KR20190019701A - 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체 제조방법 - Google Patents

퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체 제조방법 Download PDF

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KR20190019701A
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박용규
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황재민
강명구
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Abstract

본 발명의 다양한 실시예에서는, 다양한 종류의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 종래의 제조방법에 비해 산업적으로 경제적이고, 제조가 용이하면서도 높은 수율 및 순도로 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체를 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 다양한 실시예에서는, 퀴나졸린 유도체의 한 종류인 제피티닙, 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 개선된 제조방법을 제공할 수 있다. 종래의 제조방법에 비해 산업적으로 경제적이고, 제조가 용이하면서도 높은 수율 및 순도로 제피티닙을 제조할 수 있다.

Description

퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체 제조방법{PREPARATION METHODE OF QUINAZOLINE DERIVATIVES OR AN INTERMEDIATE OF THE SAME}
본 발명의 다양한 실시예는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체 제조방법에 관한 것이다.
퀴나졸린 유도체 중 한 종류인 제피티닙, 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 특정 암세포와 일부 정상 세포의 표면에 발현되어 있는 EGFR 단백질을 표적으로 하여 종양 세포의 성장을 차단하도록 고안된 EGFR 저해제로써 진행된, 또는 전이된 비소세포폐암 치료에 유용한 표적 치료 항암제로 사용되고 있다.
그러나, 종래의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체 제조방법에 따르면 과량의 불순물이 생성되거나 다수의 복잡한 공정을 거쳐야 하는 등 경제적으로 퀴나졸린 유도체를 대량 생산 하기에는 적합하지 않은 제조방법들이다.
따라서 본 발명은 경제적이고 효율적인 방법으로 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체를 제조하기 위해 종래기술에 의해 발생되는 문제점들에 대한 해결책을 제공하고자 한다.
본 발명의 다양한 실시예에서는, 다양한 종류의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 종래의 제조방법에 비해 산업적으로 경제적이고, 제조가 용이하면서도 높은 수율 및 순도로 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체를 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 다양한 실시예에서는, 퀴나졸린 유도체의 한 종류인 제피티닙, 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 개선된 제조방법을 제공할 수 있다. 종래의 제조방법에 비해 산업적으로 경제적이고, 제조가 용이하면서도 높은 수율 및 순도로 제피티닙을 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 단계:
(a1) 하기 화학식 1의 화합물을, 용매 하에 산촉매를 투입하여 반응시키는 단계; 및
[화학식 1]
Figure pat00001
여기서, R1은, 각각 독립적으로 NH2, NO2,
Figure pat00002
, -OH, O-, 또는
Figure pat00003
이고,
R2는, 각각 독립적으로
Figure pat00004
, F, MeO,
Figure pat00005
, O- 또는
Figure pat00006
로 치환 또는 비치환되거나,
또는, R1 및 R2가
Figure pat00007
를 형성한다.
(b1) 상기 (a)단계의 반응물을, 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00008
여기서, R3은, 각각 독립적으로 F로 치환 또는 비치환되고,
R4는, 각각 독립적으로 F, Br, 또는
Figure pat00009
이고,
R5는, 각각 독립적으로 Cl 또는
Figure pat00010
이다.
[화학식 3]
Figure pat00011
여기서, R6는, 각각 독립적으로 NH2, NO2,
Figure pat00012
, -OH, O-, 또는
Figure pat00013
이고,
R7은, 각각 독립적으로
Figure pat00014
, F, MeO,
Figure pat00015
, O- 또는
Figure pat00016
로 치환 또는 비치환되거나,
또는, R6 및 R7이
Figure pat00017
를 형성하거나,
R8은, 각각 독립적으로
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
또는
Figure pat00022
이다.
본 발명의 다양한 실시예에서는, 간단한 공정으로 수율 및 순도가 향상된 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체를 제조할 수 있다. 특히, 반응 종결 또는 탈에틸 반응을 위한 별도의 단계 없이 연속적으로 탈에틸 반응을 진행할 수 있다.
퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 제조방법
이하, 본 명세서의 다양한 실시예들이 기재된다. 실시예 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 단계:
(a1) 하기 화학식 1의 화합물을, 용매 하에 산촉매를 투입하여 반응시키는 단계; 및
[화학식 1]
Figure pat00023
여기서, R1은, 각각 독립적으로 NH2, NO2,
Figure pat00024
, -OH, O-, 또는
Figure pat00025
이고,
R2는, 각각 독립적으로
Figure pat00026
, F, MeO,
Figure pat00027
, O- 또는
Figure pat00028
로 치환 또는 비치환되거나,
또는, R1 및 R2가
