KR20180119605A - ＨＬＡ-Ｂ５７ 개방 이형태체(open conformer) - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체 또는 HLA-B57 Fc 융합 단백질에 관한 것이다. Fc 개방 이형태체는 제1 및 제2의 단량체를 포함하거나 이로 이루어지고, 각각의 단량체는 HLA-B57 쇄를 포함한다. Fc 융합 단백질은 단백질 안정화 폴리펩타이드 서열 및 임의로 아미노산 링커를 추가로 포함한다. 본 발명의 추가의 국면은 HLA-B57 Fc 개방 이형태체 및 면역 체크포인트 억제제 및/또는 체크포인트 작용제를 포함하는 조합 의약을 제공한다.
또한, 본 발명은 특히, 다양한 면역 세포 성분(예컨대, 세포독성 CD8+ T 세포, Treg)의 조절이 치료학적 전략인 질환, 예컨대, 감염성 질환에서 면역조절인자로서의 HLA-B57 개방 이형태체의 용도에 관한 것이다.

Description

ＨＬＡ-Ｂ５７ 개방 이형태체(open conformer)
설명
본 발명은 특히 암의 예방 또는 치료에서 사용하고, 면역조절인자로서 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체의 용도에 관한 것이다.
사람 백혈구 항원(HLA)은 전통적인 면역 조직적합성 복합체(MHC) 단백질 계열에 속한다. HLA 복합체는 면역계가 바이러스 및 세균과 같은 외부 침입자에 의해 제조된 단백질로부터 자신의 자체 단백질을 구별하는 것을 돕는다. 사람은 HLA-A, HLA-B, 및 HLA-C로 공지된, 3개의 주요 전통적인 MHC 부류 I 유전자를 갖는다. 전통적인 HLA 유전자는 많은 가능한 변화를 가짐으로써, 각각의 개인의 면역계가 광범위한 외부 침입자와 반응하도록 한다. 일부 HLA 유전자는 수백개의 확인된 버젼(대립형질)을 가지고 있으며, 이들 각각은 특수한 수로 제공된다(예를 들면, HLA-B57). 밀접하게 관련된 대립형질이 함께 분류되며; 예를 들어, 적어도 82개의 매우 유사한 대립형질이 HLA-B 57의 아형(subtype)이다. 이들 아형은 HLA-B*5701 내지 HLA-B*5782로 지정되어 있으며, 밀접하게 관련된 HLA-B*5801이다.
전통적인 MHC-I 분자(사람에 있어서 HLA-I으로 지정됨)는 β2-마이크로글로불린(β2m) 및 작은 펩타이드와 비-공유결합으로 회합(associating)하는 3개의 세포외 도메인(α1 , α2 및 α3)을 지닌 막-결합된 중쇄를 포함하는 삼량체 구조이다. HLA I 중쇄는 β2-마크로글로불린 또는 펩타이드와 관련되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 이들 형태는 개방 이형태체로 지칭된다.
모든 다른 HLA 분자로서, HLA-B57의 근본 기능은 세포-기원한 펩타이드를, 적응형 면역 반응의 일부로서, CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)에 세포-기원한 펩타이드를 제공하는 것이다. 정상적인 생리학적 조건 하에서, HLA-B57 분자는 B57 중쇄, β2-마이크로글로불린, 및 자가-단백질, 바이러스 또는 세균으로부터 기원한 펩타이드로 이루어진 이종삼량체성 복합체를 형성한다. 이와 관련하여, HLA-B57은 모든 다른 I 부류의 HLA 대립형질과 유사하다. 그러나, HLA-분자는 또한 세포 속에서 β2m-마이크로글로불린 및 펩타이드를 결여하는 유리된-중쇄로서 존재할 수 있으며, HLA-B57 개방 이형태체로서 지칭될 수 있다(Arosa et al. Open conformers: the hidden face of MHC-I molecules, Trends in Immunology 2007 Mar; 28(3):1 15-23).
암은 조절되지 않고 파괴적인 성장을 하는 신체의 비정상적인 세포에 의해 특성화된 질환의 그룹이다. 암 세포는 신체 주변에 확산하여 전이함으로써 종양을 형성할 수 있으며; 이러한 성장 양식은 악성 종양으로 일컬어진다. 암은 수술, 화학치료요법, 방사선 치료요법, 호르몬 치료요법, 표적화 치료요법 및 면역치료요법에 의해 치료될 수 있다. 치료요법의 선택은 암의 유형, 암의 단계(이것이 얼마나 많이 확산되었는지), 연령, 건강 상태, 및 추가의 개인의 특성에 의존한다.
암에 대한 단일 치료는 존재하지 않으며, 환자들은 흔히 치료요법의 조합 및 고통 완화 치료를 제공받는다.
암 면역치료요법은 환자 자신의 면역계를 유도하여 종양과 싸우도록 설계된 치료학적 전략의 다양한 세트를 지칭하며, 다양한 돌연변이의 축적을 포함하는, 암의 진행은 면역계에 의해 모니터링된다는 통찰력을 기반으로 한다. 면역치료요법은 면역계의 특이적인 세포 성분의 활성을 자극하거나 면역 반응을 억제하는 암 세포에 의해 생산된 시그날에 대응한다(Mahoney et al., Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug; 14(8):561-84).
상이한 유형의 면역 세포가 암에 대한 면역 반응에 포함된다. 백혈구의 이러한 풀(pool)(면역 조직) 내에서, 대부분의 악명높은 세포는: T-세포(세포독성 CD8+ T-세포, T 헬퍼 CD4+ 세포 - Th1, Th2, 및 Th17 표현형), 조절성 T 세포(Treg), 대식구(M1 형-전-염증성 및 M2 형-전-종양성), 골수종 기원한 억제 세포(MDSC), 천연 킬러 세포(NK 세포), 및 수지 세포 (DC)이다. 이들 면역 세포는 종양의 중심부, 침입성 가장자리 또는 근접한 3차원 림프 구조 내에 위치할 수 있다(Fridman et al., Nat. Rev. Cancer. 2012, April: 12, 298-306).
면역 미세환경의 밀도 및 조성은 환자 및 종양 중에서 불균일하다. 일반적으로 M2-표현형 대식구 및 골수 기원한 억제제 세포(myeloid derived suppressor cell: MDSC)를 이용한 종양 침윤은 종양 진행을 촉진하는 반면 세포독성 CD8+ T-세포, Th1 표현형 세포 및 M1 형 대식구의 침윤(infiltration)은 흔히 우수한 임상 결과, 및 면역치료요법에 대한 우수한 반응과 관련되어 있음이 현재 잘 확립되어 있다. 다른 림프종 및 골수종 세포 집단의 임상적 영향은 거의 일관되지 않고 종양 유형 및 단계에 의존적인 것으로 여겨진다. Th17, 및 NK 세포, 및 종양 침윤물에서 Treg 세포의 존재/감소는 일부 암 징후에서의 우수한 결과와 관련되어 있다(Giraldo et al., Current Opinion in Immunology 2014, 27:8-15). 백혈구 침윤물과 임상 결과 사이의 균형의 일반적인 개관은 도 1에서 검토된다(Becht et al. Current Opinion in Immunology. 2016, 39:17-13).
전체적으로, M1 형 대식구, 세포독성 CD8 T-세포, 및 Th1 세포의 침윤을 선호하고/하거나, MDSC 및 M2 형 대식구의 침윤을 감소시키는 종양의 면역 조직은 다양한 암 징후에서 B572-Fc 단백질의 사용으로 본원에서 탐구되는 암을 치료하기 위한 거대한 치료학적 수단이다.
용어 및 정의
아미노산 서열은 아미노 말단으로부터 카복실 말단까지 제공된다. 서열 위치에 대한 대문자는 1-문자 코드에서 L-아미노산을 지칭한다(Stryer, Biochemistry, 3rd ed. p. 21).
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 개방 이형태체는 단량체 또는 이량체(단독이량체 또는 이종이량체)로서 β2-마이크로글로불린과 회합되지 않은 분리된 HLA 중쇄 분자를 말한다. 본원에 개시된 개방 이형태체의 특정 구현예는 융합 단백질 단량체 또는 이량체이며, 여기서, HLA 중쇄는 안정화 폴리펩타이드 영역, 특히 결정화가능한 단편 면역글로불린 도메인에 공유결합으로 연결되어 있다.
본 명세서의 내용에서 용어 서열 동일성 및 서열 동일성 퍼센트는 2개의 정렬된 서열을 비교함으로써 측정된 값을 지칭한다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 비교용 서열의 정렬은 Smith and Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)의 국소 동족체 알고리즘에 의해, Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 전반적인 정렬 알고리즘에 의해, Pearson and Lipman, Proc. Nat. Acad. Sci. 85:2444 (1988)의 유사성 방법에 대한 조사에 의해 또는 CLUSTAL, GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA 및 TFASTA를 포함하나, 이에 한정되지 않는 이들 알고리즘의 컴퓨터처리된 시행에 의해 수행될 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 예컨대, 생물공학-정보를 위한 국립 기관(National Center for Biotechnology-Information)(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/)을 통해 공공 이용가능하다. 아미노산 서열의 비교를 위한 한가지 예는 디폴트 셋팅(default setting)을 사용하는 BLASTP 알고리즘이다: 예상 한계치(Expect threshold): 10; 단어 크기: 3; 질의 범위내 최대 일치(Max match): 0; 매트릭스: BLOSUM62; 갭 코스트(Gap Cost): 존재 11, 연장 1; 조성 조절 : 조건화된 조성 점수 매트릭스 조정. 핵산 서열의 비교를 위한 한 가지 이러한 예는 디폴트 셋팅을 사용하는 BLASTN 알고리즘이다: 예상 한계치: 10; 단어 크기: 28; 질의 범위내 최대 일치: 0; 일치/비일치 점수: 1.-2; 갭 코스트: 선형. 달리 기술하지 않는 한, 본원에 제공된 서열 동일성 값은 각각 단백질 및 핵산 비교를 위해 상기 확인된 디폴트 매개변수를 사용하는 프로그램의 BLAST 한조(suite)를 사용하여 수득한 값을 지칭한다(Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)).
본 명세서의 내용에서, 용어 주요 조직적합성 복합체(MHC)는 세포 생물학 및 생화학의 분야에서 공지된 이의 의미로 사용되며; 이는 또한 단백질의 에피토프로서 지칭된 구체적인 분획(펩타이드)를 나타내는 세포 표면 분자를 지칭한다. 2개의 주요 부류의 MHC 분자가 존재한다: 제I 부류 및 제II 부류.
MHC 제I 부류 중쇄 분자는 일반적으로(즉, 개방 이형태체 형태로 존재하지 않는 경우) 비-MHC 분자 β2-마이크로글로불린의 단위에 연결된 알파 쇄로서 발생한다. 알파 쇄는 N-말단으로부터 C-말단까지의 방향으로, 시그날 펩타이드(signal peptide), 3개의 세포외 도메인(α1-3, α1은 N 말단에 존재한다), 전이막 영역 및 C-말단 세포질성 테일(cytoplasmic tail)을 포함한다. 나타나거나 존재하는 펩타이드는 α1/α2 도메인의 중심 영역에서, 펩타이드-결합 그로브(펩타이드-binding groove)에 의해 유지된다.
