KR20180109831A - 사이클로필린 기능 저해제 및 사용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로필린의 기능을 저해하는 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 질환 징후의 치료용도의 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클로필린 기능 저해제 및 사용방법{Inhibitor of function of cyclophilin and use of the same}
본 발명은 스틸벤 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 기능 저해제 및 그 용도에 관한 것으로 만성 바이러스 감염, 퇴행성 신경질환 및 종양 형성 등의 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 치료용도의 조성물에 관한 것이다.
사이클로필린(cyclophilin: CyP)은 임뮤노필린(immunophilin)에 속하는 단백질로 모든 생물, 즉 원핵생물과 진핵생물의 모든 세포에서 발견되며 진화를 통해 구조적으로 잘 보존되어 있다. 인간에게는 7개의 주요 CyP, 즉 CyP A, CyP B, CyP C, CyP D, CyP E, CyP 40, 및 CyP NK를 포함하여 총 16개의 고유 단백질이 존재한다.
사이클로필린은 인체 대부분의 세포내에서 발견되며 포유동물에서 CyP A 및 CyP 40은 세포질 신호 서열인데 반해, CyP B 및 CyP C는 소포체 단백질 분비 경로에 대한 표적으로 하는 아미노-말단 신호 서열을 갖는다. CyP D는 미토콘드리아로 향하게 하는 신호 서열을 가지며, CyP E는 아미노-말단 RNA 결합 도메인을 가지고 핵 내에 위치하며, CyP 40은 TPR를 가지며 세포질 내에 위치한다. 인간 CyP NK는 거대한 친수성 및 양전하를 띠는 카르복실 말단을 갖는 가장 큰 CyP로서, 세포질 내에 위치한다.
상기 사이클로필린은 세포 과정에 관여하는 다기능 단백질이며, 진화를 거쳐 고도로 보존되었고 세포내 필수적인 기능을 하고 있다.
*사이클로필린은 펩티딜-프롤릴 결합의 시스-트랜스 이성체화에 촉매작용을 하는 효소 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 사이클로필린은 펩티딜-프롤릴-시스-트랜스 이소머라아제 (peptidyl prolyl cis-trans isomerase, PPIase)로 불리며, 이는 새롭게 합성된 단백질의 적절한 구조형성(folding)에 있어서 가속화 인자로 작용할 수 있으며, PPIase는 또한 열적 스트레스, 자외선 조사, 세포 환경의 pH의 변화 및 산화제 처리를 포함하는 환경적 스트레스로 인해 손상된 단백질을 복구하는데 관여한다. 이 기능은 분자 샤페론 활성으로 알려져 있다. 또한, 사이클로필린의 PPIase 활성은 세포내 단백질 수송(trafficking), 미토콘드리아 기능 및 pre-mRNA 가공에도 관여하는 것으로 밝혀졌다.
사이클로필린 저해물질 중의 하나인 사이클로스포린은 CyP A의 소수성 포켓(pocket) 내에 결합하여 PPIase 활성을 저해한다. CyP A는 사이클로필린 패밀리의 원형(prototypical) 으로 인간의 경우 CyP B, CyP C, 및 CyP D와 서열 상동성이 매우 높음을 보여준다. 모든 사이클로필린의 결합 포켓은 고도로 보존된 영역인 대략 109개의 아미노산에 의해 형성되며, CyP A 및 CyP D 간의 서열 동일성은 100%이다. 그러므로, CyP A 결합친화도는 CyP D 결합친화도의 가장 좋은 예측변수이며, 반대의 경우도 마찬가지이다.
이러한 사이클로필린 간의 서열 상동성은 CyP A와 결합친화도를 갖는 기능 저해물질들에 대해 CyP D뿐만 아니라 모든 사이클로필린이 잠재적인 표적임을 의미한다. 즉 CyP A의 기능 저해물질이 사이클로필린이 관련된 다수의 질환 징후의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
최근 사이클로필린이 여러 질병에 관여한다는 연구 논문들이 보고되고 있는데, 그 질병을 크게 세가지로 나누어 보면, 바이러스 감염(viral infection) 질환, 염증 반응경로(inflammation process)에 관련된 질환, 및 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)에 관련된 질환 또는 손상이 있다.
바이러스 감염(viral infection) 질환은 HAV 바이러스, HBV 바이러스, HCV 바이러스, HIV 바이러스, HDV 바이러스, HEV 바이러스, 코로나바이러스(coronavirus), 인플루엔자(influenza) 바이러스 등이 있고, 염증 반응경로(inflammation process)에 관련된 질환은 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 치주염(periodontitis), 급성 폐염(Acute Lung Inflammation), 천식(asthma), 노화(aging), 탈모(alopecia), 비알코올성 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatitis) 등이 있다.
미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)으로 인한 질환은 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 종양(cancer), 급성 손상(Acute Injuries)등이 있으며, 실제로 사이클로필린의 기능을 저해하는 사이클로스포린(cyclosporine) 또는 사이클로스포린 유도체들이 여러 질환에 대한 효과를 보인다고 보고되고 있다(Nigro P, et al, Cell Death Dis 2013, 4, e888).
사이클로필린이 바이러스 복제에 관여하는 방법은, HBV(Hepatitis B Virus) 표면항원(HBV surface antigen, HBsAg)의 소표면단백질(small surface proteins, SHBs)과 상호작용, HCV(Hepatitis C Virus)의 RNA 폴리머라아제 NS5B와 상호작용, HIV(Human Immunodeficiency Virus) 캡시드 단백질과 결합, 인플루엔자 바이러스(influenza virus) 복제 초기단계에 M1 단백질(matrix protein 1)과 상호작용 등에 의한 것으로 알려져 있다.
사이클로필린이 염증 반응경로(inflammation process)에 관여하여 발생하는 심혈관 질환(cardiovascular diseases)으로는 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 복부대동맥류(abdominal aortic aneurysms), 허혈성 심장질환(ischaemic heart diseases), 심장과비대(cardiac hypertrophy), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 치주질환(periodontal disease), 콜라겐 VI 근병증(collagen VI myopathies), 심정지후 증후군(Post-cardiac arrest syndrome), 심부전(heart failure), 급성 폐렴(Acute Lung Inflammation), 천식(asthma), 노화(aging), 탈모(Alopecia), 비알코올성 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatitis), 비만(obesity), 신장섬유화(renal fibrosis), 신독성(nephrotoxicity), 폐쇄성 신병증(obstructive nephropathy), 시스플라틴 유래 신질환(cisplatin-induced renal disease), 급성 신부전(acute renal failure), 만성 신부전(chronic renal failure), 신장 사구체병증(renal glomerulopathy), 말기 신질환(end stage renal disease), 관절형성이상(bone disorder), 골다공증(osteoporosis), 관절염(arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 골파제트병(Paget's disease) 등이 알려져 있다.
사이클로필린이 염증 반응경로(inflammation process)에 관여하여 발생하는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)의 경우 CD147 과 상호작용하여 MMP-9 과 MMP-2 의 분비가 증가됨이 밝혀졌으며, 패혈증(sepsis) 특히 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 유래 패혈증의 경우 말초 림프구(peripheral lymphocytes) 에서 사이클로필린이 발현조절되고, 탈모(alopecia)의 경우 사이클로필린 억제시 가는 머리털 환자의 모발성장주기 중 성장기를 증가시키는 효과를 확인하였다.
사이클로필린이 관여된 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)으로 발생하는 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases)으로는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅튼 질환(Huntington's disease), 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), 근위축성측색경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis), 근육위축증(muscular dystrophy), 뇌전증(Epilepsy), 자폐증(Autism) 뇌허혈증(cerebral ischemia), 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 뇌성마비(cerebral palsy), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 양극성 장애(bipolar disorder), 흥분독성 손상(excitotoxic injury), 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy), 저혈당증(hypoglycemia), 망간독성(manganese toxicity), 신경병증(neuropathies), 진행성근육위축증(progressive muscular atrophy), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 삼차 신경병증(Trigeminal Neuralgia), 설인신경통(Glossopharyngeal neuralgia), 안면신경 마비(Bell's palsy), 중증근무력증(Myasthenia Gravis), 신경장애(neurological disorder) 등이 알려져 있다.
