KR20180104544A - 락토바실러스 아시도필루스를 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 또는 이식거부 반응의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
락토바실러스 아시도필루스를 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 또는 이식거부 반응의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 아시도필루스를 유효성분으로 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 및 이식 거부 반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 다양한 적용에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 락토바실러스 아시도필루스를 단독으로 이용 시, 효과적으로 염증성 사이토카인을 억제하고, Th17/Treg 조절능을 갖으며 산화 스트레스 및 아폽토시스를 억제하여 관절염, 섬유증, 대장염 또는 이식 거부 반응에 대한 치료 효과가 우수하다. 또한, 상기 락토바실러스 아시도필루스에 칼시뉴린 억제제인 FK506을 병용하여 이용 시, T 세포를 조절하여 동종반응(Alloresponse)에서 면역 거부 반응을 억제시키므로, 이식 거부 반응 및 이식편대숙주병(GVHD,graft-versus-host disease)에 대한 치료가 효과적인 바, 관련 산업에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 락토바실러스 아시도필루스를 유효성분으로 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 및 이식 거부 반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 다양한 적용에 관한 것이다.
전 세계적으로 면역과민반응으로 인한 질환이 증가하고 있지만, 이러한 질환들의 발생에 대한 근본적인 원인 규명이 충분히 이루어지지 않은 상태이다. 현재 과도한 면역반응에 의한 질환의 치료방법으로는 면역억제제를 단독 또는 병용 투여함으로써 상기 질환에 의해 야기되는 각종 증상을 완화 내지 감소시키는 것이다. 면역억제제란 항원의 작용에 대하여 숙주가 항체를 만드는 능력(체액성 면역반응) 또는 세포성 면역반응을 일으키는 능력을 저하시키거나 차단하기 위해 사용되는 다양한 물질들을 말한다. 이러한 면역억제제는 장기 이식분야 뿐만 아니라 루푸스, 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역질환과, 아토피, 알러지 등의 피부과민 반응에도 유용하게 사용될 수 있다. 우수한 면역억제제는 면역반응의 불균형을 조절할 수 있어야 하고, 인체에 대한 안전성이 확보되어야 하며, 장기간 치료시에 질환의 재발 발생 빈도가 낮아야 한다(Wollenberg 2008).
한편, 각종 병원체에 대한 생체 방어 시스템으로 면역계에서 중심적 역할을 담당하는 세포군의 하나로 T 세포가 있다. T 세포는 인체의 흉선에서 생성되며 일련의 분화 과정을 거치면서 고유의 특성을 지닌 T 세포로 분화하게 되는데, 분화를 완료한 T 세포는 그 기능에 따라 크게 1형 보조 세포(Th1)와 2형 보조 세포(Th2)로 구분된다. 이 중에서 Th1 세포의 주된 기능은 세포 매개성 면역에 관여하고, Th2 세포는 체액성 면역에 관여하며, 면역계 에서 이러한 두 세포 집단은 서로 과활성화되지 않도록 서로 견제를 통해 면역계의 균형을 유지하고 있다.
따라서 면역질환의 대부분은 이러한 두 면역 세포간의 불균형에 기인하는 것으로 볼 수 있는데, 예를 들어 Th1 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 자가면역질환이 발생할 수 있고, Th2 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 과민반응에 의한 면역질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.
한편, Th1 세포의 분화에 대한 최근 연구 결과에 따르면, Th1 세포의 활성을 조절할 수 있는 새로운 그룹인 면역조절 T 세포(Treg)의 존재가 알려지면서 이를 이용한 면역질환의 치료에 대한 연구가 대두되고 있는데, Treg 세포는 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하여 염증 반응을 제어하는 특성이 있어, Treg 세포의 활성을 증가시키는 작용을 통해 면역질환을 치료하는 실험들이 많이 보고되고 있다.
또한, Treg 세포 이 외에 분화 과정에서 만들어지는 또 다른 그룹으로 Th17 세포가 있는데, Th17 세포는 미분화 T세포의 분화 과정에서 Treg 세포의 분화와 유사한 과정을 거치며 형성되는 것으로 알려져 있다. 즉, Treg 세포와 Th17 세포의 분화는 공통적으로 TGF-β의 존재 하에서 이루어지지만 Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화를 한다. 또한, 분화된 Th17 세포는 IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다.