본 명세서의 내용에서, 용어 β2-마이크로글로불린 도메인은 세포 생물학 및 생화학 분야에 공지된 이의 의미로 사용되며; 이는 MHC 제I 부류 이종이량체 분자의 일부인 비-MHC 분자를 지칭한다. 다시 말해서, 이는 MHC 제I 부류 이종이량체의 β 쇄를 구성한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 사람 백혈구 항원(HLA)은 세포 생물학 및 생화학 분야에 공지된 이의 의미로 사용되며; 이는 사람 MHC 제I 부류 단백질을 암호화하는 유전자 유전자자리(gene loci)를 지칭한다. HLA 내 3개의 주요 MHC 제I 부류 유전자는 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C이고 이들 유전자 모두는 다양한 수의 대립형질을 갖는데, 예를 들면, HLA-B는 3590개의 공지된 대립형질을 갖는다. 밀접하게 관련된 대립형질은 특정 대립형질의 소그룹으로 조합되어 있다. 예를 들면, 대립형질 HLA-B57은 HLA 시스템의 인자에 대한 WHO 명명법 위원회(WHO Nomenclature Committee)에 따라서, HLA-B*57:01:01 내지 HLA-B*57:82로 표지된다. 모든 공지된 HLA 유전자 및 이들 각각의 대립형질의 완전한 또는 부분적인 서열은 IMGT/HLA(http://www.ebi.ac.uk/ipd/imqyhla/)와 같은 전문가 데이타베이스에서 당해 분야의 숙련가에게 이용가능하며 본 명세서의 표 1에 제공되어 있다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 체크포인트 억제제 또는 체크포인트 억제성 항체는 이의 일부가 면역 체크포인트 메카니즘으로 당해 분야에 공지되어 있으므로 T 세포 활성화 후 T 세포 억제를 유도하는 시그날 캐스케이드(signal cascade)를 파괴할 수 있는 제제, 특히 항체(또는 항체-유사 분자)를 의미한다. 체크포인트 억제제 또는 체크포인트 억제성 항체의 비-제한적 예는 CTLA-4 (Uniprot P16410), PD-1 (Uniprot Q151 16), PD-L1 (Uniprot Q9NZQ7), B7H3 (CD276; Uniprot Q5ZPR3), Tim-3, Gal9, VISTA, Lag3에 대한 항체를 포함한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 체크포인트 작용제 또는 체크포인트 작용제 항체는 이의 일부가 당해 분야에 면역 체크포인트 메카니즘으로 공지되어 있는 T 세포 활성화를 유도하는 시그날 캐스케이드에 관여할 수 있는 제제, 특히 그러나 이에 한정되지 않는 항체(또는 항원-유사 분자)를 포함함을 의미한다. T 세포 활성화를 자극하는 것으로 공지된 수용체의 비-제한적 예는 CD122 및 CD137(4-1 BB; Uniprot Q07011)을 포함한다. 용어 체크포인트 작용제 또는 체크포인트 작용제 항체는 CD137 (4-1 BB), CD134 (OX40), CD357 (GITR) CD278 (ICOS), CD27, CD28에 대한 작용제 항체를 포함한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 항체는 세포 생물학 및 면역학 분야에 공지된 이의 의미로 사용되며; 이는 면역글로불린 G형(IgG), A형(IgA), D형(IgD), E형(IgE) 또는 M형(IgM), 이의 어떠한 항원 결합 단편 또는 단일 쇄 및 관련되거나 기원한 작제물(construct)을 포함하나 이에 한정되지 않는 전체 항체를 지칭한다. 전체 항체는 이황화물 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약술함) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL으로 구성된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용한 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예컨대, 작용기 세포) 및 전통적인 상보체 시스템의 제1 성분을 포함하는, 숙주 조직 또는 요인에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본 명세서의 맥락에서 용어 항체-유사 분자는 다른 분자에 대해 특이적 결합할 수 있는 분자 또는 고 친화도/Kd≤ 10E-8 mol/l를 지닌 표적을 지칭한다. 항체-유사 분자는 이의 표적에 항체의 특이적인 결합과 유사하게 결합한다. 용어 항체-유사 분자는 설계된 안키린 반복 단백질(ankyrin repeat protein)(Molecular Partners, Zuerich), 아르마딜로 반복 단백질로부터 기원한 폴리펩타이드, 루이신이 풍부한 반복 단백질로부터 기원한 폴리펩타이드 및 테트라트리코펩타이드 반복 단백질로부터 기원한 폴리펩타이드를 포함한다.
용어 항체-유사 분자는 단백질 A 도메인으로부터 기원한 폴리펩타이드, 피브로넥틴 도메인 FN3으로부터 기원한 폴리펩타이드, 공통(consensus) 피브로넥틴 도메인으로부터 기원한 폴리펩타이드, 리포칼린으로부터 기원한 폴리펩타이드, 아연 핑거(zinc finger)로부터 기원한 폴리펩타이드, Src 상동성 도메인 2(SH2)로부터 기원한 폴리펩타이드, Src 상동성 도메인 3(SH3)으로부터 기원한 폴리펩타이드, PDZ 도메인으로부터 기원한 폴리펩타이드, 감마-크리스탈린으로부터 기원한 폴리펩타이드, 우비퀴틴으로부터 기원한 폴리펩타이드, 시스테인 노트 폴리펩타이드(cysteine knot polypeptide)로부터 기원한 폴리펩타이드 및 노틴(knottin)으로부터 기원한 폴리펩타이드를 추가로 포함한다.
용어 단백질 A 도메인 기원한 폴리펩타이드는 단백질 A의 유도체이고 면역글로불린의 Fc 영역 및 Fab 영역에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 아르마딜로 반복 단백질은 적어도 하나의 아르마딜로 반복물을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭하며, 여기서 아르마딜로 반복물은 헤어핀 구조(hairpin structure)를 형성하는 알파 나선(helice)의 쌍을 특징으로 한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 결정화가능한 단편(Fc) 영역은 세포 생물학 및 면역학의 분야에 공지된 이의 의미로 사용되며; 이는 이황화물 결합에 의해 공유결합으로 연결된, CH2 및 CH3 도메인으로 구성된 2개의 동일한 중쇄 단편을 포함하는 항체의 분획을 말한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 이량체는 2개의 소단위로 이루어진 단위를 지칭한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 단독이량체는 동일하거나 동일한 부류의 소단위의 매우 유사한 구성원인 2개의 소단위로 구성된 이량체를 지칭한다. 단독이량체의 하나의 예는 HLA-B57 대립형질의 목록으로부터 독립적으로 선택된 2개의 소단위로 이루어진 이량체일 수 있다. 특정의 구현예에서, 단독이량체는 2개의 동일한 HLA-B57 대립형질로 이루어진다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 아미노산 링커는 2개의 폴리펩타이드를 연결하여 단일 쇄 폴리펩타이드를 생성하는데 사용된 가변 길이의 폴리펩타이드를 지칭한다. 본원에 규정된 본 발명을 실시하는데 유용한 링커의 예시적인 구현예는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 또는 50개의 아미노산으로 이루어진 올리고펩타이드 쇄이다. 아미노산 링커의 비-제한적 예는 HLA-B57 폴리펩타이드를 Fc 도메인과 연결하는 폴리펩타이드 GGGGSGGGGSGGGGS이다.
본 발명은 HLA-B57 개방 이형태체를 제공한다.
하나의 국면에 따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체를 제공한다.
대안적인 국면에 따라서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 또는 면역조절인자로서 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체를 제공한다.
본 발명의 다른 국면에 따라서, 분리된 HLA-B57 개방 이형태체 단백질이 의약으로서, 보다 특히 암의 치료 또는 예방에서 사용하기 위해, 또는 면역조절인자로서 제공된다.
본 발명의 다른 국면에 따라서, 분리된 HLA-B57 개방 이형태체 단백질은 면역조절제로서 또는 조절성 T 세포(Treg)의 음성 조절인자로서 사용하기 위해, Treg가 암 및 감염성 질환과 같은 보호 면역성의 개발에 영향을 미치는 사람 질환에서 사용하기 위해 제공된다(von Boehmer et al. ibid.).
특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체는 2개의 동일한 HLA-B57 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체는 2개의 상이한 HLA-B57 폴리펩타이드 쇄를 포함한다.
본 발명의 당해 제1 국면의 대안에 따라서, HLA-B57 개방 이형태체가 암의 치료 또는 예방시 사용하기 위해, 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 면역조절제로서 사용하기 위해, 특히 사람 면역결핍성 바이러스(HIV), A, B, C형 간염 바이러스(각각 HAV HBV, HCV), 인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스(Respiratory Syncytial Virus: RSV), 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스 및/또는 황색열 바이러스의 예방 또는 치료시 사용하기 위해 제공된다. 당해 국면에 따른 개방 이형태체는 2개의 단량체의 이량체로 존재하는 융합 단백질이며, 각각의 단량체는 다른 단량체와는 독립적으로 HLA-B57 쇄, 및 생체내(in vivo)에서 폴리펩타이드를 대사적으로 안정화시키는 것으로 알려진 폴리펩타이드 도메인을 포함한다. 이러한 안정화 도메인의 하나의 예는 면역글로불린의 Fc(결정화가능한 단편) 도메인, 특히 감마 면역글로불린의 Fc 폴리펩타이드이다. HLA-B57 쇄 및 안정화 도메인은 아미노산 링커에 의해 임의로 접합될 수 있다. HLA-B57 쇄 및 면역글로불린 Fc 단편을 포함하는 개방 이형태체 융합 단백질은 본원에서 이후로 HLA-B57 Fc 개방 이형태체 또는 B572-Fc로 명명된다.
융합 단백질내 Fc 도메인의 존재는 용해도, 안정성, 결합활성(avidity), 반감기의 증가를 촉진시키고, 기술적 관점으로부터, 포유동물 시스템에서 비용-효과적인 생산 및 정제(단백질 A 또는 G 정제)를 촉진한다.
특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체 단독이량체는 펩타이드 에피토프 단편을 추가로 포함한다.
본 발명의 제2 국면에 따라서 HLA-B57 개방 이형태체 단량체(즉, 제2의 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드에 부착되지 않고, β2-마이크로글로불린에 의해 결합되지 않은 HLA-B57)가 암의 치료 또는 예방시 사용하기 위해, 또는 면역조절제로서 사용하기 위해 제공된다. 당해 국면의 특정의 구현예에서, HLA-B57 단량체는 추가로 펩타이드 에피토프 단편을 추가로 포함한다.
당해 국면은 다음 항목으로 요약될 수 있다:
항목 1: 의약으로서 사용하기 위한, 특히 암의 치료 또는 예방시 사용하기 위한, 또는 면역조절제로서 사용하기 위한 회합된 β2-마이크로글로불린이 필수적으로 없은 분리된 단일 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드 단량체.
항목 2: 항목 1에 따라서 암의 치료 또는 예방시 사용하기 위한 또는 면역조절제로서 사용하기 위한 분리된 단일 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드 단량체(여기서, 상기 단량체는 펩타이드 에피토프 단편을 추가로 포함한다).
