KR20180108639A - 안지오텐신 ii를 투여하는 방법 - Google Patents

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라 졸라 파마슈티칼 컴파니
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Abstract

본 발명은 저혈압, 특히 카테콜아민-내성 저혈압의 치료를 위한 치료 방법에서 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV의 용도에 관한 것이다.

Description

안지오텐신 II를 투여하는 방법
연관 출원
본 출원은 2016년 1월 7일에 출원된 미국 가출원 제62/276,171호 및 2016년 6월 8일 출원된 미국 가출원 제62/347,292호의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
발명의 배경
저혈압은 고쳐지지 않는 경우, 생명을 위협하고, 외상, 패혈성 쇼크 또는 약물 반응과 같은 다양한 기저 병태의 결과로서 발생한다. 제1선의 치료는 정맥내 주사액이고, 이것이 저혈압을 고치는데 실패하는 경우, 그 다음에는 혈관수축제가 사용된다. 제1선의 혈관수축제는 카테콜아민 주입이다. 카테콜아민은 아미노산 티로신으로부터 유래된 아민이고, 이들은 혈압을 증가시키는 호르몬 및 신경전달물질로 모두 작용하는 에피네프린(아드레날린), 노르에피네프린(노르아드레날린), 페닐레프린, 및 도파민을 포함한다. 저혈압을 치료하는데 매우 효과적인 반면, 일부 환자는 충분한 용량에 반응하지 않아, 카테콜아민-내성으로 정의된다. 이들 환자는 흔히 높은 사망률을 가지며, 허용 가능한 대안을 갖지 않는다.
중증 저혈압을 앓는 환자에서 높은 용량의 카테콜아민의 사용은 좋지 않은 결과와 연관된다. 예를 들어, 환자에서 90 일 사망률은 혈관수축제로서 0.1 μg/kg/분을 초과하는 용량의 노르에피네프린이 필요한 환자에 대해 50-93 %이며, 100 μg/분을 초과하는 용량의 노르에피네프린이 필요한 환자 중 94 %가 사망한다.
따라서, 카테콜아민-내성 저혈압을 앓는 환자에서 혈압을 조절하는 대안적 방법이 필요하다.
발명의 요약
안지오텐신 II는 혈관수축 및 나트륨 재흡수를 통해 혈압을 조절하는, 신체에 의해 자연적으로 생성되는 펩티드 호르몬이다. 안지오텐신 II 투여의 혈류역학적 효과는 수많은 임상 연구의 대상이었으며, 전신 및 신혈류량에 대해 상당한 효과를 입증하였다. 본원에 개시된 본 발명은 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV를 환자에게 투여함으로써 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 양태는 일부 저혈압 환자가 다른 저혈압 환자에 비해 안지오텐신 II 요법에 대해 보다 극적인 반응을 나타낸다는 발견에 관한 것이다. 안지오텐신 II에 대해 극적인 반응을 나타내는 환자는 안지오텐신 II가 결핍되어 있을 수 있으며, 예를 들어 이는 안지오텐신 II의 상위 매개자(upstream mediator) 중 하나가 결핍되어 있기 때문이다. 반면에, 안지오텐신 II가 결핍되어 있지 않은 저혈압 환자는 안지오텐신 II에 대해 상대적으로 덜 민감할 수 있다. 따라서, 안지오텐신 II를 환자에게 투여하기 전에, 안지오텐신 II의 상위 경로의 성분을 모니터링하여 환자에 대한 적절한 용량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 환자에서 안지오텐신 I의 높은 혈청 농도는 환자가 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 효율적으로 전환하고 있지 않음을 나타내며, 이는 환자가 후속 안지오텐신 II 요법에 대해 극히 민감할 것이라는 것을 나타낸다. 유사하게는, 안지오텐신 II의 낮은 혈청 농도, 또는 높은 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II 비를 갖는 환자는 안지오텐신 II 요법에 대해 극히 민감할 수 있다. 안지오텐신 I은 폐에 주로 위치하는 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme)(ACE)에 의해 안지오텐신 II로 전환된다. 따라서, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome)을 앓는 환자와 같이 폐 기능 손상 환자는 내생 안지오텐신 II 생성이 낮을 수 있으며, 상기 환자는 안지오텐신 II 요법에 대해 특히 민감할 수 있다. 낮은 용량의 안지오텐신 II 요법은 다른 저혈압 환자에 비해 안지오텐신 II 요법에 대해 민감할 것으로 예상되는 저혈압 환자에게 투여되어, 예를 들어 고혈압과 같은 외생 안지오텐신 II의 소망하지 않는 부작용을 억제하거나 예방할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 카테콜아민-내성 저혈압과 같은 저혈압 치료를 필요로 하는 환자에서 카테콜아민-내성 저혈압과 같은 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "카테콜아민-내성 저혈압"은 혈관수축제로서 15 μg/kg/분을 초과하는 도파민, 0.1 μg/kg/분을 초과하는 노르에피네프린, 또는 0.1 μg/kg/분을 초과하는 에피네프린이 필요한 환자를 지칭한다. 도파민, 노르에피네프린, 및 에피네프린은 각각 15 μg/kg/분, 0.1 μg/kg/분, 또는 0.1 μg/kg/분을 초과하는 속도로 투여될 수 있으나, 속도 상승은 사망률 증가와 관련된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에서의 특징을 측정하는 단계 및 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 특징은 안지오텐신 II의 혈중 농도, 안지오텐신 I의 혈중 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈중 농도 대 안지오텐신 II의 혈중 농도의 비일 수 있다. 특징은 혈장 레닌 활성도, 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈중 농도, 알도스테론의 혈중 농도, 항-이뇨 호르몬(anti-diuretic hormone)(ADH)의 혈중 농도, 또는 안지오텐시노겐의 혈중 농도일 수 있다. 상기 특징은 폐 기능일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에서의 특징을 측정하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 진단하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 특징은 안지오텐신 II의 혈중 농도, 안지오텐신 I의 혈중 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈중 농도 대 안지오텐신 II의 혈중 농도의 비일 수 있다. 상기 특징은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈중 농도 또는 안지오텐시노겐의 혈중 농도일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에서의 특징을 측정하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 카테콜아민-내성 저혈압(catecholamine-resistant hypotension)(CRH)을 진단하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 특징은 안지오텐신 II의 혈중 농도, 안지오텐신 I의 혈중 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈중 농도 대 안지오텐신 II의 혈중 농도의 비일 수 있다. 상기 특징은 혈장 레닌 활성도, 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈중 농도, 알도스테론의 혈중 농도, 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈중 농도, 또는 안지오텐시노겐의 혈중 농도일 수 있다. 상기 특징은 폐 기능일 수 있다.
측정치가 임계값을 초과하는 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정치가 임계값 이상인 경우(즉, 측정치가 적어도 임계값인 경우), 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정치가 임계값 미만인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정치가 임계값 이하인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 속도 및/또는 제2 속도는 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 환자에게 투여되는 초기 속도일 수 있다.
측정치가 임계값 미만인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정치가 임계값 이하인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정치가 임계값을 초과하는 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정치가 임계값 이상인 경우(즉, 측정치가 적어도 임계값인 경우), 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 속도 및/또는 제2 속도는 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 환자에게 투여되는 초기 속도일 수 있다.
측정치는 안지오텐신 II의 혈중 농도, 안지오텐신 I의 혈중 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈중 농도 대 안지오텐신 II의 혈중 농도의 비의 측정치일 수 있다. 측정치는 혈장 레닌 활성도, 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈중 농도, 알도스테론의 혈중 농도, 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈중 농도, 또는 안지오텐시노겐의 혈중 농도의 측정치일 수 있다. 측정치는 폐 기능의 측정치일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 결정하는 단계 및 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않는 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 속도 및/또는 제2 속도는 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 환자에게 투여되는 초기 속도일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계 및 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받은 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않은 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ACE 억제제는, 예를 들어 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 또는 라미프릴일 수 있다. 선행 기간은, 예를 들어 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3, 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 14 시간, 약 16 시간, 약 18 시간, 약 20 시간, 약 24 시간, 약 30 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 또는 약 72 시간일 수 있다. 선행 기간은 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일 수 있다. 선행 기간은 약 1 시간 내지 약 7 일, 약 1 시간 내지 약 72 시간, 약 1 시간 내지 약 48 시간, 약 1 시간 내지 약 24 시간, 약 1 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 1 일 내지 약 7 일일 수 있다. 제1 속도 및/또는 제2 속도는 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 환자에게 투여되는 초기 속도일 수 있다.
