KR20180066088A - 세기관지염이 있는 유아를 위한 산화질소 흡입 치료 - Google Patents

세기관지염이 있는 유아를 위한 산화질소 흡입 치료 Download PDF

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Abstract

일부 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 유아에게서 세기관지염을 치료하는 방법으로서, 유아에게 반복적으로 제1 기간 동안 약 144 내지 약 176 ppm의 농도로 산화질소를 포함하는 가스 혼합물을 투여한 후, 제2 시간 동안 산화질소를 함유하지 않은 가스 혼합물을 투여하는 것을 포함하고, 투여가 a) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 실내 공기 중 92 % 또는 그 초과의 산소 포화도를 달성하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나; b) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 5 또는 그 미만의 임상 점수를 달성하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나; c) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 퇴원하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나; d) 이들의 임의의 조합에 충분한 시간 동안 반복되는 방법을 제공한다.

Description

세기관지염이 있는 유아를 위한 산화질소 흡입 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 9월 9일자 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/215,809, 및 2015년 9월 18일자 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/220,321에 대해 우선권을 주장하며, 이들 전체 내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
기술 분야
일부 구체예는 유아의 세기관지염을 치료하기 위한 치료, 방법 및 디바이스에 관한 것이다. 일부 구체예는 항균제를 강화시키고/거나 항균 치료에 대해 항균제-내성 미생물을 감작시키기 위한 치료, 방법 및 디바이스에 관한 것이다.
요약
하기 구체예 및 이의 양태는 시스템, 툴 (tool) 및 방법과 함께 기술되고 설명되며, 이는 범위를 제한하는 것이 아니라, 예시적이고 설명적인 것임을 의미한다.
개시된 그러한 이점 및 개선사항 들 중에서, 본 발명의 다른 목적 및 이점은 첨부되는 도면과 함께 취해지는 하기 설명으로부터 명백하게 될 것이다. 본 발명의 상세한 구체예가 여기에서 기술되나, 개시되는 구체예는 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 단지 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 각각의 실시예가 본 발명의 다양한 구체예와 관련하여 제시되며, 이는 예시적인 것이지 제한적인 것은 아니다.
명세서 및 청구 범위 전반에서, 다음의 용어는 문맥에서 달리 명백하게 명시하지 않는 한, 명백하게 본원에 관련된 의미를 취한다. 본원에서 사용되는 문구 "일 구체예에서" 및 "일부 구체예에서"는 그러할 수도 있지만, 반드시 동일 구체예(들)을 나타내는 것은 아니다. 또한, 본원에서 사용되는 문구 "다른 구체예에서" 및 "일부 다른 구체예에서"는 그러할 수도 있지만, 반드시 다른 구체예를 나타내는 것은 아니다. 따라서, 하기에 기술되는 바와 같은, 본 발명의 다양한 구체예는 본 발명의 범위 또는 사상에서 벗어나지 않고 용이하게 조합될 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 포괄적인 "또는" 연산자 (operator)이고, 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 용어 "및/또는"과 동일하다. 용어 "기반으로 하는"은 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 비배타적이고, 기술되지 않은 추가의 인자를 기반으로 하는 것을 허용한다. 또한, 명세서 전반에서, 단수의 의미는 복수형을 포함한다. "~ 중의 (in)"의 의미는 "~ 상의 (on)"를 포함한다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명은 치료를 필요로 하는 유아에게서 세기관지염을 치료하는 방법으로서, 반복적으로, 유아에게 제1 기간 동안 약 144 내지 약 176 ppm의 농도로 산화질소를 포함하는 가스상 혼합물을 투여한 후, 제2 기간 동안 산화질소를 함유하지 않는 가스상 혼합물을 투여하는 것을 포함하고, a) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 실내 공기 중 92 % 또는 그 초과의 산소 포화도를 달성하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나; b) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 5 또는 그 미만의 임상 점수를 달성하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나; c) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 퇴원하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나; d) 이들의 어떠한 조합에 충분한 시간 동안 반복되는 방법이다.
일부 구체예에서, 제1 기간이 30분이고, 제2 기간이 약 3 내지 약 5시간이다.
