe Cys Glu Asp Val Pro Ser Gly Lys Leu
225 230 235 240
Phe Met His Val Thr Leu Gly Ser Asp Val Glu Glu Asp Leu Thr Met
245 250 255
Thr Arg Asn Pro Gln Pro Phe Met Arg Pro His Glu Arg Asn Gly Phe
260 265 270
Thr Val Leu Cys Pro Lys Asn Met Ile Ile Lys Pro Gly Lys Ile Ser
275 280 285
His Ile Met Leu Asp Val Ala Phe Thr Ser His Glu His Phe Gly Leu
290 295 300
Leu Cys Pro Lys Ser Ile Pro Gly Leu Ser Ile Ser Gly Asn Leu Leu
305 310 315 320
Met Asn Gly Gln Gln Ile Phe Leu Glu Val Gln Ala Ile Arg Glu Thr
325 330 335
Val Glu Leu Arg Gln Tyr Asp Pro Val Ala Ala Leu Phe Phe Phe Asp
340 345 350
Ile Asp Leu Leu Leu Gln Arg Gly Pro Gln Tyr Ser Glu His Pro Thr
355 360 365
Phe Thr Ser Gln Tyr Arg Ile Gln Gly Lys Leu Glu Tyr Arg His Thr
370 375 380
Trp Asp Arg His Asp Glu Gly Ala Ala Gln Gly Asp Asp Asp Val Trp
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Ala Gly Arg Asn Arg Lys Ser Ala Ser Ser Ala Thr Ala Cys Thr Ala
435 440 445
Gly Val Met Thr Arg Gly Arg Leu Lys Ala Glu Ser Thr Val Ala Pro
450 455 460
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465 470 475 480
Val Phe Thr Trp Pro Pro Trp Gln Ala Gly Ile Leu Ala Arg Asn Leu
485 490 495
Val Pro Met Val Ala Thr Val Gln Gly Gln Asn Leu Lys Tyr Gln Glu
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Phe Phe Trp Asp Ala Asn Asp Ile Tyr Arg Ile Phe Ala Glu Leu Glu
515 520 525
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530 535 540
Asp Ala Leu Pro Gly Pro Cys Ile Ala Ser Thr Pro Lys Lys His Arg
545 550 555 560
Gly
<210> 8
<211> 536
<212> PRT
<213> Cytomegalovirus
<400> 8
Met Glu Ser Arg Gly Arg Arg Cys Pro Glu Met Ile Ser Val Leu Gly
1 5 10 15
Pro Ile Ser Gly His Val Leu Lys Ala Val Phe Ser Arg Gly Asp Thr
20 25 30
Pro Val Leu Pro His Glu Thr Arg Leu Leu Gln Thr Gly Ile His Val
35 40 45
Arg Val Ser Gln Pro Ser Leu Ile Leu Val Ser Gln Tyr Thr Pro Asp
50 55 60
Ser Thr Pro Cys His Arg Gly Asp Asn Gln Leu Gln Val Gln His Thr
65 70 75 80
Tyr Phe Thr Gly Ser Glu Val Glu Asn Val Ser Val Asn Val His Asn
85 90 95
Pro Thr Gly Arg Ser Ile Cys Pro Ser Gln Glu Pro Met Ser Ile Tyr
100 105 110
Val Tyr Ala Leu Pro Leu Lys Met Leu Asn Ile Pro Ser Ile Asn Val
115 120 125
His His Tyr Pro Ser Ala Ala Glu Arg Lys His Arg His Leu Pro Val
130 135 140
Ala Asp Ala Val Ile His Ala Ser Gly Lys Gln Met Trp Gln Ala Arg
145 150 155 160
Leu Thr Val Ser Gly Leu Ala Trp Thr Arg Gln Gln Asn Gln Trp Lys
165 170 175
Glu Pro Asp Val Tyr Tyr Thr Ser Ala Phe Val Phe Pro Thr Lys Asp
180 185 190
Val Ala Leu Arg His Val Val Cys Ala His Glu Leu Val Cys Ser Met
195 200 205
Glu Asn Thr Arg Ala Thr Lys Met Gln Val Ile Gly Asp Gln Tyr Val
210 215 220
Lys Val Tyr Leu Glu Ser Phe Cys Glu Asp Val Pro Ser Gly Lys Leu
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Phe Met His Val Thr Leu Gly Ser Asp Val Glu Glu Asp Leu Thr Met
245 250 255
Thr Arg Asn Pro Gln Pro Phe Met Arg Pro His Glu Arg Asn Gly Phe
260 265 270
Thr Val Leu Cys Pro Lys Asn Met Ile Ile Lys Pro Gly Lys Ile Ser
275 280 285
His Ile Met Leu Asp Val Ala Phe Thr Ser His Glu His Phe Gly Leu
