KR20180099014A - 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물 및 이를 포함하는 케이브이 관절 약침 - Google Patents

관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물 및 이를 포함하는 케이브이 관절 약침 Download PDF

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Abstract

본 발명은 관절염에 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물로서 더욱 구체적으로 속단과 두충을 포함하는 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 조성물 및 이를 포함하는 약침에 관한 것이다.
본 발명은 속단과 두충을 혼합하여 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 속단 100중량부에 두충 80~150중량부를 혼합한 것을 증류수 500~10,000 중량부에 넣고 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기의 약재 조성물을 포함하는 약침을 제공한다.

Description

관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물 및 이를 포함하는 약침{a medical composite with the function of both preventing and treating the arthritis and the needle using the composite}
본 발명은 관절염에 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물로서 더욱 구체적으로 속단과 두충을 포함하는 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 조성물 및 이를 포함하는 약침에 관한 것이다.
류마티스 관절염이 발병되면 여러 가지 염증 세포의 침윤과 관절 내의 만성 염증 반응이 일어나고 pannus의 형성으로 인하여 연골조직의 파괴와 관절 뼈조직의 부식 및 변형을 초래하게 된다 (Cai L et al . , Pathways by which interleukin 17 induces articular cartilage breakdown in vitro and in vivo. Cytokine. 2001, 16(1): 10-21).
류마티스 관절염의 원인은 아직까지 정확하게 규명되지 않았으나, 어떤 항원 물질에 대한 생체 면역 반응의 결과 생산되는 cytokine을 비롯한 주요 면역 반응 매개 물질의 작용에 의해 지속적인 염증 반응이 나타남으로써 연골조직이 손상되고 뼈의 손상을 가져와 관절 기능을 제대로 할 수 없게 되는 것으로 알려져 있다 (Feldmann M et al ., Role ofcytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol. 1996, 14: 397-440).
특히, TNF- , IL-1 그리고 IL-6와 같은 염증성 cytokine이 염증 반응 및 관절 손상에 주요 역할을 하는 것으로 보고 되어 있고 실제로 류마티스 관절염이 유발된 환자들의 관절 부위에서 많이 발견된다. 관절 내 뼈의 손상은 pannus의 침습에 의하여 일어난다 (de Hooge AS et al ., Involvement of IL-6, apart from its role in immunity, in mediating a chronic response during experimental arthritis. Am J Pathol. 2000, 157(6): 2081- 2091; Cai L et al . , Pathways by which interleukin 17 induces articular cartilage breakdown in vitro and in vivo. Cytokine. 2001, 16(1): 10-21; Feldmann M et al ., Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol. 1996, 14: 397-440). Pannus는 여러 가지 염증 세포들의 덩어리로 연골을 파괴시키고 이어 연골하골을 손상시켜 관절의 변형을 가져오며 관절 주위에 있는 뼈 또한 약화시킨다 (Burr DB, The importance of subchondral bone in osteoarthrosis.Curr Opin Rheumatol. 1998, 10(3): 256-262).
또한 퇴행성 관절염이 발병되면 여러 가지 염증 세포의 침윤과 관절 내의 만성 염증 반응이 일어나고 pannus의 형성으로 인하여 연골조직의 파괴와 관절 뼈조직의 부식 및 변형을 초래하게 된다 (Cai L et al., Pathways by which interleukin 17 induces articular cartilage breakdown in vitro and in vivo. Cytokine. 2001, 16(1): 10-21). OA는 주로 체중부하 관절의 관절연골과 연부조직에서 만성적인 퇴 행성 변화를 가져오며, 퇴행성 변화에 의해 손상이 가속되는 양성질환으로 인식되어 왔다. 그러나 최근 유전적 인자, 개인적 또는 사회적 환경이 미치는 영향에 대탄 인식, 새로운 연구 기술의 발달 등으로 OA의 병인성 인자에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. (Haq Iet al., J. Osteoarthritis. Postgrad Med J. 2004,79(933) 377-383.)