Figure pat00029
를 형성한다.
(b1) 상기 (a)단계의 반응물을, 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00030
여기서, R3은, 각각 독립적으로 F로 치환 또는 비치환되고,
R4는, 각각 독립적으로 F, Br, 또는
Figure pat00031
이고,
R5는, 각각 독립적으로 Cl 또는
Figure pat00032
이다.
[화학식 3]
Figure pat00033
여기서, R6는, 각각 독립적으로 NH2, NO2,
Figure pat00034
, -OH, O-, 또는
Figure pat00035
이고,
R7은, 각각 독립적으로
Figure pat00036
, F, MeO,
Figure pat00037
, O- 또는
Figure pat00038
로 치환 또는 비치환되거나,
또는, R6 및 R7이
Figure pat00039
를 형성하거나,
R8은, 각각 독립적으로
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
또는
Figure pat00044
이다.
이때, 산촉매는 염화 포스포릴(Phosphoryl chloride), 염화 옥살릴(oxalyl chloride), 및 염화 티오닐(Thionyl chloride)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 산촉매는 염화 포스포릴일 수 있다.
용매는 디메틸아세트아마이드(dimethylacetamide, DMAc), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF), N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-Pyrrolidone, NMP) 및 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO) 물, C1~C4 의 알콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 부틸 아세테이트, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 헥산 및 이들의 혼합물로 일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 디메틸포름아마이드 및 클로로포름의 혼합물일 수 있다.
한편, 출발물질인 화학식 1의 화합물은 다양한 퀴나졸린 유도체의 출발물질일 수 있다.
화학식 2의 화합물은 다양한 종류의 아닐린일 수 있다. 예를 들면, 화학식 2의 화합물은
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
, 및
Figure pat00048
중 적어도 어느 하나일 수 있다.
화학식 3의 화합물은, 다양한 종류의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체일 수 있다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물은,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
, ,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
또는
Figure pat00056
일 수 있다. 즉, 화학식 3의 화합물은, Afatinib, Canertinib, Dacomitinib, Erlotinib, Gefitinib, Icotinib, Vandetanib 또는 Lapatinib 이거나 이의 중간체일 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 3의 화합물은, Afatinib, Canertinib, Dacomitinib 또는 Gefitinib의 중간체이고, 이러한 중간체로부터 최종 물질인 Afatinib, Canertinib, Dacomitinib 및 Gefitinib을 수득하기 위해서 치환반응을 보다 더 진행할 수 있다. 한편, 상기 화학식 3의 화합물은, Erlotinib, Icotinib, Vandetanib 또는 Lapatinib이고, 이때, 출발물질인 화학식 1의 화합물은 치환반응을 통해 수득된 물질일 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물을 용매 하에 산촉매를 투입하여 반응 시킨 후 바로 화학식 2의 화합물을 투입하여 반응시킬 수 있다. 즉, (a1)단계 이후 산촉매에 의한 산 조건에서 바로 아닐린과의 반응 및 탈에틸(deacetylation)이 진행될 수 있다. 종래에는, 출발물질의 4번 탄소 위치에 아닐린을 치환시키기 위해 산촉매와의 반응 이후 반응을 종결하고 중성 조건을 만들어주기 위해 산촉매를 ?칭(quenching)하는 단계가 필수적이었다. 또한, 종래에는 아닐린을 치환시킨 이후 탈에틸 공정을 별도로 진행해야 했으나, 본 발명의 경우 중성 조건을 만들기 위한 반응 종결 공정 및 탈에틸 반응을 위한 별도 공정을 생략할 수 있다.
또한, (b1)단계로부터 생성된 화학식 3의 화합물은, 염으로 결정화된 고체로 수득된다. 따라서, 종래의 방법에 비해 불순물이 훨씬 적다.
즉, 본 발명의 신규 제법을 통해 퀴나졸린 유도체를 합성 하였을때, 기존 수율보다 15 %이상 향상되었으며 고순도의 퀴나졸린 유도체를 확보할 수 있다. 또한 공정을 단축함으로 인해 작업일 수가 8 일에서 5 일로 단축되어 공정 효율성 및 비용 절감에 큰 효과가 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7-(( 테트라히드로퓨란 -3-일) 옥시 )-3,4-디하이드로퀴나졸린-4,6-디아민 합성
반응부에 클로로포름 85 g을 주입한다. 디메틸포름아마이드 19 g을 주입한다. 6-아미노-7-((테드라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-온(50 g, 0.20 mol)를 투입한다. 포스포릴 클로라이드(155 g, 5 eq)을 주입한다. 73~75 ℃로 승온하여 4시간 교반한다. -10~0 로 냉각한다. 0 로 냉각된 이소프로필알코올 1,177.5 g을 1시간 주입한다. 25 로 승온한다. 3-클로로-4-플루오로 아닐린(34.9 g, 1.2 eq)을 투입한다. 80 로 승온하여 12시간 교반한다. 25 로 냉각한 후 2시간 교반 후 여과한다. 건조하여 하기 화학식 3-1의 (N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라히드로퓨란-3-일)옥시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-4,6-디아민) 55 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 7.88-7.73 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H).
