KR20180108630A

KR20180108630A - 혈관수축제의 투여 방법

Info

Publication number: KR20180108630A
Application number: KR1020187022050A
Authority: KR
Inventors: 라크미어 차울라
Original assignee: 라 졸라 파마슈티칼 컴파니
Priority date: 2016-01-07
Filing date: 2017-01-06
Publication date: 2018-10-04
Also published as: AU2017205479A1; JP2019508378A; US20170196931A1; CA3010788A1; TW201735913A; BR112018013852A2; EP3400001A1; WO2017120440A1

Abstract

본 발명은 카테콜아민-저항성 저혈압과 같은 저혈압의 치료를 위한 치료 방법에서 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 I, 안지오텐신 III, 및/또는 안지오텐신 IV의 용도에 관한 것이다.

Description

혈관수축제의 투여 방법

관련 출원

본 출원은 2016년 6월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 62/347,259호 및 2016년 1월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 62/276,164호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.

저혈압은, 만일 치료되지 않으면, 생명을 위협하며 정신적 외상, 패혈성 쇼크 또는 약물 반응과 같은 다양한 기저 질환의 결과로서 발생한다. 1차(first line) 치료는 정맥주사액이며 만일 이것이 저혈압 치료에 실패하면 혈관수축제가 사용된다. 1차 혈관수축제는 카테콜아민 주입제이다. 카테콜아민은 아미노산 티로신으로부터 유도된 아민이며, 그들은 에피네프린(아드레날린), 노르에피네프린(노르아드레날린), 페닐에프린 및 도파민을 포함하며, 이들은 혈압을 증가시키는 호르몬 및 신경전달물질 둘 모두로서 작용한다. 저혈압의 치료에서 대부분 효과적인 한편, 일부 환자는 적절한 용량(dose)에 반응하지 못하며 카테콜아민-저항성으로 정의된다. 이들 환자는 빈번히 높은 사망률을 가지며 허용가능한 대안이 없다.

심각한 저혈압을 가진 환자에서 고용량의 카테콜아민의 사용은 좋지 못한 결과와 관련된다. 예를 들어, 입원 환자 90-일 사망률은 혈관수축제로서 0.1 ㎍/kg/분 초과의 용량의 노르에피네프린을 요구하는 환자의 경우에는 50-93%이고, 100 ㎍/분 초과의 용량의 노르에피네프린을 요구하는 환자의 94%가 사망한다.

따라서, 카테콜아민-저항성 저혈압을 가진 환자에서 혈압을 조절하는 다른 방법이 필요하다.

안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및 안지오텐신 IV는 혈관수축 및 나트륨 재흡수를 통해 혈압을 조절하는, 신체에 의해 자연적으로 생산되는 호르몬이다. 안지오텐시노겐은 간에서 생산되며 레닌에 의해 안지오텐신 I으로 전환되는 폴리펩티드이다. 이어서, 안지오텐신 I은 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 절단되고 안지오텐신 II로 전환될 수 있다. 안지오텐신 II는 아미노펩티다제 A(APA)에 의한 안지오텐신 II의 N-말단 아스파테이트의 제거를 통해 안지오텐신 III로 전환된다. 안지오텐신 III는 아미노펩티다제 N에 의한 N-말단 아르기닌의 제거에 의해 안지오텐신 IV로 전환된다. 안지오텐신 II 투여의 혈역학적 효과는 많은 임상 연구의 주제였으며, 전신 및 신장 혈류에 대한 유의한 효과를 입증하였다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 환자에게 안지오텐신 치료제를 투여하고, 환자의 평균 동맥압을 측정하고, 환자의 평균 동맥압에서의 변화에 혈관수축제 및/또는 안지오텐신 치료제를 적정함(titrate)으로써 저혈압을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 안지오텐신 치료제는 예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 IV, 또는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 또는 서열 번호 28 중 어느 하나에서 개시된 서열을 포함하는 펩티드 또는 단백질일 수 있다.

일부 양태에서, 본 발명은 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서, 카테콜아민-저항성 저혈압과 같은 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용될 때, 용어 "카테콜아민-저항성 저혈압"은 혈관수축제로서 15 ㎍/kg/분 초과의 도파민, 0.1 ㎍/kg/분 초과의 노르에피네프린, 또는 0.1 ㎍/kg/분 초과의 에피네프린을 요구하는 환자를 말한다. 도파민, 노르에피네프린 및 에피네프린은 각각 15 ㎍/kg/분 초과, 0.1 ㎍/kg/분 초과, 또는 0.1 ㎍/kg/분 속도로 투여될 수 있지만, 상승된 속도는 사망률 증가와 상관된다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 혈관수축제를 투여받으며 초기 평균 동맥압을 가진 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 일정 기간 후, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및 만일 측정된 평균 동맥압이 75 mmHg 이상이면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 그러한 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 75 mmHg 미만이면, 상기 방법은 안지오텐신 치료제의 투여 속도를 증가시키는 것을 포함한다.

용어 "평균 동맥압" 또는 "MAP"는 단일 심장 주기 동안 평균 동맥압을 말한다.

본 명세서에 사용될 때 용어 "혈관수축제"는 도파민, 노르에피네프린, 페닐에프린, 및 에피네프린과 같은 카테콜아민 및 인간에서 유사한 생리학적 효과를 유도하는 그들의 전구약물, 구조적 유사체, 또는 유도체를 포함한다. 본 명세서에 사용될 때, 용어 "카테콜아민"은 도파민, 노르에피네프린, 페닐에프린, 및 에피네프린 및 인간에서 유사한 생리학적 효과를 유도하는, 예를 들어, 건강한 인간 개체에서 평균 동맥압을 상승시키는 그들의 전구약물, 구조적 유사체 또는 유도체를 말한다. 혈관수축제는 또한 바소프레신 및 그의 유사체, 예를 들어, 테를리프레신(terlipressin), 아르기프레신(argipressin), 데스모프레신(desmopressin), 펠리프레신(felypressin), 리프레신(lypressin) 및 오르니프레신(ornipressin)을 포함한다. 혈관수축제는 도부타민(dobutamine) 또는 미도드린(midodrine)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 안지오텐신 치료제, 카테콜아민, 바소프레신, 바소프레신 유사체, 도부타민 및 미도드린 중 둘 이상을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 방법은 안지오텐신 II, 카테콜아민, 및 바소프레신 또는 바소프레신 유사체를 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 안지오텐신 치료제, 카테콜아민, 및 바소프레신을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 혈관수축제, 예를 들어, 카테콜아민을 투여받고 초기 평균 동맥압을 가진 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 일정 기간 후, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및 만일 측정된 평균 동맥압이 사전결정된 역치 값(예를 들어, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 또는 85 mmHg) 이상이면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 그러한 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 사전결정된 역치 값 미만이면, 상기 방법은 안지오텐신 치료제의 투여 속도를 증가시키는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 혈관수축제를 투여받고 초기 평균 동맥압을 가진 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 일정 기간 후, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및 만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 적어도 10 mmHg 더 높으면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 그러한 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 10 mmHg 미만으로 더 높으면, 상기 방법은 안지오텐신 치료제의 투여 속도를 증가시키는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 혈관수축제를 투여받고 초기 평균 동맥압을 가진 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계; 일정 기간 후, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및 만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 높으면(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 mmHg 더 높음), 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 그러한 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압 이하이면, 상기 방법은 안지오텐신 치료제의 투여 속도를 증가시키는 것을 포함한다.

당업자는 본 발명의 맥락에서, 항-저혈압 치료제가 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있으나, 전형적으로는 연속 주입에 의해 투여됨을 인식할 것이다. 따라서, 투여 속도의 증가 또는 감소는 정맥내 점적주입(intravenous drip)의 유속을 변화시키거나, 정맥내 점적주입 내의 작용제의 농도를 변화시키는 등에 의해 이루어질 수 있다. 하지만, 투여 속도가 변화되는 방식은 치료제의 투여 양상에 의존할 것이다. 치료제가 점막경유로 또는 경피로 투여되는 경우, 속도는 예를 들어 더 높은 방출 속도의(higher-release-rate) 패치 또는 경피 조성물로 변경함으로써 증가될 수 있다. 치료제가 경구로 투여되는 경우, 속도는 예를 들어, 더 높은 용량의 형태로 전환하거나, 추가의 용량을 투여하거나, 또는 더 높은 방출 속도를 가진 서방성 투약 형태를 투여함으로써 증가될 수 있다. 치료제가 흡입에 의해 투여되는 경우, 속도는 예를 들어, 추가의 볼루스, 더 농축된 볼루스, 또는 더 신속하게 방출되는 볼루스를 투여함으로써 증가될 수 있다. (피하 주사 펌프, 좌약 등을 통한) 다른 투여 양상이 유사한 방식으로 조절될 수 있으며, 투여 속도의 감소는 치료제의 투여 속도를 증가시킬 행동과 반대로 행함으로써 이루어질 수 있다.

안지오텐신 치료제는 잠재적으로 해로운 용량의 혈관수축제를 요구하는 환자를 위해 특히 유용할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 투여 전에 환자가 혈관수축제로서 도파민, 도부타민, 노르에피네프린, 에피네프린, 페닐에프린, 테를리프레신, 바소프레신, 또는 미도드린을 투여받고 있는, 저혈압의 치료 방법에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 환자가 안지오텐신 치료제를 투여하기 전에 1 이상의 심혈관 순차적 장기 부전 평가 점수(cardiovascular sequential organ failure assessment score)("SOFA 점수")를 갖는, 저혈압 치료 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 환자는 1, 2, 3, 또는 4의 심혈관 SOFA 점수를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 2, 3, 또는 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는다. 다른 실시형태에서, 환자는 3 또는 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제를 이용한 치료법의 시작 전에 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는다.

일부 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제의 투여 전에 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5 ㎍/kg/분의 노르에피네프린을 투여받고 있다. 예를 들어, 조성물의 투여 전에, 환자는 적어도 0.1 ㎍/kg/분의 노르에피네프린을 투여받을 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제의 투여 전에 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 ㎍/분의 노르에피네프린을 투여받을 수 있다.

다르게는, 저혈압은 에피네프린으로 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제의 투여 전에 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5 ㎍/kg/분의 에피네프린을 투여받을 수 있다. 예를 들어, 조성물의 투여 전에, 환자는 적어도 0.1 ㎍/kg/분의 에피네프린을 투여받을 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제의 투여 전에 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100 ㎍/분의 에피네프린을 투여받을 수 있다.