사이클로필린은 종양(cancer) 조직 성장에 관여하는 것으로 알려져 있는데, 관련 종양으로는 소세포 및 비소세포 폐암(Small Cell and Non-Small Cell Lung Cancer), 방광암(Bladder Cancer), 간세포암(Liver Cancer), 췌장암(Pancreatic Cancer), 유방암(Breast Cancer), 편평세포암(squamous cell carcinoma), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 대장암(colon cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 림프종(lymphomas), 난소암(ovarian cancer) 등을 포함한다.
사이클로필린이 관여된 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)으로 기인하는 급성 손상(Acute Injuries) 으로는 외상성 뇌손상(Traumatic Brain Injury), 척추, 말초, 중앙 신경 세포의 외상성 손상(traumatic injury of spinal, peripheral or central nervous tissue), 허혈성 뇌손상(Ischemic Brain Injury), 신장, 뇌, 폐, 장, 심장(kidney, brain, lung, intestine, heart)의 허혈성 재관류손상(Ischemia Reperfusion Injury), 심장 재관류손상(Cardiac Reperfusion Injury), 뇌졸중(Stroke), 심근경색증(Myocardial Infarction), 심부전(Heart Failure), 급성 간독성(acute hepatotoxicity), 담즙분비중지(cholestasis), 이식장기 보관/재관류 손상(storage/reperfusion injury of transplant organs) 등이 있다.
대한민국 특허등록공보 제1309409호
따라서 본 발명의 목적은 다양한 질병의 원인이 되는 사이클로필린의 기능을 억제하는 억제제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 사이클로필린의 기능을 억제하여 바이러스 감염(viral infection) 질환, 염증 반응경로(inflammation process)에 관련된 질환, 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)에 관련된 질환 또는 손상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 사이클로필린의 기능을 억제하여 바이러스 감염(viral infection) 질환, 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 치주염(periodontitis), 급성 폐염(Acute Lung Inflammation), 천식(asthma), 노화(aging), 탈모(alopecia), 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 종양(cancer), 급성 손상(Acute Injuries) 등의 질환 또는 손상을 예방 또는 질환을 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 기능 저해제를 제공한다. 본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 치료용도의 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 CRa 또는 N이고,
B는 CRb 또는 N이고,
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고,
M은 CRg 또는 N이고,
D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br또는 I이며,
Ra는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C6 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 이고,
Rb는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고
Rc는 수소, OH, 할로겐, CN, NO2, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rd는 OH, 할로겐, NO2, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소, NH2, OH, 할로겐, CN, NCS, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴옥시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -SR11(R11는 C1-C5의 알킬기) 이고,
Rf는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, N2 +, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10 (R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
상기 알킬기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알케닐기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알콕시기는 OH, 할로겐, C1-C5의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 카르복시기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
A, B, D, E, G, J, L, M. Rc 및 Rd는 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 스틸벤 유도체를 포함하는 사이클로필린 기능 저해제는 사이클로필린의 기능을 저해하는 효과가 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 스틸벤 유도체를 포함하는 조성물은 바이러스 감염(viral infection) 질환, 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 치주염(periodontitis), 급성 폐염(Acute Lung Inflammation), 천식(asthma), 노화(aging), 탈모(alopecia), 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 종양(cancer), 급성 손상(Acute Injuries) 등의 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 질환의 징후 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 스틸벤 유도체들은 기존의 치료제들과 복합 처방하여 사용함으로써 치료효과를 높일 수 있다.
도 1 내지 도 3은 본 발명의 스틸벤 유도체(화합물 225)를 기존의 HCV 치료제들과 병용하였을 때 효과를 보여주는 도이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 기능 저해제를 제공한다.
본 발명의 스틸벤 유도체는 사이클로필린의 기능을 가지는 모든 단백질에서 유지되는 활성위치 (active pocket)에 결합하기 적당한 구조를 가지고 있어서 사이클로필린 저해제로 유리하다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 관련 질환의 예방 또는 치료용도의 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
A는 CRa 또는 N이고,
B는 CRb 또는 N이고,
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고,
M은 CRg 또는 N이고,
D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br또는 I이며,
Ra는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C6 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 이고,
Rb는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고
Rc는 수소, OH, 할로겐, CN, NO2, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rd는 OH, 할로겐, NO2, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소, NH2, OH, 할로겐, CN, NCS, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴옥시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -SR11(R11는 C1-C5의 알킬기) 이고,
Rf는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, N2 +, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10 (R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
상기 알킬기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알케닐기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알콕시기는 OH, 할로겐, C1-C5의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 카르복시기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
A, B, D, E, G, J, L, M. Rc 및 Rd는 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사이클로필린 기능 저해제로 사용될 수 있고 또한 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 질환 징후의 치료제로 사용될 수 있다.
상기 사이클로필린 관련 질환은 바이러스 감염(viral infection) 질환, 염증 반응경로(inflammation process)에 관련된 질환, 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)에 관련된 질환일 수 있다.
또한 상기 사이클로필린 관련 질환은 HBV, HCV, HIV, 인플루엔자(influenza) 바이러스 등의 바이러스 감염(viral infection) 질환, 심혈관 질환 (cardiovascular diseases), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 천식(asthma), 치주염(periodontitis), 노화(aging), 탈모(alopecia), 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 또는 종양(cancer)일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 심혈관 질환은 염증 반응경로(inflammation process)에 기인된 질환으로, 구체적으로 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 복부대동맥류 (abdominal aortic aneurysms), 허혈성 심장질환(ischaemic heart diseases), 심장과비대(cardiac hypertrophy) 등이 있다.
상기 사이클로필린 관련 질환은 HAV 바이러스, HBV 바이러스, HCV 바이러스, HDV 바이러스, HEV 바이러스, 코로나바이러스(coronavirus), HIV 바이러스, 인플루엔자(influenza) 바이러스 감염(viral infection) 질환, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 복부대동맥류(abdominal aortic aneurysms), 허혈성 심장질환(ischaemic heart diseases), 심장과비대(cardiac hypertrophy), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 치주질환(periodontal disease)>>, 콜라겐 VI 근병증(collagen VI myopathies), 심정지후 증후군(Post-cardiac arrest syndrome), 심부전(heart failure), 급성 폐염(Acute Lung Inflammation), 천식(asthma), 노화(aging), 탈모(Alopecia), 비알코올성 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatitis), 비만(obesity), 신장섬유화(renal fibrosis), 신독성(nephrotoxicity), 폐쇄성 신병증(obstructive nephropathy), 시스플라틴 유래 신질환(cisplatin-induced renal disease), 급성 신부전(acute renal failure), 만성 신부전(chronic renal failure), 신장 사구체병증(renal glomerulopathy), 말기 신질환(end stage renal disease), 관절형성이상(bone disorder), 골다공증(osteoporosis), 관절염(arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 골파제트병(Paget's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 뇌허혈증(cerebral ischemia), 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 뇌성마비(cerebral palsy), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 헌팅튼 질환(Huntington's disease), 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), 근위축성측색경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis), 근육위축증(muscular dystrophy), 뇌전증(Epilepsy), 자폐증(Autism), 양극성 장애(bipolar disorder), 흥분독성 손상(excitotoxic injury), 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy), 저혈당증(hypoglycemia), 망간독성(manganese toxicity), 신경병증(neuropathies), 진행성근육취축증(progressive muscular atrophy), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 삼차 신경병증(Trigeminal Neuralgia), 설인신경통(Glossopharyngeal neuralgia), 안면신경 마비(Bell's palsy), 중증근무력증(Myasthenia Gravis), 신경장애(neurological disorder),소세포 및 비소세포 폐암(Small and Non-Small Cell Lung Cancer), 방광암(Bladder Cancer), 간세포암(Hepatocellular Cancer), 췌장암(Pancreatic Cancer), 유방암(Breast Cancer), 편평세포암(squamous cell carcinoma), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 대장암(colon cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 림프종(lymphomas), 난소암(ovarian cancer), 외상성 뇌손상(Traumatic Brain Injury), 척추, 말초, 중앙 신경 세포의 외상성 손상(traumatic injury of spinal, peripheral or central nervous tissue), 허혈성 뇌손상(Ischemic Brain Injury), 신장, 뇌, 폐, 장, 심장(kidney, brain, lung, intestine, heart)의 허혈성 재관류손상(Ischemia Reperfusion Injury), 뇌졸중(Stroke), 심근경색증(Myocardial Infarction), 심부전(Heart Failure), 급성 간독성(acute hepatotoxicity), 담즙분비중지(cholestasis), 이식장기 보관/재관류 손상(storage/reperfusion injury of transplant organs)일 수 있다.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 사이클로필린 관련 질병의 치료제 효능비교용 기준물질로 사용될 수 있다.