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Leu Cys Pro Lys Ser Ile Pro Gly Leu Ser Ile Ser Gly Asn Leu Leu
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325 330 335
Val Glu Leu Arg Gln Tyr Asp Pro Val Ala Ala Leu Phe Phe Phe Asp
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Phe Thr Ser Gln Tyr Arg Ile Gln Gly Lys Leu Glu Tyr Arg His Thr
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Trp Asp Arg His Asp Glu Gly Ala Ala Gln Gly Asp Asp Asp Val Trp
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Thr Ser Gly Ser Asp Ser Asp Glu Glu Leu Val Thr Thr Glu Arg Lys
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Thr Pro Arg Val Thr Gly Gly Gly Ala Met Ala Gly Ala Ser Thr Ser
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Gly Val Met Thr Arg Gly Arg Leu Lys Ala Glu Ser Thr Val Ala Pro
450 455 460
Glu Glu Asp Thr Asp Glu Asp Ser Asp Asn Glu Ile His Asn Pro Ala
465 470 475 480
Val Phe Thr Trp Pro Pro Trp Gln Ala Gly Ile Leu Ala Arg Asn Leu
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Val Pro Met Val Ala Thr Val Gln Gly Gln Asn Leu Lys Tyr Gln Glu
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Phe Phe Trp Asp Ala Asn Asp Ile Tyr Arg Ile Phe Ala Glu Leu Glu
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Gly Val Trp Gln Pro Ala Ala Gln
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<211> 4071
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA human VEGFR-2
<400> 9
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tctgtgggtt tgcctagtgt ttctcttgat ctgcccaggc tcagcataca aaaagacata 120
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tacaagtgct tctaccggga aactgacttg gcctcggtca tttatgtcta tgttcaagat 360
tacagatctc catttattgc ttctgttagt gaccaacatg gagtcgtgta cattactgag 420
aacaaaaaca aaactgtggt gattccatgt ctcgggtcca tttcaaatct caacgtgtca 480
ctttgtgcaa gatacccaga aaagagattt gttcctgatg gtaacagaat ttcctgggac 540
agcaagaagg gctttactat tcccagctac atgatcagct atgctggcat ggtcttctgt 600
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tataggattt atgatgtggt tctgagtccg tctcatggaa ttgaactatc tgttggagaa 720
aagcttgtct taaattgtac agcaagaact gaactaaatg tggggattga cttcaactgg 780
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gaaataaaat ggtataaaaa tggaataccc cttgagtcca atcacacaat taaagcgggg 1140
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caaacgctga catgtacggt ctatgccatt cctcccccgc atcacatcca ctggtattgg 1380
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ccttgtgaag aatggagaag tgtggaggac ttccagggag gaaataaaat tgaagttaat 1500
aaaaatcaat ttgctctaat tgaaggaaaa aacaaaactg taagtaccct tgttatccaa 1560
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gtcctagagc gtgtggcacc cacgatcaca ggaaacctgg agaatcagac gacaagtatt 2040
ggggaaagca tcgaagtctc atgcacggca tctgggaatc cccctccaca gatcatgtgg 2100
tttaaagata atgagaccct tgtagaagac tcaggcattg tattgaagga tgggaaccgg 2160
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agtgttcttg gctgtgcaaa agtggaggca tttttcataa tagaaggtgc ccaggaaaag 2280