다르게는, 저혈압은 도파민으로 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제의 투여 전에 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ㎍/kg/분의 도파민을 투여받을 수 있다. 예를 들어, 조성물의 투여 전에, 환자는 적어도 5 ㎍/kg/분의 도파민을 투여받을 수 있다. 다른 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제의 투여 전에 적어도 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 또는 2500 ㎍/분의 도파민을 투여받을 수 있다.

다르게는, 저혈압은 바소프레신으로 치료될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mU/kg/분의 바소프레신을 투여받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 안지오텐신 치료제의 투여 전에 적어도 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 0.25, 0.30, 0.40, 0.50, 0.60, 0.70, 0.80, 0.90, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5.0 U/분의 바소프레신을 투여받을 수 있다. 예를 들어, 조성물의 투여 전에, 환자는 적어도 0.01 U/분의 바소프레신을 투여받을 수 있다.

환자의 평균 동맥압은 안지오텐신 치료제 및/또는 혈관수축제를 적정하기 위하여 모니터될 수 있다. 예를 들어, 환자의 평균 동맥압은 유치 동맥 라인(indwelling arterial line)으로 또는 다른 적합한 방법에 의해 모니터될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물의 투여 전에 초기 평균 동맥압이 측정되고, 조성물이 투여되고, 일정 기간 후, 추가의 평균 동맥압이 측정된다. 기간은 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 또는 240 분, 또는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 시간이거나 또는 더 길 수 있다. 바람직하게는, 기간은 2시간 미만이며, 가장 바람직하게는 약 1시간 이하이다.

일부 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 타겟 값을 충족하거나 초과하면, 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 타겟 값은 예를 들어, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80 mmHg일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 75 mmHg 이상이면, 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다.

다른 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압과 초기 평균 동맥압 사이의 차이가 타겟 값을 충족하거나 초과하면, 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 타겟 값은 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mmHg일 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 적어도 10 mmHg 더 높으면, 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다.

평균 동맥압은 1회 초과로 측정될 수 있으며; 예를 들어, 평균 동맥압은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 더 많이, 또는 심지어 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 측정될 수 있다. 혈관수축제가 투여되는 속도는 측정된 평균 동맥압이 타겟 값을 충족하거나 초과하는지 여부에 따라, 각 측정(또는 안지오텐신 치료제의 속도 또는 둘 모두)에 대응하여 감소될 수 있다. 유사하게, 혈관수축제가 투여되는 속도는, 만일 측정된 평균 동맥압이 타겟 값보다 적으면, 측정 후 증가될 수 있다(또는 안지오텐신 치료제의 속도가 증가되거나 또는 둘 모두일 수 있다). 유사하게, 혈관수축제가 투여되는 속도는, 측정된 평균 동맥압과 초기 평균 동맥압 사이의 차이가 타겟 값보다 작은지 여부에 따라, 각 측정 후에 감소될 수 있다(또는 안지오텐신 치료제의 속도가 감소되거나, 또는 둘 모두일 수 있다). 유사하게, 혈관수축제가 투여되는 속도는, 만일 측정된 평균 동맥압과 초기 평균 동맥압 사이의 차이가 타겟 값보다 적으면, 측정 후 증가될 수 있다(또는 안지오텐신 치료제의 속도가 증가되거나 또는 둘 모두일 수 있다).

일부 실시형태에서, 만일 환자의 평균 동맥압이 75 mmHg 이상이면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 일부 실시형태에서, 만일 환자의 평균 동맥압이 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 또는 85 mmHg이거나 이보다 높으면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 일부 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 적어도 10 mmHg 더 높으면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 일부 실시형태에서, 만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mmHg 더 높으면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도가 감소된다. 일부 실시형태에서, 혈관수축제가 투여되는 속도는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%만큼, 또는 더 많이 감소된다. 따라서, 예를 들어, 노르에피네프린이 투여되는 속도는 적어도 15% 만큼 감소된다. 다른 실시형태에서, 혈관수축제가 투여되는 속도는 적어도 60% 만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 혈관수축제가 투여되는 속도는 0 ㎍/kg/분으로 감소된다.

혈관수축제는 환자의 평균 동맥압을 모니터링하면서 하향 적정(titrated down)될 수 있으며, 적정은 수분 내지 수시간의 과정에 걸쳐서 일어날 수 있다. 따라서, 혈관수축제가 투여되는 속도는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 또는 240 분의 과정에 걸쳐서, 또는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 시간 또는 더 긴 과정에 걸쳐서, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 만큼, 또는 더 많이 감소될 수 있다.

일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 안지오텐신 I이고, 안지오텐신 I은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 안지오텐신 I은 약 5 ng/kg/분, 10 ng/kg/분, 약 15 ng/kg/분, 또는 약 20 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 안지오텐신 II는 1 ng/kg/분 보다 높은 투여 속도에서 환자의 MAP를 증가시키는데 효과적이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 안지오텐신 II이고, 안지오텐신 II는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 안지오텐신 II는 5 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 안지오텐신 치료제가 안지오텐신 II이고, 안지오텐신 II는 약 20 ng/kg/분의 속도로 투여되는 저혈압 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 안지오텐신 II는 약 5 ng/kg/분, 약 10 ng/kg/분, 약 15 ng/kg/분, 약 20 ng/kg/분, 약 25 ng/kg/분, 약 30 ng/kg/분, 약 35 ng/kg/분, 또는 약 40 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 안지오텐신 III이고, 안지오텐신 III는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 예를 들어, 안지오텐신 III는 약 10 ng/kg/분, 약 20 ng/kg/분, 또는 약 50 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 안지오텐신 IV이고, 안지오텐신 IV는 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 예를 들어, 안지오텐신 IV는 약 20 ng/kg/분, 약 50 ng/kg/분, 또는 약 100 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 안지오텐시노겐이고, 안지오텐시노겐은 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 220, 240, 250, 260, 280, 300, 320, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 ng/kg/분의 속도로 투여된다. 예를 들어, 안지오텐시노겐은 약 20 ng/kg/분, 약 50 ng/kg/분, 약 100 ng/kg/분, 약 200 ng/kg/분, 약 500 ng/kg/분, 또는 약 1000 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다.

상이한 환자는 치료 목표를 달성하기 위하여 안지오텐신 치료제의 더 높거나 더 낮은 투여 속도를 요구할 수 있다. 안지오텐신 치료제를 투여하고 투여 속도를 증가시키거나 감소시킴으로써, 투여 속도는 상이한 환자를 위해 최적화될 수 있다. 일부 경우에, 환자는 안지오텐신 치료제의 초기 볼루스가 투여된 후 이어서 더 낮은 속도로 안지오텐신 치료제가 투여될 수 있다. 다르게는, 환자는 낮은 속도로 안지오텐신 치료제가 투여된 후 점진적인 상승된 속도가 이어질 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 방법은 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도를 증가시키는 것을 추가로 포함하며, 다른 실시형태에서, 본 방법은 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도를 감소시키는 것을 추가로 포함한다.

안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 최종 속도로 증가될 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II는 약 1 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 증가될 수 있다(예를 들어, 약 10 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 약 15 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 30 ng/kg/분으로, 또는 약 20 ng/kg/분에서 약 40 ng/kg/분으로).

유사하게, 서열 번호 1-7, 서열 번호 18-26, 또는 서열 번호 28 중 어느 하나를 그의 N-말단에서 포함하는 펩티드 또는 단백질이 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 최종 속도로 증가될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질은 약 1 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 증가될 수 있다(예를 들어, 약 10 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 약 15 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 30 ng/kg/분으로, 또는 약 20 ng/kg/분에서 약 40 ng/kg/분으로).

안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II는 약 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 최종 속도로 감소될 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II는 약 10 ng/kg/분 내지 약 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 감소될 수 있다(예를 들어, 약 40 ng/kg/분에서 약 20 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 10 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 5 ng/kg/분으로, 또는 약 10 ng/kg/분에서 약 5 ng/kg/분으로).

유사하게, 서열 번호 1-7, 서열 번호 18-26, 또는 서열 번호 28 중 어느 하나를 그의 N-말단에서 포함하는 펩티드 또는 단백질은 약 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 최종 속도로 감소될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질은 약 10 ng/kg/분 내지 약 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 감소될 수 있다(예를 들어, 약 40 ng/kg/분에서 약 20 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 10 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 5 ng/kg/분으로, 또는 약 10 ng/kg/분에서 약 5 ng/kg/분으로).

안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 최종 속도로 증가될 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV는 약 10 ng/kg/분 내지 약 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 증가될 수 있다(예를 들어, 약 10 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 약 15 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 30 ng/kg/분으로, 또는 약 20 ng/kg/분에서 약 40 ng/kg/분으로).

유사하게, 서열 번호 8-17 중 어느 하나를 그의 N-말단에서 포함하는 펩티드 또는 단백질은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 최종 속도로 증가될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질은 약 10 ng/kg/분 내지 약 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 증가될 수 있다(예를 들어, 약 10 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 약 15 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 25 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 30 ng/kg/분으로, 또는 약 20 ng/kg/분에서 약 40 ng/kg/분으로).

안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV는 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 최종 속도로 감소될 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II는 약 20 ng/kg/분 내지 약 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 감소될 수 있다(예를 들어, 약 40 ng/kg/분에서 약 20 ng/kg/분으로, 약 40 ng/kg/분에서 약 30 ng/kg/분으로, 약 25 ng/kg/분에서 약 20 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 또는 약 20 ng/kg/분에서 약 10 ng/kg/분으로).

유사하게, 서열 번호 8-17 중 어느 하나를 그의 N-말단에서 포함하는 펩티드 또는 단백질은 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 또는 60 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 ng/kg/분의 최종 속도로 감소될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질은 약 20 ng/kg/분 내지 약 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여될 수 있으며, 속도는 약 5 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분만큼 감소될 수 있다(예를 들어, 약 40 ng/kg/분에서 약 20 ng/kg/분으로, 약 40 ng/kg/분에서 약 30 ng/kg/분으로, 약 25 ng/kg/분에서 약 20 ng/kg/분으로, 약 20 ng/kg/분에서 약 15 ng/kg/분으로, 또는 약 20 ng/kg/분에서 약 10 ng/kg/분으로).