일부 구체예에서, 투여가 일당 6회 반복된다.
일부 구체예에서, 산화질소가 약 하루 내지 3주의 기간 동안 반복적으로 투여된다.
일부 구체예에서, 산화질소가 5일 동안 반복적으로 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 유아에게서 적어도 하나의 현장 산소측정 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 현장 파라미터는 옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2); 메트헤모글로빈 (SpMet); 관류 지수 (PI); 호흡률 (RRa); 옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2); 전체 헤모글로빈 (SpHb); 카복시헤모글로빈 (SpCO); 메트헤모글로빈 (SpMet); 산소 함유량 (SpOC); 및 맥파 변동 지수(PVI)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 유아에게서 적어도 하나의 추가의 현장 폐활량계 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 적어도 하나의 추가의 현장 파라미터는 강제 호기량 (FEV1); 최대 중간 호기 유량 (MMEF); 일산화탄소에 대한 폐의 확산능력 (DLCO); 강제 폐활량 (FVC); 전폐용량 (TLC); 및 잔기량 (RV)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 유아에 의해 흡입된 가스상 혼합물 중 적어도 하나의 현장 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 현장 파라미터는 호기종말 CO2 (ETCO2); 이산화질소 (NO2), 산화질소 (NO); 혈청 아질산염/질산염; 및 흡입 산소 분율 (FiO2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 유아에게서 적어도 하나의 비현장(off-site) 체액 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 파라미터는 박테리아 (bacteria) 및/또는 진균 로드 (fungal load); 소변 아질산염; 혈액 메트헤모글로빈; 혈액 pH; 응고 인자; 혈액 헤모글로빈; 혈장 혈구 비율; 적혈구 수치; 백혈구 수치; 혈소판 수치; 혈관 내피 활성 인자; 신장 기능; 전해질; 임신 호르몬; 혈청 크레아티닌; 및 간 기능으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태의 일부 구체예에 따르면, 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 대상체에 강화 유효량의 산화질소를 투여하고;
(ii) 대상체에 치료학적 유효량의 항균제를 투여하는 것을 포함하고, 항균제는 산화질소가 아닌 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 강화 유효량은 병원성 미생물과 관련하여 산화질소의 치료학적 유효량보다 낮다.
일부 구체예에서, 강화 유효량은 병원성 미생물과 관련하여 산화질소의 1 MIC 단위보다 낮다.
일부 구체예에서, 병원성 미생물은 강화 유효량의 산화질소를 투여하기 전에 항균제에 대해 내성을 나타낸다.
일부 구체예에서, 병원성 미생물에 대한 내성은 선천적이거나 후천적이다.
일부 구체예에서, 항균제는 병원성 미생물 그 자체(NO의 투여 없이)에 대해 사용되는 경우 불활성이다.
본 발명의 양태의 일부 구체예에 따르면, 대상체를 항균제로 처리한 후에 항균 내성이 밝혀진, 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(i) 항균제로 치료하고, 항균 내성이 밝혀진 후, 대상체에 재감작 유효량의 산화질소를 투여하고;
(ii) 대상체에 치료학적 유효량의 항균제를 투여하는 것에 의해 수행되고, 항균제는 상기 산화질소가 아니고, 산화질소의 재감작 유효량은 미생물과 관련하여 산화질소의 치료학적 유효량보다 낮은 방법이 제공된다.
본 발명의 양태의 일부 구체예에 따르면, 미생물을 항균제로 감작(sensitizing) 또는 재감작(re-sensitizing)시키는 방법으로서,
(i) 미생물을 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소와 접촉시키고;
(ii) 미생물을 치료학적 유효량의 항균제와 접촉시키는 것을 포함하며, 항균제는 산화질소가 아닌 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 감작 또는 재감작 유효량은 병원성 미생물과 관련하여 산화질소의 치료학적 유효량보다 낮다.
일부 구체예에서, 감작 또는 재감작 유효량은 병원성 미생물과 관련하여 산화질소의 1 MIC 단위보다 낮다.