본 발명에서 알킬기, 알케닐기, 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본 발명에서 A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd가 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 경우, 축합환은 바람직하게는 6원환 또는 5원환을 형성할 수 있다. 또한 상기 축합환은 N, O 또는 S의 헤테로 원자를 1개 이상 포함할 수 있다. 상기 축합환은 퓨란(furan), 티오펜(thiophene) 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 암모늄염인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 있어서,
A는 CRa 또는 N이고, B는 CRb 이고, G은 CRe 이고, J은 CRf 이고, M은 CRg 또는 N 이고, D, E 및 L은 CH인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서,
Rb는 수소 또는 C1-C8의 알킬기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
Rc는 C1-C20의 알킬기, C1-C10의 알콕시기, 페닐알킬기, 니트로기, C3-C10의 시클로알킬기, C5-C12의 헤테로 고리기 또는 C1-C10의 알킬케톤이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
Rd는 C1-C20의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; 카르복시기; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C1-C20의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
Re는 수소, NH2, OH, C1-C20의 알킬기 또는 C1-C10의 알콕시기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
Rg는 수소, NH2, OH, C1-C20의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된페닐기가 치환된 C2-C20의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 카르복시기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
Rh는 수소인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 알킬기는 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있으며, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH2)2CH3, -CH2(CH2)3CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CH(CH3)2, -C(CH3)2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3, -CH2Ph, CH2CH2Ph,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
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Figure pat00006
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Figure pat00007
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Figure pat00008
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Figure pat00009
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Figure pat00010
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Figure pat00011
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Figure pat00012
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Figure pat00013
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Figure pat00014
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Figure pat00015
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Figure pat00016
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Figure pat00017
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Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
또는
Figure pat00023
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 알콕시기는 치환 또는 비치환된 알콕시기일 수 있는데 -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CH2N(CH3)2,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
또는
Figure pat00030
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 헤테로 고리기는
Figure pat00031
,
Figure pat00032
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Figure pat00033
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Figure pat00034
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Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
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,
Figure pat00038
,
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Figure pat00040
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Figure pat00041
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Figure pat00042
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Figure pat00050
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Figure pat00052
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Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
Figure pat00061
또는
Figure pat00062
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -NR3R4는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
,
Figure pat00068
,
Figure pat00069
또는
Figure pat00070
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -COOR5는 COOCH3, -COOCH2CH3, COO(CH2)2CH3, -COO(CH2)3CH3, COO(CH2)4CH3, COOCH(CH3)2,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
또는
Figure pat00075
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -OCOR6는
Figure pat00076
,
Figure pat00077
,
Figure pat00078
,
Figure pat00079
,
Figure pat00080
또는
Figure pat00081
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -NR7CYR8는
Figure pat00082
,
Figure pat00083
,
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,
Figure pat00085
,
Figure pat00086
,
Figure pat00087
,
Figure pat00088
또는
Figure pat00089
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -NHS(O)2R9는
Figure pat00090
,
Figure pat00091
,
Figure pat00092
,
Figure pat00093
또는
Figure pat00094
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 상품으로 판매하는 것을 구입하거나 제조하여 사용될 수 있는데, 제조방법은 일반적으로 화학식 1의 Rx가 CN인 경우와 나머지의 경우 상이할 수 있다.
Rx가 CN인 경우, 화학식1로 표시되는 스틸벤 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴(Phenylacetonitrile) 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 벤즈알데히드(Benzaldehyde) 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴 유도체 및 화학식 3으로 표시되는 벤즈알데히드 유도체는 시판 중인 것을 구매하여 사용할 수 있고, 당업계에 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수도 있다.
상기 반응은 유기용매하에서 이루어질 수도 있고, 용매없이 진행될 수도 있으며, 이 경우 마이크로웨이브를 사용하여 반응시간을 단축하고 수득율을 높일 수도 있다.
상기 유기용매는 한정되지 않으나 바람직하게는 알코올류, 보다 바람직하게는 뷰탄올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 들 수 있다. 또한 촉매로 트리페닐포스핀, 피페리딘 등을 추가하여 반응시킬 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00095
Rx = CN
[화학식 2]
Figure pat00096
[화학식 3]
Figure pat00097
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,
A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 는 화학식 1의 A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 와 동일하다.
Rx가 H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I인 경우, 화학식1로 표시되는 스틸벤 유도체는 하기 화학식 4로 표시되는 올레핀(olefin)유도체와 하기 화학식 5로 표시되는 유기할라이드(organic halide) 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 올레핀유도체 및 화학식 5로 표시되는 유기할라이드유도체는 시판 중인 것을 구매하여 사용할 수 있고, 당업계에 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수도 있다.
상기 반응은 바람직하게는 트리에탄올아민(triethanolamine) 유기용매를 사용하고 팔라디윰(II) 아세테이트 [Palladium(II) acetate]를 촉매로 하여 수행된다.
[화학식 1]
Figure pat00098
Rx = H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I
[화학식 4]
Figure pat00099
Rx = H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I
[화학식 5]
Figure pat00100
X = F, Cl, Br, I
상기 화학식 4 및 화학식 5에서,
Rx 는 수소, CH3, NH2, F, Cl, Br또는 I이고,
X는 F, Cl, Br또는 I이고
A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 는 화학식 1의 A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 와 동일하다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 대한민국 특허출원 2017-0102983을 참조할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"은 유효성분의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는 통상적으로 사용되는 안정화제, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다.
붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜, 메타규산알루민산마그네슘 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트. 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스. 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등염, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 안정화제로 나트륨(Na)이 포함되지 않은 안정화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 메타규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminometasilicate), 규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminosilicate), 알루민산마그네슘(Magnesium aluminate), 건조 수산화알루미늄 (Dried aluminum hydroxide), 합성 히드로탈시트 (Synthetic hydrotalcite), 합성 규산알루미늄 (Synthetic aluminumsilicate), 탄산마그네슘 (Magnesium carbonate), 침전탄산칼슘 (Precipitated calcium carbonate), 산화마그네슘 (Magnesium oxide), 수산화알루미늄 (Aluminum hydroxide), L-아르기닌 (L-arginine), 인산칼륨 (Potassium phosphate), 제이인산칼륨 (Dipotassiumhydrogenphosphate), 인산이수소칼륨 (Potassium dihydrogenphosphate), 염화암모늄 (Ammonium chloride), 염화알루미늄 (Aluminum chloride) 등이 있으며, 상술한 안정화제 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 스틸벤 유도체를 포함하는 약학 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 하는 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여, 직장 내 투여, 질 내 투여, 비강 내 투여, 안구 내 투여, 구강 내 투여, 설하 투여, 피하 내 투여, 근육 내 투여, 정맥 내 투여, 척수강 내 투여, 피내 투여, 경막 외 투여 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 정제, 캡슐, 분말(powder), 드롭 알약(dropping pill), 산제(pulvis), 볼루스, 틴크제, 또는 습포제의 형태로 제형화 될수 있다. 바람직한 정제는 통상적인 정제, 코팅정, 분산성 정제, 발포성 정제 등일 수 있고, 이중정, 유핵정, 다층정 등의 다중압축정일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약학 조성물에 포함된 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
일반적으로는, 성인에게 유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루 1 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 50mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적경로를 통하여 투여될 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 양이 사용될수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 분량으로 분배될 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약학 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다. 수의과 및 인간 용도 모두를 위해, 본 발명에 따라 유용한 약학 조성물은 상기 화학식 1을 갖는 하나 이상의 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 기타 치료 성분과 함께 포함될 수 있다. 조합 요법에 필수적인 유효 성분이 동시 투여를 위해 본 발명의 약학 조성물에 조합될 수 있다.