Th17 세포는 Treg 세포와는 달리 면역질환에서 보이는 염증반응의 최전방에서 관여하여 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 것이 밝혀지고 있다. 그러므로 자가면역질환 중 Treg 세포에 의해 제어되지 않는 자가면역질환의 경우, Th17 세포 활성의 억제를 표적으로 한 자가면역질환 및 이식거부 질환의 치료제 개발이 크게 부각되고 있다,
따라서, 자가면역질환 및 이식거부 질환에 안정적이면서 효과적인 치료제 개발의 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 목적은 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus Acidophilus)를 유효성분으로 포함하는 관절염(arthritis), 섬유증(Fibrosis), 대장염(colitis) 및 이식 거부 반응(transplant rejection)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 락토바실러스 아시도필루스를 유효성분으로 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 및 이식 거부 반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506(tacrolimus, 타크로리무스)를 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 및 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus Acidophilus)를 유효성분으로 포함하는 관절염(arthritis), 섬유증(Fibrosis), 대장염(colitis) 및 이식 거부 반응(transplant rejection)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필루스를 유효성분으로 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 및 이식 거부 반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506(tacrolimus, 타크로리무스)를 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 락토바실러스 아시도필루스를 단독으로 이용 시, 효과적으로 염증성 사이토카인을 억제하고, Th17/Treg 조절능을 갖으며 산화 스트레스 및 아폽토시스를 억제하여 관절염, 섬유증, 대장염 또는 이식 거부 반응에 대한 치료 효과가 우수하다. 또한, 상기 락토바실러스 아시도필루스에 칼시뉴린 억제제인 FK506을 병용하여 이용 시, T 세포를 조절하여 동종반응(Alloresponse)에서 면역 거부 반응을 억제시키므로, 이식 거부 반응 및 이식편대숙주병(GVHD,graft-versus-host disease)에 대한 치료가 효과적인 바, 관련 산업에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus) 단독 처리에 따른 TH17/ Treg 조절능 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 류머티스 관절염 치료 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 장길이, 마우스 무게 및 DAI(disease activity index)를 측정한 도이다.
도 4는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 조직학적 지수를(histological score) 확인한 도이다.
도 5는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 염증성 사이토카인 발현 억제를 확인한 도이다.
도 6은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 IL-6, TNF-α 및 IL-1β mRNA 발현 억제를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 Th17/Treg 조절능을 확인한 도이다.
도 8은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 산화 스트레스 및 아폽토시스(apoptosis) 억제를 확인한 도이다.
도 9는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 섬유증(fibrosis) 치료 효과를 확인한 도이다.
도 10은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 골 관절염(osteoarthritis) 치료 효과를 확인한 도이다.
도 11은 인간 말초혈액세포에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용 처리에 의한 T 세포 증식 반응을 확인한 도이다.
도 12는 마우스 세포에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용 처리에 의한 T 세포 증식 반응을 확인한 도이다.
도 13은 인간 혈액 세포에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 사이토카인의 발현을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 14는 In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 Treg/Th17 조절능을 평가한 도이다.
도 15는 In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 Treg 관련 유전자 활성능을 평가한 도이다.
도 16은 In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 사이토카인 조절능을 평가한 도이다.
도 17은 이식편대숙주병(Acute Graft versus host disease, GVHD) 동물 모델에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 치료 효과 확인한 도이다.
도 2는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 류머티스 관절염 치료 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 장길이, 마우스 무게 및 DAI(disease activity index)를 측정한 도이다.
도 4는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 조직학적 지수를(histological score) 확인한 도이다.
도 5는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 염증성 사이토카인 발현 억제를 확인한 도이다.
도 6은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 IL-6, TNF-α 및 IL-1β mRNA 발현 억제를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 Th17/Treg 조절능을 확인한 도이다.
도 8은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 산화 스트레스 및 아폽토시스(apoptosis) 억제를 확인한 도이다.
도 9는 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 섬유증(fibrosis) 치료 효과를 확인한 도이다.
도 10은 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 골 관절염(osteoarthritis) 치료 효과를 확인한 도이다.
도 11은 인간 말초혈액세포에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용 처리에 의한 T 세포 증식 반응을 확인한 도이다.
도 12는 마우스 세포에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용 처리에 의한 T 세포 증식 반응을 확인한 도이다.
도 13은 인간 혈액 세포에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 사이토카인의 발현을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 14는 In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 Treg/Th17 조절능을 평가한 도이다.
도 15는 In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 Treg 관련 유전자 활성능을 평가한 도이다.
도 16은 In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 사이토카인 조절능을 평가한 도이다.
도 17은 이식편대숙주병(Acute Graft versus host disease, GVHD) 동물 모델에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 치료 효과 확인한 도이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus Acidophilus)를 유효성분으로 포함하는 관절염(arthritis), 섬유증(Fibrosis), 대장염(colitis) 및 이식 거부 반응(transplant rejection)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus Acidophilus)"는 프로바이오틱(probiotic)의 일종인 락토바실러스 락토바실러스균의 하나로 막대기 모양의 유산간균으로 산에 강한 내산성이며 정장 작용 및 항암 효과, 혈중 콜레스테롤 저하, 비타민 B군 합성 등의 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 용어, "이식 거부(transplantation rejection)"는 이식 후 이식된 조직을 수여자의 면역체계가 비자기(non-self)로 인식하여 이식된 장기를 공격하여 제거하고자 하는 반응을 장기 이식 거부라 한다. 이식 거부에 관여하는 가장 중요한 요인은 major histocompatibility complex(MHC) 이고, minor histocompatibility complex 또한 관련이 있다고 알려져 있다. 거부반응은 세포매개면역(cellmediated immune response)와 체액 면역(humoral immune response)이 모두 관여한다. 세포매개반응의 경우 수용자의 림프구가 이식장기의 공여자 MHC를 만나(CD4 T cell-type II MHC molecule, 혹은 CD8 T cell-type I MHC molecule) 시작된다. 활성화된 T 세포는 cytokine을 분비, 혈관의 투과성이 증가되고, macrophage 등의 monocytes의 침윤을 일으키게 된다. 그 결과 미세혈관의 손상, 조직 허혈, 이식조직의 및 세포의 파괴가 일어나게 된다.