안지오텐신 치료제는 환자의 MAP를 모니터링하면서 적정될 수 있으며, 적정은 수분 내지 수시간의 과정에 걸쳐서 일어날 수 있다. 따라서, 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 또는 240분의 과정에 걸쳐서, 또는 약 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48 시간 또는 더 긴 과정에 걸쳐서 증가되거나 감소될 수 있다.

안지오텐신 치료제는 타겟 값보다 높은 MAP를 유지하기 위해 필요한 만큼 오랫동안 투여될 수 있다. 다르게는, 안지오텐신 치료제는 환자의 MAP가 더 낮은 용량의 혈관수축제에서 유지될 수 있을 때까지 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은, 0.1 ㎍/kg/분 미만의 노르에피네프린, 0.1 ㎍/kg/분 미만의 에피네프린, 또는 15 ㎍/kg/분 미만의 도파민과 함께 환자의 평균 동맥압이 70 mmHg 이상으로 유지될 수 있을 때까지 투여된다. 다른 실시형태에서, 조성물은 6시간 미만; 6시간 내지 24시간; 또는 적어도 24시간으로부터 선택된 기간에 걸쳐서 연속적으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 조성물은 1-11일과 같은, 적어도 1-6일 동안 연속적으로 투여된다.

본 명세서에 개시된 방법은 인간 개체에서 MAP를 증가시키는 원하는 효과를 나타내는 안지오텐신 II의 임의의 적합한 형태 또는 유사체를 이용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 또는 서열 번호 7에 개시된 서열을 가지며, 이들은 안지오텐신 II의 종(species)에 해당한다. 바람직하게는, 안지오텐신 치료제는 서열 번호 1에 개시된 서열을 가지며, 이 서열은 인간 안지오텐신 II의 아미노산 서열이다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 5-L-발린 안지오텐신 II; 1-L-아스파라긴-5-L-발린 안지오텐신 II; 5-L-이소류신 안지오텐신 II; 및 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 II로부터 선택되며, 바람직하게는 5-L-이소류신 안지오텐신 II(인간 안지오텐신 II; 1-L-아스파테이트-5-L-이소류신 안지오텐신 II)이다.

안지오텐신 치료제는 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 또는 서열 번호 12에 개시된 서열을 가질 수 있으며, 이 서열들은 안지오텐신 III의 종에 해당한다. 바람직하게는, 안지오텐신 III는 인간 안지오텐신 III의 아미노산 서열인 서열 번호 8에 개시된 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 III는 4-L-발린 안지오텐신 III 및 4-L-이소류신 안지오텐신 III로부터 선택되며, 바람직하게는 4-L-이소류신 안지오텐신 III(인간 안지오텐신 III)이다.

안지오텐신 치료제는 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 또는 서열 번호 17에 개시된 서열을 가질 수 있으며, 이 서열들은 안지오텐신 IV의 종이다. 바람직하게는, 안지오텐신 IV는 서열 번호 13에 개시된 서열을 가지며, 이 서열은 인간 안지오텐신 IV에 해당한다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 IV는 3-1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 II-L-발린 안지오텐신 IV 및 3-L-이소류신 안지오텐신 IV로부터 선택되며, 바람직하게는 3-L-이소류신 안지오텐신 IV(인간 안지오텐신 IV)이다.

일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 또는 서열 번호 26에 개시된 서열을 가지며, 이 서열들은 안지오텐신 I의 종에 해당한다. 바람직하게는, 안지오텐신 치료제는 서열 번호 18에 개시된 서열을 가지며, 이 서열은 인간 안지오텐신 I의 아미노산 서열이다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 5-L-발린 안지오텐신 I; 1-L-아스파라긴-5-L-발린 안지오텐신 I; 5-L-이소류신 안지오텐신 I; 및 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 I로부터 선택되며, 바람직하게는 5-L-이소류신 안지오텐신 I(인간 안지오텐신 I; 1-L-아스파테이트-5-L-이소류신 안지오텐신 I)이다.

일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 서열 번호 27에 개시된 아미노산 서열을 가지며, 이 서열은 인간 안지오텐시노겐에 해당한다. 안지오텐신 치료제는 약학적 허용 염으로서, 예를 들어, 아세테이트 염으로서 제형화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법은 인간 개체에서 MAP를 증가시키는 원하는 효과를 나타내는 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV의 임의의 적합한 형태 또는 유사체를 이용할 수 있다.

서열 번호 19 (안지오텐시노겐, 호모 사피엔스(Homo sapiens); GenBank: AAA51679.1)

조성물은 변하는 농도의 안지오텐신 치료제로 만들어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 ㎍/ml의 농도로 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 ㎍/ml의 농도로 안지오텐신 III를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 또는 4000 ㎍/ml의 농도로 안지오텐신 IV 또는 안지오텐시노겐을 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5, 또는 25.0 mg/ml의 농도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 조성물은 약 2.5 mg/mL의 농도로 안지오텐신 II를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 만니톨과 같은 부형제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 주사 또는 정맥내 주입, 바람직하게는 정맥내 주입과 같은, 비경구 투여를 위해 적합하다.

일부 실시형태에서, 환자는 패혈증을 가진다. 환자는 패혈성 쇼크, 분포성 쇼크(distributive shock), 또는 심장성 쇼크를 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 포유동물, 예를 들어, 영장류, 양, 돼지, 개, 또는 설치류, 바람직하게는 인간이다.

일부 실시형태에서, 환자는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 가진다. 다른 실시형태에서, 환자는 ARDS를 갖지 않는다.

일부 실시형태에서, 환자는 조성물을 투여받기 120, 72, 48, 24, 12, 10, 8, 6, 또는 4 시간 전에 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 투여받았다. 다른 실시형태에서, 환자는 조성물을 투여받기 120, 72, 48, 24, 12, 10, 8, 6, 또는 4 시간 전에 ACE 억제제를 투여받지 않았다.

안지오텐신 치료제의 투여 속도는 예를 들어, 평균 동맥압을 이 수준에서 또는 사전결정된 범위(예를 들어, 80-110 mmHg) 내에서 유지하기 위하여, 치료 동안 주기적으로 또는 산발적으로 수득한 환자의 평균 동맥압의 측정에 대응하여 수동으로 및/또는 자동적으로 조절될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물의 초기 용량(initial dose)(치료적 용량 또는 치료적 용량 미만, 예를 들어, 1 ng/kg/분 미만의 또는 약 1 ng/kg/분의 용량일 수 있음)을 환자에게 투여하고 치료 파라미터(예를 들어, 혈압)에서의 변화에 대해 환자를 테스트하는 것을 포함하는, 안지오텐신 치료제를 이용한 치료법에 대한 저혈압 환자(예를 들어, 인간)의 반응을 평가하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 환자의 치료 파라미터는 초기 용량을 투여하기 전에 그리고 초기 용량을 투여한 후에 다시(예를 들어, 적어도 30분 후, 바람직하게는 적어도 1시간 후 및/또는 최대 8시간 후, 바람직하게는 최대 6시간 후, 예를 들어, 초기 용량 투여 후 1 내지 6시간 사이) 평가될 수 있다. 초기 용량 투여 후 치료 파라미터의 평가를 초기 용량 투여 전에 이루어진 평가에 비교하는 것은 그 파라미터가 안지오텐신 치료제를 이용한 치료법의 결과로서 증가 또는 감소하는지 여부를 나타낼 것이다. 전형적으로, 환자의 혈압의 증가는 안지오텐신 치료제를 이용한 치료법에 대한 긍정적 반응을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자가 치료법에 대해 긍정적 반응을 나타낼 경우, 본 방법은 환자에게 추가적 용량의 안지오텐신 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 만일 환자가 부정적 반응(예를 들어, 환자의 혈압의 감소)을 나타내면, 환자는 전형적으로 추가적 용량의 안지오텐신 치료제를 투여받지 않을 것이다. 만일 환자가 반응을 나타내지 않거나 유의미하지 않은 반응을 나타내면, 본 방법은 초기 용량보다 더 높은 용량의 조성물을 투여하고 더 높은 용량에 대한 반응에 대해 환자를 추가로 테스트하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 다르게는, 만일 환자가 반응을 나타내지 않거나 유의미한 반응을 나타내지 않으면, 환자는 안지오텐신 치료제의 추가 용량이 더 이상 주어지지 않을 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 방법은 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 투여하기 전에 환자에서 특징을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 특징은 예를 들어, 안지오텐신 II의 혈액 농도, 안지오텐신 I의 혈액 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈액 농도 대 안지오텐신 II의 혈액 농도의 비일 수 있다. 특징은 혈장 레닌 활성, 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈액 농도, 알도스테론의 혈액 농도, 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈액 농도, 또는 안지오텐시노겐의 혈액 농도일 수 있다. 만일 측정값이 사전결정된 역치 수준보다 크면 본 방법은 제1 초기 속도로 안지오텐신 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 만일 측정값이 사전결정된 역치 수준보다 적거나 같으면 본 방법은 제2 초기 속도로 안지오텐신 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 만일 측정값이 환자가 그 또는 그녀의 내인성 레닌-안지오텐신 시스템에 결함이 없음(예를 들어, 안지오텐신 II의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 높거나, 안지오텐신 I의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 낮거나, 안지오텐신 I의 혈액 농도 대 안지오텐신 II의 혈액 농도의 비가 사전결정된 역치 수준보다 낮거나, 안지오텐신 전환 효소의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 높거나, 알도스테론의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 높거나, 항-이뇨 호르몬의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 높거나, 또는 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 낮음)을 제안한다면 초기 속도는 바람직하게는 더 높다(예를 들어, 적어도 15-40 ng/kg/분의 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II; 또는 적어도 20-40 ng/kg/분의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV). 만일 측정값이 환자가 그 또는 그녀의 내인성 레닌-안지오텐신 시스템에 결함이 있음(예를 들어, 안지오텐신 II의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 낮거나, 안지오텐신 I의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 높거나, 안지오텐신 I의 혈액 농도 대 안지오텐신 II의 혈액 농도의 비가 사전결정된 역치 수준보다 높거나, 안지오텐신 전환 효소의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 낮거나, 알도스테론의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 낮거나, 항-이뇨 호르몬의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 낮거나, 또는 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 사전결정된 역치 수준보다 높음)을 제안한다면 초기 속도는 바람직하게는 더 낮다(예를 들어, 15-20 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 II; 또는 20-40 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV).