이와 같은 류마티스 관절염 또는 퇴행성 관절염의 예방과 치료를 위한 양약이 많이 사용되고 있다. 그러나 이러한 양약은 간에 독성을 주는 부작용이 있어서 최근에서 한약재를 이용한 관절염 예방 및 치료제들이 많이 개발되고 있다.
등록특허 10-1235238호(퇴행성 관절염에 대한 치료효과가 우수한 백작약 추출물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물, 이하 선행기술)에서 "백작약 열수 추출물을 유효성분으로 함유하여 연골세포의 증식을 활성화시키는 것을 특징으로 하는 퇴행성 관절염 치료용 약제학적 조성물"을 제공하였다.
상기한 종래기술 및 선행기술의 천연 추출 조성물은 여전히 관절염의 예방과 치료에 그 효능이 미흡하였는바 본 발명은 독성이 없으면서도 부작용이 없는 관절염의 예방과 치료에 그 효능이 있는 약제 조성물을 제공하고자 한다.
또한 본 발명은 관절염에 발생한 부위에 약침으로 직접 작용할 수 있는 독성이 없으면서도 부작용이 없는 관절염의 예방과 치료에 그 효능이 있는 약제 조성물을 포함하는 약침을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기한 문제점 및 요구를 해결하기 위하여,
속단과 두충을 혼합하여 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 속단 100중량부에 두충 80~150중량부를 혼합한 것을 증류수 500~10,000 중량부에 넣고 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기의 약재 조성물을 포함하는 약침을 제공한다.
본 발명에 따른 관절염의 예방과 치료에 그 효능이 있는 약제 조성물은 종래기술 및 선행기술의 천연 추출 조성물에 비하여 그 효과가 높고, 독성이 없으면서도 부작용이 없는 효과가 나타난다.
또한 본 발명에 따른 관절염의 예방과 치료에 그 효능이 있는 약제 조성물 및 약침은 관절염에 발생한 부위에 직접 작용할 수 있는 기능이 있어 관절염의 예방과 치료에 현저한 효능이 있다.
도 1은 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 혈청의 Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) 생성량 효과 그래프.
도 2는 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 혈청의 LTB4 생성량 효과 그래프.
도 3은 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 혈청의 CTXⅡ 생성량 효과 그래프.
도 4는 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 혈청의 Calcitonin 효과 그래프.
도 5는 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 혈청의 Glycosaminoglycan 효과 그래프.
도 6은 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 뒷발 체중 부하 측정 효과 그래프.
도 7은 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 무릎 관절을 micro CT를 이용하여 정면과 측면을 촬영한 결과 그래프(정면).
도 7b는 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 무릎 관절을 micro CT를 이용하여 정면과 측면을 촬영한 결과 그래프(측면).
도 8은 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 무릎 관절의 H&E 염색을 실시한 결과 그래프.
도 9는 본 발명의 약제 조성물을 투여한 MIA 유도된 관절염 쥐의 무릎 관절의 Safranin-O 염색을 실시한 결과 그래프.
이하 본 발명을 도면을 참고하여 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 속단과 두충을 혼합하여 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물 및 이를 포함하는 약침을 제공한다.
본 발명은 상기한 속단과 두충을 혼합한 원재료를 증류수에 투입하여 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물 및 이를 포함하는 약침을 제공한다.
상기한 약침은 본 발명의 약재 조성물을 포함하고 주사기 형태로 되어 있어 피부를 통하여 주사할 수 있는 기능을 가진 형태를 의미한다.
본 발명은 속단 100중량부에 두충 80~150중량부를 혼합한 것을 증류수 500~10,000 중량부에 넣고 추출하여 약재 조성물을 수득할 수 있다.
바람직하게는 속단 100중량부에 두충 90~110중량부를 혼합한 것을 증류수 1,300~2,000 중량부에 넣고 추출하여 약재 조성물을 수득한 것이 효과적이다.