일부 구체예에서, 미생물을 산화질소와 접촉시키는 것은 미생물과 관련된 의학적 질환이 있는 대상체에 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 제시되는 방법은 대상체에 항균제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, (i)는 (ii) 전에 수행된다.
일부 구체예에서, (ii)는 (i) 전에 수행된다.
일부 구체예에서, (i)는 (ii)와 동시에 수행된다.
본 발명의 양태의 일부 구체예에 따르면, 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소, 및 치료학적 유효량의 항균제, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에서 제공되는 약제 조성물은 산화질소가 제1 부분에 있고, 항균제가 제2 부분에 있는 다중 부분 형태(multi-part form)이다.
본 발명의 양태의 일부 구체예에 따르면, 제1 단위 투여 형태의 치료학적 유효량의 항균제, 및 제2 단위투여 형태의 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소를 포함하는 약제 조성물 단위 투여 형태가 제공되며, 감작 또는 재감작 유효량은 항균제에 대한 병원성 미생물의 감작화 또는 재감작화를 수행하도록 하고, 감작 또는 재감작 유효량은 병원성 미생물과 관련하여 산화질소의 치료학적 유효량보다 낮다.
본 발명의 양태의 일부 구체예에 따르면, 포장재 및 상기 포장재 내 포장된 치료학적 유효량의 항균제를 포함하는 약제 키트가 제공되며, 키트는 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환을 치료하기 위해 및/또는 치료되는 대상체로의 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소의 동시-투여시 항균제에 대한 병원성 미생물을 감작 또는 재감작시키기 위해 라벨링된다.
일부 구체예에서, 키트는 항균제 및 산화질소가 키트 내에서 개별적으로 포장되도록, 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소를 추가로 포함한다.
본원에서 제시되는 방법, 조성물, 단위 투여 형태 또는 키트의 일부 구체예에서, 항균제의 치료학적 유효량은 병원성 미생물와 관련하여 1 MIC보다 낮다.
본원에서 제시되는 방법, 조성물, 단위 투여 형태 또는 키트의 일부 구체예에서, 산화질소는 가스상 산화질소 또는 산화질소 방출 화합물의 형태로 투여되거나 접촉된다.
본원에서 제시되는 방법, 조성물, 단위 투여 형태 또는 키트의 일부 구체예에서, 산화질소는 흡입에 의해 투여되거나 미생물과 접촉된다.
본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 추가로 설명될 것이며, 동일한 구조는 여러 도면 전반에서 동일한 참조번호로 참조된다. 도시된 도면들은 반드시 일정 비율로 될 필요는 없으며, 대신에 일반적으로 본 발명의 원리를 예시하는 것에 중점을 둔 것이다. 또한, 일부 특징은 특정 구성요소의 세부 사항을 보여주기 위해 과장될 수 있다.
도면은 본 명세서의 일부를 구성하며, 본 발명의 예시적인 구체예를 포함하고, 이의 다양한 목적 및 특징을 예시한다. 추가로, 도면은 반드시 일정 비율로 될 필요는 없으며, 일부 특징은 특정 구성요소의 세부 사항을 보여주기 위해 과장될 수 있다. 추가로, 도면에 도시된 어떠한 측정치, 사양 등은 예시적인 것이지 제한하려는 것은 아니다. 그러므로, 본 명세서에 개시된 특정 구조적 및 기능적 세부 사항은 제한적인 것이 아니라 단지 본 발명을 다양하게 사용하기 위해 당업자에게 교시하기 위한 대표적인 기초인 것으로서 해석되어야 한다. 도면이 하기에 열거된다.
도 1은 일부 구체예에 따른 연구 설계를 나타낸다.
도 2는 일부 구체예에 따라 치료된 유아의 성향을 나타낸다. N = 유아의 수; ITT = 치료 의향 하위군(intent-to-treat subgroup); PP = 프로토콜 순응 하위군(per protocol subgroup).
도 3은 일부 구체예에 따라 치료된 유아의 메트헤모글로빈 수준을 나타낸다. 패널 A: 제1 치료에 대한 시간 경과시 평균 (±SE) MetHb 수준 (ITT, N=43). 패널 B: 무치료 군(ITT)에 대한 치료 번호에 의한 평균 (±SE) 전처리 및 치료 말기 metHb 수준. ITT = 치료 의향 하위군; MetHb = 메트헤모글로빈; N= 각 치료 번호에서 유아의 수; SE = 표준 오차.