항목 3: 항목 1 또는 항목 2에 따라서 암의 치료 또는 예방시 사용하기 위한 또는 면역조절제로서 사용하기 위한 분리된 단일 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드 단량체(여기서, 상기 HLA-B57 쇄는 HLA-B57 알파 1, 2 및 3개의 도메인으로만 이루어진다).
항목 4: 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 따라서 암의 치료 또는 예방시 사용하기 위한 또는 면역조절제로서 사용하기 위한 분리된 단일 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드 단량체(여기서, 상기 HLA-B57 쇄는 전이막 도메인을 포함하고 세포내 도메인(세포질성 테일)을 포함하지 않는다).
항목 5: 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 따라서, 암의 치료 또는 예방시 사용하기 위한 또는 면역조절제로서 사용하기 위한 분리된 단일 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드 단량체(여기서, 상기 HLA-B57 쇄는 표 1에 제공된 서열들 중 어느 하나와 비교하여 ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 85%, ≥ 90%, ≥ 92%, ≥ 93%, ≥ 94%, ≥ 95%, ≥ 96%, ≥ 97% 또는 ≥ 98%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다).
항목 6: a. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 따른 명시된 단일 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드 단량체, 및
b. 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitory agent), 특히 체크포인트 억제성 항체, 및/또는 체크포인트 작용제, 특히 체크포인트 작용제 항체를 포함하는 조합 의약.
항목 7: 항목 6에 있어서, 상기 체크 포인트 억제제가 CD80 또는 CD86과의 CTLA4 상호작용의 억제제, 및 이의 리간드 PD-L1과 PD-1의 상호작용 억제제, 특히 CTLA4, CD80, CD86, PD-1, PD-L1 중 어느 하나에 대한 항체, 보다 특히 사람 CTLA4, PD-1, 또는 PD-L1에 대한 모노클로날 항체로부터 선택되고/되거나, 상기 체크포인트 작용제가 작용제 4-1BB 및/또는 4-1BBL에 대한 작용제 항체 또는 리간드(CD137L, Uniprot P41273)로부터 선택된 조합 의약.
본 발명의 국면 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 펩타이드 에피토프 단편은 HLA-B57 펩타이드 쇄의 항원 제시 도메인(antigen presenting domain)내에서 폴리펩타이드에 비-공유결합으로 부착된다.
상기 배치된 본 발명의 국면 중 어느 하나의 특정의 구현예에서, HLA-B57 쇄는 세포외 HLA-B57 알파 1, 2 및 3 도메인 만을 포함한다. 이들 구현예에서, HLA-B57 쇄의 전이막 및 세포내 도메인은 본 발명의 치료학적 폴리펩타이드내에 포함되지 않아서 재조합체 세포내에서 이의 세포외 발현을 허용한다. 당해 분야의 숙련가는 주석을 단 HLA-B57 서열과의 쌍-방식(pair-wise) 서열 정렬에 의한 심지어 앞서 공지되지 않은 HLA-B57 서열에서도 각각의 도메인을 용이하게 확인할 수 있다.
상기 배치된 본 발명의 국면 중 어느 하나의 특정의 구현예에서, 단독이량체의 HLA-B57 쇄는 HLA-B*57:01로부터, HLA-B*57:82까지 선택된다.
상기 배치된 본 발명의 국면 중 어느 하나의 특정의 구현예에서, HLA-B57 쇄는 HLA-B57 알파 1, 2 및 3 도메인 만을 포함하지만, 표 1로부터 선택된 서열의 전이막 및 세포내 도메인은 포함하지 않는다.
상기 배치된 본 발명의 국면 중 어느 하나의 특정의 구현예에서, HLA-B57 쇄는 표 1에 제공된 서열 중 어느 하나와 비교하여 ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 85%, ≥ 90%, ≥ 92%, ≥ 93%, ≥ 94%, ≥ 95%, ≥ 96%, ≥ 97% 또는 ≥ 98%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는다.
특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체는 상기 HLA-B57 대립형질로부터 독립적으로 선택된 2개의 소단위로 이루어진다. 특정의 구현예에서, 단독이량체는 2개의 동일한 HLA-B57 대립형질로 이루어진다.
특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체는 Fc 도메인을 포함한다. 특정의 특수한 구현예에서, Fc 도메인은 면역글로불린 G형(IgG), A형(IgA), D형(IgD), E형(IgE) 또는 M형(IgM)으로부터의 중쇄 불변 영역 CH2 및 CH3를 포함한다.
특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체는 안정화 도메인, 특히 Fc 도메인을 HLA 폴리펩타이드에 접합시키는 아미노산 링커를 포함한다. 특정의 특수한 구현예에서, 아미노산 링커는 하나의 단일 폴리펩타이드 쇄로서 Fc 도메인에 HLA-B57 쇄를 연결시키는 1 내지 50개의 아미노산, 특히 5 내지 40개의 아미노산, 보다 특히 10 내지 30개의 아미노산, 심지어 보다 특히 15 내지 25개의 아미노산을 포함한다.
본 발명의 제3 국면에 따라서, 본 발명의 상기 국면에 따라, HLA-B57 개방 이형태체 단량체, 특히 Fc 개방 이형태체 단량체를 암호화하는 핵산 분자가 암의 치료 또는 치료요법에서 사용하기 위해 제공된다. 핵산 분자로부터 생체내에서 개방 이형태체를 발현하는 것은, 이량체화 후에, 본 발명의 융합 단백질 폴리펩타이드를 야기한다. 환자의 체내에서 이들을 암호화하는 핵산으로부터 약제학적으로 활성인 폴리펩타이드를 발현하는 개념은 잘 공지되어 있으며 환자에게 유의적인 이점을 부여할 수 있다.
특정의 구현예에서, 핵산 분자는 HLA-B57 개방 이형태체 단량체, 특히 펩타이드 에피토프 단편을 포함하는 Fc 개방 이형태체 단량체를 암호화한다. 특정의 구현예에서, 핵산 분자는 HLA-B57 개방 이형태체 단량체, 특히 HLA-B57 알파 1, 2 및 3 도메인 만을 포함하는 Fc 개방 이형태체 단량체를 암호화한다. 특정의 구현예에서, 핵산 분자는 HLA-B57 개방 이형태체 단량체, 특히 세포외 HLA-B57 알파 1, 2 및 3 도메인 만을 포함하는 Fc 개방 이형태체 단량체, 및 펩타이드 에피토프 단편을 암호화한다.
특정의 구현예에서, 핵산 분자는 HLA-B57 개방 이형태체 단량체, 특히 아미노산 링커 및/또는 Fc(결정화가능한 단편)을 포함하고, 암의 치료 또는 치료요법에 사용된 Fc 개방 이형태체 단량체를 암호화한다.
본 발명의 제4 국면에 따라서, 본 발명의 제3 국면에 따른 핵산 분자를 포함하는 재조합체 발현 벡터가 암의 치료 또는 치료요법에서 사용하기 위해 제공된다.
특정의 구현예에서, 재조합체 발현 벡터는 포유동물 세포, 특히 사람 세포에서 작동할 수 있는 프로모터를 포함하는 플라스미드이다. 프로모터는 본 발명의 핵산 분자에 작동적으로 연결된다.
본 발명의 다른 국면에 따라서, 본 발명의 제3 국면에 따른 핵산 분자를 포함하는 바이러스는 암의 치료 또는 치료요법에서 사용하기 위해 제공된다. 핵산 분자는 포유동물 세포, 특히 사람 세포에서 작동가능한 프로모터 서열의 조절하에 있다. 특정의 구현예에서, 바이러스는 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스 또는 렌티바이러스이다.
본 발명의 여전히 다른 국면에 따라서, 본 발명의 제3 국면에 따른 핵산 분자를 포함하는 시험관내 유전적으로 변형된 숙주 세포가 제공된다.
본 발명의 다른 국면은 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조시 본 발명의 제1 및 제2 국면에 따른 HLA-B57 Fc 개방 이형태체 단독이량체 또는 융합 단백질 단독이량체의 용도를 제공한다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 및 제2 국면에 따른 HLA-B57 Fc 개방 이형태체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 국면에 따라서, 조합 의약이 제공되며, 여기서 조합 의약은:
- 본 발명의 상기 국면 또는 본 발명의 구현예들 중 어느 하나에 따른, HLA-B57 개방 이형태체, 특히 HLA-B57 Fc 개방 이형태체, 및
- 체크포인트 억제제, 특히 CD80 또는 CD86과 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA4; 또한 CD152로서 공지됨) 상호작용의 억제제, 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1; 또한 CD279로서 공지됨)과 이의 리간드 PD-L1, 및 T 세포 면역글로불린 및 무친 도메인-함유 3(TIM-3)의 리간드의 상호작용의 억제제,
- 체크포인트 작용제, 특히 종양 괴사 인자 수용체 4-1 BB(또한 CD137 또는 TNFRSF9로 공지됨)에 결합하여 이를 활성화시키도록 선택된 체크포인트 작용제 항체를 포함한다.
특정의 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA4와 CD80 또는 CD86의 상호작용의 억제제이다.
특정의 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무마브(Yervoy; 제품 번호(CAS No.) 477202-00-9)이다.
특정의 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)과 이의 수용체 PD-L1의 상호작용의 억제제이다. 특정의 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 임상적으로 이용가능한 항체 약물 니볼루마브(Bristol-Myers Squibb; 제품 번호 946414-94-4), 펨브롤리주마브(Merck Inc.; 제품 번호 1374853-91-4), 피딜리주마브(제품 번호 1036730-42-3), 아테졸리주마브(Roche AG; 제품 번호 1380723-44-3), 및 아벨루마브(Merck KGaA; 제품 번호 1537032-82-8)로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, 면역 체크포인트 작용제는 현재 임상 시험중인 4-1BB에 대한 완전한 사람 lgG2 모노클로날 항체인 우토밀루마브(PF-05082566)이다.
특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체, 특히 HLA-B57 Fc 개방 이형태체는, 특히 주사용으로 조제된, 비경구 투여형으로서 제공된다. 특정의 구현예에서, 체크포인트 억제제 및/또는 체크포인트 작용제는 특히 주사용으로 조제된, 비경구 투여형으로 제공된다. 특정의 구현예에서, HLA-B57 개방 이형태체 및 체크포인트 억제제 및/또는 체크포인트 작용제는 동일한 투여형으로 존재한다.
여전히 다른 국면에서, 본 발명은 재조합체 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 생산하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 다음 항목으로 요약된다:
항목 A: 재조합 생물공학의 방법에 의해, 사람 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 생산하는 방법으로서, 여기서 당해방법은 다음 단계들을 포함한다:
a. 발현 단계:
i. 세포, 특히 진핵 세포, 보다 특히 포유동물 세포내에서 작동가능한 프로모터 서열(promoter sequence)의 제어하에서 HLA 중쇄의 적어도 알파 1 쇄, 알파 2 쇄 및 알파 3 쇄를 암호화하는 HLA-암호화 핵산 서열, 및
ii. 상기 세포(항목 1. a에서와 동일한 세포)에서 작동가능한 프로모터 서열의 제어하에서 사람 HLA 베타 2 마이크로글로불린(UniProt P61769)을 암호화하는 핵산 서열을 암호화하는 β2-마이크로글로불린을 포유동물 세포("생산 세포주") 내에서 동시-발현시킨다:
b. 정제 단계: 수득되는 HLA-중-쇄/β2-마이크로글로불린 복합체를 상기 포유동물 세포(상기 생산 세포주)로부터 정제한다;
c. 해리 단계: 정제된 HLA-중-쇄/β2-마이크로글로불린 복합체를 적합한 조건 하에서 해리시키고 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드로부터 분리한다;
d. 리폴딩 단계(refolding step): 분리된 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 리폴딩(생리학적으로 활성인 활성 HLA 개방 이형태체 분자에서 발견된 이들의 천연의 3차 단백질 구조의 리폴딩)으로 이끄는 조건 하에서 항온처리한다.