제1 속도는, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ng/kg/분의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제1 속도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ng/kg/분을 초과하는 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제1 속도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제1 속도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ng/kg/분 이하의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제1 속도는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50 ng/kg/분의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제1 속도는 약 0.1 ng/kg/분 내지 20 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 19 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 18 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.2 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.25 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 약 0.2 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 또는 약 0.25 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분일 수 있다. 제1 속도는 약 0.5 ng/kg/분 내지 20 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 19 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 18 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.75 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 1.0 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 약 0.75 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 또는 약 1.0 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분일 수 있다. 제1 속도는 20 ng/kg/분 내지 약 200 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 120 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 100 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 90 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 80 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 70 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 60 ng/kg/분, 또는 20 ng/kg/분 내지 약 50 ng/kg/분일 수 있다.
제2 속도는, 예를 들어 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 ng/kg/분의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제2 속도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 ng/kg/분을 초과하는 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제2 속도는 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제2 속도는 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 ng/kg/분 이하의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제2 속도는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 또는 100 ng/kg/분의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)일 수 있다. 제2 속도는 약 0.1 ng/kg/분 내지 20 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 19 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 18 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.2 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.25 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.1 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 약 0.2 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 또는 약 0.25 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분일 수 있다. 제2 속도는 약 0.5 ng/kg/분 내지 20 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 19 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 18 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.75 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 1.0 ng/kg/분 내지 약 17.5 ng/kg/분, 약 0.5 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 약 0.75 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분, 또는 약 1.0 ng/kg/분 내지 약 15 ng/kg/분일 수 있다. 제2 속도는 20 ng/kg/분 내지 약 200 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 120 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 100 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 90 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 80 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 70 ng/kg/분, 20 ng/kg/분 내지 약 60 ng/kg/분, 또는 20 ng/kg/분 내지 약 50 ng/kg/분일 수 있다.
특징은 안지오텐신 II의 혈중 농도일 수 있고, 임계치는 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 ng/mL일 수 있다. 안지오텐신 II의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 II의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL 이하인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL를 초과하는 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL 이하(또는 상이한 임계치 이하)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL를 초과(또는 상이한 임계치를 초과)하는 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 II의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)(예를 들어, 20 ng/kg/분 미만)인 경우, 상기 방법은 환자를 급성 호흡 곤란 증후군으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 II의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)(예를 들어, 20 ng/kg/분 미만)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 안지오텐신 I의 혈중 농도일 수 있고, 임계치는 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 pg/mL일 수 있다. 안지오텐신 I의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 I의 혈중 농도가 적어도 500 pg/mL인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 안지오텐신 I의 혈중 농도가 500 pg/mL 미만인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I의 혈중 농도가 적어도 500 pg/mL(또는 적어도 상이한 임계치)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 안지오텐신 I의 혈중 농도가 500 pg/mL 미만(또는 상이한 임계치 미만)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)(예를 들어, 500 pg/mL 초과)인 경우, 상기 방법은 환자를 급성 호흡 곤란 증후군으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)(예를 들어, 500 pg/mL 초과)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 안지오텐신 I의 혈중 농도와 안지오텐신 II의 혈중 농도의 비일 수 있고, 임계치는 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 또는 20:1일 수 있다. 측정된 비가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정된 비가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 1:1인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1:1 미만인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 1:1(또는 적어도 상이한 임계치)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1:1 미만(또는 상이한 임계치 미만)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 임계치 초과(또는 이상)(예를 들어, 1:1 초과)인 경우, 상기 방법은 환자를 급성 호흡 곤란 증후군으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 임계치 초과(또는 이상)(예를 들어, 1:1 초과)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 혈장 레닌 활성도일 수 있고, 임계치는 5.0, 4.0, 3.0, 2.0, 1.5, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.1 μIU/mL일 수 있다. 측정된 혈장 레닌 활성도가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 측정된 혈장 레닌 활성도가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 혈장 레닌 활성도가 1.2 μIU/mL 미만인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 혈장 레닌 활성도가 적어도 1.2 μIU/mL인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 혈장 레닌 활성도가 1.2 μIU/mL 미만(또는 상이한 임계치 미만)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 혈장 레닌 활성도의 혈중 농도가 적어도 1.2 μIU/mL(또는 상이한 임계치 이상)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 혈장 레닌 활성도가 임계치 미만(또는 이하)(예를 들어, 1.2 μIU/mL 미만)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈중 농도일 수 있고, 임계치는 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 nmol/mL일 수 있다. ACE의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ACE의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, ACE의 혈중 농도가 40 nmol/mL 미만인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, ACE의 혈중 농도가 적어도 40 nmol/mL인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ACE의 혈중 농도가 40 nmol/mL 미만(또는 상이한 임계치 미만)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ACE의 혈중 농도가 적어도 40 nmol/mL(또는 상이한 임계치 이상)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ACE의 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)(예를 들어, 40 nmol/mL 미만)인 경우, 상기 방법은 환자를 급성 호흡 곤란 증후군으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다. ACE의 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)(예를 들어, 40 nmol/mL 미만)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 알도스테론의 혈중 농도일 수 있고, 임계치는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/dL일 수 있다. 알도스테론의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 알도스테론의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 알도스테론의 혈중 농도가 5 ng/dL 미만인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 알도스테론의 혈중 농도가 적어도 5 ng/dL인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 알도스테론의 혈중 농도가 5 ng/dL 미만(또는 상이한 임계치 미만)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 알도스테론의 혈중 농도가 적어도 5 ng/dL(또는 상이한 임계치 이상)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 알도스테론의 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)(예를 들어, 5 ng/dL 미만)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈중 농도일 수 있고, 임계치는 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 또는 10.5 pg/mL일 수 있다. ADH의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ADH의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, ADH의 혈중 농도가 2.5 pg/mL 미만인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, ADH의 혈중 농도가 적어도 2.5 pg/mL인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ADH의 혈중 농도가 2.5 pg/mL 미만(또는 상이한 임계치 미만)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ADH의 혈중 농도가 적어도 2.5 pg/mL(또는 적어도 상이한 임계치)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ADH의 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)(예를 들어, 2.5 pg/mL 미만)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 안지오텐시노겐의 혈중 농도일 수 있고, 임계치는 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 또는 950 ng/mL일 수 있다. 안지오텐시노겐의 측정된 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)인 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐시노겐의 측정된 혈중 농도가 임계치 미만(또는 이하)인 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 적어도 250 ng/mL인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 250 ng/mL 이하인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 적어도 250 ng/mL(또는 상이한 임계치 이상)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 250 ng/mL 미만(또는 상이한 임계치 미만)인 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)(예를 들어, 250 ng/mL 초과)인 경우, 상기 방법은 환자를 급성 호흡 곤란 증후군으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 임계치 초과(또는 이상)(예를 들어, 250 ng/mL 초과)인 경우, 상기 방법은 환자를 카테콜아민-내성 저혈압으로 진단하는 단계를 포함할 수 있다.