제형은 약학계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 단위 투여량 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 유효 성분을 하나 이상의 부속 성분으로 구성된 담체와 결부시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 유효 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 두가지 모두와 균일하고 긴밀하게 결부시킨 다음, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
제조예 1. Rx가 CN인스틸벤 유도체의 제조
1) 용매 사용방법
화학식 2의 페닐아세토니트릴 유도체 1당량과 화학식 3의 벤즈알데히드 유도체 1.3당량을 트리페닐포스핀 0.2당량을 부탄올 용매에서 환류시켜 knoevenagel condensation 반응으로　화학식 1의 화합물을 제조하였다.
2) 마이크로웨이브 사용 방법
화학식 2의 페닐아세토니트릴 유도체 1당량, 화학식 3의 벤즈알데히드 1.3당량 및 트리페닐포스핀 0.2당량을 사용하고 마이크로웨이브 (microwave)를 이용하여 화학식 1의 화합물을 제조하였다. 마이크로웨이브를 이용하는 경우 반응시간을 줄일 수 있고 수득률을 향상시킬 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00101
Rx=CN
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 1]
제조예 2. Rx가 수소, CH 3 , NH 2 , F, Cl, Br, I인 유도체의 제조
화학식 4의 올레핀유도체 1당량과 화학식 5의 오가닉할라이드유도체 1당량을 팔라듐(II) 아세테이트 0.01당량 및 트리에탄올아민 용매에서 환류시켜 Heck Olefination 반응으로　화학식 1의 화합물을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure pat00102
X = F, Cl, Br, I Rx = H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 1]
실시예 1. 스틸벤 유도체의 시스-트랜스 이소머라제 저해 활성 확인
키모트립신 (chymotrypsin)은 트랜스 형태의 알라닌-프롤린 펩타이드 결합을 절단한다. Suc-AAPF-pNA (펩타이드 기질)과 키모트립신을 섞어 주면 트랜스 형태의 펩타이드 기질은 절단되고 시스 형태의 펩타이드 기질은 남게 된다. 남은 시스 형태의 펩타이드 기질은 시스-트랜스 이소머라제에 의해서 트랜스 형태로 바뀌며 또다시 키모트립신에 의해서 절단된다. 즉, 시스-트랜스 이소머라제가 존재하는 경우에 키모트립신은 일정 시간 안에 더 많은 양의 트랜스 형태의 펩타이드 기질을 절단하게 된다. 이를 이용하여 시스-트랜스 이소머라제의 활성을 결정한다. 절단된 트랜스 형태의 펩타이드 기질의 양은 390nm에서의 흡광도를 이용하여 측정할 수 있다.
사이클로필린은 시스-트랜스 이소머라제 활성을 가지며 키모트립신에 의한 트랜스 형태의 펩타이드 기질의 절단을 가속화한다. 반면, 본 발명의 스틸벤 유도체들을 사이클로필린과 함께 처리하였을 경우에는 키모트립신에 의한 펩타이드 기질의 절단이 가속화되지 않음을 관찰하였다. 이를 통하여 본 발명의 스틸벤 유도체들이 사이클로필린의 활성을 저해한다는 것을 확인할 수 있었다.
하기 화합물 1 내지 화합물 315 (표1 내지 표12)은 시스-트란스 이소머라제 저해 활성 (IC50) 값으로 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group A (GA): IC50이 200초과 2000 nM 이하,
Group B (GB): IC50이 20초과 200 nM이하,
Group C (GC): IC50이 20 nM이하
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH 실시예
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 1 3 4
1 CN H H CH2CH3 Cl H H GA GD GG
2 CN H H CH3 OCH3 H H GA GD GG
3 CN H Cl H Cl H Cl GA GD GG
4 CN H H CH3 H H OCH3 GA GD GG
5 CN H H CH2CH3 H H OCH3 GA GD GG
6 CN H CF3 H Cl H Cl GA GD GG
7 CN H H CH3 H H Cl GA GD GG
8 CN H H NO2 F H H GA GD GG
9 CN H H NO2 H H OCH3 GA GD GG
10 CN H H NO2 H H
Figure pat00103
 GA GD GG
11 CN H H NO2 Cl H H GA GD GG
12 CN H H NO2 H *-OCH2O-* GA GD GG
13 CN H H NO2 H Cl Cl GA GD GG
14 CN H H NO2 H H NO2 GA GD GG
15 CN H H OCH3 H H OCH3 GA GD GG
16 CN H H NO2 H H NHCOCH3 GA GD GG
17 CN H H NO2 OCH3 Br H GA GD GG
18 CN H H OCH3 OCH3 H H GA GD GG
19 CN H H H NO2 H H GA GD GG
20 CN H H NO2 H OCH3 H GA GD GG
21 CN H H NO2 H Br NO2 GA GD GG
22 CN H H NO2 Cl H Cl GA GD GG
23 CN H H NO2 CF3 H H GA GD GG
24 CN H H NO2 COOCH3 H H GA GD GG
25 CN H OCH2CH3 OCH2CH3 H H Cl GB GE GH
26 CN H H NO2 OCH2CONH2 Cl H GA GD GG
27 CN H H NO2 OCH2CH2CH2CH3 Cl H GA GD GG
28 CN H H NO2 OCH2CH3 Cl H GA GD GG
29 CN H H Br NO2 OCH3 OCH3 GA GD GG
30 CN H OCH2CH3 OCH2CH3 H OCH3 OCH3 GA GD GG
31 CN H H NO2 H H OH GA GD GG
32 CN NO2 OCH3 OCH3 H H Cl GA GD GG
33 CN NO2 H H H H N(CH3)2 GA GD GG
34 CN NO2 H H H OCH2Ph H GA GD GG
35 CN CN H H H H N(CH3)2 GA GD GG
36 CN CN H H H H OCH3 GA GD GG
37 CN OH H H H C(CH3)2OH H GA GD GG
38 CN OCH3 H H H H i-Pr GA GD GG
39 CN OCH3 H H H H t-Bu GA GD GG
40 CN COOH H H H H CH3 GA GD GG
41 CN H CH3 CH3 H H F GA GD GG
42 CN H CH3 H H H COOH GA GD GG
43 CN H CH3 H H OH OH GA GD GG
44 CN H *-CH=CH-CH=CH-* CH3 H H GA GD GG
45 CN H *-CH=CH-CH=CH-* Cl H H GA GD GG
46 CN H NO2 H CH3 H H GA GD GG
47 CN H NO2 H H H t-Bu GA GD GG
48 CN H NO2 H H Ph Ph GA GD GG
49 CN H NO2 H H H N(CH3)2 GA GD GG
50 CN H CN H H H N(CH3)2 GA GD GG
51 CN H CN H H Br CH3 GA GD GG
52 CN H CN H H OCH2CH3 H GA GD GG
53 CN H CN H H H OCH2Ph GA GD GG
54 CN H CN H H H OCH2COOH GA GD GG
55 CN H CN H OCH2Ph H H GA GD GG
56 CN H OH OH H H CH2CH3 GA GD GG
57 CN H OCH3 H H OCH3 H GA GD GG
58 CN H OCH2CH3 OCH2CH3 OCH3 H H GC GF GI
59 CN H H Cl CH3 H H GA GD GG
60 CN H H CH2CH2CH2CH3 H CH3 H GB GE GH
61 CN H H
Figure pat00104
 H H H GC GF GI
62 CN H H CH2CH2CH2CH3 Cl H H GB GE GH
63 CN H H CN OCH2CH3 H H GA GD GG
64 CN H H CN OCH2Ph H H GA GD GG
65 CN H H CN H *-CH=C(OCH3)-CH=CH-* GA GD GG
66 CN H H CN H -OCH2O- GA GD GG
67 CN H H CN H H t-Bu GA GD GG
68 CN H H OCH2CH2CH2CH3 H H OH GC GF GI
69 CN H H OCH2Ph H H H GC GF GI
70 CN H H OCH2CH2N(CH2CH3)2 OCH3 H H GC GF GI
71 CN H H COOH H CH3 H GA GD GG
72 CN H H COOH H OCH3 H GA GD GG
73 CN H H COOH H Cl H GA GD GG
74 CN H H COOH H SCH3 H GA GD GG
75 CN H H COOH Cl H H GA GD GG
76 CN H H COOH H H Ph GA GD GG
77 CN H H COOH H H O-i-Pr GA GD GG
78 CN H H COOH H H N(CH3)2 GA GD GG
79 CN H H COOH OCH2CH3 H H GA GD GG
80 CN H H COOCH2CH3 H H Cl GC GF GI
81 CN H H OCH2OCH3 H OCH3 H GB GE GH
82 CN H H OCH2OCH3 H H COOH GA GD GG
83 CN H OCH2OCH3 OCH2OCH3 H H H GC GF GI
84 CN H H NH2 NH2 H H GA GD GG
85 CN H H N(CH3)2 H H H GC GF GI
86 CN H H N(CH2CH3)2 H H N2 + GC GF GI
87 CN H H NHCOCH3 H H OCH3 GB GE GH
88 CN H H NHCOPh H H NH2 GC GF GI
89 CN H H NHSO2CH3 OCH3 t-Bu H GB GE GH
90 CN H H H
Figure pat00105
 H H GC GF GI
91 CN H H H t-Bu H H GC GF GI
92 CN H H CH3 NO2 H H GA GD GG
93 CN H H Ph NO2 H H GC GF GI
94 CN H *-CH=CH-CH=CH-* NO2 H H GA GD GG
95 CN H *-(CH2)4-* NO2 H H GA GD GG
96 CN H H CH3 NO2 *-OCH2O-* GA GD GG
97 CN H *-CH=CH-CH=CH-* NO2 *-OCH2O-* GA GD GG
98 CN H H NH2 CN H NH2 GA GD GG
99 CN H H Cl OH H H GA GD GG
100 CN H H CH3 OCH3 H H GA GD GG
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH 실시예
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 1 3 4
101 CN H H H O-i-Pr H H GA GD GG
102 CN H H H OCH2CH2CH3 H H GA GD GG
103 CN H CN H OCH3 H H GA GD GG
104 CN H H Cl O-i-Pr H H GA GD GG
105 CN H H CH3 COOH H H GA GD GG
106 CN H H
Figure pat00106
 COOH H H GC GF GI
107 CN H OCH3 OCH3 COOCH3 H H GA GD GG
108 CN H H OCH3 NH2 H H GA GD GG
109 CN H COCH3 H NH2 H H GA GD GG
110 CN H H NO2 N(CH3)2 H N(CH3)2 GA GD GG