상기 이식 거부 반응은 세포, 혈액, 조직 및 장기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 이식 거부 반응이고, 바람직하게는 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부이식의 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이나, 이에 제한되지 않는다.
이식 거부 반응은 이식편대숙주병(GVHD, graft-versus-host disease)을 포함하나, 본 발명의 락토바실러스 아시도필루스의 단독 처리에 의하여 이식 거부 반응과 관련된 질환이라면, 이에 제한되지 않는다.
상기 관절염은 골관절염, 류마티스관절염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 건선관절염, 통풍, 세균성 관절염, 소아기 류마티스관절염, 루푸스, 경피증, 다발성 경화증, 섬유근통, 다발성 근염, 피부근염, 베체트병, 라이터 증후군, 라임 관절염, 유착 관절낭염, 오십견, 힘줄 활막염, 팔꿈치머리 주머니염, 드쿼베인 힘줄윤활막염, 재발류마티스, 류마티스 다발근육통증 및 성인형 스틸병으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이나. 이에 제한되지 않는다.
상기 대장염은 염증성 장질환, 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 허혈성 대장염, 베체트 대장염, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염 및 방사선 대장염으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 Th17/Treg 세포의 조절능이 우수하고, IL-17, IL-1β, IL-6 IFN-γ 및 TNF-α로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 염증성 사이토카인을 억제 또는 저해할 수 있다. 또한, IL-10 및 Foxp3의 발현 또는 증가시킬 수 있으며, 산화스트레스 및 아폽토시스를 억제하는 바, 본 발명의 락토바실러스 아시도필루스는 상기와 같은 조절능이 우수한 특징이 있다.
본 발명의 락토바실러스 아시도필루스는 배양 배지에서 배양하여 수득한 발효액, 농축 발효액, 발효액의 건조물, 배양 여과액, 농축 배양 여과액, 또는 배양 여과액의 건조물을 포함할 수 있고, 상기 균주를 포함하는 것 또는 배양한 후 균주를 제거한 배양 여액일 수 있다. 또한 상기 배양물은 그 제형이 한정되지 아니하고, 일 예로 액체, 에멀젼, 또는 고체일 수 있다.
본 발명에서 용어, "배양"은 미생물을 적당히 인공적으로 조절한 환경조건에서 생육시키는 것을 의미한다.
상기 락토바실러스 아시도필루스는 통상의 배지에서 생육 가능하며, 상기 배지는 특정 미생물을 배양하기 위하여 배양대상 즉 배양체가 되는 미생물이 필요로 하는 영양물질을 포함하는 것으로 특수한 목적을 위한 물질이 추가로 첨가되어 혼합된 것일 수 있다. 상기 배지는 배양기 또는 배양액이라고도 하며, 천연배지, 합성배지 또는 선택배지를 모두 포함하는 개념이다. 락토바실러스 아시도필루스는 통상의 배양방법에 따라 배양할 수 있다.
배양에 사용되는 배지는 적당한 탄소원, 질소원, 아미노산, 비타민 등을 함유한 통상의 배지 내에서 온도, pH 등을 조절하면서 적절한 방식으로 특정 균주의 요건을 충족해야 한다. 사용될 수 있는 탄소원으로는 글루코즈 및 자일로즈의 혼합당을 주 탄소원으로 사용하며 이외에 수크로즈, 락토즈, 프락토즈, 말토즈, 전분, 셀룰로즈와 같은 당 및 탄수화물, 대두유, 해바라기유, 피마자유, 코코넛유 등과 같은 오일 및 지방, 팔미트산, 스테아린산, 리놀레산과 같은 지방산, 글리세롤, 에탄올과 같은 알코올, 아세트산과 같은 유기산이 포함된다. 이들 물질은 개별적으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 질소원으로는 암모니아, 황산암모늄, 염화암모늄, 초산암모늄, 인산암모늄, 탄산안모늄, 및 질산암모늄과 같은 무기질소원; 글루탐산, 메티오닌, 글루타민과 같은 아미노산 및 펩톤, NZ-아민, 육류 추출물, 효모 추출물, 맥아 추출물, 옥수수 침지액, 카세인 가수분해물, 어류 또는 그의 분해생성물, 탈지 대두 케이크 또는 그의 분해생성물 등 유기질소원이 사용될 수 있다. 이들 질소원은 단독 또는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 배지에는 인원으로서 인산 제1칼륨, 인산 제2칼륨 및 대응되는 소듐-함유 염이 포함될 수 있다. 사용될 수 있는 인원으로는 인산이수소칼륨 또는 인산수소이칼륨 또는 상응하는 나트륨-함유 염이 포함된다. 또한, 무기화합물로는 염화나트륨, 염화칼슘, 염화철, 황산마그네슘, 황산철, 황산망간 및 탄산칼슘 등이 사용될 수 있다. 마지막으로, 상기 물질에 더하여 아미노산 및 비타민과 같은 필수 성장 물질이 사용될 수 있다.