특징은 폐 기능일 수 있고, 환자가 손상된 폐 기능을 갖는 경우, 상기 방법은 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특징은 폐 기능일 수 있고, 환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않는 경우, 상기 방법은 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자가 손상된 폐 기능을 갖는 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않는 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자가 손상된 폐 기능을 갖는 경우, 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
손상된 폐 기능은 기도 질환, 염증성 폐 질환, 기도 감염, 억제성 폐 질환, 폐암, 흉막강 질환, 폐혈관 질환(예컨대, 폐색전증), 급성 호흡 곤란 증후군, 또는 폐 외상으로부터 선택되는 급성 또는 만성 폐 질환일 수 있다. 폐 기능을 "측정하는 단계"는, 예컨대 환자의 진료자(care provider) 상담, 환자의 가족 구성원 또는 비상 연락자(emergency contact) 상담에 의해, 또는 환자의 병력 검토에 의해 환자를 급성 또는 만성 폐 질환으로 진단하거나, 폐 기능과 관련된 정보를 얻는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, "폐 기능을 측정하는 단계"는 환자의 진료 기록을 검토하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 결정하는 단계 및 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 경우, 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 결정하는 단계 및 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않는 경우, 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않는 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 경우, 상기 방법은 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계 및 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받은 경우, 제1 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계 및 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않은 경우, 제2 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 환자가 선행 기간 내에(예를 들어, 24 시간 내에) ACE 억제제를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계 및 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받은 경우, 20 ng/kg/분 이하의 초기 속도로 안지오텐신 II를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게는, 상기 방법은 환자가 선행 기간 내에(예를 들어, 24 시간 내에) ACE 억제제를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계 및 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않은 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 환자가 선행 기간 내에(예를 들어, 24 시간 내에) ACE 억제제를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계 및 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받은 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 혈관수축제, 즉 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 외의 다른 것을 투여받고 있다. 상기 방법은 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 방법은 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계 후의 후속 기간에, 환자의 평균 동맥압(mean arterial pressure)(MAP)을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 용어 "평균 동맥압" 또는 "MAP"는 단일 심장 주기 동안의 평균적인 동맥압을 지칭한다. 상기 방법은 측정된 평균 동맥압이 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 또는 85 mm Hg(본원에서 표적 값 또는 표적 MAP로 지칭됨) 이상인 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 외의 혈관수축제)가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 미만(또는 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 또는 85 mm Hg 미만, 예를 들어 표적 MAP는 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키기 위한 표적 MAP에 상응함)인 경우, 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여되는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
환자는 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV를 포함하는 조성물을 투여하기 전에 알려진 초기 평균 동맥압(본원에서 초기 평균 동맥압으로 지칭되며, 이는 조성물을 환자에게 투여한 후에 얻어지는 측정된 평균 동맥압과 구별됨)을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 조성물을 환자에게 투여하기 전에 평균 동맥압을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 측정된 평균 동맥압(조성물을 환자에게 투여하는 단계 후의 후속 기간 이후에 얻어짐)이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 외의 혈관수축제)가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 10 mm Hg 미만으로 높은 경우(또는 초기 평균 동맥압에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 mm Hg 미만으로 높은 경우, 예를 들어 측정된 MAP와 초기 MAP 사이의 임계치 차이가 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키기 위한 임계치 차이에 상응하는 경우), 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여되는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
당업자는 본 발명의 맥락에서 항-저혈압 치료제가 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있으나, 전형적으로 연속 주입에 의해 투여된다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 투여 속도를 증가 또는 감소시키는 단계는 정맥내 점적(intravenous drip)의 유체 속도를 변화시키는 단계, 정맥내 점적에서 약제의 농도를 변화시키는 단계 등에 의해 달성될 수 있다. 그러나, 투여 속도가 변화되는 방식은 치료제의 투여 방식에 의존할 것이다. 치료제가 점막경유로 또는 경피적으로 투여되는 경우, 속도는, 예를 들어 고-방출-속도 패치 또는 경피 조성물로 변화시킴으로써 증가될 수 있다. 치료제가 경구로 투여되는 경우, 속도는, 예를 들어 고-용량량 형태로 전환하거나, 추가 용량을 투여하거나, 높은 방출 속도를 갖는 서방성 투여 형태를 투여함으로써 증가될 수 있다. 치료제가 흡입에 의해 투여되는 경우, 속도는, 예를 들어 추가 볼루스(bolus), 더욱 농축된 볼루스, 또는 고속-방출 볼루스를 투여함으로써 증가될 수 있다. 다른 투여 방식(피하 주사 펌프, 좌약 등을 통함)이 유사한 방식으로 조절될 수 있으며, 투여 속도를 감소시키는 단계는 치료제의 투여 속도를 증가시키는 작용의 반대를 수행함으로써 달성될 수 있다.
안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및 안지오텐신 IV는 잠재적으로 해로운 용량의 혈관수축제가 필요한 환자에 대해 특히 유용할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 조성물을 투여하기 전에, 환자가 혈관수축제로서 도파민, 도부타민, 노르에피네프린, 에피네프린, 페닐레프린, 테를리프레신, 바소프레신, 바소프레신 유사체, 또는 미도드린을 투여받고 있는, 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 혈관수축제는, 예를 들어 카테콜아민일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "카테콜아민"은 도파민, 노르에피네프린, 페닐레프린, 및 에피네프린 및 인간에서 유사한 생리학적 효과를 유도하는, 예를 들어 건강한 인간 대상체에서 평균 동맥압을 증가시키는 이의 프로드럭(prodrug), 구조적 유사체, 또는 유도체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 카테콜아민은 도파민, 노르에피네프린, 또는 에피네프린일 수 있다. 혈관수축제는 바소프레신 또는 바소프레신 유사체일 수 있다. 바소프레신 유사체는, 예를 들어 테를리프레신, 아르기프레신, 데스모프레신, 펠리프레신, 리프레신, 또는 오르니프레신일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신, 바소프레신 유사체, 도부타민, 및 미도드린 중 2 이상을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방법은 안지오텐신 II, 카테콜아민, 및 바소프레신 또는 바소프레신 유사체를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 안지오텐신 II, 카테콜아민, 및 바소프레신을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자가 안지오텐신 II 요법(또는 안지오텐신 III 요법 또는 안지오텐신 IV 요법)의 개시 전에 1 이상의 심혈관 순차적 장기 부전 평가 점수(sequential organ failure assessment score)("SOFA 점수")를 갖는, 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 환자는 1, 2, 3, 또는 4의 심혈관 SOFA 점수를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 2, 3, 또는 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는다. 다른 실시양태에서, 환자는 3 또는 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 안지오텐신 II 요법(또는 안지오텐신 III 요법 또는 안지오텐신 IV 요법)의 개시 전에 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)의 투여 전에 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5 μg/kg/분의 노르에피네프린을 투여받고 있다. 예를 들어, 조성물을 투여하기 전에, 환자는 적어도 0.1 μg/kg/분의 노르에피네프린을 투여받고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 조성물을 투여하기 전에, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 μg/분의 노르에피네프린을 투여받고 있을 수 있다.
대안적으로, 저혈압은 에피네프린으로 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 환자는 안지오텐신 II 요법(또는 안지오텐신 III 요법 또는 안지오텐신 IV 요법)의 개시 전에 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5 μg/kg/분의 에피네프린을 투여받고 있을 수 있다. 예를 들어, 조성물을 투여하기 전에, 환자는 적어도 0.1 μg/kg/분의 에피네프린을 투여받고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 안지오텐신 II 요법(또는 안지오텐신 III 요법 또는 안지오텐신 IV 요법)의 개시 전에 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 μg/분의 에피네프린을 투여받고 있을 수 있다.
대안적으로, 저혈압은 도파민으로 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 환자는 안지오텐신 II 요법(또는 안지오텐신 III 요법 또는 안지오텐신 IV 요법)의 개시 전에 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 μg/kg/분의 도파민을 투여받고 있을 수 있다. 예를 들어, 조성물을 투여하기 전에, 환자는 적어도 5 μg/kg/분의 도파민을 투여받고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 안지오텐신 II 요법(또는 안지오텐신 III 요법 또는 안지오텐신 IV 요법)의 개시 전에 적어도 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 μg/분의 도파민을 투여받고 있을 수 있다.
대안적으로, 저혈압은 바소프레신으로 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mU/kg/분의 바소프레신을 투여받고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 적어도 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.25, 0.30, 0.40, 0.50, 0.60, 0.70, 0.80, 0.90, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5.0 U/분의 바소프레신을 투여받고 있을 수 있다. 예를 들어, 조성물을 투여하기 전에, 환자는 적어도 0.01 U/분의 바소프레신을 투여받고 있을 수 있다.
환자의 평균 동맥압은 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 또는 혈관수축제를 적정하기 위해 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 환자의 평균 동맥압은 내재하는 동맥 라인을 이용하거나 다른 적합한 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 초기 평균 동맥압은 조성물을 투여하기 전에 측정되고, 조성물이 투여되면, 후속 기간 이후에, 추가 평균 동맥압이 측정된다. 후속 기간은, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 또는 240 분, 또는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 시간 이상일 수 있다. 바람직하게는 후속 기간은 2 시간 미만, 최대로 바람직하게는 약 1 시간 이하이다.
특정 실시양태에서, 측정된 평균 동맥압이 표적 값을 충족하거나 초과하는 경우, 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 표적 값은, 예를 들어 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80 mm Hg일 수 있다. 특정 바람직한 실시양태에서, 측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 투여되는 속도가 감소된다.
다른 실시양태에서, 측정된 평균 동맥압과 초기 평균 동맥압 사이의 차이가 표적 값을 충족하거나 초과하는 경우, 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 표적 값은, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mm Hg일 수 있다. 특정 바람직한 실시양태에서, 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 투여되는 속도가 감소된다.