111 CN H H OCH3 N(CH3)2 NCS H GA GD GG
112 CN H H CH3
Figure pat00107
 NO2 H GA GD GG
113 CN H H H NHCOCH3 H NHCOCH3 GA GD GG
114 CN H H H OCH3 CH2Ph H GA GD GG
115 CN H H i-Pr H NO2 H GA GD GG
116 CN H *-CH=CH-CH=CH-* H NO2 H GA GD GG
117 CN H *-(CH2)4-* H NO2 H GA GD GG
118 CN H H CH3 H NO2 OCH2Ph GA GD GG
119 CN H H OCH3 H CN H GA GD GG
120 CN H H H H OCH2CH2CH2CH2CH3 H GA GD GG
121 CN H H Cl H OCH2CH3 H GA GD GG
122 CN H H H H OCH2Ph H GA GD GG
123 CN H H Cl H O-i-Pr H GA GD GG
124 CN H H H H O-Ph H GA GD GG
125 CN H H H H OCH2CH2Ph H GA GD GG
126 CN H H Br H OCH2CH2=CH2 H GA GD GG
127 CN H H CH3 H COOH OCH3 GA GD GG
128 CN H H OCH3 H COOCH3 H GA GD GG
129 CN H H OCH3 H OCOCH3 H GA GD GG
130 CN H H OCH3 H OCOCH2CH3 H GA GD GG
131 CN H H H H OCOCH2Ph H GA GD GG
132 CN H H OCH3 H OCOCH2Ph H GA GD GG
133 CN H H OCH3 H NH2 H GA GD GG
134 CN H H NO2 H N(CH3)2 H GA GD GG
135 CN H H NO2 H N(CH2CH3)2 H GA GD GG
136 CN H OCH3 OCH3 H NHCOCH3 H GA GD GG
137 CN H H H H NHCOPh H GA GD GG
138 CN H H OH H NHCOCH2CH2
cyclohexane		 H GA GD GG
139 CN H H H H NHSO2Ph H GA GD GG
140 CN H H OCH3 H H CH3 GA GD GG
141 CN H H OCH3 H H t-Bu GA GD GG
142 CN H H i-Pr H H NO2 GA GD GG
143 CN H H Cl H H NO2 GA GD GG
144 CN H H N(CH3)2 H H NO2 GA GD GG
145 CN OCH3 H H H H NO2 GA GD GG
146 CN H H COPh H H NO2 GC GF GI
147 CN H OCH3
Figure pat00108
 H H NO2 GB GE GH
148 CN H H CH2CH2CH2CH3 H H CN GB GE GH
149 CN Cl H H H H CN GA GD GG
150 CN H H OCH2CH2CH2CH2CH2CH3 H H CN GC GF GI
151 CN H H OCH2CH2N(CH2CH3)2 H H CN GC GF GI
152 CN H H CH3 H H OH GA GD GG
153 CN H H CH3 H H OCH3 GA GD GG
154 CN H H Cl H H O-i-Pr GA GD GG
155 CN H H COOH H H O-i-Pr GA GD GG
156 CN H H CH3 H H COOH GA GD GG
157 CN H CH3 H H H COOH GA GD GG
158 CN H H OCH2CH2CH2OH H H COOH GB GE GH
159 CN H H OCH3 H H COOCH3 GA GD GG
160 CN H H Cl H H OCOCH3 GA GD GG
161 CN H H Cl H H NH2 GA GD GG
162 CN H H CN H H N(CH3)2 GA GD GG
163 CN H H CH3 N(CH3)2 H H GA GD GG
164 CN H H CH2CH3 COOH H H GA GD GG
165 CN H H CH2CH3 N(CH3)2 H H GA GD GG
166 CN H H i-Pr Cl H H GA GD GG
167 CN H H i-Pr COOH H H GA GD GG
168 CN H H i-Pr OCH3 H H GA GD GG
169 CN H H NO2 N(CH3)2 H H GA GD GG
170 CN H H CH2CH2CH2CH3 COOH H H GB GE GH
171 CN H H CH(CH3)CH2CH3 COOH H H GB GE GH
172 CN H H t-Bu COOH H H GB GE GH
173 CN H H t-Bu OCH3 H H GA GD GG
174 CN H CH3 CH3 OCH3 H H GA GD GG
175 CN H CH3 CH3 COOH H H GA GD GG
176 CN H H COC(CH3)3 OCH3 H H GB GE GH
177 CN H H COC(CH3)3 COOH H H GA GD GG
178 CN H H OCH2CH3 OCH3 H H GA GD GG
179 CN H H OCH2CH3 COOH H H GA GD GG
180 CN H H OCH2CH2CH2CH3 OCH3 H H GB GE GH
181 CN H H OCH2CH2CH2CH3 COOH H H GB GE GH
182 CN H H CH2Ph OCH3 H H GC GF GI
183 CN H H CH2Ph COOH H H GC GF GI
184 CN H H NO2 CH2CH3 H H GA GD GG
185 CN H H NO2 i-Pro H H GA GD GG
186 CN H H NO2 NH2 H H GA GD GG
187 CN H H NO2
Figure pat00109
 H H GA GD GG
188 CN H H NO2 OCH(CH3)CH2CH3 H H GA GD GG
189 CN H H NO2
Figure pat00110
 H H GB GE GH
190 CN H H NO2 OCH2CH2N(CH3)2 H H GA GD GG
191 CN H H NO2
Figure pat00111
 H H GA GD GG
192 CN H H NO2
Figure pat00112
 H H GA GD GG
193 CN H H NO2
Figure pat00113
 H H GB GE GH
194 CN H H NO2 H OCH2CH2CH(CH3)2 H GA GD GG
195 CN H H NO2 H OCH2CH2CH2N(CH3)2 H GA GD GG
196 CN H H NO2 CH2CH(CH3)2 H H GA GD GG
197 CN H H NO2 CH2C(CH3)3 H H GB GE GH
198 CN H H NO2 CH2CH2CH(CH3)2 H H GB GE GH
199 CN H H NO2
Figure pat00114
 H H GB GE GH
200 CN H H NO2 CH2CH2Ph H H GC GF GI
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH 실시예
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 1 3 4
201 CN H H NO2
Figure pat00115
 H H GC GF GI
202 CN H H NO2
Figure pat00116
 H H GC GF GI
203 CN H H NO2
Figure pat00117
 H H GC GF GI
204 CN H H NO2 CH2CH2CH2Ph H H GA GD GG
205 CN H H NO2 CH2CH2C(CH3)3 H H GB GE GH
206 CN H H NO2
Figure pat00118
 H H GB GE GH
207 CN H H NO2
Figure pat00119
 H 3 GB GE GH
208 CN H H NO2
Figure pat00120
 H H GB GE GH
209 CN H H NO2
Figure pat00121
 H H GB GE GH
210 CN H H NO2
Figure pat00122
 H H GB GE GH
211 CN H H NO2
Figure pat00123
 H H GA GD GG
212 CN H H NO2
Figure pat00124
 H H GA GD GG
213 CN H H NO2
Figure pat00125
 H H GB GE GH
214 CN H H NO2
Figure pat00126
 H H GB GE GH
215 CN H H CH2C(CH3)3 COOH H H GC GF GI
216 CN H H CH(CH3)CH(CH3)2 COOH H H GB GE GH
217 CN H H CH(CH3)C(CH3)3 COOH H H GB GE GH
218 CN H H CH2CH2C(CH3)3 COOH H H GC GF GI
219 CN H H CH2CH(CH3)CH(CH3)2 COOH H H GB GE GH
220 CN H H
Figure pat00127
 COOH H H GC GF GI
221 CN H H
Figure pat00128
 COOH H H GC GF GI
222 CN H H
Figure pat00129
 COOH H H GC GF GI
223 CN H H
Figure pat00130
 COOH H H GC GF GI
224 CN H H
Figure pat00131
 COOH H H GB GE GH
225 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
226 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GB GE GH
227 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH2CH3 H GB GE GH
228 H CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
229 H CH2CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
230 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GB GE GH
231 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GB GE GH
232 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)2CH3 H H GC GF GI
233 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)4CH3 H H GC GF GI
234 H H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GC GF GI
235 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00132
 H H GC GF GI
236 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00133
 H H GB GE GH
237 H H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GC GF GI
238 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00134
 H H GB GE GH
239 H H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
240 H H H
Figure pat00135
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
241 H H H
Figure pat00136
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
242 H H H
Figure pat00137
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
243
 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
244 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GB GE GH