또한, 배양 배지에 적절한 전구체들이 사용될 수 있다. 상기된 원료들은 배양과정에서 배양물에 적절한 방식에 의해 회분식, 유가식 또는 연속식으로 첨가될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아와 같은 기초 화합물 또는 인산 또는 황산과 같은 산 화합물을 적절한 방식으로 사용하여 배양물의 pH를 조절할 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 아시도필루스는 투여 대상의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 적절히 조절할 수 있으며, 예를 들어, 1 내지 1000 mg/kg 범위로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 락토바실러스 아시도필루스는 10 내지 1000 mg/kg, 50 내지 1000 mg/kg, 100 내지 1000 mg/kg, 300 내지 1000 mg/kg, 1 내지 700 mg/kg, 1 내지 500 mg/kg, 1 내지 300 mg/kg, 1 내지 100 mg/kg 또는 100 내지 500 mg/kg의 양으로 포함될 수 있다. 인간에게 투여 시에도 1 내지 1000 mg/kg 범위로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 아시도필루스를 유효성분으로 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 및 이식 거부 반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨,소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 관절염, 섬유증, 대장염 및 이식 거부 반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 개선 목적으로, 정제,캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명은 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506(tacrolimus, 타크로리무스)를 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506는 20:1 ~ 100:1의 중량 비율로 병용할 수 있으며, 락토바실러스 아시도필루스가 20 미만, 100 초과의 중량 비율로 병용될 경우 병용 처리에 의한 시너지 효과가 나타나지 않을 수 있으나, 이식 거부 반응의 예방 및 치료 목적을 달성하기 위해서라면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어, "FK-506"은 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)로부터 분리되었고, 사이클로스포린과 구조적으로는 다르지만 작용기전은 유사하게 T-림프구를 억제하여 면역억제 기능을 나타내는데, 약의 효과는 사이클로스포린의 10~100배의 효능을 갖는다.
상기 조성물은 Th17/Treg 세포의 조절능이 우수하고, IL-17, IL-1β, IL-6 IFN-γ 및 TNF-α로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 염증성 사이토카인을 억제 또는 저해할 수 있다. 또한, IL-10 및 Foxp3의 발현 또는 증가시킬 수 있으며, 본 발명의 락토바실러스 아시도필루스를 단독 또는 FK506과 병용 처리 시, 동종 반응이 유도된 in vitro 또는 in vivo 상의 모델에서 상기와 같은 조절능이 우수한 특징이 있다.
상기 약학 조성물은 상술한 약학 제제를 포함하기 때문에, 상술한 본 발명의 조성물과 중복된 내용은 중복된 내용의 기재에 의한 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
또한 본 발명은 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506(tacrolimus, 타크로리무스)를 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 상술한 식품 제제를 포함하기 때문에, 상술한 본 발명의 조성물과 중복된 내용은 중복된 내용의 기재에 의한 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1> 락토바실러스 아시도필루스(
Lactobacillus acidophilus
) 단독 처리에 따른 TH17/
Treg 조절능 확인
Th17 세포는 염증성 사이토카인 IL-17을 유도하고, Treg 세포는 항염증성 사이토카인 IL-10을 유도하는 바, 본 발명의 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus)의 단독 처리 시, 이에 따른 TH17/ Treg 조절능을 확인하였다.
구체적으로, 본 발명에서 사용된 락토바실러스 아시도필루스는 CTC 바이오에서 구입하였고, C57BL/6 마우스의 비장세포를 분리하여 anti-CD3(0.5 ug/ml) 자극 하에 락토바실러스 아시도필루스 1, 10 또는 100ug/ml을 처리하여 72 시간 동안 배양하였다. 이들 세포의 배양액에서 Treg 세포의 수를 flow cytometry를 통해 분석하였다. 또한, IL-17 및 IL-10의 양을 ELISA 방법으로 조사하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리를 통해 Treg 세포의 수가 증가함을 확인하였다.
도 1b에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리 시, IL-17은 억제된 반면 IL-10은 증가됨을 확인하였다.
<실시예 2> 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 류머티스 관절염 치료 효과
락토바실러스 아시도필루스의 단독 처리에 따른 류머티스 관절염이 유도된 동물 모델의 치료 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로, DBA1/J 마우스에 type II collagen 100ug/CFA (Complete Freund's Adjuvant)를 마우스 꼬리 피하에 주입하고, 유도 2주 후 type II collagen 100ug/IFA (incomplete Freund's Adjuvant)을 꼬리 피하에 재 주입하여 관절염이 유도된 마우스를 제조하였다. 관절염 유도 후 15일 후 락토바실러스 아시도필루스(400 mg/kg)를 경구 투여하였다. 그 후, 6일 동안 2회씩 관절염 평가를 진행하였다.