평균 동맥압은 1 회 이상 측정될 수 있으며; 예를 들어, 평균 동맥압은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 회, 또는 그 이상, 또는 연속으로 또는 실질적으로 연속으로 측정될 수 있다. 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 투여되는 속도는 측정된 평균 동맥압이 표적 값을 충족하거나 초과하는지 여부에 따라, 각각의 측정치에 반응하여 감소될 수 있다. 유사하게는, 측정된 평균 동맥압이 표적 값 미만인 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 투여되는 속도는 측정 이후에 증가될 수 있다. 유사하게는, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 투여되는 속도는 측정된 평균 동맥압과 초기 동맥압 사이의 차이가 표적 값 미만인지 여부에 따라, 각각의 측정 이후에 감소될 수 있다. 유사하게는, 측정된 평균 동맥압과 초기 동맥압 사이의 차이가 표적 값 미만인 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 투여되는 속도는 측정 이후에 증가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자의 측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및 안지오텐신 IV를 포함하는 임의의 혈관수축제)가 환자에게 투여되는 속도는 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 측정된 평균 동맥압이 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 또는 85 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 환자에게 투여되는 속도는 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 환자에게 투여되는 속도는 감소된다. 일부 실시양태에서, 환자의 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제(즉, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 카테콜아민, 바소프레신 등을 포함하는 임의의 혈관수축제)가 환자에게 투여되는 속도는 감소된다. 특정 실시양태에서, 혈관수축제(즉, 예를 들어 조성물을 투여하기 전에 환자가 투여받고 있는 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 외의 혈관수축제)가 투여되는 속도는 적어도 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99.1 %, 99.2 %, 99.3 %, 99.4 %, 99.5 %, 99.6 %, 99.7 %, 99.8 %, 99.9 %, 또는 그 이상 감소된다. 따라서, 예를 들어, 노르에피네프린이 투여되는 속도는 적어도 15 % 감소될 수 있다. 다른 실시양태에서, 혈관수축제(안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 이외)가 투여되는 속도는 적어도 60 % 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 혈관수축제(안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 이외)가 투여되는 속도는 0 μg/kg/분(또는 μg/분, 0 U/kg/분, 또는 0 U/분)까지 감소된다.
혈관수축제는 환자의 MAP를 모니터링하는 동안 하향 적정될 수 있으며, 적정은 수분 내지 수시간의 과정에 걸쳐 일어날 수 있다. 따라서, 혈관 수축제가 투여되는 속도는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 또는 240 분의 과정에 걸쳐, 또는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 시간 이상의 과정에 걸쳐 적어도 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 %, 45 %, 46 %, 47 %, 48 %, 49 %, 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99.1 %, 99.2 %, 99.3 %, 99.4 %, 99.5 %, 99.6 %, 99.7 %, 99.8 %, 99.9 %, 또는 그 이상 감소될 수 있다.
투여 속도는 초기 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여한 다음에, 투여 속도를 증가 또는 감소시킴으로써 적정될 수 있다. 일부 경우에, 환자는 초기 볼루스의 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여된 이후에, 저속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여될 수 있다. 대안적으로, 환자는 저속도 이후에, 점진적인 상승된 속도로 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여되는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하고, 다른 실시양태에서, 상기 방법은 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 최종 속도까지 증가될 수 있다. 대안적으로, 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)는 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 최종 속도까지 감소될 수 있다. 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)는 환자의 MAP를 모니터링하는 동안 적정될 수 있으며, 적정은 수분 내지 수시간의 과정에 걸쳐 일어날 수 있다. 따라서, 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)가 투여되는 속도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 또는 240 분의 과정에 걸쳐, 또는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 시간 이상의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있다.
안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)는 MAP를 표적 값 이상으로 유지할 필요가 있는 한 투여될 수 있다. 대안적으로, 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)는 환자의 MAP가 안지오텐신 II(또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV) 외의 혈관수축제의 낮은 용량으로 유지될 수 있을 때까지 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 0.1 μg/kg/분 미만의 노르에피네프린, 0.1 μg/kg/분 미만의 에피네프린, 15 μg/kg/분 미만의 도파민, 또는 0.01 U/분 미만의 바소프레신에 의해 환자의 평균 동맥압이 70 mm Hg 이상으로 유지될 수 있을 때까지 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 6 시간 미만; 6 시간 내지 24 시간; 또는 적어도 24 시간으로부터 선택되는 기간에 걸쳐 연속으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 1-6 일 동안, 예컨대 1-11 일 동안 연속적으로 투여된다.
본원에 개시된 방법은 인간 대상체에서 MAP를 증가시키는 소망하는 효과를 나타내는 안지오텐신 II의 임의의 적합한 형태 또는 유사체를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 II는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 또는 서열번호 8에 기재된 서열을 갖는다. 바람직하게는, 안지오텐신 II는 서열번호 1에 기재된 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신 II는 5-L-발린 안지오텐신 II; 1-L-아스파라긴-5-L-발린 안지오텐신 II; 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 II; 또는 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 II로부터 선택되고, 바람직하게는, 5-L-이소류신 안지오텐신 II이다. 안지오텐신 II는 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 아세테이트 염으로서 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 인간 대상체에서 MAP를 증가시키는 소망하는 효과를 나타내는 안지오텐신 III의 임의의 적합한 형태 또는 유사체를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 III은 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 또는 서열번호 13에 기재된 서열을 갖는다. 바람직하게는, 안지오텐신 III은 서열번호 9에 기재된 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신 III은 4-L-발린 안지오텐신 III 또는 4-L-이소류신 안지오텐신 III으로부터 선택되고, 바람직하게는 4-L-이소류신 안지오텐신 III이다. 안지오텐신 III은 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 아세테이트 염으로서 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 인간 대상체에서 MAP를 증가시키는 소망하는 효과를 나타내는 안지오텐신 IV의 임의의 적합한 형태 또는 유사체를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안지오텐신 IV는 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 또는 서열번호 18에 기재된 서열을 갖는다. 바람직하게는, 안지오텐신 IV는 서열번호 14에 기재된 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 안지오텐신 IV는 3-L-발린 안지오텐신 III 또는 3-L-이소류신 안지오텐신 IV로부터 선택되고, 바람직하게는 3-L-이소류신 안지오텐신 IV 이다. 안지오텐신 IV는 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 아세테이트 염으로서 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 다양한 농도의 안지오텐신 II로 제형화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 μg/mL 농도의 안지오텐신 II를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 또는 25.0 mg/mL 농도의 안지오텐신 II를 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 약 2.5 mg/mL 농도의 안지오텐신 II를 포함한다. 상기 조성물이 안지오텐신 III 및/또는 안지오텐신 IV를 포함할 때, 상기 조성물은 0 mg/mL의 안지오텐신 II를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 다양한 농도의 안지오텐신 III으로 제형화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 μg/mL 농도의 안지오텐신 III을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 또는 25.0 mg/mL 농도의 안지오텐신 III을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 약 5 mg/mL 농도의 안지오텐신 III을 포함한다. 상기 조성물이 안지오텐신 II 및/또는 안지오텐신 IV를 포함할 때, 상기 조성물은 0 mg/mL의 안지오텐신 III을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 다양한 농도의 안지오텐신 IV로 제형화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 μg/mL 농도의 안지오텐신 IV를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 또는 25.0 mg/mL 농도의 안지오텐신 IV를 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 약 5 mg/mL 농도의 안지오텐신 IV를 포함한다. 상기 조성물이 안지오텐신 II 및/또는 안지오텐신 III을 포함할 때, 상기 조성물은 0 mg/mL의 안지오텐신 IV를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 조성물은 만니톨과 같은 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 조성물은 주사 또는 정맥내 주입, 바람직하게는 정맥내 주입과 같은 비경구 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 환자는 패혈증을 갖는다. 환자는 패혈성 쇼크, 분포성 쇼크, 또는 심인성 쇼크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 영장류, 양, 돼지, 개, 또는 설치류, 바람직하게는 인간과 같은 포유동물이다.
안지오텐신 II (또는 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)의 투여 속도는, 예를 들어 평균 동맥압을 이 수준으로, 또는 소정 범위(예를 들어, 80-110 mm Hg) 내로 유지하기 위해, 치료 동안 주기적으로 또는 산발적으로 얻어지는 환자의 평균 동맥압의 측정치에 반응하여 수동으로 및/또는 자동으로 조절될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV를 포함하는 조성물의 초기 용량(치료 용량 또는 치료량 이하의 용량, 예를 들어 1 ng/kg/분 미만 또는 약 1 ng/kg/분의 용량일 수 있음)을 환자에게 투여하는 단계 및 치료 파라미터(예를 들어, 혈압)에서의 변화에 대해 환자를 검사하는 단계를 포함하는, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 요법에 대한 저혈압 환자(예컨대, 인간)의 반응을 평가하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 환자의 치료 파라미터는 초기 용량을 투여하기 전 및 초기 용량을 투여한 후(예를 들어, 적어도 30 분 후, 바람직하게는 적어도 1 시간 후 및/또는 최대 8 시간 후, 바람직하게는 초기 용량을 투여한지 1-6 시간 후와 같이 최대 6 시간 후) 다시 평가될 수 있다. 초기 용량을 투여하기 전에 이루어진 평가에 대한 초기 용량을 투여한 후 치료 파라미터의 평가 비교는 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 요법의 결과로서 파라미터가 증가 또는 감소하고 있는지 여부를 나타낼 것이다. 전형적으로, 환자의 혈압에서의 증가는 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및/또는 안지오텐신 IV 요법에 대한 양성 반응을 나타낸다. 환자가 요법에 대해 양성 반응을 나타내는 특정 실시양태에서, 상기 방법은 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV의 추가 용량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 환자가 음성 반응(예를 들어, 환자의 혈압에서의 감소)을 나타내는 경우, 환자는 전형적으로 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV의 추가 용량을 투여받지 않을 것이다. 환자가 반응을 나타내지 않거나 미미한 반응을 나타내는 경우, 상기 방법은 초기 용량에 비해 높은 용량의 조성물을 투여하는 단계 및 높은 용량에 대한 반응에 대하여 환자를 추가로 검사하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 환자가 반응을 나타내지 않거나 미미한 반응을 나타내는 경우, 환자는 추가 용량의 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 요법을 더 이상 투여받지 않을 수 있다.