[화학식 3-1]
Figure pat00057
한편, 상기 화학식 3-1의 화합물은 치환 반응을 통해 하기 구조식의 Afatinib를 최종적으로 수득할 수 있다.
Figure pat00058
실시예 2: N-(3- 클로로 -4- 플푸오로페닐 )-7- 플루오로 -6- 니트로퀴나졸린 -4- 아민 합성
반응부에 클로로포름, 디메틸포름아마이드 용매하에 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-온(50 g, 0.23 mol)과 포스포릴 클로라이드(183.2 g, 5 eq)을 주입하여 실시예 1과 동일하게 반응 한 후 3-클로로-4-플루오로 아닐린(40.1 g, 1.2 eq)을 투입하고 반응하여 하기 화학식 3-2의 (N-(3-클로로-4-플푸오로페닐)-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4-아민) 50 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43 (s, 1H), 9.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (t, J= 9.0 Hz, 1H).
[화학식 3-2]
Figure pat00059
한편, 상기 화학식 3-2의 화합물은 치환 반응을 통해 하기 구조식의 Canertinib 를 최종적으로 수득할 수 있다.
Figure pat00060
실시예 3: N-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -6-니트로-3,4- 디하이드로 퀴나졸린-4-아민 합성
반응부에 클로로포름, 디메틸포름아마이드 용매하에 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-온(50 g, 0.22 mol)과 포스포릴 클로라이드(173.3 g, 5 eq)을 주입하여 실시예 1과 동일하게 반응 한 후 3-클로로-4-플루오로 아닐린(38.4 g, 1.2 eq)을 투입하고 반응하여 하기 화학식 3-3의 (N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-니트로-3,4-디하이드로 퀴나졸린-4-아민) 46 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).
[화학식 3-3]
Figure pat00061
한편, 상기 화학식 3-3의 화합물은 치환 반응을 통해 하기 구조식의 Dacomitinib 를 최종적으로 수득할 수 있다.
Figure pat00062
실시예 4: N-(3- 에티닐페닐 )-6,7- 비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 -4- 아민 합성
반응부에 클로로포름, 디메틸포름아마이드 용매하에 6,7-비스(2-메톡시에톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(50 g, 0.16 mol)과 포스포릴 클로라이드(130.2 g, 5 eq)을 주입하여 실시예 1과 동일하게 반응 한 후 3-에티닐 아닐린(22.4 g, 1.2 eq)을 투입하고 반응하여 하기 화학식 3-4의 (N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민) 48 g을 수득하였다. 즉, 퀴나졸린 유도체의 한 종류인 Dacomitinib 를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.8 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90-7.92 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4.28-4.32 (m, 4H), 4.18 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)
[화학식 3-4]
Figure pat00063
실시예 5: 4 -((3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-올 합성
반응부에 클로로포름, 디메틸포름아마이드 용매하에 6-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-온(50 g, 0.26 mol)과 포스포릴 클로라이드(199.4 g, 5 eq)을 주입하여 실시예 1과 동일하게 반응 한 후 3-클로로-4-플루오로아닐린(45.4 g, 1.2 eq)을 투입하고 반응하여 하기 화학식 3-5의 (4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올) 50 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22(dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 2H, 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H)
[화학식 3-5]
Figure pat00064
한편, 상기 화학식 3-5의 화합물은 치환 반응을 통해 하기 구조식의 Gefitinib 를 최종적으로 수득할 수 있다.
Figure pat00065
실시예 6: N-(3- 에티닐페닐 )-7,8,10,11,13,14- 헥사하이드로 - [1,4,7,10]테드라옥사시클로도데시노 [2,3,g] 퀴나졸린 -4- 아민 합성
반응부에 클로로포름, 디메틸포름아마이드 용매하에 7,8,10,11,13,14-헥사하이드로[1,4,7,10]테드라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-온(50 g, 0.17 mol)과 포스포릴 클로라이드(131.1 g, 5 eq)을 주입하여 실시예 1과 동일하게 반응 한 후 3-에티닐 아닐린(23.8 g, 1.2 eq)을 투입하고 반응하여 화학식 3-6의 (N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사하이드로-[1,4,7,10]테드라옥사시클로도데시노[2,3,g] 퀴나졸린-4-아민) 50 g을 수득하였다. 즉, 퀴나졸린 유도체의 한 종류인 Lapatinib 를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 8.53 (s 1H); 8.14 (s, 1H); 8.04-8.05 (m, 1H); 7.90-7.92 (m, 1H); 7.38-7.42 (m, 1H); 7.31 (s 1H); 7.20-7.22 (m, 1H); 4.29-4.30 (m, 4H); 4.21 (s, 1H); 3.74-3.81 ( m, 4H); 3.64 (s, 4H); 1.91 (s, 3H)
[화학식 3-6]
Figure pat00066
실시예 7: 7 -( 벤질옥시 )-N-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 아민 합성