245 CH3 CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
246 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GB GE GH
247 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GB GE GH
248 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)2CH3 H H GB GE GH
249 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
250 CH3 H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GB GE GH
251 CH3 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00138
 H H GB GE GH
252 CH3 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00139
 H H GB GE GH
253 CH3 H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GB GE GH
254 CH3 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00140
 H H GB GE GH
255 CH3 H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
256 CH3 H H
Figure pat00141
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
257 CH3 H H
Figure pat00142
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
258 CH3 H H
Figure pat00143
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
259 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
260 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GB GE GH
261 NH2 CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
262 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GB GE GH
263 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GB GE GH
264 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
265 NH2 H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GB GE GH
266 NH2 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00144
 H H GB GE GH
267 NH2 H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GB GE GH
268 NH2 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00145
 H H GB GE GH
269 NH2 H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
270 NH2 H H
Figure pat00146
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
271 NH2 H H
Figure pat00147
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
272 NH2 H H
Figure pat00148
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
273 F H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
274 Cl H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GC GF GI
275 Br CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
276 I H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GC GF GI
277 F H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GC GF GI
278 Cl H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
279 Br H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GC GF GI
280 I H H CH2C(CH3)3
Figure pat00149
 H H GC GF GI
281 F H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GC GF GI
282 Cl H H CH2C(CH3)3
Figure pat00150
 H H GC GF GI
283 Br H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
284 H H H CH2C(CH3)3 COOCH3 H H GC GF GI
285 H H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COOCH3 H H GB GE GH
286 H H H
Figure pat00151
 COOCH3 H H GB GE GH
287 H H H
Figure pat00152
 COOCH3 H H GB GE GH
288 H H H
Figure pat00153
 COOCH3 H H GB GE GH
289 H H H CH2CH(CH3)2 COOCH3 H H GB GE GH
290 H H H CH2(CH2)3CH3 COOCH3 H H GC GF GI
291 H H H CH2CH(CH3)2 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
292 H H H CH2(CH2)3CH3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
293 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00154
 H H GB GE GH
294 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H GC GF GI
295 H H H CH2C(CH3)3 COOH OH H GC GF GI
296 H H H CH2C(CH3)3 COOH H OH GC GF GI
297 H H H CH2C(CH3)3 COOH NH2 H GC GF GI
298 H H H CH2C(CH3)3 COOH H NH2 GC GF GI
299 H H H CH2C(CH3)3 COOH CH3 H GC GF GI
300 H H H CH2C(CH3)3 COOH H CH3 GC GF GI
301 H H H CH2C(CH3)3 CONH2 H H GC GF GI
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, D=E=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re J 및 L이 축합환 형성 실시예
1 3 4
302 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H
Figure pat00155
 GB GE GH
화합물 A=N, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
Rx Rb Rc Rd Re Rf 실시예
1 3 4
303 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=N, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
Rx Ra Rc Rd Re Rf 실시예
1 3 4
304 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=N, J=CRf, D=E=L=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Rf 실시예
1 3 4
305 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=N, D=E=L=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re 실시예
1 3 4
306 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=M=CH, L=N
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 실시예
1 3 4
307 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=CH, M=N
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 실시예
1 3 4
308 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, M=CRg, D=E=L=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf Rg 실시예
1 3 4
309 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H COO(CH2)3CH3 GB GE GH
310 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H OH GC GF GI
311 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H NH2 GC GF GI
312 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H CH3 GC GF GI
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, L=CRh, D=E=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf Rh 실시예
1 3 4
313 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H OH GB GE GH
314 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H NH2 GB GE GH
315 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H CH3 GB GE GH
실시예 2. 스틸벤 유도체의 세포독성 확인
스틸벤 유도체들의 세포 독성을 측정하였다. C형 간염 바이러스 게놈을 안정적으로 복제하는 리플리콘 세포를 96-well 플레이트에 부착시키고 37℃의 CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 하루 동안 배양된 리플리콘 세포를 PBS(phosphate buffered saline) 용액으로 씻어 주고, 본 발명의 화합물들로 처리한 후 72시간 동안 배양했다. 이 후에 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 세포독성 실험을 통해 본 발명 화합물들의 CC50값을 측정하였다. 본 발명 화합물들의 CC50 값은 200μM 이상이다. 화합물 225의 CC50값은 320μM이며, 화합물 226의 경우에는 284 μM, 화합물 227의 경우에는 245μM 이였다. 따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 세포독성을 나타내지 않음을 알 수 있다.