안지오텐신 요법
안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및 안지오텐신 IV는 혈관수축 및 나트륨 재흡수를 통해 혈압을 조절하는, 신체에 의해 자연적으로 생성되는 펩티드 호르몬이다. 안지오텐신 II 투여의 혈류역학적 효과는 수많은 임상 연구의 대상이었으며, 전신 및 신혈류량에 대해 상당한 효과를 입증하였다(Harrison-Bernard, L.M., The renal renin - angiotensin system. Adv Physiol Educ, 33(4):270 (2009)). 안지오텐신 II는 혈관 평활근 긴장 및 세포외액 항상성의 조절을 통해 혈압을 조절하는 레닌 안지오텐신 알도스테론계(renin angiotensin aldosterone system)(RAAS)에 의해 생성되는 호르몬이다. 안지오텐신 II는 혈관수축 및 나트륨 재흡수를 유도함으로써 혈관구조에 대한 그것의 효과를 매개하므로, 고혈압에 대한 많은 요법의 표적이다. 그것의 전신성 효과 이외에, 안지오텐신 II는 신장의 날세동맥에 대한 현저한 효과를 가지며, 혈류량이 감소할 때, 사구체 여과를 유지한다. 또한, 안지오텐신 II는 근위 세뇨관에서 Na+/H+ 교환기를 자극하고, 알도스테론 및 바소프레신의 방출을 유도함으로써 신장에서 나트륨의 재흡수를 조절한다(Harrison-Bernard, L.M., The renal renin-angiotensin system. Adv Physiol Educ, 33(4):270 (2009)).
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 안지오텐신 II 치료제는 5-이소류신 안지오텐신 II로도 지칭되는 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(서열번호 1)일 수 있다. 서열번호 1은 인간 및 말, 돼지 등과 같은 다른 종에서 자연적으로 존재하는 옥타-펩티드이다. 이소류신은 발린으로 치환되어, 5-발린 안지오텐신 II, Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열번호 2)를 야기할 수 있다. [Asn1-Phe4]-안지오텐신 II(SEQ ID NO: 3), 헥사펩티드 Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(서열번호 4), 노나펩티드 Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열번호 5), [Asn1-Ile5-Ile8]-안지오텐신 II(서열번호 6), [Asn1-Ile5-Ala8]-안지오텐신 II(서열번호 7), 및 [Asn1-디요오도Tyr4-Ile5]-안지오텐신 II(서열번호 8)와 같은 다른 안지오텐신 II 유사체가 또한 사용될 수 있다. 안지오텐신 II는, 예를 들어 고상 펩티드 합성에 의해 합성되어, C-말단 아마이드화와 같은 변형을 포함할 수 있다. 용어 "안지오텐신 II"는, 추가 특이성 없이, 이들 다양한 형태 중 임의의 것뿐 아니라, 이의 조합을 지칭하는 것으로 의도된다.
일부 양태에서, 안지오텐신 II를 포함하는 조성물은 5-발린 안지오텐신 II, 5-발린 안지오텐신 II 아마이드, 5-L-이소류신 안지오텐신 II, 및 5-L-이소류신 안지오텐신 II 아마이드, 또는 선진 우수 제조 조건(current good manufacturing condition)(cGMP) 하에서 바람직하게 제조된 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 상이한 형태의 안지오텐신 II를 상이한 퍼센트(percentage)로 포함할 수 있으며, 예를 들어 헥사펩티드 및 노나펩티드 안지오텐신의 혼합물을 포함할 수 있다. 안지오텐신 II를 포함하는 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 주사 또는 정맥내 주입에 적합할 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에서 사용되는 안지오텐신 II의 서열은 상기 기재된 안지오텐신 II의 서열과 상동성일 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및/또는 8과 적어도 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 100 % 동일한 단리, 합성, 또는 재조합 아미노산 서열을 포함한다. 임의의 상기 변이체 서열은 이전 단락에 기재된 바와 같은 안지오텐신 II 대신에 사용될 수 있다.
안지오텐신 III은 안지오텐신 II의 대략 40 %의 활성을 갖는 안지오텐신 II의 대사물질이다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 안지오텐신 III 치료제는 Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(서열번호 9)일 수 있다. 서열번호 9는 인간 및 말, 돼지 등과 같은 다른 종에서 자연적으로 존재하는 헵타-펩티드이다. 이소류신은 발린으로 치환되어, Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열번호 10)를 야기할 수 있다. [Phe3]-안지오텐신 III(서열번호 11), [Ile4-Ala7]-안지오텐신 III(서열번호 12), 및 [디요오도Tyr3-Ile4]-안지오텐신 III(서열번호 13)과 같은 다른 안지오텐신 III 유사체가 또한 사용될 수 있다. 안지오텐신 III은, 예를 들어 고상 펩티드 합성에 의해 합성되어, C-말단 아마이드화와 같은 변형을 포함할 수 있다. 용어 "안지오텐신 III"은, 추가 특이성 없이, 이들 다양한 형태 중 임의의 것뿐 아니라, 이의 조합을 지칭하는 것으로 의도된다.
일부 양태에서, 안지오텐신 III을 포함하는 조성물은 4-발린 안지오텐신 III, 4-발린 안지오텐신 III 아마이드, 4-L-이소류신 안지오텐신 III, 및 4-L-이소류신 안지오텐신 III 아마이드, 또는 선진 우수 제조 조건(cGMP) 하에서 바람직하게 제조된 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 안지오텐신 III을 포함하는 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 주사 또는 정맥내 주입에 적합할 수 있다.
안지오텐신 IV는 안지오텐신 II에 비해 낮은 활성을 갖는 안지오텐신 III의 대사물질이다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 안지오텐신 IV 치료제는 Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(서열번호 14)일 수 있다. 서열번호 14는 인간 및 말, 돼지 등과 같은 다른 종에서 자연적으로 존재하는 헵사-펩티드이다. 이소류신은 발린으로 치환되어, Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열번호 15)를 야기할 수 있다. [Phe2]-안지오텐신 III(서열번호 16), [Ile3-Ala6]-안지오텐신 IV(서열번호 17), 및 [디요오도Tyr2-Ile3]-안지오텐신 IV(서열번호 18)와 같은 다른 안지오텐신 IV 유사체가 또한 사용될 수 있다. 안지오텐신 IV는, 예를 들어 고상 펩티드 합성에 의해 합성되어, C-말단 아마이드화와 같은 변형을 포함할 수 있다. 용어 "안지오텐신 IV"는, 추가 특이성 없이, 이들 다양한 형태 중 임의의 것뿐 아니라, 이의 조합을 지칭하는 것으로 의도된다.
일부 양태에서, 안지오텐신 IV를 포함하는 조성물은 3-발린 안지오텐신 IV, 3-발린 안지오텐신 IV 아마이드, 3-L-이소류신 안지오텐신 IV, 및 3-L-이소류신 안지오텐신 IV 아마이드, 또는 선진 우수 제조 조건(cGMP) 하에서 바람직하게 제조된 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 안지오텐신 IV를 포함하는 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 주사 또는 정맥내 주입에 적합할 수 있다.