항목 B: 항목 A에 따른 사람 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 생산하는 방법으로서, 여기서 HLA-암호화 핵산 서열은 암호화된 폴리펩타이드의 N 말단으로부터 C 말단까지 알파 1 쇄, 알파 2 쇄, 알파 3 쇄 및 안정화 서열을 포함한다.
항목 C: 항목 B에 따른 사람 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 생산하는 방법으로서, 여기서 상기 안정화 서열은 소 혈청 알부민 및 면역글로불린 불변 단편(Fc), 특히 면역글로불린 G 불변 단편, 보다 특히 IgG4 Fc로부터 선택된다.
항목 D: 상기한 항목들 중 어느 것에 따르는 사람 HLA 중쇄 폴리펩타이드의 생산 방법으로서, 여기서 HLA-암호화 핵산 서열 및 β2-마이크로글로불린 암호화 핵산 서열은 동일한 핵산 벡터 분자(특히, DNA 발현 플라스미드) 상에 존재한다.
항목 E: 상기 항목 A 내지 C 중 어느 것에 따르는 사람 HLA 중쇄 폴리펩타이드의 생산 방법으로서, 여기서 HLA-암호화 핵산 서열 및 β2-마이크로글로불린 암호화 핵산 서열은 상이한 핵산 벡터 분자(특히, 상이한 DNA 발현 플라스미드) 상에 존재한다.
항목 F: 항목 E의 방법으로서, 여기서 HLA-암호화 핵산 서열을 포함하는 핵산 벡터는 β2-마이크로글로불린 암호화 핵산 서열을 포함하는 핵산 벡터와 관련하여 대략 1- 내지 5-배 과량, 특히 1.5 내지 5-배 과량, 특히 대략 3배 과량으로 존재한다.
항목 G: 상기 항목 A 내지 항목 F 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 HLA-암호화 핵산 서열은 안정화 서열로서 면역글로불린 Fc 단편을 포함하고 정제 단계는 재조합체 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 단백질 A에 연결된 표면에 흡착시킴으로써 수행된다.
항목 H: 상기 항목 A 내지 항목 G 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 해리 단계는 산성 조건, 특히 대략 pH 2 하에서의 처리, 및 환원 조건 하에서 투석에 의해 수행된다.
항목 I: 상기 항목 A 내지 항목 H 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 리폴딩 단계는 중성 조건 하에서의 처리에 의해 수행된다.
본원에 명시된 B57 개방 이형태체에서 보다 구체적으로 지적된, 상기 방법은 다음의 항목으로 요약될 수 있다.
항목 A': 재조합 생물기술의 방법에 의해, 사람 HLA- B57 중쇄 폴리펩타이드를 생산하는 방법으로서, 여기서 당해 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a. 발현 단계:
i. 세포, 특히 진핵 세포, 보다 특히 포유동물 세포내에서 작동가능한 프로모터 서열의 제어하에서 HLA-B57 중쇄의 적어도 알파 1 쇄, 알파 2 쇄 및 알파 3 쇄를 암호화하는 HLA-B57-암호화 핵산 서열, 및
ii. 상기 세포(항목 1. a에서와 동일한 세포)에서 작동가능한 프로모터 서열의 제어하에서 사람 HLA 베타 2 마이크로글로민(UniProt P61769)을 암호화하는 핵산 서열을 암호화하는 β2-마이크로글로불린을 포유동물 세포("생산 세포주") 내에서 동시-발현시킨다:
b. 정제 단계: 수득되는 HLA-B57-중-쇄/β2-마이크로글로불린 복합체를 상기 포유동물 세포(상기 생산 세포주)로부터 정제한다;
c. 해리 단계: 정제된 HLA-B57-중-쇄/β2-마이크로글로불린 복합체를 적합한 조건 하에서 해리시키고 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드로부터 분리한다;
d. 리폴딩 단계: 분리된 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드를 리폴딩(생리학적으로 활성인 활성 HLA 개방 이형태체 분자에서 발견된 이들의 천연의 3차 단백질 구조의 리폴딩)으로 이끄는 조건 하에서 항온처리한다.
항목 B': 상기 항목 A'에 따른 사람 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드를 생산하는 방법으로서, 여기서 HLA-B57-암호화 핵산 서열은 암호화된 폴리펩타이드의 N 말단으로부터 C 말단까지 알파 1 쇄, 알파 2 쇄, 알파 3 쇄 및 안정화 서열을 포함한다.
항목 C': 상기 항목 B'에 따른 사람 HLA-B57 중쇄 폴리펩타이드를 생산하는 방법으로서, 여기서 상기 안정화 서열은 소 혈청 알부민 및 면역글로불린 불변 단편(Fc), 특히 면역글로불린 G 불변 단편, 보다 특히 IgG4 Fc로부터 선택된다.
항목 D': 상기 항목들 중 어느 것에 따르는 사람 HLA 중쇄 폴리펩타이드의 생산 방법으로서, 여기서 HLA-B57-암호화 핵산 서열 및 β2-마이크로글로불린 암호화 핵산 서열은 동일한 핵산 벡터 분자(특히, DNA 발현 플라스미드) 상에 존재한다.
항목 E': 상기 항목 A' 내지 C' 중 어느 것에 따르는 사람 HLA 중쇄 폴리펩타이드의 생산 방법으로서, 여기서 HLA-B57-암호화 핵산 서열 및 β2-마이크로글로불린 암호화 핵산 서열은 상이한 핵산 벡터 분자(특히, 상이한 DNA 발현 플라스미드) 상에 존재한다.
항목 F': 상기 항목 E'의 방법으로서, 여기서 HLA-B57-암호화 핵산 서열을 포함하는 핵산 벡터는 β2-마이크로글로불린 암호화 핵산 서열을 포함하는 핵산 벡터와 관련하여 대략 1- 내지 5-배 과량, 특히 1.5 내지 5-배 과량, 특히 대략 3배 과량으로 존재한다.
항목 G': 상기 항목 A' 내지 항목 F' 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 HLA-B57-암호화 핵산 서열은 안정화 서열로서 면역글로불린 Fc 단편을 포함하고 정제 단계는 재조합체 HLA 중쇄 폴리펩타이드를 단백질 A에 연결된 표면에 흡착시킴으로써 수행된다.
항목 H': 상기 항목 A' 내지 항목 G' 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 해리 단계는 산성 조건, 특히 대략 pH 2 하에서의 처리, 및 환원 조건 하에서 투석에 의해 수행된다.
항목 I': 상기 항목 A' 내지 항목 H' 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 리폴딩 단계는 중성 조건 하에서의 처리에 의해 수행된다.
예를 들면, 대립형질 또는 암호화 서열과 같은 단일의 분리가능한 특징에 대한 대안이 본원에 "구현예"로서 배치되어 있는 곳에서는 언제나, 이러한 대안은 자유로이 조합되어 본원에 개시된 본 발명의 별개의 구현예를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 다음의 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명되며, 이로부터 추가의 구현예 및 장점이 도출될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지만 이의 영역을 제한하는 것으로 고려되지 않는다.
도 1은 이들의 면역 세포 침윤을 기반으로 한 종양의 3개의 상이한 분류를 묘사하는 개략도이다. '면역원성 종양'은 풍부한 세포독성 T-림프구(CTL) 침윤, M1 형 대식구, 3차 림프구 구조(TLS) 및 저/중 혈관화를 특징으로 하지만 가장 긴 환자의 생존과 관련되어 있다. '면역 무시된' 종양은 면역 세포에 의한 침윤의 결여, 저/중 혈관화 및 중간 예후를 특징으로 한다. 최종적으로, '염증성 종양'은 TLS의 부재하에서의 풍부한 CTL, M2 대식구에 의한 뚜렷한 침윤, 심각한 혈관화 및 불량한 예후를 특징으로 한다(Becht et al. Current Opinion in Immunology. 2016, 39:17-13).
도 2는 B572-Fc가 iTreg로의 마우스 CD4+ T 세포 전환을 차단함을 나타낸다. 나이브(naive) CD4+ T 세포와 함께 용량 의존적 방식이 B572-Fc의 항온처리는 iTreg로의 전환을 차단한다. A) B572-Fc는 투여량 의존적 방식 (pg / 200pL) (C)으로 CD25(Treg의 혈통 마커)의 발현을 차단한다. B) B572-Fc는 용량 의존적 방식(pg / 200pL)으로 FoxP3(Treg의 분화 마커)의 발현을 차단한다. (D). 대조군 B57-β2m-Fc, 동형, TGF3 및 IL-2가 보충된 배지 및 보충되지 않은 배지는 iTreg 전환에 대한 B572-F의 구체적인 영향을 입증한다.
도 3은 B572-Fc가 용량 의존적 방식으로 쥐 Treg의 억제를 손상시킴을 나타낸다. A) 마우스 Treg의 억제를 차단하고 CD8+ T 세포의 증식을 허용하는 B572-Fc를 나타내는 CD8+ T 세포 및 Treg로부터의 증식의 히스토그램(histogram). 대조군 B57-β2m-Fc, 및 동형은 쥐 Treg의 억제 기능을 변경시키지 않는다. B) 상이한 농도의 B572-Fc (μg / 200μL)에서 쥐 CD8+ T 세포의 iTreg 억제 %.
도 4는 B572-Fc가 림프종 T 세포를 억제함을 나타낸다. A-C) (A) 대조군 동형, (B) 대조군 B57-β2m-Fc, 및 (C) B572-Fc의 존재하에서 세포의 증식을 측정하기 위한 억제 검정. B572-Fc는 대조군 세포주와 비교하는 경우 사람(Jurkat) 및 마우스(EG.7) 림프종 세포주를 용량 의존적 방식으로 억제한다.
도 5는 백혈구 집단의 상이한 면역 조절성 수용체에 대한 B572-Fc의 상호작용을 나타낸다. A) KIR3DL1(NK 세포 및 T 세포의 소세트에서 발현됨); B) KIR3DL2 (NK 세포 및 T 세포의 소세트에서 발현됨); C) KIR3DL3(NK 세포 및 T 세포의 소세트에서 발현됨); D) LILRB1(NK 세포, T 세포, 단핵세포, 및 대식구의 집단에서 발현됨); E) LILRB2 (대식구 및 MDSC에서 주로 발현됨), 및 F) 효소-연결된 면역흡착성 검정(ELISA)에 의한 PirB(LILRB2에 대한 쥐 동족체).