실시예 3. 스틸벤 유도체의 항바이러스 활성 확인
스틸벤 유도체들의 C형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 측정하였다. C형 간염 바이러스 게놈을 안정적으로 복제하는 리플리콘 세포를 배양 플레이트에 부착시키고 37의 CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 하루 동안 배양된 리플리콘 세포를 PBS(Phosphate-buffered saline) 용액으로 씻어 주고 화합물들을 처리한 후 72시간 동안 배양했다. 스틸벤 유도체로 처리된 리플리콘 세포를 차가운 PBS 용액으로 씻어 주고 20μL의 세포용해 용액을 넣고 20분간 얼음에서 세포를 용해시킨다. 100μL의 레닐라루시퍼라아제 기질을 넣어 준 후, 발현되는 루미네센스를 측정하여 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 추정하였다. 디메틸설폭사이드(DMSO)를 처리한 리플리콘 세포에서의 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 기준으로 본 발명의 스틸벤 유도체로 처리된 리플리콘 세포에서의 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 상대적으로 나타낸다.
표1 내지 표12의 화합물 1 내지 화합물 315의 항바이러스 활성 (EC50) 값으로 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group D (GD): EC50이 5초과 50 μM 이하,
Group E (GE): EC50이 0.5초과 5 μM이하,
Group F (GF): EC50이 0.5 μM이하
따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 항바이러스 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 4. 미토콘드리아의 팽창 저해 활성 실험
사이클로필린은 미토콘드리아의 투과성전이세공 (permeability transition pore: PTP)을 형성하는 핵심 단백질이다. 투과성전이세공이 생성되면 미토콘드리아는 팽창하고, 이로 인하여 외막이 파열되면서 세포사멸이 진행된다. 이와 같은 미토콘드리아 기능이상 (mitochondrial dysfunction)은 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 종양(cancer) 등을 비롯한 많은 질환의 원인이 된다. 사이클로필린의 저해제로 알려진 사이클로스포린은 투과성전이세공의 형성을 막아 미토콘드리아의 팽창을 막는다고 알려져 있다.
미토콘드리아의 팽창 실험은 다음과 같은 방법으로 진행되었다. 먼저 간세포를 세포분쇄기 (dounce tissue grinder)를 이용하여 파쇄한다. 파쇄된 세포를 10분동안 700 x g 에서 원심분리하고 상층액을 새로운 튜브에 옮겨 담는다. 이 상층액을 15분동안 12,000 x g 에서 원심분리하면 미토콘드리아를 얻을 수 있다.
추출된 미토콘드리아에 칼슘을 넣으면 팽창 (swelling) 되며, 이는 520nm에서의 흡광도를 측정함으로써 확인할 수 있다. 반면, 상기 스틸벤 유도체들은 칼슘에 의한 미토콘드리아의 팽창을 저해하는 효과를 보인다.
표1 내지 표12의 화합물 1 내지 화합물 315의 미토콘드리아 팽창 저해 활성 (IC50) 값은 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group G (GG): IC50이 50초과 500 μM이하,
Group H (GH): IC50이 5초과 50 μM이하,
Group I (GI): IC50이 5 μM이하
실시예 5. 스틸벤 유도체와 HCV 치료제들과의 복합 처방
HCV 감염을 효과적으로 치료하기 위해서는 HCV 치료제들을 복합 처방하여 사용한다. HCV 치료제들을 복합 처방하면 항바이러스 효과를 높일 수 있으며 (synergy effect) 약물 내성의 발생도 줄일 수 있다.
상기 스틸벤 유도체(화합물 225)와 기존의 HCV 치료제들 (daclatasvir:NS5A inhibitor, simeprevir:NS3 inhibitor, sofosbuvir:NS5B inhibitor)과의 복합 처방하였을 때 보다 좋은 항바이러스 효과 (synergy effect)를 보인다 (도 1 내지 도 3).
도 1 내지 도 3에서 두 개의 약물의 상호작용은 블리스 독립 모델 (Bliss-independence model)을 사용하여 구하였다. 가로축은 약물의 농도를 나타내며, 세로축은 두 개의 약물의 상호작용을 나타낸다. 도 1 내지 도 3에서 0%는 부가효과 (additive effect), 0% 초과는 상승효과(synergy effect), 0% 미만은 길항효과 (antagonism)를 나타낸다.
또한 스틸벤 유도체는 기존 치료제에 내성을 보이는 바이러스에 대해서도 항바이러스 효과를 보인다 (표 13). 하기 표 3에 의하면 본 발명의 스틸벤 유도체 (화합물 225)는 Simeprevir에 약물내성을 보이는 바이러스나 daclatasvir에 약물 내성을 보이는 바이러스 모두에서 항바이러스 효과를 보인다.
Compound Fold resistance (EC 50 for variant/EC 50 for wild)
Simeprevir-resistant variant Daclatasvir-resistant variant
화합물 225 1.3 1.1
Simeprevir 45.4 1.5
Daclatasvir 1.6 333.0

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체, 또는 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 기능 저해제
    [화학식 1]
    Figure pat00156

    상기 식에서,
    A는 CRa 또는 N이고,
    B는 CRb 또는 N이고,
    G은 CRe 또는 N이고
    J은 CRf 또는 N이고,
    M은 CRg 또는 N이고,
    D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
    Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br또는 I이며,

    Ra는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C6 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 이고,
    Rb는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고
    Rc는 수소, OH, 할로겐, CN, NO2, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rd는 OH, 할로겐, NO2, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Re는 수소, NH2, OH, 할로겐, CN, NCS, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴옥시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -SR11(R11는 C1-C5의 알킬기) 이고,
    Rf는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, N2 +, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10 (R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
    상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
    상기 알킬기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알케닐기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알콕시기는 OH, 할로겐, C1-C5의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 카르복시기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    A, B, D, E, G, J, L, M. Rc 및 Rd는 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    A는 CRa또는 N이고, B는 CRb 이고, G은 CRe 이고, J은 CRf 이고, M은 CRg 또는 N 이고, D, E 및 L은 CH인 사이클로필린 기능 저해제
  3. 청구항 1에 있어서,
    Rb는 수소 또는 C1-C8의 알킬기이고,
    Rc는 C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알콕시기, 페닐알킬기, 니트로기, C3-C10의 시클로알킬기, C5-C12의 헤테로 고리기 또는 C1-C10의 알킬케톤이고,
    Rd는 C1-C20의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; 카르복시기; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C1-C20의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)이고,
    Re는 수소, NH2, OH, C1-C20의 알킬기 또는 C1-C10의 알콕시기이고
    Rg는 수소, NH2, OH, C1-C20의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된페닐기가 치환된 C2-C20의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 카르복시기인 사이클로필린 기능 저해제
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 알킬기는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH2)2CH3, -CH2(CH2)3CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CH(CH3)2, -C(CH3)2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3, -CH2Ph, CH2CH2Ph,
    Figure pat00157
    ,
    Figure pat00158
    ,
    Figure pat00159
    ,
    Figure pat00160
    ,
    Figure pat00161
    ,
    Figure pat00162
    ,
    Figure pat00163
    ,
    Figure pat00164
    ,
    Figure pat00165
    ,
    Figure pat00166
    ,
    Figure pat00167
    ,
    Figure pat00168
    ,
    Figure pat00169
    ,
    Figure pat00170
    ,
    Figure pat00171
    ,
    Figure pat00172
    ,
    Figure pat00173
    ,
    Figure pat00174
    ,
    Figure pat00175
    ,
    Figure pat00176
    또는
    Figure pat00177
    인 사이클로필린 기능 저해제
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 알콕시기는 -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CH2N(CH3)2,
    Figure pat00178
    ,
    Figure pat00179
    ,
    Figure pat00180
    ,
    Figure pat00181
    ,
    Figure pat00182
    ,
    Figure pat00183
    또는
    Figure pat00184
    인 사이클로필린 기능 저해제
  6. 청구항 1에 있어서,
    헤테로 고리기는
    Figure pat00185
    ,
    Figure pat00186
    ,
    Figure pat00187
    ,
    Figure pat00188
    ,
    Figure pat00189
    ,
    Figure pat00190
    ,
    Figure pat00191
    ,
    Figure pat00192
    ,
    Figure pat00193
    ,
    Figure pat00194
    ,