안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV 치료제는 미국 특허 공개 제2011/0081371호(참고로 포함됨)에 개시된 펩티드 또는 접합체의 페길화된 형태를 포함하여, 상술한 펩티드의 임의의 적합한 염, 탈보호된 형태, 아세틸화된 형태, 탈아세틸화된 형태, 및/또는 프로드럭 형태로서 사용될 수 있다. 용어 "프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 상술한 펩티드를 생성 또는 방출할 수 있는 임의의 전구체 화합물을 지칭한다. 상기 프로드럭은 본 발명의 펩티드를 형성하기 위해 선택적으로 절단되는 큰 펩티드일 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 프로드럭은 특정 내생 또는 외생 효소의 작용에 의해 안지오텐신 II를 야기할 수 있는 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I 또는 이의 유사체일 수 있다. 또한, 프로드럭은 보호된 아미노산을 갖는, 예를 들어 1 이상의 카복시산 및/또는 아미노기에 보호기를 갖는 펩티드를 포함한다. 아미노기에 대한 적합한 보호기는 벤질옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(BOC), 플루오렌일메틸옥시카보닐(FMOC), 포르밀, 및 아세틸 또는 아실기를 포함한다. 카복시산기에 대한 적합한 보호기는 벤질 에스터 또는 t-부틸 에스터와 같은 에스터를 포함한다. 본 발명은 또한, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV 및/또는 아미노산 치환, 결실, 첨가, 표준 D 및 L 아미노산 및, 예를 들어 아마이드화된 아미노산 및 아세틸화된 아미노산과 같은 변형된 아미노산을 포함한, 치환 및 첨가를 갖는 전구체 펩티드의 사용을 고려하며, 이때 염기 펩티드 서열의 치료 활성은 약학적으로 유용한 수준으로 유지된다.
치료적 유효 물질의 용량
일반적으로, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및 안지오텐신 IV는 혈압을 증가시키며, 저혈압인 환자는 정상 환자에서 관찰된 것과 유사한 승압 반응을 나타내기 위해 많은 용량을 필요로 할 수 있다. 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 포함한 조성물은 적어도 약 10-15 mm Hg의 혈압 증가를 달성하기에 충분한 속도로 투여될 수 있으며, 선택적으로, 투여되는 최소 안지오텐신 치료제에 대해서는 신장 혈관 저항, 신혈류량, 여과율, 평균 동맥압 등과 같은 다른 생리학적 파라미터에서의 변화에 반응하여 달라질 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 치료제의 투여 속도는 약 2 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분으로 시작할 수 있으며, 평균 동맥압("MAP")을 기초로 하여 증가된다. 일부 양태에서, 투여 속도는 MAP가 약 70 mm Hg, 약 80 mm Hg, 약 90 mm Hg, 약 100 mm Hg, 약 110 mm Hg 등을 초과하지 않도록 증가될 수 있다. 예를 들어, 환자는 치료의 일부 또는 모든 과정 동안 MAP의 연속적, 주기적, 또는 간헐적 측정을 제공하는 모니터와 연결될 수 있다. 투여 속도는 수동으로(예를 들어, 의사 또는 간호사에 의해) 또는 자동으로(예를 들어, 모니터로부터 수신된 MAP 값에 반응하여 조성물의 전달을 조절할 수 있는 의료 장비에 의해) 조절되어, 환자의 MAP를 소망하는 범위(예를 들어, 80-110 mm Hg) 내로 또는, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 소망하는 임계치 미만으로 유지할 수 있다.
안지오텐신 치료제를 포함한 조성물은 적어도 8 시간; 적어도 24 시간; 및 8 시간 내지 24 시간으로부터 선택되는 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 안지오텐신 치료제를 포함한 조성물은 적어도 2-6 일, 예컨대 2-11 일 동안 연속으로, 2-6 일 동안 연속으로, 적어도 2-6 일, 예컨대 2-11 일의 기간에 걸쳐 1 일 8 시간 동안 투여될 수 있다. 이유기(수시간 내지 수일)는 장기 주입 이후에 유익할 수 있다.
안지오텐신 치료제를 포함한 조성물은 1 이상의 추가 약제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV는 알부민과 함께 투여될 수 있다. 투여되는 추가 약제의 양은 안지오텐신 치료제 및 추가 약제를 포함하는 치료의 누적 치료 효과에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 투여되는 알부민의 양은 1 일차에 체중의 킬로그램 당 1 그램, 이어서 매일 20 내지 40 그램의 알부민이 정맥내로 투여될 수 있다. 또 다른 추가 약제는 임의의 1 이상의 미도드린, 옥트레오티드, 소마토스타틴, 바소프레신 유사체 오르니프레신, 테를리프레신, 펜톡시필린, 아세틸시스테인, 노르에피네프린, 미소프로스톨 등일 수 있다. 일부 양태에서, 다른 나트륨이뇨 펩티드는 또한, 안지오텐신 치료제와 조합되어 사용되어, 상기 논의된 질환과 연관된 나트륨 배출의 손상을 개선할 수 있다. 예를 들어, 나트륨이뇨 펩티드는 임의의 유형의 심방 나트륨이뇨 펩티드(atrial natriuretic peptide)(ANP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP), C-형 나트륨이뇨 펩티드(CNP), 및/또는 덴드로아스피스(dendroaspis) 나트륨이뇨 펩티드 등을 포함할 수 있다. 몇몇 이뇨제 화합물은 안지오텐신 치료제와 조합되어 사용되어, 소변 배설을 유도할 수 있다. 예를 들어, 카페인, 테오필린, 테오브로민과 같은 임의의 1 이상의 크산틴; 벤드로플루메티아자이드, 하이드로클로로티아자이드와 같은 티아자이드; 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 칼륨 칸레노에이트와 같은 칼륨-보전 이뇨제; 글루코스(특히 관리되지 않은 당뇨병에서), 만니톨과 같은 삼투성 이뇨제; 부메타나이드(bumetanide), 에타크린산, 푸로세마이드, 토르세마이드와 같은 루프 이뇨제; 아세타졸아마이드, 도르졸아마이드와 같은 탄산 탈수효소 억제제; 도파민과 같은 Na-H 교환기 길항제; 골든로드(goldenrod), 주니퍼(juniper)와 같은 아쿠아레틱(aquaretic); 암포테리신 B, 리튬 시트레이트와 같은 아르기닌 바소프레신 수용체 2 길항제; CaCl2, NH4Cl과 같은 산성화 염; 에탄올, 물 등은 안지오텐신 치료제와 조합되어 사용되어, 환자를 치료할 수 있다. 상기 기재된 추가 약제의 목록은 단지 예시일 뿐이며, 저혈압 및 관련 병태의 치료에 유용할 수 있는 임의의 다른 약제를 포함할 수 있다.
부형제
본 발명의 약학 조성물은 또한, 희석제, 필러(filler), 염, 완충제, 안정제, 가용화제, 및 당업계에 잘 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 치료적 유효 물질(예컨대, 안지오텐신 II)과 함께 환자에게 투여될 수 있는 비-독성 담체를 지칭하며, 이는 치료적 유효 물질의 약학적 활성을 파괴하지 않는다. 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과에 간섭하지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 담체의 특징은 투여 경로에 의존할 것이다. 용어 "부형제"는 약학적 활성 성분이 아닌 제형 또는 조성물의 첨가제를 지칭한다.
당업자는 임의의 하나의 부형제의 선택이 임의의 다른 부형제의 선택에 영향을 줄 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 특정 부형제의 선택은 1 이상의 추가 부형제의 사용을 불가능하게 하며, 이는 부형제의 조합이 소망하지 않는 효과를 생성할 것이기 때문이다. 당업자는 존재하는 경우, 어떠한 부형제가 본 발명의 조성물에 포함되어야 하는지를 경험적으로 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 부형제는, 비제한적으로 조용매(co-solvent), 가용화제, 완충제, pH 조절제, 증량제(bulking agent), 계면활성제, 캡슐화제, 긴장성-조절제, 안정제, 보호제, 및 점도 조절제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것이 유익할 수 있다.
가용화제
일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 가용화제를 포함하는 것이 유익할 수 있다. 가용화제는 치료적 유효 물질(예를 들어, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV) 또는 부형제를 포함하여, 제형 또는 조성물의 임의의 성분의 가용성을 증가시키는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 가용화제는 완전 목록을 구성하는 것으로 의도되지는 않으나, 단지 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 예시적 가용화제로서 제공된다. 특정 양태에서, 가용화제는, 비제한적으로 에틸 알코올, tert-부틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 조합을 포함한다.
pH-조절제
일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 pH-조절제를 포함함으로써, 조성물의 pH를 조절하는 것이 유익할 수 있다. 제형 또는 조성물의 pH를 변경하는 것은, 예를 들어 치료적 유효 물질의 안정성 또는 가용성에 유익한 효과를 가질 수 있거나, 비경구 투여에 적합한 제형 또는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. pH-조절제는 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 pH-조절제는 완전 목록을 구성하는 것으로 의도되지는 않으나, 단지 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 예시적 pH-조절제로서 제공된다. pH-조절제는, 예를 들어 산 및 염기를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, pH-조절제는, 비제한적으로 아세트산, 염산, 인산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 및 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물의 pH는 제형 또는 조성물에 대하여 소망하는 특성을 제공하는 임의의 pH일 수 있다. 소망하는 특성은, 예를 들어 치료적 유효 물질(예를 들어, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV) 안정성, 다른 pH의 조성물에 비해 증가된 치료적 유효 물질 보유, 및 개선된 여과 효율을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 9.0, 예를 들어 약 5.0 내지 약 7.0일 수 있다. 특별한 양태에서, 본 발명의 조성물의 pH는 5.5±0.1, 5.6±0.1, 5.7±0.1, 5.8±0.1, 5.9±0.1, 6.0±0.1, 6.1±0.1, 6.2±0.1, 6.3±0.1, 6.4±0.1, 또는 6.5±0.1일 수 있다.