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cttcttgtca tcatcctacg gaccgttaag cgggccaatg gaggggaact gaagacaggc 2400
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gtggttaaaa tctgtgactt tggcttggcc cgggatattt ataaagatcc agattatgtc 3180
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gaaggaacta gaatgagggc ccctgattat actacaccag aaatgtacca gaccatgctg 3420
gactgctggc acggggagcc cagtcagaga cccacgtttt cagagttggt ggaacatttg 3480
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tcagagactt tgagcatgga agaggattct ggactctctc tgcctacctc acctgtttcc 3600
tgtatggagg aggaggaagt atgtgacccc aaattccatt atgacaacac agcaggaatc 3660
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cagattctcc agcctgactc ggggaccaca ctgagctctc ctcctgttta a 4071
<210> 10
<211> 1116
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA human truncated WT1
<400> 10
atggacttcc tcttgctgca ggacccggct tccacgtgtg tcccggagcc ggcgtctcag 60
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cgctacgggc ccttcggtcc tcctccgccc agccaggcgt catccggcca ggccaggatg 600
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ggttacagca cggtcacctt cgacgggacg cccagctacg gtcacacgcc ctcgcaccat 720
gcggcgcagt tccccaacca ctcattcaag catgaggatc ccatgggcca gcagggctcg 780
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agctgcaccg gcagccaggc tttgctgctg aggacgccct acagcagtga caatttatac 900
caaatgacat cccagcttga atgcatgacc tggaatcaga tgaacttagg agccacctta 960
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<210> 11
<211> 1893
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA human MSLN
<400> 11
atggccttgc caacggctcg acccctgttg gggtcctgtg ggacccccgc cctcggcagc 60
ctcctgttcc tgctcttcag cctcggatgg gtgcagccct ccaggaccct ggctggagag 120
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cgtgtccggg agctggctgt ggccttggca cagaagaatg tcaagctctc aacagagcag 300
ctgcgctgtc tggctcaccg gctctctgag ccccccgagg acctggacgc cctcccattg 360
gacctgctgc tattcctcaa cccagatgcg ttctcggggc cccaggcctg cacccgtttc 420
ttctcccgca tcacgaaggc caatgtggac ctgctcccga ggggggctcc cgagcgacag 480
cggctgctgc ctgcggctct ggcctgctgg ggtgtgcggg ggtctctgct gagcgaggct 540
gatgtgcggg ctctgggagg cctggcttgc gacctgcctg ggcgctttgt ggccgagtcg 600
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gccatcccct tcacctacga gcagctggac gtcctaaagc ataaactgga tgagctctac 1080
ccacaaggtt accccgagtc tgtgatccag cacctgggct acctcttcct caagatgagc 1140
cctgaggaca ttcgcaagtg gaatgtgacg tccctggaga ccctgaaggc tttgcttgaa 1200
gtcaacaaag ggcacgaaat gagtcctcag gctcctcggc ggcccctccc acaggtggcc 1260
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ctgaccgcct tctaccctgg gtacctgtgc tccctcagcc ccgaggagct gagctccgtg 1380
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<210> 12
<211> 2109
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA human CEA
<400> 12
atggagtctc cctcggcccc tccccacaga tggtgcatcc cctggcagag gctcctgctc 60
acagcctcac ttctaacctt ctggaacccg cccaccactg ccaagctcac tattgaatcc 120
acgccgttca atgtcgcaga ggggaaggag gtgcttctac ttgtccacaa tctgccccag 180
catctttttg gctacagctg gtacaaaggt gaaagagtgg atggcaaccg tcaaattata 240