특징의 측정은 안지오텐신 II의 혈액 농도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 ng/mL) 이하이면, 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 ng/mL) 이하이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로, 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 ng/mL) 보다 크면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 ng/mL) 보다 크면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

특징의 측정은 안지오텐신 I의 혈액 농도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 또는 5000 pg/mL), 예를 들어, 500 pg/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 또는 5000 pg/mL), 예를 들어, 500 pg/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 500 pg/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 또는 5000 pg/mL) 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 500 pg/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 또는 5000 pg/mL) 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

특징의 측정은 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1:100, 1:50, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 50:1, 또는 100:1), 예를 들어, 1:1이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1:100, 1:50, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 50:1, 또는 100:1), 예를 들어, 1:1이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1:1과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1:100, 1:50, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 50:1, 또는 100:1) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1:1과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 1:100, 1:50, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 50:1, 또는 100:1) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

특징의 측정은 혈장 레닌 활성을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 만일 혈장 레닌 활성이 1.2 μIU/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 50, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1.5, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 또는 0.01 μIU/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 혈장 레닌 활성이 1.2 μIU/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 50, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1.5, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 또는 0.01 μIU/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 혈장 레닌 활성이 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 50, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1.5, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 또는 0.01 μIU/mL), 예를 들어, 1.2 μIU/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 혈장 레닌 활성이 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 50, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1.5, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 또는 0.01 μIU/mL), 예를 들어, 1.2 μIU/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

특징의 측정은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈액 농도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 만일 ACE의 혈액 농도가 40　nmol/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 nmol/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 초기 속도(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 ACE의 혈액 농도가 40　nmol/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 nmol/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 ACE의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 nmol/mL), 예를 들어, 40　nmol/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 ACE의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 500, 또는 1000 nmol/mL), 예를 들어, 40　nmol/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

특징의 측정은 알도스테론의 혈액 농도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 만일 알도스테론의 혈액 농도가 5 ng/dL와 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 80, 또는 100 ng/dL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 알도스테론의 혈액 농도가 5 ng/dL와 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 80, 또는 100 ng/dL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 알도스테론의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 80, 또는 100 ng/dL), 예를 들어, 5 ng/dL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 알도스테론의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 40, 50, 80, 또는 100 ng/dL), 예를 들어, 5 ng/dL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

특징의 측정은 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈액 농도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 만일 ADH의 혈액 농도가 2.5 pg/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 또는 100 pg/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 ADH의 혈액 농도가 2.5 pg/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 또는 100 pg/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 ADH의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 또는 100 pg/mL), 예를 들어, 2.5 pg/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 ADH의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 또는 100 pg/mL), 예를 들어, 2.5 pg/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

특징의 측정은 안지오텐시노겐의 혈액 농도를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2000, 5000, 또는 10,000 ng/mL), 예를 들어, 250 ng/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 적어도 사전결정된 역치 값(예를 들어, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2000, 5000, 또는 10,000 ng/mL), 예를 들어, 250 ng/mL이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 250 ng/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2000, 5000, 또는 10,000 ng/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 250 ng/mL과 같은 사전결정된 역치 값(예를 들어, 5, 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 2000, 5000, 또는 10,000 ng/mL) 미만이면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본 방법은 환자의 폐 기능을 평가하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 폐 기능의 평가는 환자가 손상된 폐 기능을 갖는지 여부를 판단하는 것을 포함한다. 예를 들어, 만일 환자가 호흡기 질환, 염증성 폐 질환, 기도 감염, 억제성 폐 질환, 폐암, 흉막강 질환, 폐 혈관 질환(예를 들어, 폐색전증), 급성 호흡 곤란 증후군 또는 폐 외상으로부터 선택된 급성 또는 만성 폐 병태를 갖는다면, 환자는 손상된 폐 기능을 가질 수 있다. 만일 환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않으면, 초기 속도는 바람직하게는 더 높다(예를 들어, 적어도 15-40 ng/kg/분의 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II; 또는 적어도 20-40 ng/kg/분의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV). 만일 환자가 손상된 폐 기능을 가지면, 초기 속도는 바람직하게는 더 낮다(예를 들어, 15-20 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 II; 또는 20-40 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV).

만일 환자가 손상된 폐 기능을 가지면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 손상된 폐 기능을 가지면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않으면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않으면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본 방법은 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않으면, 초기 속도는 바람직하게는 더 높다(예를 들어, 적어도 15-40 ng/kg/분의 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II; 또는 적어도 20-40 ng/kg/분의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV). 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 가지면, 초기 속도는 바람직하게는 더 낮다(예를 들어, 15-20 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 II; 또는 20-40 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV). 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 가지면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 가지면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않으면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않으면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본 방법은 환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 만일 환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제를 투여받지 않았다면, 초기 속도는 바람직하게는 더 높다(예를 들어, 적어도 15-40 ng/kg/분의 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II; 또는 적어도 20-40 ng/kg/분의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV). 만일 환자가 선행 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제를 투여받았다면, 초기 속도는 바람직하게는 더 낮다(예를 들어, 15-20 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 II; 또는 20-40 ng/kg/분 미만의 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV). 선행 기간은 약 1 시간 내지 약 72 시간, 예를 들어, 약 1 시간 내지 약 48 시간, 약 1 시간 내지 약 24 시간, 약 1 시간 내지 약 12 시간, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간일 수 있다. 선행 기간은 72 시간 미만, 48 시간 미만, 24 시간 미만, 12 시간 미만, 또는 6 시간 미만일 수 있다. ACE 억제제는 페린도프릴(perindopril), 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 베나제프릴(benazepril), 포시노프릴(fosinopril), 모엑시프릴(moexipril), 퀴나프릴(quinapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 및 라미프릴(ramipril)로부터 선택될 수 있다.

만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받았다면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 20 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받았다면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분 미만), 예를 들어, 40 ng/kg/분 미만으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않았다면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 20 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않았다면, 본 방법은 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 초기 속도로(예를 들어, 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45 ng/kg/분), 예를 들어, 적어도 40 ng/kg/분으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

안지오텐신 치료제

안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및 안지오텐신 IV는 혈관수축 및 나트륨 재흡수를 통해 혈압을 조절하는, 신체에 의해 자연적으로 생산되는 호르몬이다. 안지오텐신 II 투여의 혈역학적 효과는 많은 임상 연구의 환자였으며, 전신 및 신장 혈류에 대한 유의한 효과를 입증하였다(Harrison-Bernard, L.M., The renal renin-angiotensin system. Adv Physiol Educ, (2009) 33(4):270-74). 안지오텐신은 혈관 평활근 긴장(tone) 및 세포외 유체 항상성의 조절을 통해 혈압을 조절하는 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템(RAAS)에 의해 생산되는 호르몬이다. 본 명세서에서 추가의 특수성없이 용어 "안지오텐신 치료제"는 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및/또는 안지오텐신 IV 및 그의 유사체와 혼합물을 말한다. 안지오텐신 치료제는 혈관수축과 나트륨 보유를 유도함으로써 혈관에 대한 그들의 효과를 매개하며, 고혈압을 위한 많은 치료법의 타겟도 그러하다. 그의 전신성 효과에 더하여, 안지오텐신 치료제는 신장의 수출 세동맥(efferent arteriole)에 대해 확연한 효과를 나타내어, 혈류가 감소될 때 사구체 여과를 유지한다. 안지오텐신 II는 또한 근위 세뇨관에서 Na⁺/H⁺ 익스체인저(exchanger)를 자극하고 알도스테론과 바소프레신의 방출을 유도함으로써 신장에서 나트륨 재흡수를 조절한다(Harrison-Bernard, L.M., The renal renin-angiotensin system. Adv Physiol Educ, (2009) 33(4):270-4.).

본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있는 안지오텐신 치료제는 5-이소류신 안지오텐신 II, 5-L-이소류신 안지오텐신 II, 1-아스파테이트-5-이소류신 안지오텐신 II, 및 1-L-아스파테이트-5-L-이소류신 안지오텐신 II로도 불리는 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(서열 번호 1)일 수 있다. 서열 번호 1은 인간 및 다른 종, 예를 들어, 말, 돼지 등에 자연적으로 존재하는 옥타-펩티드이다. 이소류신은 발린에 의해 치환되어 5-L-발린 안지오텐신 II, Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열 번호 2)를 생성할 수 있다. [Asn¹-Phe⁴]-안지오텐신 II(서열 번호 3), 노나펩티드 Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열 번호 4), [Asn¹-Ile⁵-Ile⁸]-안지오텐신 II(서열 번호 5), [Asn¹-Ile⁵-Ala⁸]-안지오텐신 II(서열 번호 6), 및 [Asn¹-diiodoTyr⁴-Ile⁵]-안지오텐신 II(서열 번호 7)과 같은 다른 안지오텐신 II 유사체가 또한 사용될 수 있다. 안지오텐신 II는 예를 들어, C-말단 아미드화, N-말단 아세틸화 또는 다이요오도-티로신과 같은 변형을 포함하도록 고체상 펩티드 합성에 의해 합성될 수 있다. 추가의 특수성없이, 용어 "안지오텐신 II"는 이들 다양한 형태 중 어느 것 및 그 조합을 말하고자 한다.

일부 양태에서, 안지오텐신 치료제는 5-L-발린 안지오텐신 II, 5-L-발린 안지오텐신 II 아미드, 5-L-이소류신 안지오텐신 II, 및 5-L-이소류신 안지오텐신 II 아미드, 또는 바람직하게는 현행 우수 제조관리 기준(current good manufacturing conditions)(cGMP)하에서 제조된 그의 약학적 허용 염으로부터 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 상이한 비율의 상이한 형태의 안지오텐신 II를, 예를 들어, 5-L-발린 안지오텐신 II와 5-L-이소류신 안지오텐신 II의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신, III, 및/또는 안지오텐신 IV의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 변하는 비율로 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및/또는 안지오텐신 IV의 상이한 형태의 혼합물을 포함할 수 있다. 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물은 비경구 투여를 위해, 예를 들어, 주사 또는 정맥내 주입을 위해 적합할 수 있다.