첫 번째 접종을 시작점으로 하여 3주 후부터 실험의 내용을 알고 있지 않은 관찰자 네 명이 일주일에 세 번씩 관절 염증의 위중도를 평가하여 7주까지 관찰하였다. 이 때 관절염 평가는 마리당 2차 접종 때 CII/CFA 를 투여한 다리를 제외한 나머지 세 다리에서 아래의 척도에 따라 매긴 점수를 합하여 3 으로 나눈 평균치를 얻고, 다시 각 동물 모델에서 3명의 관찰자가 얻은 수치를 합산하여 나눈 평균치를 사용하였다. 관절염 평가에 따른 점수와 기준은 다음과 같다.
-평가 기준-
0점: 부종이나 종창이 없다.
1점: 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적
2점: 발목관절에서 족근골(metatarsal)에 걸친 경한 부종과 발적
3점: 발목관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적
4점: 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적이 있는 경우
마리당 최고의 관절염 지수는 4점이므로 마우스 1 마리당 최고의 질병 지수는 16 이다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 관절염 유도 후 락토바실러스 아시도필루스 경구투여에 따라 대조군 마우스와 대비하여, 관절염 지수 및 유도가 의미있게 감소됨을 확인하였다.
<실시예 3> 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 대장염 치료 효과
락토바실러스 아시도필루스의 단독 처리에 따른 대장염 유도된 동물 모델의 치료 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
3-1. 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 장길이, 마우스 무게 및 DAI(disease activity index) 측정 결과
도 3a에 나타낸 바와 같이, C57BL/6 마우스(수컷, 8주령, 오리엔트바이오로부터 입수)에 3% DSS(Dextran sulfate sodium)를 5일간 먹여 대장염을 유도하고, DSS를 먹인 후 3일 뒤부터 락토바실러스 아시도필루스(400 mg/kg)를 매일 경구 투여하였다. 실험 기간 동안 매일 마우스의 무게를 측정하고, DSS 먹인 후 10일째 되는 날에 마우스를 희생시켜 장 길이를 측정하였다. 그 후, DAI(disease activity index)를 측정하여 대장염 증상을 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3b에 나타낸 바와 같이, 마우스의 체중을 확인한 결과, 락토바실러스 아시도필루스 단독 주입군에서 무게 감소가 유의적으로 회복됨을 확인할 수 있다. 또한, 마우스의 장 길이를 비교한 결과, 도 3c에 나타낸 바와 같이, Vehicle 주입군과 비교하여, 락토바실러스 아시도필루스 단독 주입군에서 장 길이가 회복됨을 확인할 수 있다. DAI(disease activity index) 비교 결과, 도 3d에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 주입군에서 DAI가 감소됨을 확인할 수 있다.
3-2. 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 조직학적 지수(histological score) 확인
상기 실시예 3-1의 대장염 동물모델에 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군(DSS+ L. acidophilus), DSS+ Vehicle 처리군 및 대조군(WT)을 두고, 각 군의 장 조직을 H&E 염색하여 조직학적 지수를 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군(DSS+ L. acidophilus)에서 유의적으로 조직학적 지수가 낮아짐을 확인하였다.
3-3. 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 염증성 사이토카인 발현 억제 확인
상기 실시예 3-1의 대장염 동물모델에 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군(DSS+ L. acidophilus), DSS+ Vehicle 처리군 및 대조군(WT)을 두고, 장 조직을 염색한 후 염증성 사이토카인 IL-6, TNF-α 및 IL-1β 발현 변화를 분석하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5a 및 5b에 나타낸 바와 같이, DSS+Vehicle 처리군과 비교하여, 락토바실러스 아시도필루스 단독 주입군에서 IL-6, TNF-α 및 IL-1β 발현이 유의적으로 감소됨을 확인하였다.
3-4. 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 IL-6, TNF-α 및 IL-1β mRNA 발현 억제 확인
락토바실러스 아시도필루스의 염증성 사이토카인 조절 효과를 알아보기 위해, HT-29 세포주에 LPS(Lipopolysaccharide)(100 ng/ml)로 자극하고 락토바실러스 아시도필루스를 각 농도 별(10 ㎍/ml 및 50 ㎍/ml)로 처리하여 48시간 동안 배양하였다. 이들 세포에서 IL-6, TNF-α및 IL-1β mRNA 발현을 real-time PCR로 분석하고 그 결과를 도 6에 나타냈다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 자극을 통해 IL-6, TNF-α 및 IL-1β mRNA 발현이 현저하게 감소함을 확인할 수 있었다.
3-5. 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 Th17/Treg 조절능 확인
상기 실시예 3-1의 대장염 동물모델에 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군(DSS+ L. acidophilus), DSS + Vehicle 처리군 및 대조군(WT)을 두고, 장 조직을 염색한 후, Th17/Treg 세포 조절에 따른 IL-17, Foxp3(forkhead box P3) 및 IL-10의 발현을 확인하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에서 나타낸 바와 같이, DSS + Vehicle 처리군과 비교하여, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 IL-17의 발현이 감소된 반면 Foxp3 및 IL-10의 발현은 유의적으로 증가함을 확인할 수 있었다.