도 6은 B57-Fc 및 β2m DNA 카세트 및 CHO 세포로부터 B57-β2m-Fc 분자의 발현의 개략도를 나타낸다. A) 사람 IgG4-Fc 벡터 카세트내로 삽입된 HLA-B57 중쇄의 알파 1, 2 및 3 도메인; 및 별개의 벡터 카세트내에 삽입된 사람-β2 마이크로글로불린. B) 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)에서 형질감염은 B57-Fc-벡터 + β2m-벡터 둘 다를 B57-β2m-Fc 단백질의 세포외 생산을 위해 1:1 비율로 사용하여 수행한다. 상층액을 수집하고 B57-β2m-Fc를 표준 항체 정제 프로토콜을 사용하여 정제하였다. β2m은 B57-β2m-Fc 복합체로부터 제거되며 이후 B57-Fc 단량체는 리폴딩되어 B572-Fc 단독이량체를 형성한다.
도 7은 B572-Fc와 PD-1 항체의 조합이 C38 쥐 동계 결장 암종 모델에서 종양의 크기를 감소시킴을 나타낸다. A) 결장 암종 세포(C38)의 주사 시점 및 화합물 주사의 실험적 설계. B) 처리된 그룹(n=6)의 중간 평균 종양 용적 mm3. C) 동형과 비교하여 B572-Fc 및 PD-1 처리된 그룹의 종양 억제%. 물질의 실험적 주사 설계는 다음과 같았다: 비히클 PBS Q3Dx7, 동형(10mg/Kg) Q3Dx7; B572-Fc(10 mg/Kg) Q3Dx7; PD-1 biwk x 2 (200 μg); 및 B572-Fc + PD-1 (각각 Q3Dx7 및 biwk x 2). 종양 용적은 평균 ± SEM으로 나타내고 2-원(2-way) ANOVA에 이은 본페로니 사후 분석(Bonferroni post-hoc analysis)으로 분석하였다, **p<0.01. Q= 주사 사이의 일수; Dx= 주사 횟수, biwk= 주당 2회.
도 8은 B572-Fc와 PD-1 항체의 조합이 췌장(Pan02) 암 마우스 모델에서 종양의 크기를 가소시킴을 나타낸다. A) 췌장 암 세포(Pan02)의 주사 시점 및 화합물의 주사의 실험적 설계. B) B572-Fc 및/또는 PD-1을 사용한 처리된 그룹(n=8)의 중간 평균 종양 용적 mm3. 물질의 주사의 실험적 설계는 다음과 같다: 동형(5 mg/Kg) biwk x 3; B572-Fc (5 mg/Kg) biwk x 3; PD-1 (5 mg/Kg) biwk x 3; 및 B572-Fc + PD-1 (biwk x 3). 종양 용적은 평균 ± SEM으로 나타내고 2-원 ANOVA에 이은 본페로니 사후 분석으로 분석하였다, **p<0.05; **p<0.01 ; ****p<0.0001. biwk= 주당 2회.
도 9는 B572-Fc와 PD-L1 항체의 조합이 췌장(Pan02) 암 마우스 모델에서 종양의 크기를 감소시킴을 나타낸다. A) B572-Fc 및/또는 PD-L1을 사용하여 처리된 그룹(n=8)의 중간 평균 종양 용적 mm3. B) 동형과 비교한 B572-Fc, PD-1 및 PD-L1 처리된 그룹의 종양 억제%. 물질의 주사의 실험적 설계는 다음과 같다: 동형(5 mg/Kg) biwk x 3; B572-Fc (5 mg/Kg) biwk x 3; PD-L1 (5 mg/Kg) biwk x 3; 및 B572-Fc + PD-L1 (biwk x 3). 종양 용적은 평균 ± SEM으로 나타내고 2-원 ANOVA에 이은 본페로니 사후 분석으로 분석하였다, *p<0.05; **p<0.01 ; ****p<0.0001. biwk= 주당 2회.
도 10은 유동 세포분석에 의해 B572-Fc 및 PD-1을 사용하여 처리된 췌장(Pan02) 암 마우스로부터 종양내 침윤된 백혈구의 면역 구조 분석을 나타낸다. 관련된 백혈구는 종양을 침윤하는 것을 분석하였다: A) NK 세포; B) CD8/Treg 비; 및 C) 골수종 기원한 억제제 세포(MDSCs); 백혈구 수는 평균 ± SEM으로 나타내고 1-원 ANOVA에 이은 터키 사후 분석(Turkey post-hoc analysis)으로 분석하였다, *p<0.05.
도 11은 유동 세포분석법에 의한 B572-Fc 및 PD-1을 사용하여 치료된 췌장(Pan02) 암 마우스로부터의 종양에서 침윤된 백혈구의 면역 구조 분석(도 10으로부터 계속)을 나타낸다. 관련된 백혈구는 종양을 침윤시킴을 분석하였다: A) 대식구, 및 B) 대식구 M1/M2 비. 백혈구 수는 평균 ± SEM으로 나타내고 1-원 ANOVA에 이은 터키 사후 분석으로 분석하였다, *p<0.05; **p<0.01 ; ***p<0.001.
도 12는 유동 세포분석법에 의한 B572-Fc 및 PD-1을 사용하여 치료된 췌장(Pan02) 암 마우스로부터의 종양에서 침윤된 백혈구의 면역 구조 분석을 나타낸다. 관련된 백혈구는 종양을 침윤시킴을 분석하였다: A) NK 세포, 및 B) CD8/Treg 비; 및 C) 골수종 기원한 억제제 세포(MDSC). 백혈구 수는 평균 ± SEM으로 나타내고 1-원 ANOVA에 이은 터키 사후 분석으로 분석하였다, *p<0.05.
도 13은 유동 세포분석법에 의한 B572-Fc 및 PD-1을 사용하여 치료된 췌장(Pan02) 암 마우스로부터의 종양에서 침윤된 백혈구의 면역 구조 분석(도 12로부터 계속)을 나타낸다. 관련된 백혈구는 종양을 침윤시킴을 분석하였다: A) 대식구, 및 B) 대식구 M1/M2 비. 백혈구 수는 평균 ± SEM으로 나타내고 1-원 ANOVA에 이은 터키 사후 분석으로 분석하였다, *p<0.05; **p<0.01 .
도 14는 B572-Fc와 4-1 BB 체크포인트 작용제 항체의 조합이 흑색종(B16F10) 암 마우스 모델에서 종양 크기를 감소시킴을 나타낸다. A) 흑색종 암 세포 세포(B16F10)의 주사 시점 및 화합물 주사의 실험적 설계. B) B572-Fc 및 4-1 BB 항체를 사용하여 치료된 그룹(n=8)의 중간 평균 종양 용적 mm3. 물질의 주사의 실험적 설계는 다음과 같았다: 동형(5 mg/Kg) biwk 3회 주사; B572-Fc (5 mg/Kg) biwk 3회 주사; 4-1BB 항체 (1 mg/Kg) biwk x 3회 주사; 및 B572-Fc + 4-1 BB biwk 3회 주사. 종양 용적은 평균 ± SEM으로 나타내고 2-원 ANOVA에 이은 본페로니 사후 분석으로 분석하였다, **p<0.01 ; ****p<0.0001. biwk= 주당 2회.
도 15는 B572-Fc와 4-1BB 체크포인트 작용제 항체의 조합 및 PD-1 길항제 항체와의 조합이 흑색종(B16F10) 암 마우스 모델에서 종양의 크기를 감소시킴을 나타낸다(도 14 실험으로부터 계속). A) B572-Fc, PD-1 및 4-1 BB 항체로 치료된 그룹(n=8)의 중간 평균 종양 용적 mm3. B) 동형과 비교한 B572-Fc, 4-1 BB 및 PD-1의 종양 억제%. 물질의 주사의 실험적 설계는 다음과 같았다: 동형(5 mg/Kg) biwk 3회 주사; B572-Fc (5 mg/Kg) biwk 3회 주사; 4-1BB 항체 (1 mg/Kg) biwk 3회 주사; PD-1 biwk 3회 주사(5 mg/Kg); 및 B572-Fc + 4-1BB biwk 3회 주사, B572-Fc + PD-1 biwk 3회 주사, PD-1 + 4-1BB biwk 3회 주사, 및 B572-Fc + 4-1BB + PD-1 biwk 3회 주사. 종양 용적은 평균 ± SEM으로 나타낸다. biwk= 주당 2회.
도 16은 유동 세포분석법에 의한 치료된 흑색종(B16F10) 마우스로부터 종양에 있어서 침윤된 백혈구의 면역 구조 분석을 나타낸다. 관련된 백혈구는 종양을 침윤하는 것을 분석하였다: A) NK 세포; B) CD8/Treg 비; 및 C) 흑색종 기원한 억제제 세포(MDSC). 백혈구 수는 평균 ± SEM으로 나타내고 1-원 ANOVA에 이은 터키 사후 분석으로 분석하였다, *p<0.05; **p<0.01 ; ***p<0.001 ; ****p<0.0001.
도 17은 유동 세포분석법에 의한 치료된 흑색종(B16F10) 마우스로부터 종양에 있어서 침윤된 백혈구의 면역 구조 분석(도 16으로부터 계속)를 나타낸다. 관련된 백혈구는 종양을 침윤하는 것을 분석하였다: A) 대식구; 및 B) 대식구 M1/M2 비. 백혈구 수는 평균 ± SEM으로 나타내고 1-원 ANOVA에 이은 터키 사후 분석으로 분석하였다, *p<0.05; **p<0.01 ; ***p<0.001.
실시예
본 발명자들은 놀랍게도 HLA-B57 개방 이형태체가 NK, T 세포, 골수종 기원한 세포(대식구 및 MDSC) 속에 존재하는 상이한 면역 조절성 표면 수용체와 상호작용하여, 시험관내에서 Treg의 분화 및 억제성 기능을 조절함을 발견하였다.
본 발명자들을 놀랍게도, HLA-B57 개방 이형태체가, 특히 Fc 면역글로불린 단편을 포함하는 융합 단백질로서 존재하는 경우, 암 치료요법에서 유용할 수 있음을 발견하였다. HLA-B57-Fc 분자는 단독으로 또는 다른 암 치료요법과 함께 사용될 수 있다.
또한, 이들은 단독치료요법으로서 또는 체크포인트 억제제 또는 작용제 항체를 사용하는 조합 시도로서 B572-Fc의 주사를 사용한 신규한 생체내 작용 방식을 발견하였다. B572-Fc 치료요법 단독 또는 조합은 M1/M2 세포의 증가된 비, NK 세포의 증가된 침윤, 증가된 CD8+T 세포/Treg 비, 및 MDSC의 감소된 침윤에 의해 측정된 바와 같이 백혈구의 다양한 세트의 종양내로의 침윤을 조절할 수 있다. 전체적으로, B572-Fc 단독의 작용 방식 또는 길항제/작용제 항체를 사용한 조합적 시도에서의 이의 작용 방식은 의심할 여지없이 암의 치료와 관련되어 있으며, 암 면역치료요법에서 현재의 임상 필요성과 관련되어 있다.
HLA-B57 Fc 개방 이형태체는 암 및 감염성 질환의 경우에서와 같이, 면역조절이 치료학적 시도인 표적 질환에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.