본 발명의 상기한 속단은 산토끼꽃과의 천속단(Dipsacus asperoides C. Y. Cheng et T. M. Ai:川續斷)의 뿌리로 만든 약재(한국). 중국에서도 한국과 같은 식물을 사용한다. 일본에서는 공정생약에 수재되지 않았다.
속단(續斷)이란 이름은 뼈가 부러진 것을 이어준다는 뜻이다. 속절(屬折), 접골(接骨)이라고 부르기도 하는데 모두 효능에 따라 붙여진 것이다.
이 약은 약간 향기로운 냄새가 있으며 맛은 쓰고 매우며 성질은 약간 따듯하다.[苦辛微溫]
속단은 간과 신을 보하며 근골을 튼튼히 하고 혈맥을 소통시켜 허리와 무릎이 시리고 아픈 증상, 관절염, 관절의 피로로 인한 통증에 쓴다. 또한 성기능 장애로 인한 조루, 유정, 빈혈, 백대하 과다, 어혈로 인한 통증에도 사용한다.
약리작용으로 알칼로이드, 정유, 비타민 등이 보고되었다.
본 발명의 상기한 두충은 두충나무과의 두충나무(Eucommia ulmoides Oliver)의 나무껍질을 말린 약재(한국, 중국, 일본)를 말한다.
한국에서는 두충이라 읽고 한자를 두중(杜仲)으로 쓰지만 중국과 일본은 두충(杜沖)이라 쓴다. 이는 옛날에 두중(杜仲)이라는 사람이 이 약을 먹고 득도하였다하여 붙여진 이름이며 사중(思仲), 사선(思仙)이라는 이명도 같은 이야기에서 유래했다. 두충나무는 잎이나 나무껍질에 실 같은 투명한 섬유질이 많아서 목면(木棉)이라고 부르기도 한다.
이 약의 맛은 달고 매우며, 성질은 따듯하다.[甘辛溫]
간신(肝腎)기능 부족으로 인한 요통, 무릎통, 몸이 차서 생기는 양위(陽萎), 하복냉감, 소변 자주 보는 증, 태동불안, 자궁출혈 등을 치료하며 혈압강하 효과가 있다.
약리작용으로 혈압강하, 항노화, 콜레스테롤강하, 항염, 진정,진통, 면역 조절, 혈액응고, 자궁수축, 항알레르기, 항균작용 등이 보고되었다.
본 발명은 속단 100중량부에 두충 80~150중량부를 혼합한 것을 증류수 500~10,000 중량부에 넣은 원재료 혼합물을 반응조에 넣고 가열하고 증류기구와 연결한 후 추출 온도 140~160℃와 냉각수 온도 5~15℃로 설정하여 0.5~2시간 동안 95~105중량부가 될 때까지 추출하는 점이 기술적 특징이다.
더욱 바람직하게는 속단 100중량부에 두충 100중량부를 혼합한 것을 증류수 1500 중량부에 넣은 원재료 혼합물을 반응조에 넣고 가열하고 증류기구와 연결한 후 추출 온도 150℃와 냉각수 온도 10℃로 설정하여 1시간 동안 100중량부가 될 때까지 추출하는 점이 매우 효과적이다.
본 발명은 글라스 파이버 필터(glass fiber filter) (GS-25)를 흡입기(suction기)에 연결하여 여기에 증류된 추출물을 주입하여 이물질을 제거하고, 이물질이 제거된 추출물을 주사기(syringe)와 주사기필터(syringe filter) (DISMIC-25CS)를 이용하여 10cc씩 유리병(vial)에 담아 고무마개와 알루미늄 캡으로 덮어 멸균 처리하여 수득한 약재 조성물인 점을 특징으로 한다.
본 발명은 상기의 약재 조성물을 주사기에 담아 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약침을 제공한다.
상기한 약침은 관절염이 발생한 부위에 직접 주사하는 기능으로 관절염의 예방과 치료를 더욱 효과적으로 할 수 있게 된다.