3-6. 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 산화 스트레스 및 아폽토시스(apoptosis) 억제 확인
상기 실시예 3-1의 대장염 동물모델에 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군(DSS+L.acidophilus), DSS + Vehicle 처리군 및 대조군(WT)을 설정하고, 장 조직 확보하여 8-OHG(oxidative damage markers)와 TUNEL(apoptosis)를 염색하여 발현양을 확인하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다
도 8a에 나타낸 바와 같이, 주요 산화 생성물이자 산화 스트레스 마커인 8-OHG이 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 유의적으로 억제됨을 확인하여, 산화 스트레스 억제 효과가 존재함을 확인하였다.
또한, 도 8b에 나타낸 바와 같이, TUNNEL 세포 생성량이 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 억제됨을 확인하여, 아폽토시스 억제 효과가 우수함을 확인하였다.
<실시예 4> 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 섬유증(fibrosis) 치료 효과 확인
락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군(DSS+L.acidophilus), DSS+Vehicle 처리군 및 대조군(WT)을 설정하고, C57BL/6 마우스(수컷, 8주령)에 DSS를 4일간 먹여 대장염을 유발하였다. DSS를 먹인 후 3일 뒤부터 락토바실러스 아시도필루스(400 mg/kg)를 매일 경구 투여하였다. DSS를 먹인 후 10일 뒤 마우스를 희생시키고 장 조직 확보하여 Masson's trichrome 염색하여 섬유증을 확인하고, α-smooth muscle actin(α-SMA) 및 Type I collagen(Col-I)를 확인하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9a에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 섬유화가 저해됨을 확인하였다.
또한, 도 9b 및 도 9c에 나타낸 바와 같이, 다른 군과 비교하여 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 활성화된 근섬유아세포(activated myofibroblast)의 수가 유의적으로 감소하였고, 타입 I 콜라겐의 침적(collagen deposition)이 감소됨을 확인하여, 섬유증 치료에 효과적임을 확인하였다.
<실시예 5> 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리에 따른 골 관절염(osteoarthritis) 치료 효과 확인
골관절염 동물모델을 제작하기 위해 200~250g인 5주령 수컷 Wistar 랫(rat)를 21~22의 온도에서 명암주기(light-dark cycle)를 12시간 간격으로 사육하였고 살균한 물과 사료를 공급하여 키웠다. 이후 골관절염 유도를 위해 랫(rat)의 오른쪽 무릎에 3mg/50μl의 용량으로 모노소듐 아이도아세테이트(Monosodium iodoacetate, MIA, Sigma, ST. Louis, MO)를 투여하여 골관절염을 유도하였다. MIA는 생리식염수에 용해시켜 투여하였다. 그 후, 락토바실러스 아시도필루스(500mg/kg)를 경구투여한 후, 골관절염 유발 동물의 행동력에 미치는 영향을 평가하는 지표인 통증정도를 측정하였고, 랫(rat)의 대퇴골(Femur) 및경골(Tibia)을 채취하여 인디아 잉크(india ink) 염색법으로 연골의 파괴정도를 분석하였다.
구체적으로, 통증은 Dynamic plantat aesthsiometer(Ugo Basile, Comerio, Italy)를 이용하여 측정하였고, 기계의 통증 측정 방법은 측정 기계 위에 그물로 된 판을 얹고 그 위에 아크릴로 된 동물 고정틀 안에 랫(rat)을 넣은 후, 측정기계로 약물이 주입된 오른발에 찔러 주었다. 찌른 후에 기계가 자동적으로 발을 떼는데 걸리는 시간(s, 초)과 얼마만큼의 무게를 주었을 때 발을 떼는지(g)를 측정하여 그때 나오는 시간과 무게를 기재하여 통증 측정 그래프를 그렸다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10a에 나타낸 바와 같이, 행동실험(paw withdrawal latency(s); paw withdrawal threshold(g); 및 weight on right hind rimb(%))을 확인한 결과, 골관절염 유도 후 5일 이후에 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 통증반응 정도가 유의적으로 회복됨을 확인하였다.
도 10b에 나타낸 바와 같이, 연골 파괴 정도는 락토바실러스 아시도필루스 처리된 군이 정상과 유사하게 회복됨을 확인하였다.
도 10c에 나타낸 바와 같이, 도10b에서 확인한 연골의 볼륨을 측정한 결과, 락토바실러스 아시도필루스 처리된 군에서 연골의 볼륨이 증가됨을 확인하여, 연골 손상이 완화됨을 확인하였다.