시험관내 시험
B572-Fc 분자는 iTreg 분화를 차단하고 Treg 억제에 부정적으로 영향을 미침을 통해 면역 반응을 조정할 수 있다(도 2-3)
B572-Fc는 쥐 CD4+ T 세포의 iTreg로의 전환을 차단한다
iTreg 전환을 위한 나이브 CD4+ T 세포를 사용한 HLA 분자의 영향을 iTreg 전환을 위한 최적의 배양 조건에서 나이브 CD4+ T 세포와 함께 항온처리한 B572-Fc, B57-β2m-Fc, 동형 및 PBS를 사용하여 용량 의존적 방식(μg/mL)으로 분석하였다. B572-Fc는 CD25(도 2의 A, C) 및 FoxP3 (도 2의 B, D)의 유도를 하향 조정함을 입증하였다.
B57 2 -Fc는 Treg에 의한 마우스 CD8 + T 세포의 억제를 손상시킨다.
바이올렛-표지된 나이브 CD8+ T 세포를 반응자 세포로서 사용하여 쥐 Treg의 억제 기능을 측정하였다(도 3). Treg를 B572-Fc 및 대조군 B57-β2m-Fc와 함께 동시-배양하고, CD8+ T 세포의 증식을 96 시간 후 측정하였다. CD8+ T 세포 단독은 강력한 증식을 나타내었으며, 예측한 바와 같이, Treg 세포는 대조군(B57-β2m-Fc, 및 동형)과 함께 항온처리하는 경우 CD8+ T 세포의 증식을 억제하였다. 놀랍게도, Treg의 억제성 기능은 CD8+ T 세포의 강력한 증식에 의해 나타난 B572-Fc의 존재를 크게 손상시켰다(도 3의 A). B572-Fc의 효과는 용량 의존성이다(도 3의 B).
B57 2 -Fc는 백혈병 T 세포의 증식을 손상시킨다.
본 발명자들은 상이한 암 세포주에서 B572-Fc 증식 효과의 효과를 측정하였다(도 4). 결과는 B572-Fc가 대조군 대응부 B57-β2m-Fc 또는 동형 IgG4와 비교하는 경우, 림프종 T 세포주의 증식을 조정함을 입증하였으며, 이는 표적화된 치료요법으로서 림프종의 치료에 대한 이의 잠재적인 적용을 나타낸다.
B57 2 -Fc는 다양한 유형의 백혈구에서 발현된 면역조절성 수용체에 결합한다.
본 발명자들은 B572-Fc가 효소-연결된 면역흡착성 검정(ELISA)에 의해 특이적인 면역 조절성 수용체와 상호작용하는지를 측정하였다. 결과는 B572-Fc가 KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, LILRB1, LILRB2 및 Pirb 수용체와 이의 B57-β2m-Fc 대조군 대응부보다 상이한 문제로 상호작용함을 입증하였다(도 5의 A-D). 더욱이, 본 발명자들은 또한 B272-Fc, 및 B27-β2m-Fc를 비교하여 유사한 HLA 개방 이형태체 분자가 동일한 수용체와 상호작용하지만 상이한 친화성을 지니는지를 입증하였다.
CHO 세포에서 사람 Fc 융합 단백질로서 B57 개방 이형태체의 생산
치료학적 관점으로부터, 유효한 전략은 HLA-B57 개방 이형태체 분자를 안정한 양식(Fc 융합)으로 생산하여, 용해도, 안정성, 결합활성, 반감기를 증가시키고, 기술적 관점으로부터, 포유동물 시스템내에서의 비용-효율적인 생산 및 정제를 증가시키는 것이다. B57-β2m-Fc 복합체는 HLA-B57의 알파 1, 2 및 3 도메인을 B57-β2m-Fc 단백질의 세포외 생산에 필수적인, 사람-β2m 벡터(도 6의 A, B)와 함께, 사람 IgG4-Fc 벡터 카세트(도 6의 A) 내로 삽입함으로써 성공적으로 생산되었다. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO) 세포의 형질감염은 B57-Fc-벡터 + β2m-벡터 둘 다를 1:1의 비로 사용하여 수행하였다. 상층액을 수집하고 B57-β2m-Fc를 표준 항체 정제 프로토콜(Recombinant Protein Purification Handbook, principles and methods. 2009. GE Healthcare, 18-1 142-75)을 사용하여 정제하였다(도 6의 B). B57-Fc 유리된 중쇄로부터의 β2m의 분리는 SEC 또는 투석 방법에 의한 변성 조건을 사용하여 수행하였다. B572-Fc의 리폴딩은 리폴딩 완충액 속에서 희석 방법을 사용하여 평가하고 웨스턴 블롯으로 분석하였다(데이타는 나타내지 않음).
다양한 동계 결장암 마우스 모델에서 PD-1, PD-L1 및 4-1 BB 항체를 사용한 B57 2 -Fc의 전-임상 조합 치료요법 시험
면역조절성 치료학적 분자로서 B572-Fc의 개념 연구의 생체내 증명은 쥐 결장 암종(C38), 췌장암(Pan02) 및 흑색종(B16-F10) 동계 마우스 모델에서 단독치료요법으로서 및 PD-1, PD-L1 또는 4-1 BB 항체와 함께 입증하였다.
결장 암종 모델의 경우, 다음의 확립된 프로토콜 C38 단편 종양을 동계 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이
Figure pct00001
(종양의 이식 후 1 내지 2주 사이)에 이르면, 마우스를 종양 용적에 따라 통계적으로 분포시켰다. B572-Fc를 3일마다 7회(Q3Dx7) 복강내(i.p.) 주사하고, PD-1을 주당 2회씩(biwk x 2) 4회 주사하였다(도 7의 A).
결장 암(C38) 데이타는 B572-Fc와 PD-1 항체의 조합이 종양을 유의적으로 감소시킴을 입증하였다(도 7의 B). 복합 치료요법 B572-Fc + PD-1 대 동형 대조군 항체는 종양 용적을 현저히 감소시켰다(각각 333 mm3 대 2120 mm3, p<0.01). 또한, 복합 치료요법 B572-Fc + PD-1 대 PD-1 단독치료요법은 또한 각각 유의적으로 종양 크기를 감소(각각 333 mm3 대 1423 mm3, p<0.01)시켰다(도 7의 B). B572-Fc 단독치료요법 또는 PD-1 단독치료요법은 실험 말기에 동형 대조군에 대해 차이가 없음을 나타내었으나, 24일째에, B572-Fc 치료된 마우스는 동형으로부터(384 mm3 대 652 mm3, p<0.05), 및 PD-1 대 동형(151 mm3 대 652 mm3, p<0.01)으로부터 유의적으로 상이하였고(도 7의 B), 이는 B572-Fc 단독치료요법이 결장 암 마우스의 종양 진행에 대한 면역조절성 효과를 가짐을 나타낸다.
췌장(Pan02) 및 흑색종(B16F10) 마우스 모델의 경우, 다음의 확립된 프로토콜 에 따라 세포에 1 x105에서 동계 마우스의 우측 옆구리 각각에 주사하였다. 일단 종양이
Figure pct00002
(세포 주사 후 1 내지 2주 사이)에 이르면, 마우스를 이들의 종양 용적에 따라 통계적으로 분포시켰다(도 8의 A, 14의 A).
췌장(Pan02) 데이타는 B572-Fc 단독치료요법 및 PD-1 항체와의 조합이 종양을 유의적으로 감소시킬 수 있음을 입증하였다(도 8의 B, 9의 B). 복합 치료요법 B572-Fc + PD-1 대 동종 대조군 항체는 종양 용적의 매우 유의적인 감소(각각 216 mm3 대 799 mm3 p<O.0001)를 입증하였다(도 8의 B). 또한, 복합 치료요법 B572-Fc + PD-1 대 PD-1 단독치료요법은 또한 유의적인 종양 크기 감소(각각 216 mm3 대 445 mm3, p<0.01)를 입증하였다(도 8의 B). B572-Fc 단독치료요법은 동형과 비교하여 유의적으로 상이하다(각각 545 mm3 대 799 mm3, p<0.05). PD-1 단독치료요법은 동형과 비교하여 유의적으로 상이하였다(각각 445 mm3 대 799 mm3, p<0.0001)(도 8의 B).
PD-L1 항체와 조합한 췌장(Pan02) B572-Fc 연구는 종양을 유의적으로 감소시켰다(도 9의 A-B). 복합 B572-Fc + PD-L1 대 동형은 유의적인 종양 크기 감소(각각 397 mm3 대 799 mm3, p<0.0001)를 나타내었다(도 9의 A). PD-L1 단독치료요법은 동형과 비교하여 유의적으로 상이하였다(각각 531 mm3 대 799 mm3, p<0.01)(도 9의 A).
췌장(Pan02) 마우스의 종양 면역 구조는 종양 침윤 백혈구의 다양한 세트에 대한 B572-Fc 치료요법의 영향을 입증하였다(도 10-13). B572-Fc 단독치료요법은 대조군 동형과 비교하는 경우 NK 세포의 침윤을 증가시켰고(p<0.05)(도 10의 A), 종양내 M1 형 대식구의 존재를 선호함으로써 대식구 M1/M2 세포 비(p<0.05)를 유의적으로 변형시켰다(도 11의 B). PD-1과의 B572-Fc 조합 치료요법은 PD-1 단독치료요법과 비교하여 종양내 MDSC 세포의 침윤을 유의적으로 감소시켰고(p<0.05)(도 10의 C), 대식구의 침윤을 감소시켰으며(도 11의 A)(p<0.05), 동형 및 PD-1 단독치료요법과 비교하는 경우 대식구 M1/M2 비를 유의적으로 변형시켰다(도 11의 B)(p<0.001). PD-L1과의 B572-Fc 조합 치료요법(도 12-13)은 동형(p<0.01 ) 및 PD-L1(p<0.05)와 비교하여 동형대식구 M1/M2 세포 비를 유의적으로 변형시켰다(도 13의 E).
흑색종(B16F10) 데이타는 B572-Fc가 4-1BB 작용제 항체와 함께 종양을 유의적으로 감소시킬 수 있음을 입증하였다(도 14-15). 복합 치료요법 B572-Fc + 4-1BB 대 동형 대조군 항체는 종양 용적 감소에 있어서 놀랍만하게 유의적인 차이를 나타내었다(각각 756 mm3 대 1424 mm3, p<0.0001)(도 14의 B). 또한, 복합 B572-Fc + 4-1BB 대 4-1BB 단독치료요법은 또한 유의적인 종양 크기 감소(각각 756 mm3 대 1199 mm3, p<0.01)을 나타내었다(도 14의 B). 4-1BB 단독치료요법은 동형과 비교하여 유의적으로 상이하지 않았다(각각 1199 mm3 대 1424 mm3). PD-1 단독 및 조합 치료요법은 그룹들 사이에 유의성을 나타내지 않았다(도 15의 A). 그러나, 삼중 복합 치료요법(B572-Fc + 4-1BB + PD-1)은 동형과 비교하여 매우 유의적인 차이를 나타내었지만(p<O.0001), 복합 B572-Fc + 4-1BB보다 우수하지 않았다(도 15의 A-B).