본 발명의 상기한 구성으로 이루어진 약재 조성물은 관절염의 예방과 치료에 현저한 효과가 나타난다.
<실시예>
Ⅰ. 약제 조성물 제조
본 발명은 속단 15g, 두충 15g을 증류수 220ml(220g)에 넣은 반응조에 넣고 가열하고 증류기구와 연결한 후 추출 온도 150℃와 냉각수 온도 10℃로 설정하여 1시간 동안 95~105cc(95~105g)이 될 때까지 추출한다.
글라스 파이버 필터(glass fiber filter) (GS-25)를 흡입기(suction기)에 연결하여 여기에 상기의 증류된 추출물을 주입하여 이물질을 제거하고, 이물질이 제거된 추출물을 주사기(syringe)와 주사기필터(syringe filter) (DISMIC-25CS)를 이용하여 10cc씩 유리병(vial)에 담아 고무마개와 알루미늄 캡으로 덮어 멸균 처리하여 약재 조성물을 수득한다.
상기에서 수득한 약재 조성물을 주사기에 넣어 약침을 제조하였고 본 발명은 이와 같이 주사기에 약재 조성물이 주입된 약침을 KV 관절약침 (KV Pharmacopuncture, 이하 KV)이라고 한다.
Ⅱ. 동물실험
1. 동물 관절염 유발
1) 동물 및 사료
수컷 6주령의 SD-Rat (170-200 g)을 ㈜라온바이오 (Korea)사에서 공급받았고, 동물은 실험 당일까지 Harlan 2018S Rodent diet (U.S.A.) 고형사료와 물을 충분히 공급하고 온도 22±2℃, 습도 55±15%, 12시간-12시간 (light-dark cycle)의 환경에서 2주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 본 실험은 대전대 동물실험윤리 위원회의 승인 (동물사용 윤리위원회 승인번호DJUARB 2016-018)을 받아 동물윤리준칙에 의거하여 실험하였다.
2) 관절염 유발
2주간의 적응기 이후 마취제 (케타민 0.4 ㎖ + 림푼 0.1 ㎖)로 Rat를 마취하여 오른쪽 무릎관절 주변을 깨끗이 제모한 후, 골관절염 유발물질인 MIA를 당뇨주사기 (BD Ultra-Fine Ⅱ Insulin Syringe : BD Medical-Diabetes Care, U.S.A.)를 사용하여 우측 무릎 관절강 내에 60 ㎎/㎖의 농도로 50 ㎕씩 투여하였고 MIA 희석시에는 생리식염수 (0.9% saline)를 사용하였다.
3) 실험군 분류 및 약침 투여
실험군은 관절염을 유발하지 않은 정상군과 퇴행성관절염 유발 후 생리식염수만을 투여한 대조군과 KV 약침 투여군(이하, KV) 등 총 3그룹으로 나누었으며, 그룹 배분 시 유발이 되지 않은 동물은 폐사를 진행한 후 그룹 당 6마리씩 분류하였다.
약침 투여는 관절염 유발 물질을 주입한 1주일 이후부터 매일 1회 50 ㎕씩 오전 10시에 우측 위중 (BL40)에 당뇨 주사기(KV 관절약침)를 통해 실시하였고 실험기간은 총 4주간 진행하였다.
2. 실험결과
1) 관절염 유관 인자 측정
절염 유관 인자 측정을 위해 실험 종료 후 심장 채혈하여 분리한 혈액을 3,000 rpm에서 15분간 원심 분리하여 얻은 혈청을 통해 다음과 같이 측정하였다.