<실시예 6> 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용 처리에 의한 T 세포 증식 반응 확인
7-1. 마우스 세포에서 T 세포 증식 반응 확인
마우스 세포에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 T 세포 증식 반응을 확인하기 위하여, 림프구 혼합 배양 반응(mixed leukocyte reaction, MLR) 및 CFSE(Carboxyfluorescein succinimidyl ester) 염색을 수행하였으며, 대조군으로서 무처리 동종동형(syngenic)군 및 무처리 동종이형(allogenic)군을 두었다. 또한, 동종이형군에 100 및 200μg/ml 락토바실러스 아시도필루스 또는 1, 5, 20μg/ml의 FK506을 단독처리 하였다. 또한, 각 1, 5, 20μg/ml의 FK506에 100 또는 200μg/ml의 락토바실러스 아시도필루스를 병용 처리하였다. 처리 후 4일간 배양하고, 3H-thymidine incorporation 방법에 따라 배양된 세포의 T 세포 증식 반응을 관찰하고 동종 반응(Alloresponse)을 확인하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11a에 나타낸 바와 같이, 무처리 동종이형(allogenic) 군에서는 T 세포 증식이 억제되지 않았으나, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 T 세포의 증식을 억제하고, 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 병용 처리에서도 동종이형(allogenic) T 세포의 증식을 유의적으로 억제함을 확인하였다.
또한, 도 11b에 나타낸 바와 같이, 무처리 동종이형(allogenic) 군에서는 T 세포 증식이 억제되지 않았으나, 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 병용 처리군에서는 각 단독 처리군보다 CD4 양성 T세포가 억제됨을 확인하였다.
7-2. 인간 말초혈액세포(PBMC)에서 T 세포 증식 반응 확인
인간 말초혈액세포(Peripheral blood mononuclear cell, PBMC)에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 T 세포 증식 반응을 확인하기 위하여, 림프구 혼합 배양반응(MLR, mixed lymphocyte reaction)및 CFSE(Carboxyfluorescein succinimidyl ester)을 수행하였다. 대조군으로서 무처리 동종동형(syngenic)군 및 무처리 동종이형(allogenic)군을 두었다. 또한, 상기 동종이형군에 100 또는 200μg/ml 락토바실러스 아시도필루스 또는 1, 5 또는 20μg/ml의 FK506을 단독처리 하였다. 또한, 각 1, 5 또는 20μg/ml의 FK506에 200μg/ml의 락토바실러스 아시도필루스를 병용 처리하여, 3H-thymidine incorporation 방법으로 배양된 세포의 T 세포 증식 반응을 관찰하여 동종반응을 확인하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 무처리 동종이형 군에서는 T 세포 증식이 억제되지 않았고, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군에서 유의적으로 T 세포 증식을 억제함을 확인하였다. 이에 더하여, 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 병용 처리에도 유의적으로 T 세포 증식을 억제하며 구체적으로 단독 처리군보다 더 억제함을 확인하였다.
<실시예 7> 인간 말초혈액세포(PBMC)에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 사이토카인의 발현 확인
인간 말초혈액세포(PBMC)에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의하여 항염증성 신경보호작용 관련 사이토카인 IL-10와 염증성 사이토카인 IL-17, IFN-γ의 발현을 확인하기 위하여, 대조군으로서 무처리 동종동형군 및 무처리 동종이형군을 두었다. 동종이형군에 5 및 500μg/ml 락토바실러스 아시도필루스 또는 1, 5, 20μg/ml의 FK506을 단독처리 하였다. 또한, 각 1, 5, 20μg/ml의 FK506; 및 100μg/ml 락토바실러스 아시도필루스를 병용 처리하였다. 상기 처리 후 3일간 배양한 후, ELISA 방법에 따라 배양된 세포의 IL-17, IFN-γ 및 IL-10의 억제 효능을 확인하였다. 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13a 및 13b에 나타낸 바와 같이, 각 락토바실러스 아시도필루스 및 Fk506 단독 처리군보다 락토바실러스 아시도필루스 및 Fk506 병용 처리군에서 IL-17, IFN-γ의 활성이 억제됨을 확인하였다.
또한, 도 13c에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 군에서 IL-10 발현을 증가시키고, 병용 처리군에서도 이의 발현을 유의적으로 증가시킴을 확인하였다.
<실시예 8> In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 Treg/Th17 조절능 평가
In vitro 간 이식환자에 100μg/ml 락토바실러스 아시도필루스 및 5nM 의 FK506을 단독처리 하였다. 또한, 각 5nM 의 FK506 및 100μg/ml 락토바실러스 아시도필루스를 병용 처리하였다. 그 후, anti-CD4(0.5μg/ml)로 각 군을 자극시키고 Treg/Th17 조절능을 평가하였다. 그 결과를 도 14에 나타냈다.
도 14에서 볼 수 있는 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506 병용 처리군에서 Th17 세포 분화가 활성을 저해하여 Il-17의 발현이 억제되고, Treg 세포 활성을 증가시켜 Il-10 발현시킴을 확인하여, Treg/Th17을 효과적으로 조절함을 확인하였다.
<실시예 9> In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 Treg 관련 유전자 활성능 평가
In vitro 간이식환자에 1, 5, 20μg/ml 락토바실러스 아시도필루스 및 1, 5, 20μg/ml 의 FK506을 단독처리 하였다. 또한, 각 1, 5, 20μg/ml의 FK506 및 200μg/ml 락토바실러스 아시도필루스를 병용 처리하였다. 그 후, anti-CD3(0.5μg/ml)로 각 군을 자극시키고 각 군에서 Treg 관련 유전자인 Foxp3 및 IL-10의 mRNA 발현 정도를 확인하였다. 그 결과를 도 15에 나타냈다.