본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있는 안지오텐신 III 치료제는 Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(서열 번호 8)일 수 있다. 서열 번호 8은 인간 및 말, 돼지 등과 같은 다른 종에서 자연적으로 존재하는 헵타-펩티드이다. 이소류신은 발린에 의해 치환되어 Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열 번호 9)를 생성할 수 있다. [Phe³]-안지오텐신 III(서열 번호 10), [Ile⁴-Ala⁷]-안지오텐신 III(서열 번호 11), 및 [diiodoTyr³-Ile⁴]-안지오텐신 III(서열 번호 12)와 같은 다른 안지오텐신 III 유사체가 또한 이용될 수 있다. 안지오텐신 III는 예를 들어, C-말단 아미드화, N-말단 아세틸화 또는 다이요오도-티로신과 같은 변형을 포함하도록 고체상 펩티드 합성에 의해 합성될 수 있다. 추가의 특수성없이, 용어 "안지오텐신 III"는 이들 다양한 형태 중 어느 것 및 그 조합을 말하고자 한다.

일부 양태에서, 안지오텐신 치료제는 4-L-발린 안지오텐신 III, 4-L-발린 안지오텐신 III 아미드, 4-L-이소류신 안지오텐신 III, 및 4-L-이소류신 안지오텐신 III 아미드, 또는 바람직하게는 현행 우수 제조관리 기준(cGMP)하에서 제조된, 그의 약학적 허용 염으로부터 선택될 수 있다.

안지오텐신 IV는 안지오텐신 III의 대사물이다. 본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있는 안지오텐신 IV 치료제는 Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(서열 번호 13)일 수 있다. 서열 번호 13은 인간 및 말, 돼지 등과 같은 다른 종에서 자연적으로 존재하는 헥사-펩티드이다. 이소류신은 발린에 의해 치환되어 Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(서열 번호 14)를 생성할 수 있다. [Phe²]-안지오텐신 IV(서열 번호 15), [Ile³-Ala⁶]-안지오텐신 IV(서열 번호 16), 및 [diiodoTyr²-Ile³]-안지오텐신 IV(서열 번호 17)과 같은 다른 안지오텐신 IV 유사체가 또한 이용될 수 있다. 안지오텐신 IV는 예를 들어, C-말단 아미드화, N-말단 아세틸화 또는 다이요오도-티로신과 같은 변형을 포함하기 위하여 고체상 펩티드 합성에 의해 합성될 수 있다. 추가의 특수성없이, 용어 "안지오텐신 IV"는 이들 다양한 형태 중 어느 것 및 그 조합을 말하고자 한다.

일부 양태에서, 안지오텐신 IV를 포함하는 조성물은 3-L-발린 안지오텐신 IV, 3-L-발린 안지오텐신 IV 아미드, 3-L-이소류신 안지오텐신 IV, 및 3-L-이소류신 안지오텐신 IV 아미드, 또는 바람직하게는 현행 우수 제조관리 기준(cGMP)하에서 제조된 그의 약학적 허용 염으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물과 방법에 사용될 수 있는 안지오텐신 치료제는 5-L-이소류신 안지오텐신 I으로도 불리는 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu(서열 번호 18)일 수 있다. 서열 번호 18은 인간, 및 말, 돼지 등과 같은 다른 종에서 자연적으로 존재하는 데카-펩티드이다. 이소류신은 발린에 의해 치환되어 5-L-발린 안지오텐신 I, Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe-His-Leu(서열 번호 19)를 생성할 수 있다. [Asn¹-Phe⁴]-안지오텐신 I(서열 번호 20), 노나-펩티드 Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu(서열 번호 21), 옥타-펩티드 Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu(서열 번호 22), [Asn¹]-안지오텐신 I Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe-His-Leu(서열 번호 23), [Asn¹-Ile⁵-Ile⁸]-안지오텐신 I(서열 번호 24), [Asn¹-Ile⁵-Ala⁸]-안지오텐신 I(서열 번호 25), 및 [Asn¹-diiodoTyr⁴-Ile⁵]-안지오텐신 I(서열 번호 26)과 같은 다른 안지오텐신 I 유사체가 또한 사용될 수 있다. 안지오텐신 I은 예를 들어, C-말단 아미드화, N-말단 아세틸화 또는 다이요오도-티로신과 같은 변형을 포함하도록 고체상 펩티드 합성에 의해 합성될 수 있다. 추가의 특수성없이, 용어 "안지오텐신 I"은 이들 다양한 형태 중 어느 것 및 그 조합을 말하고자 한다.

안지오텐신 치료제는 미국 특허 공개 2011/0081371호(그 전체가 참고로 본원에 포함됨)에 개시된 펩티드 또는 접합체의 페길화된 형태를 비롯한, 상기에 개시된 펩티드의 임의의 적합한 염, 탈보호 형태, 아세틸화 형태, 탈아세틸화 형태, 및/또는 전구약물 형태로서 사용될 수 있다. 용어 "전구약물"은 생리학적 조건하에서 상기에 개시된 펩티드를 생성하거나 방출할 수 있는 임의의 전구체 또는 화합물을 말한다. 그러한 전구약물은 본 발명의 펩티드를 형성하기 위하여 선택적으로 절단되는 더 큰 펩티드일 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 전구약물은 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 또는 일부 내인성 또는 외인성 효소의 작용에 의해 안지오텐신 II의 생산을 야기할 수 있는 그의 상동체일 수 있다. 다른 예에서, 전구약물은 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 각각 안지오텐신 III 및 안지오텐신 IV를 생성할 수 있는 그의 상동체일 수 있다. 추가의 전구약물은 예를 들어, 하나 이상의 카르복실산 및/또는 아미노기에서 보호기를 가진 보호된 아미노산을 가진 펩티드를 포함한다. 아미노기를 위한 적합한 보호기는 벤질옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐(BOC), 플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 포르밀, 및 아세틸 또는 아실기이다. 카르복실산 기를 위한 적합한 보호기는 벤질 에스테르 또는 t-부틸 에스테르와 같은 에스테르이다. 본 발명은 또한 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및/또는 안지오텐신 IV 및/또는 아미노산 치환, 결실, 부가를 가진 전구체 펩티드의 사용을 고려하며, 상기 치환 및 부가는 표준 D 및 L 아미노산 및 변형된 아미노산, 예를 들어, 아미드화 및 아세틸화 아미노산을 포함하며, 이때 기본 펩티드 서열의 치료 활성은 약리학적으로 유용한 수준으로 유지된다.

일부 실시형태에서, 안지오텐신 치료제는 펩티드 또는 단백질의 N-말단이 서열 번호 1-26 중 어느 하나에 개시된 아미노산 서열로 이루어지는, 펩티드 또는 단백질이다. 바람직한 실시형태에서, 펩티드 또는 단백질의 N-말단은 서열 번호 18에 개시된 아미노산 서열로 이루어진다. 보다 바람직한 실시형태에서, 펩티드 또는 단백질의 N-말단은 서열 번호 28(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile)에 개시된 아미노산 서열로 이루어진다. 일부 바람직한 실시형태에서, 펩티드 또는 단백질은 서열 번호 27에 개시된 서열과 적어도 95% 서열 상동성을 갖는다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질은 서열 번호 27에 개시된 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 상동성을 가질 수 있다. 펩티드 또는 단백질의 N-말단은 서열 번호 1-26 또는 서열 번호 28 중 어느 하나 에 개시된 아미노산 서열로 이루어질 수 있으며, 펩티드 또는 단백질은 서열 번호 27에 개시된 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 상동성을 가질 수 있다. 펩티드 또는 단백질은 서열 번호 27에 개시된 서열보다 더 길거나 짧을 수 있으며, 예를 들어, 약 10 아미노산 내지 약 2000 아미노산 길이, 약 100 내지 약 2000, 약 100 내지 약 1500, 약 100 내지 약 1000, 약 200 내지 약 2000, 약 200 내지 약 1500, 약 200 내지 약 1000, 약 500 내지 약 2000, 약 500 내지 약 1500, 약 500 내지 약 1000, 약 10 내지 약 1000 아미노산, 약 10 내지 약 500 아미노산, 약 10 내지 약 400 아미노산, 약 10 내지 약 300 아미노산, 약 10 내지 약 200 아미노산, 약 10 내지 약 100 아미노산, 약 10 내지 약 50 아미노산, 약 20 내지 약 500 아미노산, 약 20 내지 약 400 아미노산, 약 20 내지 약 300 아미노산, 약 20 내지 약 200 아미노산, 약 20 내지 약 100 아미노산, 약 20 내지 약 50 아미노산, 약 25 내지 약 500 아미노산, 약 25 내지 약 400 아미노산, 약 25 내지 약 300 아미노산, 약 25 내지 약 200 아미노산, 약 25 내지 약 100 아미노산, 또는 약 25 내지 약 50 아미노산 길이일 수 있다. 예를 들어, 펩티드 또는 단백질의 N-말단은 서열 번호 1-26 또는 서열 번호 28 중 어느 하나에 개시된 아미노산 서열로 이루어질 수 있으며; 펩티드 또는 단백질은 서열 번호 27에 개시된 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 상동성을 가질 수 있으며; 그리고 펩티드 또는 단백질은 약 10 아미노산 내지 약 2000 아미노산 길이일 수 있다. 펩티드 또는 단백질은 예를 들어, 생체내에서 안지오텐신 치료제의 반감기를 증가시키기 위하여, 항체 Fc 단편을(예를 들어, 그의 C-말단에서) 포함할 수 있다. 그러한 융합 단백질은 서열 번호 27과 10% 미만의 서열 상동성을 가질 것으로 예상될 것이다. 상기 펩티드 또는 단백질은 당화 및/또는 페길화와 같은 하나 이상의 변형을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 이 변형은 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 및/또는 안지오텐신 IV에 비하여 일부 환자에서 보다 유리한 약동학 및/또는 약력학을 야기할 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 펩티드 또는 단백질은 안지오텐신 II 활성의 약 1% 내지 약 1000%, 예를 들어, 약 2% 내지 약 500% 또는 약 5% 내지 약 200%를 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 펩티드 또는 단백질은 안지오텐신 II 활성의 약 10% 내지 약 1000%, 예를 들어, 약 20% 내지 약 500% 또는 약 30% 내지 약 300%를 갖는다. 활성은 안지오텐신 치료제가 환자의 혈압(예를 들어, MAP)를 상승시키는 능력을 말한다. 예를 들어, 동일한 양에 의해 환자의 혈압을 상승시키기 위하여, 중량 기준으로 안지오텐신 II를 위한 것보다 3배 더 큰 투여 속도를 요구하는 안지오텐신 치료제는 안지오텐신 II의 활성의 약 33%를 갖는다. 예를 들어, 안지오텐시노겐의 분자량은 안지오텐신 II의 분자량의 대략 60배이며, 따라서, 안지오텐시노겐의 활성은 안지오텐신 II의 활성의 대략 2%이다. 안지오텐신 II와 항체의 Fc 단편으로 이루어진 융합 펩티드는 안지오텐시노겐과 유사한 분자량을 가지며, 그러한 융합 펩티드는 유리한 약동학을 나타내는 융합을 위해 약 2%보다 큰 활성을 나타낼 것으로 예상된다.