(1) Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) 생성량
96 well plate에 각각의 스텐다드와 컨트롤, 혈청 샘플을 50 ㎕를 넣고 2시간 동안 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. 이후, washing 작업을 실행한 후 100 ㎕의 Total MMP-2 Conjugate를 넣고 다시 2시간 동안 plate shaker에서 혼합하였다. 다시 washing 작업 후 100 ㎕의 substrate solution 용액을 첨가한 후 30분 동안 37℃ incubator에서 빛을 차단한 채 반응시키고 100 ㎕의 stop solution을 넣어 ELISA reader 450 nm 파장에서 측정하였다. 측정결과는 4 parameter logistic curve-fit을 이용하여 계산된 값을 대조군을 기준으로 백분율로 계산하였다.
실험 종료 후 혈청 내 MMP-9 생성량을 측정한 결과, 대조군을 100.0±4.4%로 나타내었을 때 정상군은 68.2±9.5%, KV는 73.6±1.2%로 나타나 KV는 대조군에 비해 유의성 있는 감소가 나타났다(도 1).
(2) Leukotriene B4 (LTB4) 생성량
96 well plate에 50 ㎕의 스텐다드와 혈청 샘플을 넣고 50 ㎕의 primary antibody solution을 추가한 후 1시간 동안 plate shaker를 이용하여 혼합하였다. 이후, 50 ㎕의 LTB4 conjugate를 넣고 다시 3시간 동안 plate shaker에서 혼합한 뒤 washing 작업을 실행하였다. 다시 200 ㎕의 substrate solution 용액을 첨가하여 30분 동안 37℃ incubator에서 빛을 차단한 채 반응시키고 100 ㎕의 stop solution을 넣어 ELISA reader 450 nm 파장에서 측정하다. 측정결과는 4 parameter logistic curve-fit을 이용하여 계산된 값을 대조군을 기준으로 백분율로 계산하였다.
실험 종료 후 혈청 내 LTB4 생성량을 측정한 결과, 대조군을 100.0±3.7%로 나타내었을 때 정상군은 80.6±8.4%, KV는 81.1±7.4%로 나타나 KV는 대조군에 비해 유의성 있는 감소가 나타났다(도 2).
(3) C-Terminal Telopeptides of Type II Collagen (CTX Ⅱ) 및 Calcitonin, glycosaminoglycan 생성량
96 well plate에 50 ㎕의 각각의 스텐다드와 컨트롤, 혈청 샘플을 넣고 100 ㎕의 HRP-conjugate reagent를 추가한 후 1시간 동안 incubator에 넣어 반응시켰다. 이후, washing 작업을 실행한 후 50 ㎕의 chromogen solution A와 B를 순차적으로 넣고 15분 동안 incubator에서 반응시키고 50 ㎕의 stop solution을 넣고 ELISA reader 450 nm 파장에서 측정하였다. 측정결과는 log-log fit을 이용하여 계산된 값을 대조군을 기준으로 백분율로 계산하였다.
① 실험 종료 후 혈청 내 CTXⅡ 생성량을 측정한 결과, 대조군을 100.0±14.2%로 나타내었을 때 정상군은 100.4±17.6%, KV는 57.7±9.3%로 나타나 KV는 대조군에 비해 유의성 있는 감소가 나타났다(도 3).
② 실험 종료 후 혈청 내 calcitonin 생성량을 측정한 결과, 대조군을 100.0±8.4%로 나타내었을 때 정상군은 126.2±11.7%, KV는 123.5±7.0%로 나타나 KV는 대조군에 비해 유의성 있는 증가가 나타났다(도 4).
③ 실험 종료 후 혈청 내 glycosaminoglycan 생성량을 측정한 결과, 대조군을 100.0±4.6%로 나타내었을 때 정상군은 216.0±7.6%, KV는 172.6±5.9%로 나타나 KV는 대조군에 비해 유의성 있는 증가가 나타났다(도 5).
5) 뒷발 체중부하 측정
(1) 뒷발 체중부하 측정은 실험 종료 전 Incapacitance Test Meter를 이용하여 측정하였으며, 기기 설치된 플라스틱 케이지에 비스듬히 세운 후, 각 뒷발에 가해진 세기를 10초에 걸쳐 평균 산출하였다. 산출 된 결과는 관절염을 유발한 우측 뒷발에 분포된 체중의 백분율을 다음과 같은 방정식(표 1)을 이용하여 계산한 뒤 다시 대조군을 기준으로 백분율로 표시하였다.