도 15에서 볼 수 있는 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506 병용 처리군에서 Foxp3 및 IL-10의 mRNA 발현이 높음을 확인하였다. 또한, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군은 FK506 단독 처리군보다 mRNA 발현이 더 높음을 확인하였다.
<실시예 10> In vitro 간 이식환자에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 사이토카인 조절능 평가
In vitro 간 이식환자에 1, 5nM 락토바실러스 아시도필루스 및 1, 5 nM의 FK506을 단독처리 하였다. 또한, 각 1, 5 nM의 FK506 및 200μg/ml 락토바실러스 아시도필루스를 병용 처리하였다. 그 후, anti-CD3(0.5μg/ml)로 각 군을 자극시키고 각 군에서 IL-10 및 IL-10의 mRNA 발현 정도를 확인하였다. 그 결과를 도 16에 나타냈다.
도 16에서 볼 수 있는 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506 병용 처리군에서 IL-17을 유의적으로 억제시키고, IL-10을 증가시킴을 확인하였다. 또한, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군은 FK506 단독 처리군보다 사이토카인 조절능이 뛰어남을 확인하였다.
<실시예 11> 이식편대숙주병(Acute Graft versus host disease, GVHD) 동물 모델에서 락토바실러스 아시도필루스 및 FK506의 단독 또는 병용처리에 의한 치료 효과 확인
이식편대숙주병(Graft versus host disease, GVHD) 동물 모델을 제작하기 위하여, 수여마우스 Balb/c (H-2k/d)를 전신방사선조사(TBI) 700cGy를 하고 공여마우스 C57BL/6(H-2k/b)의 대퇴골과 경골에서 조혈모세포와 비장세포를 분리하여 조혈모세포 5x106과 비장세포 1x107을 수여마우스 Balb/c(H-2k/d)에 꼬리 정맥에 주사하여 골수이식하였다. aGVHD 발생 후 각각의 약물을 경구 투여하여 질환 제어 효력을 분석하였다.
상기 동물모델의 GVHD 발생 후 0, 4, 7, 11, 14, 18 및 21일 후 각 400μg/kg 락토바실러스 아시도필루스 또는 10μg/kg FK506을 단독 처리 하였다. 또한, 각 400mg/kg의 락토바실러스 아시도필루스 및 10mg/kg FK506를 병용 처리하여 이를 경구 투여한 후, 질병유도된 마우스의 질병도를 측정하였다. 그 결과를 도 17에 나타내었다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 아시도필루스 단독 처리군은 FK506 단독 처리군 및 Vehicle 군보다 질병활성도가 수치가 낮음을 확인하였다. 또한, 병용 처리군에서 질병활성도가 수치가 다른 단독 처리군보다 낮아짐을 확인하여, 결론적으로, GVHD 치료 효과가 나타남을 확인하였다.
Claims (18)
- 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus Acidophilus)를 유효성분으로 포함하는 관절염(arthritis), 섬유증(Fibrosis), 대장염(colitis) 및 이식 거부 반응(transplant rejection)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 관절염은 골관절염, 류마티스관절염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 건선관절염, 통풍, 세균성 관절염, 소아기 류마티스관절염, 루푸스, 경피증, 다발성 경화증, 섬유근통, 다발성 근염, 피부근염, 베체트병, 라이터 증후군, 라임 관절염, 유착 관절낭염, 오십견, 힘줄 활막염, 팔꿈치머리 주머니염, 드쿼베인 힘줄윤활막염, 재발류마티스, 류마티스 다발근육통증 및 성인형 스틸병으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 대장염은 염증성 장질환, 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 허혈성 대장염, 베체트 대장염, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염 및 방사선 대장염으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 이식 거부 반응은 세포, 혈액, 조직 및 장기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 이식 거부 반응인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 이식거부반응은 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부이식의 거부반응으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 이식 거부 반응은 이식편대숙주병(GVHD,graft-versus-host disease)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 IL-17, IL-1β, IL-6 IFN-γ 및 TNF-α로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 염증성 사이토카인을 억제 또는 저해하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 IL-10 및 Foxp3의 발현 또는 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 산화 스트레스 또는 아폽토시스를 억제 또는 저해시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 락토바실러스 아시도필루스를 유효성분으로 포함하는 관절염, 섬유증, 대장염 및 이식 거부 반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506(tacrolimus, 타크로리무스)를 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506는 20:1 내지 100:1의 중량 비율로 병용하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 이식 거부 반응은 세포, 혈액, 조직 및 장기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 이식 거부 반응인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 이식거부반응은 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부이식의 거부반응으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제13항에 있어서,
상기 이식 거부 반응은 이식편대숙주병(GVHD,graft-versus-host disease)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 조성물은 IL-17, IL-1β, IL-6 IFN-γ 및 TNF-α로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 염증성 사이토카인을 억제 또는 저해하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 조성물은 IL-10 및 Foxp3의 발현 또는 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 락토바실러스 아시도필루스 또는 FK506을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
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