ggatatgtaa taggaactca acaagctacc ccagggcccg catacagtgg tcgagagata 300
atatacccca atgcatccct gctgatccag aacatcatcc agaatgacac aggattctac 360
accctacacg tcataaagtc agatcttgtg aatgaagaag caactggcca gttccgggta 420
tacccggagc tgcccaagcc ctccatctcc agcaacaact ccaaacccgt ggaggacaag 480
gatgctgtgg ccttcacctg tgaacctgag actcaggacg caacctacct gtggtgggta 540
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gcagcctcta acccacctgc acagtactct tggtttgtca atgggacttt ccagcaatcc 840
acccaagagc tctttatccc caacatcact gtgaataata gtggatccta tacgtgccaa 900
gcccataact cagacactgg cctcaatagg accacagtca cgacgatcac agtctatgca 960
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gtagccttaa cctgtgaacc tgagattcag aacacaacct acctgtggtg ggtaaataat 1080
cagagcctcc cggtcagtcc caggctgcag ctgtccaatg acaacaggac cctcactcta 1140
ctcagtgtca caaggaatga tgtaggaccc tatgagtgtg gaatccagaa caaattaagt 1200
gttgaccaca gcgacccagt catcctgaat gtcctctatg gcccagacga ccccaccatt 1260
tccccctcat acacctatta ccgtccaggg gtgaacctca gcctctcctg ccatgcagcc 1320
tctaacccac ctgcacagta ttcttggctg attgatggga acatccagca acacacacaa 1380
gagctcttta tctccaacat cactgagaag aacagcggac tctatacctg ccaggccaat 1440
aactcagcca gtggccacag caggactaca gtcaagacaa tcacagtctc tgcggagctg 1500
cccaagccct ccatctccag caacaactcc aaacccgtgg aggacaagga tgctgtggcc 1560
ttcacctgtg aacctgaggc tcagaacaca acctacctgt ggtgggtaaa tggtcagagc 1620
ctcccagtca gtcccaggct gcagctgtcc aatggcaaca ggaccctcac tctattcaat 1680
gtcacaagaa atgacgcaag agcctatgta tgtggaatcc agaactcagt gagtgcaaac 1740
cgcagtgacc cagtcaccct ggatgtcctc tatgggccgg acacccccat catttccccc 1800
ccagactcgt cttacctttc gggagcgaac ctcaacctct cctgccactc ggcctctaac 1860
ccatccccgc agtattcttg gcgtatcaat gggataccgc agcaacacac acaagttctc 1920
tttatcgcca aaatcacgcc aaataataac gggacctatg cctgttttgt ctctaacttg 1980
gctactggcc gcaataattc catagtcaag agcatcacag tctctgcatc tggaacttct 2040
cctggtctct cagctggggc cactgtcggc atcatgattg gagtgctggt tggggttgct 2100
ctgatatag 2109
<210> 13
<211> 1683
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA CMV pp65
<400> 13
atggaatcca gggggaggag gtgtccggag atgatctcag tcctcggacc gattagcggt 60
cacgtgctca aagcggtctt cagcagagga gacactccgg tgctgccgca cgaaacaagg 120
ctccttcaga cggggataca cgtgcgtgtg agtcagccca gcctgatcct cgtgtctcaa 180
tacacccctg acagcactcc ctgtcacaga ggggacaacc aactccaggt ccagcacacc 240
tacttcactg ggagcgaggt cgagaacgtc agcgtgaacg tgcacaaccc cacgggaaga 300
tcaatctgcc ctagccagga gcccatgagc atctacgtgt acgccctccc gctcaagatg 360
ctcaacatcc cctccatcaa cgtccaccac tatccctccg ctgccgaacg taaacaccga 420
cacttgccag ttgcggacgc cgtgatacac gcttcaggga agcagatgtg gcaagccagg 480
cttactgtga gtggactcgc ctggactagg caacagaacc agtggaagga gcccgacgtg 540
tactacacca gcgccttcgt gttccccaca aaagacgtcg cgctgcgaca tgtggtgtgc 600
gctcacgaac tggtgtgcag catggagaac acgcgagcga ccaagatgca ggtgatcggt 660
gaccagtacg tcaaggtgta cctggagagc ttctgcgagg atgtcccgtc cggaaagctg 720
ttcatgcacg tgaccctggg cagtgacgtt gaggaagacc tgaccatgac gcgtaacccg 780
cagcctttca tgagaccgca cgagaggaac ggattcaccg tcctgtgccc gaagaacatg 840