Weight bearing ratio(%) = ( 유발된 하지의 무게 ) × 100
정상 하지의 무게
(2) 실험 종료 전 뒷발 체중 부하를 측정한 결과, 대조군을 100.0±31.1%로 나타내었을 때 정상군은 209.5±31.0%, KV는 149.1±18.1%로 나타나 KV는 대조군에 비해 유의성 있는 증가가 나타났다(도 6).
6) Micro-CT 촬영
Micro-CT 측정은 실험종료 후 폐사가 진행된 동물 중 그룹 당 임의로 3마리를 선출하여 동국대학교(일산캠퍼스) 측에 의뢰하여 정면과 측면의 촬영결과를 3D로 변환하여 연골 부위를 판독하였다.
무릎 관절을 micro CT를 이용하여 정면과 측면을 촬영한 결과, 정상군에 비해 대조군과 약침 투여군의 연골 양 (Catilage volume)이 많이 감소된 것을 확인할 수 있었으나 상대적으로 약침 투여군이 대조군에 비해 연골 양이 더 보존되었다. 또한, 대조군과 약침 투여군은 정상군에 비해 대퇴골의 하단 측의 골의 부식과 파괴가 심하게 일어났으나 약침 투여군에서 골의 부식이나 파괴가 적었다(도 7a, 도 7b).
7) 조직 병리학 검사
Micro-CT 측정을 진행하고 남은 그룹 당 3마리의 우측 무릎 부위를 적출하여 포르말린에 고정한 뒤 ㈜옵티팜에 H&E 염색과 Safranin-O 염색을 의뢰하였다. 이후 광학현미경으로 염색슬라이드를 통해 조직의 상태를 관찰하였다.
(1) H&E 염색
무릎 관절의 H&E 염색을 실시한 결과, 정상군에 비해 대조군과 약침 투여군은 대퇴골(Femur)과 경골(Tibia) 사이의 연골(Catilage)이 많이 감소된 것을 확인할 수 있었으나 상대적으로 약침 투여군이 대조군에 비해 연골 양이 더 보존되었다. 또한, 대조군과 약침 투여군은 정상군에 비해 연골 주변으로 침윤세포(Infiltrative cell)가 많이 생성되어 있는 것을 확인할 수 있었으나 상대적으로 약침 투여군이 대조군에 비해 침윤세포의 범위나 밀집도가 적었다(도 8).
(2) Safranin -O 염색
무릎 관절의 Safranin-O 염색을 실시한 결과, 정상군에 비해 대조군과 약침 투여군은 연골(Catilage) 주변과 활막(Synovial membrane) 내에 붉은 색으로 염색된 proteoglycan이 고르게 형성되어 있지 않게 형성었으나, 대조군은 proteoglycan이 소실된 개체를 보인 반면, 약침 투여군이 연골 주변과 활막 내 proteoglycan의 분포가 많았다(도 9).
본 발명은 상기의 실시예 및 실험결과에서 보는 바와 같이 관절염의 예방과 치료에 현저한 효능이 있는 것을 알 수가 있다.
본 발명은 생약, 약초를 이용하여 관절염의 예방과 치료에 현저한 효능이 있는 기능성 식품, 약제 등을 연구, 생산, 가공, 유통, 판매하는 산업에 매우 유용하다.

Claims (3)

  1. 속단과 두충을 혼합하여 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    속단 100중량부에 두충 80~150중량부를 혼합한 것을 증류수 500~10,000 중량부에 넣고 추출한 관절염의 예방과 치료에 효능이 있는 약재 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항의 약재 조성물을 포함하는 약침.

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KR20220037194A (ko) 2020-09-17 2022-03-24 전미선 마스크

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