반응부에 클로로포름, 디메틸포름아마이드 용매하에 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-온(50 g, 0.17 mol)과 포스포릴 클로라이드(135.9 g, 5 eq)을 주입하여 실시예 1과 동일하게 반응 한 후 4-브로모-2-플루오로 아닐린(38.7 g, 1.2 eq)을 투입하고 반응하여 화학식 3-7의 (7-(벤질옥시)-N-(4-브로모-2-플루오로페닐-6-메톡시퀴나졸린-4-아민) 51 g을 수득하였다. 즉, 퀴나졸린 유도체의 한 종류인 Vandetanib 를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.03 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.94-1.99 (m, 3H), 1.85 (d, J =12.5 Hz, 2H), 1.44 (ddd, J = 24.8, 12.6, 3.9 Hz, 2H)
[화학식 3-7]
Figure pat00067
실시예 8: N-(3- 클로로 -4-((3- 플루오로벤질 ) 옥시 )페닐)-6-(5-(((2-( 메틸설포닐 )에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일) 퀴나졸린 -4- 아민 합성
반응부에 클로로포름, 디메틸포름아마이드 용매하에 6-(5-(((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)퓨란-2-일)-3H-퀴나졸린-4-온(50 g, 0.14 mol)과 포스포릴 클로라이드(110.3 g, 5 eq)을 주입하여 실시예 1과 동일하게 반응 한 후 3-클로로-4-((3-플루오로 벤질)옥시) 아닐린(42.2 g, 1.2 eq)을 투입하고 반응하여 화학식 3-8의 (N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)-6-(5-(((2-(메틸설포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일) 퀴나졸린-4-아민) 54 g을 수득하였다. 즉, 퀴나졸린 유도체의 한 종류인 Icotinib 를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H)
[화학식 3-8]
Figure pat00068
제피티닙의 제조방법
이하, 퀴나졸린 유도체의 한 종류인 제피티닙의 제조방법을 상세하게 설명한다.
이하, 본 발명의 실시예를 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기 단계:
(a2) 하기 화학식 4의 화합물을, 용매 하에 산촉매를 투입하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 4]
Figure pat00069
[화학식 5]
Figure pat00070
(b2) 상기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 중간체 염을 제조하는 단계; 및
[화학식 6]
Figure pat00071
[화학식 7]
Figure pat00072
(c2) 상기 화학식 7의 염을 용매 하에서 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 퀴나졸린 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 8]
Figure pat00073
상기 화학식 8에서 X는 -Cl, -Br 또는 -I이다.
[화학식 9]
Figure pat00074
이때, 산촉매는 염화 포스포릴(Phosphoryl chloride), 염화 옥살릴(oxalyl chloride), 및 염화 티오닐(Thionyl chloride)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 산촉매는 염화 포스포릴일 수 있다.
용매는 디메틸아세트아마이드(dimethylacetamide, DMAc), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF), N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-Pyrrolidone, NMP) 및 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO) 물, C1~C4 의 알콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 부틸 아세테이트, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 헥산 및 이들의 혼합물로 일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 디메틸포름아마이드 및 클로로포름의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 4의 화합물을 용매 하에 산촉매를 투입하여 반응 시킨 후 바로 화학식 6의 화합물을 투입하여 반응시킬 수 있다. 즉, (a2)단계 이후 산촉매에 의한 산 조건에서 바로 아닐린과의 반응 및 탈에틸(deacetylation)이 진행될 수 있다. 종래에는, 출발물질의 4번 탄소 위치에 아닐린을 치환시키기 위해 산촉매와의 반응 이후 반응을 종결하고 중성 조건을 만들어주기 위해 산촉매를 ?칭(quenching)하는 단계가 필수적이었다. 또한, 종래에는 아닐린을 치환시킨 이후 탈에틸 공정을 별도로 진행해야 했으나, 본 발명의 경우 중성 조건을 만들기 위한 반응 종결 공정 및 탈에틸 반응을 위한 별도 공정을 생략할 수 있다.
또한, (b2)단계로부터 생성된 화학식 7의 화합물은, 염으로 결정화된 고체로 수득된다. 따라서, 종래의 방법에 비해 불순물이 훨씬 적다.
이후 (c2)단계에서는 화학식 7의 염을 용매 하에서 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득할 수 있다. 즉, 화학식 7의 염에 치환 반응을 통해 치환기를 붙여 화학식 9의 화합물인 제피티닙을 얻을 수 있다.
즉, 본 발명의 신규 제법을 통해 퀴나졸린 유도체를 합성 하였을때, 기존 수율보다 15 %이상 향상되었으며 제피티닙의 순도가 98 % 내지 99 %인 고순도의 퀴나졸린 유도체를 확보할 수 있다. 또한 공정을 단축함으로 인해 작업일 수가 8 일에서 5 일로 단축되어 공정 효율성 및 비용 절감에 큰 효과가 있다.
상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
또한, 이상에서 실시예들을 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예들에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부한 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (3)