atcatcaagc ccggcaagat cagccacatc atgctcgacg tcgccttcac ctctcacgaa 900
cacttcgggc tgctgtgtcc gaagagcatt ccgggtctga gcatctcagg caacctgctg 960
atgaacgggc agcagatctt cctggaagtg caggccataa gggagaccgt ggaactgagg 1020
cagtacgatc ctgtggctgc cctgttcttc ttcgacatcg acctcttgct gcaaaggggt 1080
ccacagtata gcgaacaccc caccttcacc tcccagtacc gtatccaggg caagctggag 1140
taccgacaca cttgggatag gcacgacgag ggtgccgctc aaggtgacga cgatgtttgg 1200
actagcggct ctgatagcga cgaagagctg gtgaccactg agcgcaaaac tccaagagtt 1260
acgggcggcg gcgcaatggc tggcgcctct acttccgcgg gaaggaaaag gaaaagcgcg 1320
tctagcgcaa ctgcatgcac tgccggtgtg atgacaaggg ggagactgaa ggccgagagt 1380
acagtggctc cggaagagga taccgacgag gactctgaca acgagatcca caaccccgca 1440
gtgtttacgt ggccaccttg gcaagccggc atccttgcta gaaacctggt gcccatggtg 1500
gccacagtcc aaggccagaa cctgaagtac caggagttct tctgggacgc caacgacatc 1560
taccgtatct tcgccgaact tgaaggcgtc tggcagccgg cggctcaacc caaaaggaga 1620
cgtcacagac aggacgcgct tcccggaccc tgtattgcct ctacccccaa gaaacaccgg 1680
ggc 1683
<210> 14
<211> 1683
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA mutated CMV pp65
<400> 14
atggaatcca gggggaggag gtgtccggag atgatctcag tcctcggacc gattagcggt 60
cacgtgctca aagcggtctt cagcagagga gacactccgg tgctgccgca cgaaacaagg 120
ctccttcaga cggggataca cgtgcgtgtg agtcagccca gcctgatcct cgtgtctcaa 180
tacacccctg acagcactcc ctgtcacaga ggggacaacc aactccaggt ccagcacacc 240
tacttcactg ggagcgaggt cgagaacgtc agcgtgaacg tgcacaaccc cacgggaaga 300
tcaatctgcc ctagccagga gcccatgagc atctacgtgt acgccctccc gctcaagatg 360
ctcaacatcc cctccatcaa cgtccaccac tatccctccg ctgccgaacg taaacaccga 420
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tctagcgcaa ctgcatgcac tgccggtgtg atgacaaggg ggagactgaa ggccgagagt 1380
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ggc 1683
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cDNA mutated truncated CMV pp65
<400> 15
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cacgtgctca aagcggtctt cagcagagga gacactccgg tgctgccgca cgaaacaagg 120
ctccttcaga cggggataca cgtgcgtgtg agtcagccca gcctgatcct cgtgtctcaa 180
tacacccctg acagcactcc ctgtcacaga ggggacaacc aactccaggt ccagcacacc 240
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Claims (15)
- 적어도 하기 단계들, 즉
(a) 살모넬라의 약독화 균주를, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나로 형질전환하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 특성 규명하는 단계; 그리고
(c) 단계 (b)에서 특성 규명된 형질전환 세포 클론(들) 적어도 하나를 선택하고, 이 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 추가로 특성 규명하는 단계
를 포함하는, 암 면역요법용 DNA 백신을 제조하기 위한 방법. - 제1항에 있어서, 살모넬라의 약독화 균주는 살모넬라 엔테리카 종, 구체적으로는 살모넬라 타이피, 더욱 구체적으로는 살모넬라 타이피 Ty21a의 균주인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 발현 카세트는 진핵생물 발현 카세트인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원은 종양 항원 및 종양 기질 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 구체적으로는 인간 종양 항원 및 인간 종양 기질 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 구체적으로는 인간 야생형 종양 항원, 인간 야생형 종양 항원과 적어도 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질, 인간 야생형 종양 기질 항원, 그리고 인간 야생형 종양 기질 항원과 적어도 80%의 서열 