    Figure pat00195
    ,
    Figure pat00196
    ,
    Figure pat00197
    ,
    Figure pat00198
    ,
    Figure pat00199
    ,
    Figure pat00200
    ,
    Figure pat00201
    ,
    Figure pat00202
    ,
    Figure pat00203
    ,
    Figure pat00204
    ,
    Figure pat00205
    ,
    Figure pat00206
    ,
    Figure pat00207
    ,
    Figure pat00208
    ,
    Figure pat00209
    ,
    Figure pat00210
    ,
    Figure pat00211
    ,
    Figure pat00212
    ,
    Figure pat00213
    ,
    Figure pat00214
    ,
    Figure pat00215
    또는
    Figure pat00216
    인 사이클로필린 기능 저해제
  7. 청구항 1에 있어서,
    -COOR5는 COOCH3, -COOCH2CH3, COO(CH2)2CH3, -COO(CH2)3CH3, COO(CH2)4CH3, COOCH(CH3)2,
    Figure pat00217
    ,
    Figure pat00218
    ,
    Figure pat00219
    ,
    Figure pat00220
    또는
    Figure pat00221
    인 사이클로필린 기능 저해제
  8. 청구항 1에 있어서,
    -OCOR6는
    Figure pat00222
    ,
    Figure pat00223
    ,
    Figure pat00224
    ,
    Figure pat00225
    ,
    Figure pat00226
    또는
    Figure pat00227
    인 사이클로필린 기능 저해제
  9. 청구항 1에 있어서,
    -NR3R4는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, N(CH2CH3)2,
    Figure pat00228
    ,
    Figure pat00229
    ,
    Figure pat00230
    ,
    Figure pat00231
    ,
    Figure pat00232
    ,
    Figure pat00233
    ,
    Figure pat00234
    또는
    Figure pat00235
    인 사이클로필린 기능 저해제
  10. 청구항 1에 있어서,
    -NR7CYR8는
    Figure pat00236
    ,
    Figure pat00237
    ,
    Figure pat00238
    ,
    Figure pat00239
    ,
    Figure pat00240
    ,
    Figure pat00241
    ,
    Figure pat00242
    또는
    Figure pat00243
    인 사이클로필린 기능 저해제
  11. 청구항 1에 있어서,
    -NHS(O)2R9는
    Figure pat00244
    ,
    Figure pat00245
    ,
    Figure pat00246
    ,
    Figure pat00247
    또는
    Figure pat00248
    인 사이클로필린 기능 저해제
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 치료용도의 조성물
    [화학식 1]
    Figure pat00249

    상기 식에서,
    A는 CRa 또는 N이고,
    B는 CRb 또는 N이고,
    G은 CRe 또는 N이고
    J은 CRf 또는 N이고,
    M은 CRg 또는 N이고,
    D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
    Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br또는 I이며,

    Ra는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C6 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 이고,
    Rb는 수소, 할로겐, NO2, CN, OH, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬) 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고
    Rc는 수소, OH, 할로겐, CN, NO2, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rd는 OH, 할로겐, NO2, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 수소, C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Re는 수소, NH2, OH, 할로겐, CN, NCS, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴옥시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -SR11(R11는 C1-C5의 알킬기) 이고,
    Rf는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, N2 +, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C5의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 COR10 (R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
    상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
    상기 알킬기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알케닐기는 OH, 할로겐, 아민, C1-C5의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알콕시기는 OH, 할로겐, C1-C5의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 카르복시기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    A, B, D, E, G, J, L, M. Rc 및 Rd는 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있다.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 사이클로필린 관련 질환 또는 손상은 바이러스 감염(viral infection) 질환, 염증 반응경로(inflammation process)에 관련된 질환, 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)에 관련된 질환인 것을 특징으로 하는 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 치료용도의 조성물
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 사이클로필린 관련 질환 또는 손상은 HAV 바이러스, HBV 바이러스, HCV 바이러스, HDV 바이러스, HEV 바이러스, 코로나바이러스(coronavirus), HIV 바이러스, 인플루엔자(influenza) 바이러스 감염(viral infection) 질환, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 복부대동맥류(abdominal aortic aneurysms), 허혈성 심장질환(ischaemic heart diseases), 심장과비대(cardiac hypertrophy), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 치주질환(periodontal disease)>>, 콜라겐 VI 근병증(collagen VI myopathies), 심정지후 증후군(Post-cardiac arrest syndrome), 심부전(heart failure), 급성 폐염(Acute Lung Inflammation), 천식(asthma), 노화(aging), 탈모(Alopecia), 비알코올성 지방간염(Non-Alcoholic Steatohepatitis), 비만(obesity), 신장섬유화(renal fibrosis), 신독성(nephrotoxicity), 폐쇄성 신병증(obstructive nephropathy), 시스플라틴 유래 신질환(cisplatin-induced renal disease), 급성 신부전(acute renal failure), 만성 신부전(chronic renal failure), 신장 사구체병증(renal glomerulopathy), 말기 신질환(end stage renal disease), 관절형성이상(bone disorder), 골다공증(osteoporosis), 관절염(arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 골파제트병(Paget's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 뇌허혈증(cerebral ischemia), 다계통 위축증(multiple systems atrophy), 뇌성마비(cerebral palsy), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 헌팅튼 질환(Huntington's disease), 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), 근위축성측색경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis), 근육위축증(muscular dystrophy), 뇌전증(Epilepsy), 자폐증(Autism), 양극성 장애(bipolar disorder), 흥분독성 손상(excitotoxic injury), 간성 뇌병증(hepatic encephalopathy), 저혈당증(hypoglycemia), 망간독성(manganese toxicity), 신경병증(neuropathies), 진행성근육취축증(progressive muscular atrophy), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 삼차 신경병증(Trigeminal Neuralgia), 설인신경통(Glossopharyngeal neuralgia), 안면신경 마비(Bell's palsy), 중증근무력증(Myasthenia Gravis), 신경장애(neurological disorder),소세포 및 비소세포 폐암(Small and Non-Small Cell Lung Cancer), 방광암(Bladder Cancer), 간세포암(Hepatocellular Cancer), 췌장암(Pancreatic Cancer), 유방암(Breast Cancer), 편평세포암(squamous cell carcinoma), 흑색종(melanoma), 전립선암(prostate cancer), 대장암(colon cancer), 교모세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 림프종(lymphomas), 난소암(ovarian cancer), 외상성 뇌손상(Traumatic Brain Injury), 척추, 말초, 중앙 신경 세포의 외상성 손상(traumatic injury of spinal, peripheral or central nervous tissue), 허혈성 뇌손상(Ischemic Brain Injury), 신장, 뇌, 폐, 장, 심장(kidney, brain, lung, intestine, heart)의 허혈성 재관류손상(Ischemia Reperfusion Injury), 뇌졸중(Stroke), 심근경색증(Myocardial Infarction), 심부전(Heart Failure), 급성 간독성(acute hepatotoxicity), 담즙분비중지(cholestasis), 이식장기 보관/재관류 손상(storage/reperfusion injury of transplant organs)인 것을 특징으로 하는 사이클로필린 관련 질환 또는 손상의 예방 또는 치료용도의 조성물
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