완충제
일부 양태에서, 조성물에 1 이상의 완충제를 포함함으로써, pH를 완충시키는 것이 유익할 수 있다. 특정 양태에서, 완충제는, 예를 들어 약 5.5, 약 6.0, 또는 약 6.5의 pKa를 가질 수 있다. 당업자는 적절한 완충제가 본 발명의 조성물에 포함하기 위해 그것의 pKa 및 다른 특성을 기초로 하여 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 완충제는 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 완충제는 완전 목록을 구성하는 것으로 의도되지는 않으나, 단지 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 예시적 완충제로서 제공된다. 특정 양태에서, 완충제는 다음 중 1 이상을 포함할 수 있다: 트리스(Tris), 트리스 HCl, 인산칼륨, 인산나트륨, 구연산 나트륨, 아스코르브산 나트륨, 인산칼륨 및 나트륨의 조합, 트리스/트리스 HCl, 중탄산나트륨, 아르기닌 포스페이트, 아르기닌 하이드로클로라이드, 히스티딘 하이드로클로라이드, 카코딜레이트, 석시네이트, 2-(N-모폴리노)에탄술폰산(MES), 말레에이트, 비스(bis)-트리스, 포스페이트, 카보네이트, 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 조합.
계면활성제
일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 계면활성제를 포함하는 것이 유익할 수 있다. 일반적으로, 계면활성제는 액체 조성물의 표면 장력을 감소시킨다. 이는 여과 용이성 개선과 같은 유익한 특성을 제공할 수 있다. 계면활성제는 또한, 유화제 및/또는 가용화제로서 작용할 수 있다. 계면활성제는 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 계면활성제는 완전 목록을 구성하는 것으로 의도되지는 않으나, 단지 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 예시적 계면활성제로서 제공된다. 포함될 수 있는 계면활성제는, 비제한적으로 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80)와 같은 소르비탄 에스터, 지질다당류, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400 및 PEG 3000), 폴록사머(즉, 플루로닉), 에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어, Triton X-100), 사포닌, 포스포리피드(예를 들어, 레시틴), 및 이의 조합을 포함한다.
긴장성-조절제
일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 긴장성-조절제를 포함하는 것이 유익할 수 있다. 액체 조성물의 긴장성은, 예를 들어 비경구 투여에 의해 조성물을 환자에게 투여할 때, 중요한 고려사항이다. 따라서, 긴장성-조절제는 투여에 적합한 제형 또는 조성물 제조를 돕는데 사용될 수 있다. 긴장성-조절제는 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 긴장성-조절제는 완전 목록을 구성하는 것으로 의도되지는 않으나, 단지 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 예시적 긴장성-조절제로서 제공된다. 긴장성-조절제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있으며, 비제한적으로 무기염, 아미노산, 탄수화물, 당, 당알코올, 및 탄수화물을 포함할 수 있다. 예시적 무기염은 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 및 황산칼륨을 포함할 수 있다. 예시적 아미노산은 글리신이다. 예시적 당은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글루코오스, 수크로오스, 락토오스, 및 만니톨과 같은 당알코올을 포함할 수 있다.
안정제
일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 안정제를 포함하는 것이 유익할 수 있다. 안정제는 본 발명의 조성물에서 치료적 유효 물질의 안정성 증가를 돕는다. 이는, 예를 들어 치료적 유효 물질의 분해를 감소시키거나 응집을 예방함으로써 발생할 수 있다. 이론에 구애됨 없이, 안정성을 향상시키는 메커니즘은 용매로부터 치료적 유효 물질의 분리 또는 안트라사이클린 화합물의 자유 라디칼 산화 억제를 포함할 수 있다. 안정제는 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에 기재된 안정제는 완전 목록을 구성하는 것으로 의도되지는 않으나, 단지 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 예시적 안정제로서 제공된다. 안정제는, 비제한적으로 유화제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
전달 경로
본 발명의 조성물은 다양한 종래의 경로로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 이들 조성물은, 예를 들어 복강내, 정맥내, 신장내, 또는 척추강내로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 정맥내로 주사될 수 있다. 당업자는 본 발명의 치료적 유효 물질 제형 또는 조성물을 투여하는 방법이 치료되는 환자의 연령, 체중, 및 신체 조건, 및 치료되는 질환 또는 병태와 같은 요인에 의존할 것이라는 점을 인식할 것이다. 따라서, 당업자는 사안별로 환자에게 최적인 투여 방법을 선택할 수 있다.
본원에서 달리 정의되지 않는 경우, 본 출원에서 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된, 화학, 분자 생물학, 세포 및 종양 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학, 및 단백질 및 핵산 화학에 관한 명명법 및 기법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 일반적으로 사용된다.
본 명세서를 통틀어, 용어 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 그룹의 포함을 의미하나, 임의의 다른 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 그룹의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다. 단수형 "하나", "하나의" 및 "상기"는 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 경우, 복수형을 포함한다. 용어 "포함하는"은 "비제한적으로 포함하는"을 의미하기 위해 사용된다. "포함하는" 및 "비제한적으로 포함하는"은 상호교환적으로 사용된다. 용어 "환자" 및 "개체"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 이들 용어는 인간, 영장류, 가축(예를 들어, 소, 돼지), 애완 동물(예를 들어, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들어, 마우스, 토끼 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용 가능한 정도의 오차를 의미할 것이다. 전형적으로, 예시적 오차 정도는 소정 값 또는 값의 범위의 20 % 이내, 바람직하게는 10 % 이내, 및 더욱 바람직하게는 5 % 이내이다. 대안적으로, 특히 생물학계에서, 용어 "약" 및 "대략"은 소정 값의 자릿수 이내, 바람직하게는 5 배 이내 및 더욱 바람직하게는 2 배 이내에 있는 값을 의미할 수 있다. 본원에 주어진 수치적 양은 달리 명시되지 않는 경우, 근사치이며, 이는 용어 "약" 및 "대략"이 명확히 명시되지 않는 경우, 추론될 수 있다는 것을 의미한다.
참고로 포함
본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참고로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 나타내진 것처럼, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 그 구체적 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 환자 상황의 특정 양태가 논의되었으나, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위의 검토를 기초로 하여, 많은 변형이 당업자에게 명확해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 이들의 균등물의 전체 범위 및 명세서와 그러한 변형을 참고하여 결정되어야 한다.