치료적 유효 물질의 용량

일반적으로, 안지오텐신 치료제는 혈압을 증가시키며, 저혈압인 환자는 정상 환자에서 관찰되는 것과 유사한 혈압증진 반응을 나타내기 위하여 더 큰 용량을 요구할 수 있다. 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물은 적어도 약 10-15 mmHg의 혈압의 증가를 이루기에 충분한 속도로 투여될 수 있으며, 선택적으로, 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도는 신장 혈관 저항성, 신장 혈류, 여과분율, 평균 동맥압, 등과 같은 다른 생리학적 파라미터에서의 변화에 대응하여 변화될 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 치료제의 투여 속도는 약 2 ng/kg/분 내지 약 20 ng/kg/분으로부터 시작할 수 있으며 평균 동맥압("MAP")에 기초하여 증가된다. 일부 양태에서, 투여 속도는 MAP가 약 70 mmHg, 약 80 mmHg, 약 90 mmHg, 약 100 mmHg, 약 110 mmHg 등을 초과하지 않도록 증가될 수 있다. 예를 들어, 환자는 치료 과정의 일부 또는 전부 동안 MAP의 연속적인, 주기적인 또는 때때로의 측정값을 제공하는 모니터에 연결될 수 있다. 투여 속도는 원하는 범위(예를 들어, 80-110 mmHg)내에서 또는 예를 들어, 상기에 개시된 바와 같은 원하는 역치 미만에서 환자의 MAP를 유지하기 위하여 수동으로(예를 들어, 의사 또는 간호사에 의해) 또는 자동으로(예를 들어, 모니터로부터 수신한 MAP 값에 대응하여 조성물의 전달을 조절할 수 있는 의료 장치에 의해) 조절될 수 있다.

안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물은 적어도 8 시간; 적어도 24 시간; 및 8 시간 내지 24 시간으로부터 선택된 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물은 적어도 2-6일, 예를 들어, 2-11일 동안 연속적으로, 2-6일 동안 연속적으로, 적어도 2-6일, 예를 들어, 2-11일의 기간에 걸쳐 하루에 8 시간 동안 투여될 수 있다. 연장된 주입 후에 위닝 기간(weaning period)(수시간 내지 수일)이 유익할 수 있다.

안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가의 약학 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 안지오텐신 치료제는 알부민과 투여될 수 있다. 투여되는 추가의 약학 작용제의 양은 안지오텐신 치료제 및 추가의 약학 작용제를 포함하는 치료의 누적되는 치료 효과에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 투여되는 알부민의 양은 제1일에 정맥내로 주어지는 1 g 알부민/kg 체중 및 이어서 매일 20 내지 40 g일 수 있다. 또 다른 추가의 약학 작용제는 미도드린, 옥트레오티드(octreotide), 소마토스타틴(somatostatin), 바소프레신 유사체 오르니프레신, 테를리프레신, 펜톡시필린(pentoxifylline), 아세틸시스테인, 노르에피네프린, 미소프로스톨(misoprostol) 등 중 어느 하나 이상일 수 있다. 일부 양태에서, 다른 나트륨이뇨 펩티드가 또한 상기에 논의된 질환과 연합된 나트륨 배출의 손상을 치유하기 위하여 안지오텐신 치료제와 조합되어 이용될 수 있다. 예를 들어, 나트륨이뇨 펩티드는 심방성 나트륨이뇨 펩티드(ANP), 뇌 나트륨이뇨 펩티드(BNP), C-타입 나트륨이뇨 펩티드(CNP), 및/또는 덴드로아스피스(dendroaspis) 나트륨이뇨 펩티드 등의 임의의 타입을 포함할 수 있다. 여러 이뇨 화합물이 요배설을 유도하기 위하여 안지오텐신 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 카페인, 테오필린(theophylline), 테오브로민(theobromine)과 같은 잔틴; 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 하이드로클로로티아지드와 같은 티아지드; 아밀로리드(amiloride), 스피로놀락톤(spironolactone), 트리암테렌, 포타슘 칸레노에이트와 같은 포타슘-보존 이뇨제; 글루코스(특히, 비조절된 당뇨에서), 만니톨과 같은 삼투 이뇨제; 부메타니드(bumetanide), 에타크린산, 푸로세미드(furosemide), 토르세미드(torsemide)와 같은 루프 이뇨제; 아세타졸아미드, 도르졸아미드와 같은 카본 안하이드라제 억제제; 도파민과 같은 Na-H 익스체인저 안타고니스트; 메역취속 식물(goldenrod), 향나무와 같은 수분제거제(aquaretics); 암포테리신 B, 리튬 시트레이트와 같은 아르기닌 바소프레신 수용체 2 안타고니스트; CaCl₂, NH₄Cl과 같은 산성화 염; 에탄올, 물 등 중 어느 하나 이상이 환자를 치료하기 위하여 안지오텐신 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 상기에 개시된 추가의 약학 작용제의 리스트는 단지 예시적이며 저혈압 및 관련 병태의 치료를 위해 유용할 수 있는 임의의 다른 약학 작용제를 포함할 수 있다.

부형제

본 발명의 약학 조성물은 또한 희석제, 충전제, 염, 버퍼, 안정화제, 가용화제 및 본 기술분야에 잘 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 용어 "약학적 허용 담체"는 본 발명의 치료적 유효 물질(예를 들어, 안지오텐신 II와 같은 안지오텐신 치료제)와 함께 환자에게 투여될 수 있으며 치료적 유효 물질의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체를 말한다. 용어 "약학적 허용"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 담체의 특징은 투여 경로에 의존할 것이다. 용어 "부형제"는 약학적 활성 성분이 아닌, 제형 또는 조성물 내의 첨가제를 말한다.

당업자는 어느 하나의 부형제의 선택이 임의의 다른 부형제의 선택에 영향을 줄 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 구체적 부형제의 선택은 부형제의 조합이 원치않는 효과를 생산할 것이므로 하나 이상의 추가의 부형제의 사용을 배제할 수 있다. 당업자는 만일 있다면, 본 발명의 조성물에 포함시킬 부형제를 실험적으로 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 부형제는 공용매, 가용화제, 버퍼, pH 조절제, 증량제, 계면활성제, 캡슐화제(encapsulating agent), 등장성-조절제, 안정화제, 보호제 및 점도 개질제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 약학적 허용 담체를 포함시키는 것이 유익할 수 있다.

가용화제

일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 가용화제를 포함시키는 것이 유익할 수 있다. 가용화제는 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II) 또는 부형제를 비롯한, 제형 또는 조성물의 성분 중 어느 것의 가용성을 증가시키는데 유용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 가용화제는 완전한 목록을 구성하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 가용화제로서 제공된다. 일부 양태에서, 가용화제는 에틸 알콜, tert-부틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 그의 임의의 약학적 허용 염 및/또는 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

pH-조절제

일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 pH-조절제를 포함시킴으로써 조성물의 pH를 조절하는 것이 유익할 수 있다. 제형 또는 조성물의 pH의 변경은 예를 들어, 치료적 유효 물질의 안정성 또는 가용성에 유익한 효과를 가질 수 있거나, 또는 비경구 투여를 위해 적합한 제형 또는 조성물의 제조에서 유용할 수 있다. pH-조절제는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 pH-조절제는 완전한 목록을 구성하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 pH-조절제로서 제공된다. pH-조절제는 예를 들어, 산과 염기를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, pH-조절제는 아세트산, 염산, 인산, 소듐 하이드록사이드, 소듐 카보네이트 및 그 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물의 pH는 제형 또는 조성물을 위해 바람직한 특성을 제공하는 임의의 pH일 수 있다. 바람직한 특성은 예를 들어, 안정성, 다른 pH에서의 조성물에 비교할 때 증가된 치료적 유효 물질 보유, 및 개선된 여과 효율을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 9.0, 예를 들어, 약 5.0 내지 약 7.0일 수 있다. 구체적 양태에서, 본 발명의 조성물의 pH는 5.5±0.1, 5.6±0.1, 5.7±0.1, 5.8±0.1, 5.9±0.1, 6.0±0.1, 6.1±0.1, 6.2±0.1, 6.3±0.1, 6.4±0.1, 또는 6.5±0.1일 수 있다.

버퍼

일부 양태에서, 조성물내에 하나 이상의 버퍼를 포함시킴으로써 pH를 완충시키는 것이 유익할 수 있다. 일부 양태에서, 버퍼는 예를 들어, 약 5.5, 약 6.0, 또는 약 6.5의 pKa를 가질 수 있다. 당업자는 적절한 버퍼가 버퍼의 pKa 및 다른 특성에 기초하여 본 발명의 조성물에 포함시키기 위해 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 버퍼는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 버퍼는 완전한 목록을 구성하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 버퍼로서 제공된다. 일부 양태에서, 버퍼는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 트리스(Tris), 트리스 HCl, 포타슘 포스페이트, 소듐 포스페이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 및 포타슘 포스페이트의 조합, Tris/Tris HCl, 소듐 바이카보네이트, 아르기닌 포스페이트, 아르기닌 하이드로클로라이드, 히스티딘 하이드로클로라이드, 카코딜레이트, 석시네이트, 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 말리에이트, 비스-트리스, 포스페이트, 카보네이트, 및 그의 임의의 약학적 허용 염 및/또는 조합.