흑색종(B16F10) 치료된 동물의 종양 면역 구조는 다양한 세트의 종양 침윤 백혈구를 사용한 B572-Fc 치료요법의 영향을 입증하였다(도 16-17). B572-Fc 단독치료요법은 동형과 비교하는 경우 종양내 MDSC 세포의 존재를 유의적으로 감소시켰다(p<0.05)(도 16C). 4-1BB 항체와의 B572-Fc 조합 치료요법은 CD8+T 세포/Treg의 비를 통해 측정된 바와 같은 CD8+ T-세포 대 Treg 세포의 존재를 유의적으로 변형시켰고(p<0.05)(도 16의 B), 종양내 MDSC 세포의 존재를 유의적으로 감소시켰고(p<0.05)(도 16의 C), 동형 및 4-1BB 단독치료요법과 비교하여 대식구 M1/M2 세포 비를 현저히 변형시켰다(p<0.05)(도 17의 B). 4-1BB 및 PD-1 항체를 사용한 B572-Fc 삼중 조합 치료요법은 NK 세포의 종양내로의 침윤을 유의적으로 유도하였고(p<0.05)(도 16의 A), 동형과 비교하여 및 또한 모든 다른 그룹과 비교하여 CD8+T 세포/Treg 비를 현저히 변형시켰다(각각 158% 대 23%, p<0.0001)(도 16의 B). 또한, 모든 다른 그룹과 비교하는 경우 종양내 MDSC 세포의 존재를 유의적으로 감소시켰고(p<0.001)(도 16의 C), 대식구 M1/M2 세포 비를 유의적으로 변형시켰다(도 17의 B).
결론
암과 싸우는 B572-Fc 분자를 사용하기 위한 원리의 증명은 결장, 췌장 및 흑색종의 전-임상 동계 마우스 모델을 사용하여 입증하였다. 본 데이타는 단독치료요법 및/또는 체크포인트 억제제 및/또는 PD-1, PD-L1 또는 4-1BB 항체와 같은 체크포인트 작용제의 세트와의 조합 치료요법으로서 B572-Fc의 치료학적 효능을 입증한다.
B572-Fc의 작용 방식은 또한 백혈구의 종양 침윤을 확립함으로써 췌장 및 흑색종 마우스 모델에서 생체내 평가하였다. B572-Fc 치료요법은 대식구 M1/M2 세포의 증가된 비에 의해 측정된 바와 같이 마우스의 종양내로 백혈구의 다양한 세트의 침윤, MDSC의 감소된 침윤, CD8+T 세포/Treg 비의 증가된 침윤 비, 및 NK 세포의 증가된 침윤을 조절할 수 있다. 전체적으로, B572-Fc 단독 또는 길항성/작용성 항체를 사용한 조합 시도에서의 작용 방식은 암의 치료에 있어서 의심할 여지없이 관련되어 있으며, 암 면역치료요법에서의 현재의 임상 필요성과 관련된다.
B572-Fc는 면역조절성 약물의 신규 부류로서 출현한다. 메카니즘에 대한 시험관내 및 생체내 데이타 점은 항-종양 면역성의 활성화를 위한 스위치-온 메카니즘(switch-on mechanism)으로서의 B572-Fc 분자 작용이었다. 이론에 얽메이려는 의도없이, 본 발명자들은 HLA-B57 개방 이형태체의 상호작용이 골수종 세포(대식구, MDSC) 속에 존재하는 다양한 면역조절성 수용체에 결합하며, T 세포 및 NK 세포가 상승적으로 관여하여 면역 반응을 악화시킨다는 가설을 설정한다.
물질 및 방법
동물 및 세포주
생체내 실험을 마우스 기원한 결장 암종 C38 세포주, 췌장관 선암종 Pan02 마우스 세포주; 및 흑색종 B16F10 마우스 세포주를 사용하여 C57BI/6 마우스 속에서 수행하였다.
시험관내 실험 세포주: EG.7, 마우스 T 세포 림프종; Jurkat, 사람 T 세포 림프종; L428, 사람 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma); L540, 사람 호지킨 림프종; L1236, 사람 호지킨 림프종; Daudi, B 세포 림프종; IMR-5, 신경아세포종; SK-N-AS, 신경아세포종; 및 M130428, 흑색종.
생체내 치료
C38 종양 단편을 6주째에 동계 암컷 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주사하였다. Pan02 및 B16F10 세포주를 6주째에 동계 마우스의 우측 옆구리에 1 x105으로 주사하였다. 일단 종양이 결장(C38), 췌장(Pan02) 및 흑색종(B16F10)에서 ±80 mm3에 이르면, 동물을 이들 개개의 종양 용적 크기에 따라 분포시키고 이들 사이의 통계적 차이를 나타내지 않는 그룹으로 나누었다. 종양 직경을 캘리퍼(caliper)를 사용하여 측정하고, 용적을 식, D/2xd 2 (여기서, D 및 d는 각각 mm의 종양의 최대 및 최저 직경이다)에 따라 계산하였다.
세포의 주사 시점 및 물질의 주사의 실험적 설계는 결장(C38) 비히클(PBS 200 μL); 동형(10mg/Kg) Q3Dx7; B572-Fc (10 mg/Kg); PD-1 biwk x 2 (200 pg); B572-Fc + PD-1 (각각 Q3Dx7 및 biwk x 2), B272-Fc + PD-1 (각각 Q3Dx7 및 biwk x 2)에 대해 다음과 같이 확립하였다. 췌장(Pan02)의 경우, 물질의 주사의 실험적 설계는 다음과 같았다: 동형(5 mg/Kg) biwk x 3; B572-Fc (5 mg/Kg) biwk x 3; PD-1 biwk x 3 (5 mg/Kg); PD-L1 biwk x 3 (5 mg/Kg); B572-Fc + PD-1 (biwk x 3) 및 B572-Fc + PD-L1 (biwk x 3). 흑색종(B16F10)의 경우, 물질의 주사의 실험적 설계는 다음과 같았다: 동형(5 mg/Kg) biwk 3회 주사; B572-Fc (5 mg/Kg) biwk 3회 주사; 4-1BB 항체 (1 mg/Kg) biwk 3회 주사; PD-1 biwk 3회 주사(5 mg/Kg); B572-Fc + 4-1BB biwk 3회 주사, B572-Fc + PD-1 biwk 3회 주사, PD-1 + 4-1BB biwk 3회 주사 및 B572-Fc + 4-1BB + PD-1 biwk 3회 주사.
유동 세포분석법을 위한 종양 샘플의 제조는 eBioscience (https://www.ebioscience.com/media/pdf/best-protocols/cell-preparation-for-f I ow-cy to metry.pdf, 2017년 2월 21일에 접속함)에 기술된 프로토콜을 사용하여 수행하였다.
항체
시험관내 시험을 위한 백혈구 마우스 집단을: CD3 (PE-Cy7-eBioscience), CD4 (FITC-BD Bioscience), FoxP3+ (efluor 450- eBioscience), CD45 (PerCP- eBioscience), CD3 (PE-eBioscience), NK1.1 (BV421-eBioscience), CD11b (FITC-eBioscience), CD11c (FITC-eBioscience), CD25 (PE-Cy7-Biolegend)로 염색하였다.
HLA-B 및 -C 대립형질의 β2m-유리된 중쇄에 대한 및 따라서 B572에 대한 HC10 mAb (lgG2a) 결합은 하이드 플로프(Hidde Ploegh) 박사(MIT, 매사츄세츠 소재)로부터의 선물이었다.
종양 샘플로부터의 유동 세포분석법 항체를 CD45 (FITC; 클론 30-F11; Biolegend), CD3 (PerCP/Cy5.5; 클론 17A2; Biolegend), CD4 (BV510; 클론 GK1.5; Biolegend), CD8 (APC-H7; 클론 53-6.7; BD), FoxP3 (PE; 클론 FJK-16S; eBioscence), CD11b (BV650; 클론 M1/70; Biolegend), F4/80 (PE/Cy7; 클론 BM8; Biolegend), Gr-1 (APC-R700; 클론 RB6-8C5; BD), NK1.1 (BV605; 클론 PK136; Biolegend), CD206 (APC; 클론 C068C2; Biolegend), CD86 (BV421; 클론 GL-1; Biolegend), L/D 염색(BUV395; Invitrogen)으로 염색하였다.
체크포인트 억제제 항체 항-마우스 PD-1 클론 RMP1-14는 Bio X 세포로부터 수득하였다. 체크포인트 억제제 항체 항-마우스 PD-L1 클론: 10F.9G2는 Bio X 세포로부터 수득하였다. 작용제 항체 항-마우스 4-1BB 클론 3H3은 Bio X 세포로부터 수득하였다.
백혈구의 유동 세포분석법
유동 세포분석법 분석을 FACS canto II (BD Bioscience)를 사용하여 수행하고 데이타를 FlowJo version 7.6.4를 사용하여 분석하였다.
Treg의 생성
쥐 CD4+ T 세포에서 Foxp3의 발현을 유도시키기 위하여, 본 발명자들은 C57BL/6 비장세포로부터 비장 세포를 수거하고 정제((마우스 나이브 CD4+ T 세포 분리 키트 - Easy Sep)하여 CD4+ T 나이브 세포를 수득하였다. 이후에, 세포를 96시간 동안 105개의 세포/200 μL/웰로 5 μg/mL의 항-CD3mAb(eBioscience), 가용성 2 μg/mL 항-CD28 mAb (Biolegend), 10 μg/mL의 TGF-β1(R&D systems) 및 100 lU/mL의 IL-2 (R&D systems)이 피복된 96-웰 플레이트 속에서 배양하였다.
B57 2 -Fc의 존재하에서의 iTreg 전환
iTreg 전환을 위한 최적의 배양 조건에서 쥐 나이브 CD4+ T 세포를 상이한 용량 농도(μg/200 μL)의 B572-Fc, B57-β2m-Fc, B27-β2m-Fc, 동형 IgG4 및 PBS를 72 시간 동안 항온처리하였다. iTreg 전환을 유동 세포분석법으로 측정하였다.
억제 검정
CD4+ 또는 CD8+ T-작용기 세포를 마우스 또는 사람(마우스 나이브 CD4+ T 세포 분리 키트 - Easy Sep; Dynabeads® FlowComp™ Mouse CD8-life technologies; Dynabeads® CD8 사람-Life Technologies)으로부터의 PBMC로 정제하고 10 μM의 세포 추적 바이올렛 증식 염료(cell trace violet proliferation stain)(Molecular Probes)로 표지하였다. Tregs(2.5 x 104) 세포 및 T-작용기 세포(2.5 x 104)를 피복된 CD3(eBioscience)(3 μg/mL) 및 가용성 CD28(eBioscience)(1 μg/mL) 항체와 함께 96 시간 동안 배양하였다. T-작용기 세포의 증식을 FACS canto II를 사용하여 측정하고 FlowJo 버젼 7.6.4로부터의 증식 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
증식 검정
세포를 상이한 농도(10, 5, 및 2 μg/웰)에서 약물의 첨가 후 5 x 105개의 세포/웰의 밀도에서 둥근 96-웰 플레이트 속에서 1일 동안 플레이팅(plating)하였다. XTT 증식 검정을 매뉴얼 지시(cell proliferation kit II, Roche)에 따라서 수행하였다. 결과를 미세역가 플레이트 판독기를 사용하여 450nm에서 웰의 흡광도를 사용하여 수득하였다.