  1. (a1) 하기 화학식 1의 화합물을, 용매 하에 산촉매를 투입하여 반응시키는 단계; 및
    [화학식 1]
    Figure pat00075

    여기서, R1은, 각각 독립적으로 NH2, NO2,
    Figure pat00076
    , -OH, O-, 또는
    Figure pat00077
    이고,
    R2는, 각각 독립적으로
    Figure pat00078
    , F, MeO,
    Figure pat00079
    , O- 또는
    Figure pat00080
    로 치환 또는 비치환되거나,
    또는, R1 및 R2가
    Figure pat00081
    를 형성한다.
    (b1) 상기 (a)단계의 반응물을, 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 제조방법을 제공한다.
    [화학식 2]
    Figure pat00082

    여기서, R3은, 각각 독립적으로 F로 치환 또는 비치환되고,
    R4는, 각각 독립적으로 F, Br, 또는
    Figure pat00083
    이고,
    R5는, 각각 독립적으로 Cl 또는
    Figure pat00084
    이다.
    [화학식 3]
    Figure pat00085

    여기서, R6는, 각각 독립적으로 NH2, NO2,
    Figure pat00086
    , -OH, O-, 또는
    Figure pat00087
    이고,
    R7은, 각각 독립적으로
    Figure pat00088
    , F, MeO,
    Figure pat00089
    , O- 또는
    Figure pat00090
    로 치환 또는 비치환되거나,
    또는, R6 및 R7이
    Figure pat00091
    를 형성하거나,
    R8은, 각각 독립적으로
    Figure pat00092
    ,
    Figure pat00093
    ,
    Figure pat00094
    ,
    Figure pat00095
    또는
    Figure pat00096
    이다.

  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은
    Figure pat00097
    ,
    Figure pat00098
    ,
    Figure pat00099
    , 및
    Figure pat00100
    중 적어도 어느 하나인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물은,
    Figure pat00101
    ,
    Figure pat00102
    ,
    Figure pat00103
    ,
    Figure pat00104
    ,
    Figure pat00105
    ,
    Figure pat00106
    ,
    Figure pat00107
    및
    Figure pat00108
    중 적어도 어느 하나인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 중간체의 제조방법.
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