계면활성제

일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 계면활성제를 포함시키는 것이 유익할 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 액체 조성물의 표면 장력을 감소시킨다. 이것은 개선된 여과 용이성과 같은 유익한 특성을 제공할 수 있다. 계면활성제는 또한 유화제 및/또는 가용화제로서 작용할 수 있다. 계면활성제는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 계면활성제는 완전한 목록을 구성하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 계면활성제로서 제공된다. 포함될 수 있는 계면활성제는 솔비탄 에스테르, 예를 들어, 폴리솔베이트(예를 들어, 폴리솔베이트 20 및 폴리솔베이트 80), 지질다당류, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400 및 PEG 3000), 폴록사머(즉, 플루로닉스), 에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어, 트리톤 X-100), 사포닌, 인지질(예를 들어, 레시틴) 및 그 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

등장성-조절제

일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 등장성-조절제를 포함시키는 것이 유익할 수 있다. 액체 조성물의 등장성은 예를 들어, 비경구 투여에 의해 환자에게 조성물을 투여할 경우 중요한 고려사항이다. 따라서, 등장성-조절제는 투여에 적합한 제형 또는 조성물을 제조하는 것을 돕기 위하여 이용될 수 있다. 등장성-조절제는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 등장성-조절제는 완전한 목록을 구성하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 등장성-조절제로서 제공된다. 등장성-조절제는 이온성 또는 비이온성일 수 있으며 무기 염, 아미노산, 탄수화물, 당, 당 알콜 및 탄수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 무기 염은 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 설페이트, 및 포타슘 설페이트를 포함할 수 있다. 예시적인 아미노산은 글리신이다. 예시적인 당은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글루코스, 수크로스, 락토스 및 만니톨과 같은 당 알콜을 포함할 수 있다.

안정화제

일부 양태에서, 본 발명의 조성물에 안정화제를 포함시키는 것이 유익할 수 있다. 안정화제는 본 발명의 조성물 내의 치료적 유효 물질의 안정성을 증가시키는 것을 돕는다. 이것은 예를 들어, 치료적 유효 물질의 분해를 감소시키거나 응집을 방지함으로써 일어날 수 있다. 이론에 구애됨 없이, 안정성을 향상시키는 기전은 용매로부터 치료적 유효 물질의 격리 또는 안트라사이클린 화합물의 자유 라디칼 산화 억제를 포함할 수 있다. 안정화제는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 안정화제는 완전한 목록을 구성하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 안정화제로서 제공된다. 안정화제는 유화제 및 계면활성제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.

전달 경로

본 발명의 조성물은 다양한 종래 방식으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여를 위해 적합하다. 이들 조성물은 예를 들어, 복강내로, 정맥내로, 신장내로 또는 척추강내로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 정맥내로 주사된다. 당업자는 본 발명의 치료적 유효 물질 제형 또는 조성물을 투여하는 방법이 치료중인 환자의 연령, 체중 및 신체 상태, 및 치료되는 질환 또는 병태와 같은 인자들에 의존함을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 사례별로 환자를 위해 적합한 투여 방법을 선택할 수 있을 것이다.

본 명세서에서 달리 정의되지 않으면, 본 출원에 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화학, 분자생물학, 세포 및 암 생물학, 면역학, 미생물학, 약리학 및 단백질 및 핵산 화학에 관련된 명명법 및 기술은 본 기술분야에 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것들이다.

본 명세서에 걸쳐서, 단어 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 서술된 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수(또는 성분) 또는 정수(또는 성분)의 그룹을 제외하지 않음을 의미함을 이해할 것이다. 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않으면 복수를 포함한다. 용어 "포함하는"은 "포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미하기 위해 이용된다. "포함하는" 및 "포함하지만 이에 제한되지 않음"은 상호교환되어 사용된다. 용어 "환자" 및 "개인"은 상호교환가능하게 이용되며 인간 또는 비인간 동물을 말한다. 이들 용어는 인간, 영장류, 가축 동물(예를 들어, 소, 돼지), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이) 및 설치류(예를 들어, 마우스, 토끼 및 래트)와 같은 포유동물을 포함한다.

"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양을 위해 허용가능한 오차 정도를 의미한다. 전형적으로, 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 다르게는, 그리고 특히 생물계에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값의 10배(order of magnitude) 이내, 바람직하게는 5-배 이내 그리고 더욱 바람직하게는 2-배 이내인 값을 의미할 수 있다. 본 명세서에 주어진 수치적 양은 달리 개시되지 않으면 근사치이며, 용어 "약" 또는 "대략"은 명백하게 개시되지 않을 경우 추정될 수 있음을 의미한다.

참고로 포함

본 명세서에 언급된 모든 간행물과 특허는 각 개별 간행물 또는 특허가 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 나타내진 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 상충되는 경우, 그 구체적 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다. 환자 상황의 구체적 양태가 토의된 한편, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이 아니다. 본 명세서 및 하기의 청구범위의 검토 후 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 그들의 등가물의 전체 범위 및 명세서와 그러한 변형을 참고하여 결정되어야 한다.

SEQUENCE LISTING <110> CHAWLA, LAKHMIR <120> METHODS OF ADMINISTERING VASOPRESSORS <130> LJH-02201 <140> 15/400,283 <141> 2017-01-06 <150> 62/347,259 <151> 2016-06-08 <150> 62/276,164 <151> 2016-01-07 <160> 28 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Angiotensin II peptide <400> 1 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Asp Arg Val Tyr Val His Pro Phe 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Asn Arg Val Phe Ile His Pro Phe 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Asn Arg Val Tyr Tyr Val His Pro Phe 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Asn Arg Val Tyr Ile His Pro Ile 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Asn Arg Val Tyr Ile His Pro Ala 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Diiodo-Tyr <400> 7 Asn Arg Val Tyr Ile His Pro Phe 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Angiotensin III peptide <400> 8 Arg Val Tyr Ile His Pro Phe 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9 Arg Val Tyr Val His Pro Phe 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Arg Val Phe Ile His Pro Phe 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Arg 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<223> Diiodo-Tyr <400> 17 Val Tyr Ile His Pro Phe 1 5 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Angiotensin I peptide <400> 18 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu 1 5 10 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 19 Asp Arg Val Tyr Val His Pro Phe His Leu 1 5 10 <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 20 Asn Arg Val Phe Ile His Pro Phe His Leu 1 5 10 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 21 Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu 1 5 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 22 Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu 1 5 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 23 Asn Arg Val Tyr Tyr Val His Pro Phe His Leu 1 5 10 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 24 Asn Arg Val Tyr Ile His Pro Ile His Leu 1 5 10 <210> 25 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 25 Asn Arg Val Tyr Ile His Pro Ala His Leu 1 5 10 <210> 26 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Diiodo-Tyr <400> 26 Asn Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu 1 5 10 <210> 27 <211> 485 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Met Arg Lys Arg Ala Pro Gln Ser Glu Met Ala Pro Ala Gly Val Ser 1 5 10 15 Leu Arg Ala Thr Ile Leu Cys Leu Leu Ala Trp Ala Gly Leu Ala Ala 20 25 30 Gly Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His Asn Glu 35 40 45 Ser Thr Cys Glu Gln Leu Ala Lys Ala Asn Ala Gly Lys Pro Lys Asp 50 55 60 Pro Thr Phe Ile Pro Ala Pro Ile Gln Ala Lys Thr Ser Pro Val Asp 65 70 75 80 Glu Lys Ala Leu Gln Asp Gln Leu Val Leu Val Ala Ala Lys Leu Asp 85 90 95 Thr Glu Asp Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Gly Met Leu Ala Asn Phe 100 105 110 Leu Gly Phe Arg Ile Tyr Gly Met His Ser Glu Leu Trp Gly Val Val 115 120 125 His Gly Ala Thr Val Leu Ser Pro Thr Ala Val Phe Gly Thr Leu Ala 130 135 140 Ser Leu Tyr Leu Gly Ala Leu Asp His Thr Ala Asp Arg Leu Gln Ala 145 150 155 160 Ile Leu Gly Val Pro Trp Lys Asp Lys Asn Cys Thr Ser Arg Leu Asp 165 170 175 Ala His Lys Val Leu Ser Ala Leu Gln Ala Val Gln Gly Leu Leu Val 180 185 190 Ala Gln Gly Arg Ala Asp Ser Gln Ala Gln Leu Leu Leu Ser Thr Val 195 200 205 Val Gly Val Phe Thr Ala Pro Gly Leu His Leu Lys Gln Pro Phe Val 210 215 220 Gln Gly Leu Ala Leu Tyr Thr Pro Val Val Leu Pro Arg Ser Leu Asp 225 230 235 240 Phe Thr Glu Leu Asp Val Ala Ala Glu Lys Ile Asp Arg Phe Met Gln 245 250 255 Ala Val Thr Gly Trp Lys Thr Gly Cys Ser Leu Met Gly Ala Ser Val 260 265 270 Asp Ser Thr Leu Ala Phe Asn Thr Tyr Val His Phe Gln Gly Lys Met 275 280 285 Lys Gly Phe Ser Leu Leu Ala Glu Pro Gln Glu Phe Trp Val Asp Asn 290 295 300 Ser Thr Ser Val Ser Val Pro Met Leu Ser Gly Met Gly Thr Phe Gln 305 310 315 320 His Trp Ser Asp Ile Gln Asp Asn Phe Ser Val Thr Glu Val Pro Phe 325 330 335 Thr Glu Ser Ala Cys Leu Leu Leu Ile Gln Pro His Tyr Ala Ser Asp 340 345 350 Leu Asp Lys Val Glu Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ser Leu Asn Trp 355 360 365 Met Lys Lys Leu Ser Pro Arg Thr Ile His Leu Thr Met Pro Gln Leu 370 375 380 Val Leu Gln Gly Ser Tyr Asp Leu Gln Asp Leu Leu Ala Gln Ala Glu 385 390 395 400 Leu Pro Ala Ile Leu His Thr Glu Leu Asn Leu Gln Lys Leu Ser Asn 405 410 415 Asp Arg Ile Arg Val Gly Glu Val Leu Asn Ser Ile Phe Phe Glu Leu 420 425 430 Glu Ala Asp Glu Arg Glu Pro Thr Glu Ser Thr Gln Gln Leu Asn Lys 435 440 445 Pro Glu Val Leu Glu Val Thr Leu Asn Arg Pro Phe Leu Phe Ala Val 450 455 460 Tyr Asp Gln Ser Ala Thr Ala Leu His Phe Leu Gly Arg Val Ala Asn 465 470 475 480 Pro Leu Ser Thr Ala 485 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 28 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile 1 5 10