ELISA 검정
경쟁 ELISA 검정을 10 μg/mL의 선택된 재조합체 백혈구 수용체(사람 KIR3DL1 , 사람 KIR3DL2, 사람 KIR3DL3, 사람 LILRB1, 사람 LILRB2, 및 마우스 Pirb)가 피복된 Maxisorp (Nunc, 스위스 소재) 96 웰 플레이트를 사용하여 수행하였다. 수용체를 ON을 위해 4℃에서 항온처리하고, 5% 분유-PBS로 2시간 동안 차단시켰다. B572-Fc, B57-β2m-Fc, B272-Fc, B27-β2m-Fc, 및 동형 IgG4를 2 μg/mL에서 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 사람 Fc에 대한 HRP-접합된 항체를 검출인자로서 사용하였다.
B57 2 -Fc의 생산, 정제 및 리-폴딩
B57-β2m-Fc의 재조합체 생산은 HLA-B57의 알파 1, 2 및 3 도메인을 사람 IgG4-Fc 벡터내로 삽입하고 사람 32-마이크로글로불린(β2m)을 별도의 벡터 속에 삽입하여 달성하였다. 재조합체 B57-β2m-Fc의 생산은 B57-Fc-벡터 및 β2m-벡터를 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포내로 동시-형질감염시켜 수행하였다. B57-β2m-Fc의 생산은 Evitria AG에 위탁하였다.
B57-β2m-Fc의 정제는 항체 정제를 위한 통상의 프로토콜을 사용하여 수행하였다. B572-Fc의 생산은 변성 단계의 첨가로 수행하여 B57-β2m-Fc 복합체로부터 β2m을 제거하였다.
요약하면, B57-β2m-Fc의 포획 단계를 단백질-G 컬럼(Amersham Pharmacia)을 통해 상층액(5 mL/min)을 이동시킨 후 수행하였다. 중간 정제 단계는 B57-β2m-Fc를 단백질 G-컬럼으로부터 용출 완충액(100 mM 글리신, pH 2.0)을 사용하여 용출시키고, 분획을 8M 우레아, 100 mM 트리스-HCl pH 8.0 속에서 회수함으로써 수행하였다. 첫번째 폴리슁 단계(Polishing step)는 B57-Fc 단량체 분획을 β2m으로부터 superdex 200 예비 등급을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 AKTA 시스템(GE Lifescience)을 사용한 세파크릴 S-100 HR (GE Lifescience)에 의해, 또는 30 KDa 또는 50 KDa 공극 크기(Millipore)의 막을 사용한 투석에 의해 분리하였다. 프로토콜 둘 다로부터 회수된 B57-Fc 단량체를 100배 용적의 리폴딩 완충액(50 mM 트리스-HCl pH8.5, 500 mM L-아르기닌, 1 mM EDTA, 0.15 mM NaCl, 1% 슈크로즈, 0.01% 트윈-20) 속에서 각각 8시간의 간격으로 3회 B57-Fc 단량체의 파동 후 희석 방법으로 리-폴딩시켰다. SEC에 의한 두번째 폴리슁 단계는 추가의 불순물을 제거하고 새로이 회수된 B572-Fc 분자의 분획을 희석 완충액(PBS, 1% 슈크로즈, 및 0.01% 트윈-20) 내로 완충액 교환하기 위해 수행되었다. B572-Fc의 정제된 용액은 0.2 μm 막(Millipore)을 사용하여 여과 멸균하였다.
분획 B57-β2m-Fc 복합체 및 B572-Fc를 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE) 및 HC10(HLA가 없는 중쇄에 대해 특이적임) 항체를 사용하는 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. β2m 웨스턴 블롯은 변성 조건(10 mM DTT)의 존재 및 부재하에 수행하였다(데이타는 나타내지 않음).
HLA-B57 대립형질의 완전한 및 부분적인 서열
N-말단으로부터 C-말단까지 완전한 길이의 HLA-B57 알파 쇄의 기능성 도메인은 다음과 같다: 시그날 펩타이드, 알파 1, 알파 2, 알파 3, 전이막 도메인 및 세포질성 테일.
[표 1] HLA-B57 대립형질
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
<110> Universitaet Zuerich Universitaet Basel <120> HLA-B57 open conformers <130> uz271wo <160> 109 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 362 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Val Thr Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Trp Gly Ala 1 5 10 15 Val Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala 50 55 60 Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln 85 90 95 Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly 115 120 125 Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val 165 170 175 Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro 195 200 205 Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr 210 215 220 Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr 225 230 235 240 Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu 245 250 255 Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val 260 265 270 Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu 275 280 285 Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser 290 295 300 Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val 305 310 315 320 Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser 325 330 335 Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser 340 345 350 Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala 355 360 <210> 2 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 3 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 4 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 5 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 6 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile 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110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro 180 185 190 Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr 195 200 205 Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr 210 215 220 Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe 225 230 235 240 Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr 245 250 255 Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg 260 265 270 Trp <210> 8 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser 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any naturally occurring amino acid <400> 53 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asn Gln Xaa 115 <210> 54 <211> 362 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 Met Arg Val Thr Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Trp Gly Ala 1 5 10 15 Val Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala 50 55 60 Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly 65 70 75 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Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 104 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 104 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Leu Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 105 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 105 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Trp Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 106 <211> 296 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (296) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 106 Met Arg Val Thr Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Trp Gly Ala 1 5 10 15 Val Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala 50 55 60 Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln 85 90 95 Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly 115 120 125 Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val 165 170 175 Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro 195 200 205 Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr 210 215 220 Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr 225 230 235 240 Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu 245 250 255 Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val 260 265 270 Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu 275 280 285 Gly Leu Pro Asn Pro Ser Pro Xaa 290 295 <210> 107 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 107 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asn Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 108 <211> 181 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108 Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg 1 5 10 15 Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe 20 25 30 Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala 35 40 45 Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Gly Glu Thr Arg 50 55 60 Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala 65 70 75 80 Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Ile Ile Gln Val 85 90 95 Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His 100 105 110 Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp 115 120 125 Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg 130 135 140 Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu 145 150 155 160 Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu 165 170 175 Thr Leu Gln Arg Ala 180 <210> 109 <211> 362 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 109 Met Arg Val Thr Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Trp Gly Ala 1 5 10 15 Val Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Tyr Thr Ala Met Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala 50 55 60 Ala Ser Pro Arg Met Ala Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr Arg Asn Met Lys Ala Ser Ala Gln 85 90 95 Thr Tyr Arg Glu Asn Leu Arg Ile Ala Leu Arg Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly 115 120 125 Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asn Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Ser Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val 165 170 175 Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Leu Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro 195 200 205 Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr 210 215 220 Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr 225 230 235 240 Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu 245 250 255 Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val 260 265 270 Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu 275 280 285 Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser 290 295 300 Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val 305 310 315 320 Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser 325 330 335 Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser 340 345 350 Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala 355 360

Claims (20)

  1. 분리된 HLA-B57 개방 이형태체(open conformer).
  2. 의약으로서 사용하기 위한 분리된 HLA-B57 개방 이형태체.
  3. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 면역조절제로서 사용하기 위한 분리된 HLA-B57 개방 이형태체.
  4. 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체로서, 여기서 상기 개방 이형태체는 제1 및 제2의 단량체를 포함하거나, 이로 이루어지고, 다른 단량체와는 독립적으로 각각의 단량체는 HLA-B57 중쇄를 포함하는 HLA-B57 개방 이형태체.
  5. 청구항 4에 있어서, Fc (결정화가능한 단편) 폴리펩타이드 서열 및 임의로, HLA-B57 쇄 및 Fc 단편에 접합하는 아미노산 링커를 추가로 포함하는, 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, HLA-B57 개방 이형태체.
  6. 청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, 상기 제1 및 제2의 단량체가 동일한, 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드 에피토프 단편을 추가로 포함하는, 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  8. 청구항 4 또는 청구항 7에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 단량체가 펩타이드 에피토프 단편을 추가로 포함하는, 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  9. 청구항 4 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-B57 쇄 만이 HLA-B57 알파 1, 2 및 3 도메인으로 이루어진, 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  10. 청구항 4 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-B57 쇄가 전이막 도메인을 포함하고 세포내 도메인(세포질성 테일)을 포함하지 않는, 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  11. 청구항 4 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HLA-B57 쇄가 표 1에 정의한 서열 중 어느 하나와 비교하여 ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 85%, ≥ 90%, ≥ 92%, ≥ 93%, ≥ 94%, ≥ 95%, ≥ 96%, ≥ 97% 또는 ≥ 98%, 또는 100%의 서열 동일성을 갖는, 특히 의약으로서 사용하거나, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  12. 청구항 4 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인이 면역글로불린 G형(IgG), A형(IgA), D형(IgD), E형(IgE) 또는 M형(IgM) 중 어느 하나로부터 선택된 중쇄 불변 영역 CH2 및 CH3를 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  13. 청구항 4 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 링커가 하나의 단일 폴리펩타이드 쇄로서 Fc 도메인에 HLA-B57 쇄를 연결시키는 1 내지 50개, 특히 5 내지 40개, 보다 특히 10 내지 30개, 심지어 보다 특히 15 내지 25개의 아미노산을 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 HLA-B57 개방 이형태체.
  14. a. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 HLA-B57 개방 이형태체 또는 융합 단백질 단독이량체, 및
    b. 체크포인트 억제제, 특히 체크포인트 억제성 항체, 및/또는 체크포인트 작용제, 특히 체크포인트 작용제 항체를 포함하는 조합 의약.
  15. 청구항 14에 있어서,
    a. 상기 체크포인트 억제제가 PD-1와 이의 리간드 PD-L1 또는 PD-L2의 억제제로부터 선택되고, 특히 여기서 상기 제제가 PD-1 또는 PD-L1 중 어느 하나에 대한 항체로부터 선택되며, 심지어 보다 특히 여기서 상기 제제가 사람 PD-1 또는 PD-L1에 대한 모노클로날이거나; 또는
    b. 상기 체크포인트 작용제가 4-1BB에 대한 결합을 통해 면역 반응을 강화하는 항체, 특히 4-1BB에 대한 모노클로날 항체인 조합 의약.
  16. 감염성 질환의 치료 또는 예방 시 조절성 T 세포(Treg)의 음성 조절인자로서 사용하기 위한, 특히 청구항 4 내지 청구항 13 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 HLA-B57 개방 이형태체.
  17. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 핵산 분자로서, 여기서 상기 핵산 분자가 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 HLA-B57 개방 이형태체(단백질 단량체) 또는 HLA-B57 융합 단백질 단량체를 암호화하는 핵산 분자.
  18. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 청구항 17의 핵산 분자를 포함하는 재조합체 발현 벡터, 특히 포유동물 세포, 특히 사람 세포에서 작동가능한 프로모터를 포함하는 플라스미드.
  19. 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 포유동물 세포, 특히 사람 세포에서 작동가능한 프로모터 서열의 제어 하에서 청구항 17의 핵산 분자를 포함하는 바이러스, 특히 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스 또는 렌티바이러스.
  20. 청구항 17의 핵산 분자를 포함하는 시험관내(in vitro) 유전적으로 변형된 숙주 세포.
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