Claims (98)

  1. 인간 환자에서, 안지오텐신 II의 혈중 농도, 안지오텐신 I의 혈중 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈중 농도 대 안지오텐신 II의 혈중 농도의 비인 특징을 측정하는 단계; 및
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 II의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL 이하인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL를 초과하는 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐신 I의 혈중 농도가 적어도 500 pg/mL인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    안지오텐신 I의 혈중 농도가 500 pg/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 1:1인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서,
    안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1:1 미만인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 혈장 레닌 활성도,
    안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme)(ACE)의 혈중 농도,
    알도스테론의 혈중 농도,
    항-이뇨 호르몬(anti-diuretic hormone)(ADH)의 혈중 농도, 및
    안지오텐시노겐의 혈중 농도로부터 선택되는 환자에서의 특징을 측정하는 단계; 및
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 혈장 레닌 활성도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈장 레닌 활성도가 1.2 μIU/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    혈장 레닌 활성도의 혈중 농도가 적어도 1.2 μIU/mL인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 ACE의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, ACE의 혈중 농도가 40 nmol/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제8항 또는 제11항에 있어서,
    ACE의 혈중 농도가 적어도 40 nmol/mL인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 알도스테론의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 알도스테론의 혈중 농도가 5 ng/dL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제8항 또는 제13항에 있어서,
    알도스테론의 혈중 농도가 적어도 5 ng/dL인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제8항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 ADH의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, ADH의 혈중 농도가 2.5 pg/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제8항 또는 제15항에 있어서,
    ADH의 혈중 농도가 적어도 2.5 pg/mL인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제8항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐시노겐의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 적어도 250 ng/mL인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제8항 또는 제17항에 있어서,
    안지오텐시노겐의 혈중 농도가 250 ng/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 환자의 폐 기능을 평가하는 단계 및 안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 폐 기능을 평가하는 단계는 환자가 손상된 폐 기능을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    환자가 기도 질환, 염증성 폐 질환, 기도 감염, 억제성 폐 질환, 폐암, 흉막강 질환, 폐혈관 질환(예컨대, 폐색전증), 급성 호흡 곤란 증후군, 또는 폐 외상으로부터 선택되는 급성 또는 만성 폐 질환을 갖는 경우, 환자가 손상된 폐 기능을 갖는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    환자가 손상된 폐 기능을 갖는 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않는 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않는 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계; 및 안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    ACE 억제제가 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 및 라미프릴로부터 선택되는 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    선행 기간이 약 1 시간 내지 약 72 시간인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받은 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않은 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 조성물을 투여하기 전에 75 mm Hg 이하의 초기 평균 동맥압을 갖는 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    평균 동맥압이 75 mm Hg 미만인 경우, 안지오텐신 II를 투여하는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 안지오텐신 II를 투여하기 전에 혈관수축제를 투여받고 있으며, 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    안지오텐신 I의 혈중 농도, 안지오텐신 II의 혈중 농도, 또는 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비인 환자의 특징을 측정하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  35. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    안지오텐신 I의 혈중 농도, 안지오텐신 II의 혈중 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈중 농도 대 안지오텐신 II의 혈중 농도의 비인 환자의 특징을 측정하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 II의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL 이하인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    안지오텐신 II의 혈중 농도가 50 ng/mL를 초과하는 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐신 I의 혈중 농도가 적어도 500 pg/mL인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제34항, 제35항, 또는 제38항에 있어서,
    안지오텐신 I의 혈중 농도가 100 pg/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 1:1인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제34항, 제35항, 또는 제40항에 있어서,
    안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1:1 미만인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    레닌의 혈중 농도,
    안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈중 농도,
    알도스테론의 혈중 농도,
    항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈중 농도, 및
    안지오텐시노겐의 혈중 농도로부터 선택되는 환자에서의 특징을 측정하는 단계;및
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  43. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    혈장 레닌 활성도,
    안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈중 농도 수준,
    알도스테론의 혈중 농도 수준,
    항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈중 농도 수준, 및
    안지오텐시노겐의 혈중 농도 수준으로부터 선택되는 환자의 특징을 측정하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 혈장 레닌 활성도를 측정하는 단계를 포함하고, 혈장 레닌 활성도가 1.2 μIU/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈장 레닌 활성도의 혈중 농도가 적어도 1.2 μIU/mL인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 ACE의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, ACE의 혈중 농도가 40 nmol/mL/분 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 제42항, 제43항 또는 제46항에 있어서,
    ACE의 혈중 농도가 적어도 40 nmol/mL/분인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 알도스테론의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 알도스테론의 혈중 농도가 5 ng/dL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제42항, 제43항 또는 제48항에 있어서,
    알도스테론의 혈중 농도가 적어도 5 ng/dL인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 ADH의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, ADH의 혈중 농도가 2.5 pg/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 제42항, 제43항 또는 제50항에 있어서,
    ADH의 혈중 농도가 적어도 2.5 pg/mL인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    특징을 측정하는 단계가 안지오텐시노겐의 혈중 농도를 측정하는 단계를 포함하고, 안지오텐시노겐의 혈중 농도가 적어도 250 ng/mL인 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 제42항, 제43항 또는 제52항에 있어서,
    안지오텐시노겐의 혈중 농도가 250 ng/mL 미만인 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    환자의 폐 기능을 평가하고 안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계로서, 폐 기능의 평가가 환자가 손상된 폐 기능을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  55. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    환자의 폐 기능을 평가하고 안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계로서, 폐 기능의 평가가 환자가 손상된 폐 기능을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서,
    환자가 기도 질환, 염증성 폐 질환, 기도 감염, 억제성 폐 질환, 폐암, 흉막강 질환, 폐혈관 질환(예컨대, 폐색전증), 급성 호흡 곤란 증후군, 또는 폐 외상으로부터 선택되는 급성 또는 만성 폐 질환을 갖는 경우, 환자가 손상된 폐 기능을 갖는 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 손상된 폐 기능을 갖는 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않는 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 결정하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  60. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 결정하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서,
    환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않는 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  63. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 75 mm Hg 이상인 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  64. 혈관수축제를 투여받고 있으며, 초기 평균 동맥압을 갖는 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법으로서,
    환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 결정하는 단계;
    안지오텐신 II를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
    후속 기간 이후에, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
    측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압에 비해 적어도 10 mm Hg 높은 경우, 혈관수축제가 환자에게 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서,
    환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받은 경우, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받지 않은 경우, 20 ng/kg/분 이상의 초기 속도로 안지오텐신 II를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 ACE 억제제를 투여받은 선행 기간이 약 1 시간 내지 약 72 시간인 방법.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    ACE 억제제가 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 및 라미프릴로부터 선택되는 방법.
  69. 제21항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관수축제가 카테콜아민이고, 카테콜아민이 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 또는 페닐레프린인 방법.
  70. 제69항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에, 환자가 적어도 0.1 μg/kg/분의 노르에피네프린을 투여받고 있는 방법.
  71. 제69항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에, 환자가 적어도 0.1 μg/kg/분의 에피네프린을 투여받고 있는 방법.
  72. 제69항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에, 환자가 적어도 5 μg/kg/분의 도파민을 투여받고 있는 방법.
  73. 제21항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관수축제가 바소프레신, 테를리프레신, 아르기프레신, 데스모프레신, 펠리프레신, 리프레신, 또는 오르니프레신인 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에, 환자가 적어도 0.01 U/분의 바소프레신을 투여받고 있는 방법.
  75. 제33항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관수축제가 투여되는 속도가 적어도 15 % 감소되는 방법.
  76. 제75항에 있어서,
    혈관수축제가 투여되는 속도가 적어도 60 % 감소되는 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    안지오텐신 II가 투여되는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  78. 제77항에 있어서,
    안지오텐신 II가 투여되는 속도는 40 ng/kg/분 이하의 최종 속도까지 증가되는 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서,
    안지오텐신 II가 투여되는 속도는 6 시간 이하의 과정에 걸쳐 증가되는 방법.
  80. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    안지오텐신 II가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  81. 제80항에 있어서,
    안지오텐신 II가 투여되는 속도는 5 ng/kg/분 이하의 최종 속도까지 감소되는 방법.
  82. 제80항 또는 제81항에 있어서,
    안지오텐신 II가 투여되는 속도는 6 시간 이하의 과정에 걸쳐 감소되는 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 적어도 1-11 일, 예컨대 1-6 일 동안 연속으로 투여되는 방법.
  84. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 6 시간 미만; 6 시간 내지 24 시간; 또는 적어도 24 시간으로부터 선택되는 기간에 걸쳐 연속으로 투여되는 방법.
  85. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 평균 동맥압이 0.1 μg/kg/분 미만의 노르에피네프린, 0.1 μg/kg/분 미만의 에피네프린, 또는 15 μg/kg/분 미만의 도파민에 의해 70 mm Hg 이상으로 유지될 수 있을 때까지, 조성물이 투여되는 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
    안지오텐신 II가 5-L-발린 안지오텐신 II; 1-L-아스파라긴-5-L-발린 안지오텐신 II; 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 II; 또는 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 II인 방법.
  87. 제86항에 있어서,
    안지오텐신 II가 5-L-이소류신 안지오텐신 II 인 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 약 2.5 mg/mL 농도의 안지오텐신 II를 포함하는 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 부형제로서 만니톨을 추가로 포함하는 방법.
  90. 제89항에 있어서,
    조성물이 약 12.5 mg/mL 농도의 만니톨을 포함하는 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 비경구적으로 투여되는 방법.
  92. 제91항에 있어서,
    조성물이 주사 또는 정맥내 주입에 의해 투여되는 방법.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서,
    조성물이 정맥내로 투여되는 방법.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에 환자가 70 mm Hg 이하의 초기 평균 동맥압을 갖는 방법.
  95. 제94항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에 환자가 65 mm Hg 이하의 초기 평균 동맥압을 갖는 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에 환자가 3 또는 4의 심혈관 순차적 장기 부전 평가 점수(sequential organ failure assessment score)("SOFA 점수")를 갖는 방법.
  97. 제96항에 있어서,
    조성물을 투여하기 전에 환자가 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는 방법.
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 패혈증, 패혈성 쇼크, 분포성 쇼크, 또는 심인성 쇼크를 갖는 방법.
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