Claims

안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
일정 기간 후, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
만일 측정된 평균 동맥압이 75 mmHg 이상이면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계
를 포함하는, 혈관수축제를 투여받으며 초기 평균 동맥압을 가진 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 측정된 평균 동맥압이 75 mmHg 미만이면, 안지오텐신 치료제를 투여하는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
안지오텐신 치료제를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계;
일정 기간 후, 환자의 평균 동맥압을 측정하는 단계; 및
만일 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 적어도 10 mmHg 더 높으면, 환자에게 혈관수축제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계
를 포함하는, 혈관수축제를 투여받으며 초기 평균 동맥압을 가진 인간 환자에서 저혈압을 치료하는 방법.
제3항에 있어서, 측정된 평균 동맥압이 초기 평균 동맥압보다 5 mmHg 미만으로 더 높으면, 안지오텐신 치료제를 투여하는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관수축제가 카테콜아민이고, 카테콜아민은 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 또는 페닐에프린인 방법.
제5항에 있어서, 환자가 상기 조성물을 투여받기 전에 적어도 0.1 ㎍/kg/분의 노르에피네프린, 적어도 0.1 ㎍/kg/분의 에피네프린, 또는 적어도 5 ㎍/kg/분의 도파민을 투여받고 있는 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 환자에게 바소프레신 또는 바소프레신 유사체를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관수축제가 바소프레신 또는 바소프레신 유사체인 방법.
제8항에 있어서, 환자가 상기 조성물을 투여받기 전에 적어도 0.01 U/분의 바소프레신을 투여받고 있는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 환자에게 카테콜아민을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 바소프레신 유사체가 테를리프레신, 아르기프레신, 데스모프레신, 펠리프레신, 리프레신 또는 오르니프레신인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 초기 평균 동맥압이 70 mmHg 이하인 방법.
제12항에 있어서, 환자의 초기 평균 동맥압이 65 mmHg 이하인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 기간이 2시간 미만인 방법.
제14항에 있어서, 기간이 약 1시간 이하인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관수축제가 투여되는 속도가 적어도 15% 만큼 감소되는 방법.
제16항에 있어서, 혈관수축제가 투여되는 속도가 적어도 60% 만큼 감소되는 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 안지오텐시노겐, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV인 방법.
제18항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 안지오텐시노겐, 1-L-아스파테이트-5-L-발린 안지오텐신 I, 1-L-아스파라긴-5-L-발린 안지오텐신 I, 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 I, 1-L-아스파테이트-5-L-이소류신 안지오텐신 I, 1-L-아스파테이트-5-L-발린 안지오텐신 II, 1-L-아스파라긴-5-L-발린 안지오텐신 II, 1-L-아스파라긴-5-L-이소류신 안지오텐신 II, 1-L-아스파테이트-5-L-이소류신 안지오텐신 II, 4-L-발린 안지오텐신 III, 4-L-이소류신 안지오텐신 III, 3-L-발린 안지오텐신 IV, 또는 3-L-이소류신 안지오텐신 IV인 방법.
제19항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 1-L-아스파테이트-5-L-이소류신 안지오텐신 I, 1-L-아스파테이트-5-L-이소류신 안지오텐신 II, 4-L-이소류신 안지오텐신 III, 또는 3-L-이소류신 안지오텐신 IV인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 펩티드 또는 단백질이고, 펩티드 또는 단백질의 N-말단이 서열 번호 1-26 또는 28 중 어느 하나에 개시된 아미노산 서열을 갖는 방법.
제21항에 있어서, 펩티드 또는 단백질이 서열 번호 27에 개시된 아미노산 서열과 적어도 약 95% 서열 상동성을 갖는 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)가 적어도 약 5 ng/kg/분의 초기 속도로 투여되는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)가 적어도 약 10 ng/kg/분의 초기 속도로 투여되는 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 약 20 ng/kg/분 또는 약 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여되는 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 약 50 ng/kg/분 또는 약 100 ng/kg/분의 초기 속도로 투여되는 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제27항에 있어서, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)가 투여되는 속도가 40 ng/kg/분 이하의 최종 속도로 증가되는 방법.
제27항에 있어서, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)가 투여되는 속도가 100 ng/kg/분 이하의 최종 속도로 증가되는 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도가 6시간 이하의 과정에 걸쳐 증가되는 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제31항에 있어서, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)가 투여되는 속도가 5 ng/kg/분 이하의 최종 속도로 감소되는 방법.
제31항에 있어서, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)가 투여되는 속도가 10 ng/kg/분 이하의 최종 속도로 감소되는 방법.
제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 치료제가 투여되는 속도가 6시간 이하의 과정에 걸쳐 감소되는 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1-6일과 같이, 적어도 1-11일 동안 연속적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 6 시간 미만; 6 시간 내지 24 시간; 또는 적어도 24 시간으로부터 선택된 기간에 걸쳐 연속적으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 ㎍/kg/분 미만의 노르에피네프린, 0.1 ㎍/kg/분 미만의 에피네프린, 15 ㎍/kg/분 미만의 도파민, 또는 0.01 U/분 미만의 바소프레신과 함께 환자의 평균 동맥압이 70 mmHg 이상으로 유지될 수 있을 때까지, 상기 조성물이 투여되는 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 전에 환자에서 특징을 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 특징은 안지오텐신 II의 혈액 농도, 안지오텐신 I의 혈액 농도, 또는 안지오텐신 I의 혈액 농도 대 안지오텐신 II의 혈액 농도의 비인 방법.
제38항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 II의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL 이하이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항 또는 제39항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 II의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL보다 크면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 II의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL 이하이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항 또는 제41항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 II의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 II의 혈액 농도가 50 ng/mL 보다 크면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 적어도 500 pg/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항 또는 제43항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 500 pg/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 적어도 500 pg/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항 또는 제45항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I의 혈액 농도가 500 pg/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 1:1이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항 또는 제47항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1 미만:1이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 적어도 1:1이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제38항 또는 제49항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐신 I 대 안지오텐신 II의 비가 1 미만:1이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여 전에 환자에서 특징을 측정하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 특징은 혈장 레닌 활성; 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈액 농도; 알도스테론의 혈액 농도; 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈액 농도; 및 안지오텐시노겐의 혈액 농도로부터 선택되는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 혈장 레닌 활성의 측정을 포함하며, 만일 혈장 레닌 활성이 1.2 μIU/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 혈장 레닌 활성의 측정을 포함하며, 만일 혈장 레닌 활성이 적어도 1.2 μIU/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 혈장 레닌 활성의 측정을 포함하며, 만일 혈장 레닌 활성이 1.2 μIU/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제54항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 혈장 레닌 활성의 측정을 포함하며, 만일 혈장 레닌 활성이 적어도 1.2 μIU/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ACE의 혈액 농도가 40　nmol/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제56항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ACE의 혈액 농도가 적어도 40　nmol/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ACE의 혈액 농도가 40　nmol/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제58항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ACE의 혈액 농도가 적어도 40　nmol/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 알도스테론의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 알도스테론의 혈액 농도가 5　ng/dL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제60항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 알도스테론의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 알도스테론의 혈액 농도가 적어도 5　ng/dL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 알도스테론의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 알도스테론의 혈액 농도가 5　ng/dL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제62항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 알도스테론의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 알도스테론의 혈액 농도가 적어도 5　ng/dL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ADH의 혈액 농도가 2.5 pg/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제64항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ADH의 혈액 농도가 적어도 2.5 pg/ml이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ADH의 혈액 농도가 2.5 pg/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제66항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 항-이뇨 호르몬(ADH)의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 ADH의 혈액 농도가 적어도 2.5 pg/ml이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐시노겐의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 적어도 250 ng/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제68항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐시노겐의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 250 ng/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐시노겐의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 적어도 250 ng/mL이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제51항 또는 제70항에 있어서, 특징을 측정하는 단계가 안지오텐시노겐의 혈액 농도의 측정을 포함하며, 만일 안지오텐시노겐의 혈액 농도가 250 ng/mL 미만이면, 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 폐 기능을 평가하는 단계를 추가로 포함하며, 이때 폐 기능을 평가하는 단계가 환자가 손상된 폐 기능을 갖는지 여부를 판단하는 단계를 포함하는 방법.
제72항에 있어서, 만일 환자가 호흡기 질환, 염증성 폐 질환, 기도 감염, 억제성 폐 질환, 폐암, 흉막강 질환, 폐 혈관 질환(예를 들어, 폐색전증), 급성 호흡 곤란 증후군 및 폐 외상으로부터 선택된 급성 또는 만성 폐 병태를 갖는다면, 환자가 손상된 폐 기능을 갖는 방법.
제72항 또는 제73항에 있어서, 만일 환자가 손상된 폐 기능을 갖는다면, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 만일 환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않는다면, 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제72항 또는 제73항에 있어서, 만일 환자가 손상된 폐 기능을 갖는다면, 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제72항, 제73항 또는 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 만일 환자가 손상된 폐 기능을 갖지 않는다면, 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는지 여부를 판단하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제78항에 있어서, 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다면, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제78항 또는 제79항에 있어서, 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않는다면, 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제78항에 있어서, 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖는다면, 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제78항 또는 제81항에 있어서, 만일 환자가 급성 호흡 곤란 증후군을 갖지 않는다면, 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 선행(preceding) 기간 내에 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)를 투여받았는지 여부를 판단하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제83항에 있어서, ACE 억제제가 페린도프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴(lisinopril), 베나제프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 및 라미프릴로부터 선택되는 방법.
제83항 또는 제84항에 있어서, 선행 기간이 약 1 시간 내지 약 72 시간인 방법.
제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받았다면, 20 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 II)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않았다면, 적어도 20 ng/kg/분의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 I 또는 안지오텐신 II)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받았다면, 40 ng/kg/분 미만의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐신 III 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제83항 내지 제85항 또는 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 만일 환자가 선행 기간 내에 ACE 억제제를 투여받지 않았다면, 적어도 40 ng/kg/분의 초기 속도로 안지오텐신 치료제(예를 들어, 안지오텐시노겐, 안지오텐신 III, 또는 안지오텐신 IV)를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 비경구 투여를 포함하는 방법.
제90항에 있어서, 투여가 주사 또는 정맥내 주입을 포함하는 방법.
제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 3 또는 4의 심혈관 순차적 장기 부전 평가 점수(cardiovascular sequential organ failure assessment score)("SOFA 점수")를 갖는 방법.
제92항에 있어서, 환자가 4의 심혈관 SOFA 점수를 갖는 방법.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 패혈증, 패혈성 쇼크, 분포성 쇼크(distributive shock), 또는 심장성 쇼크를 갖는 방법.