동일성을 공유하는 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 분자 적어도 하나는 카나마이신 항생제 내성 유전자, pMB1 ori, 그리고 상기 항원을 암호화하는 진핵생물 발현 카세트로서, CMV 촉진인자의 제어 하에 있는 진핵생물 발현 카세트를 포함하는데, 구체적으로 상기 DNA 분자는 DNA 플라스미드이고, 더욱 구체적으로 상기 DNA 플라스미드는 서열 번호 1에서 발견되는 바와 같은 핵산 서열을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 살모넬라의 약독화 균주는, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트를 적어도 하나 포함하는 DNA 분자 적어도 하나가 전기천공에 의해 도입됨으로써 형질전환되는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 하기 종속 단계들, 즉
(bi) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의, 시간이 경과함에 따른 세포 성장을 평가하는 단계;
(bii) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나에서, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나의 안정성을 평가하는 단계;
(biii) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리하여, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 제한 분석 및/또는 서열결정에 의해 특성 규명하는 단계;
(biv) 단계 (a)에서 수득된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리해 낸 후, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 진핵생물 세포 적어도 하나에 형질감염시키고, 상기 적어도 하나의 진핵생물 세포 중 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나의 발현을 평가하는 단계
중 적어도 하나를 포함하는 방법. - 제7항에 있어서, 단계 (b)는 상기 종속 단계들 (bi), (bii), (biii) 및 (biv) 중 1개, 2개, 3개 또는 4개 전부를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)는 하기 종속 단계들, 즉
(ci) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의 세포 현탁액 1 ml당 생세포 수를 평가하는 단계;
(cii) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나 중에서, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나의 안정성을 평가하는 단계;
(ciii) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리하여, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 제한 분석 및/또는 서열결정에 의해 특성 규명하는 단계;
(civ) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나로부터, 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나를 암호화하는 발현 카세트 적어도 하나를 포함하는 DNA 분자 적어도 하나를 분리해 낸 후, 이 분리된 DNA 분자 적어도 하나를 진핵생물 세포 적어도 하나에 형질감염시키고, 상기 적어도 하나의 진핵생물 세포 중 항원 적어도 하나 또는 이의 단편 적어도 하나의 발현을 평가하는 단계;
(cv) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나에서, 세균, 진균 및/또는 바이러스 오염체의 존재에 대해 시험하는 단계;
(cvi) 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나의 세균 균주 동일성을 확증하는 단계
중 적어도 하나를 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 단계 (c)는 상기 종속 단계들 (ci), (cii), (ciii), (civ), (cv) 및 (cvi) 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 전부를 포함하는 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 세균 및/또는 진균 오염체의 존재는 단계 (cv)에서, 적합한 선별 배지 적어도 하나 중 또는 그 위에서 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 생육함으로써 시험되는 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 균주의 동일성은 단계 (cvi)에서, 브로모티몰 블루 갈락토스 아가 및/또는 Kligler 철분 아가 상에서, 단계 (c)에서 선택된 형질전환 세포 클론 적어도 하나를 생육시키고/생육시키거나, 살모넬라 O5 및/또는 O9 표면 항원(들)의 존재를 평가함으로써 확증되는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 의한 방법에 의해 수득 가능한 DNA 백신.
- 제13항에 있어서, 암 면역요법에 사용되기 위한 DNA 백신.
- 제13항에 있어서, 개인 맞춤형 암 면역요법을 포함하는 암 면역요법에 사용되기 위한 DNA 백신.
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Free format text: TRIAL NUMBER: 2023101001146; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20230526 Effective date: 20240822 |