도 4는 일부 구체예에 따라 치료된 유아에게서 첫번째 NO 투여시 NO2 수준을 나타낸다.
도 5는 치료 및 하위군에 따르는, 일부 구체예에 따라 치료된 유아에게서 관찰된 평균 체류 길이(length of stay)(LOS)를 나타낸다. 패널 A: ITT 분석 (n=43). 패널 B: LOS <24시간에 대한 ITT(n=16). 패널 C: LOS >24시간에 대한 ITT (n=27).
도 6은 치료 및 하위군(ITT 및 PP)에 따르는, 일부 구체예에 따라 치료된 유아의 LOS에 대한 Kaplan-Meier 분석을 나타낸다. 패널 A: 퇴원 준비 시간, ITT (n=43). 패널 B: 퇴원 준비 시간, LOS >24시간 하위군 (n=27). 패널 C: 방출 준비 시간, PP 분석 (n=39). 패널 D: 퇴원 준비 시간, >24시간에 대한 PP (n=24).
도 7은 치료 및 하위군(ITT 및 PP)에 따르는, 일부 구체예에 따라 치료된 유아의 첫번째 유지된 92 % 포화도까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier 분석을 나타낸다. 패널 A: 첫번째 유지된 O2 포화도까지의 시간, ITT 집단 (n=42). 한 명의 유아는 92 %의 SpO2로 인정되었기 때문에, 그 유아 (대조군)를 분석에서 제외시켰다. 패널 B: 첫번째 유지된 O2 포화도까지의 시간, LOS >24시간에 대한 ITT (n=24). 패널 C: 첫번째 유지된 O2 포화도까지의 시간, PP 집단(n=38). 한 명의 유아는 92 %의 SpO2로 인정되었기 때문에, 그 유아 (대조군)를 분석에서 제외시켰다. 패널 D: 첫번째 유지된 O2 포화도까지의 시간, LOS >24시간에 대한 PP (n=24).
도 8은 치료 및 하위군(ITT 및 PP)에 따르는, 일부 구체예에 따라 치료된 유아의 임상 점수 ≤ 5 까지의 시간에 대한 Kaplan-Meier 분석을 나타낸다. 패널 A: 임상 점수 ≤5를 달성하기까지의 시간, ITT 집단 (n=43). 패널 B: 임상 점수 ≤5를 달성하기까지의 시간, LOS >24시간에 대한 ITT, (n=27). 패널 C: 임상 점수 ≤5를 달성하기까지의 시간, PP 집단 (n=39). 패널 D: 임상 점수 ≤5를 달성하기까지의 시간, LOS >24시간에 대한 PP (n=24).
도 9는 배경 기술에서 기술된 바와 같이 세르라이아 마르세스센스(Serraia marcescens)에 대한 산화질소의 항균 활성을 나타내고, 미생물의 화학적 방어 기전을 고갈시키는데 필요한 시간에 기인한 항균 활성의 잠복기를 나타내는 플롯을 나타낸다.
상세한 설명
세기관지염의 치료: 염증은 세포 손상, 감염 또는 이물질 존재에 대한 신체의 1차 또는 2차 반응이다. 일차적인 인자로서, 염증은 많은 질병 및 장애와 관련이 있으며, 이는 또한 시스템 열화 및 결함을 유발할 수 있으며, 치료를 받지 않으면 2차 질환의 원인이 될 수 있다. 발열, 부기, 통증 등과 같은 염증의 전형적인 증상과 별개로, 염증은 또한 특정 내인성 인자 또는 염증성 바이오마커를 모니터링함으로써 진단되며, 신체 내에서의 수준이 염증의 중증도 및 단계를 나타낸다.
세기관지염은 소기도(small airway)의 감염으로서 정의된다. 또한 초기 유아기의 급성 하부 호흡기 감염 (acute lower respiratory infection) (ALRI)의 가장 흔한 징후이며 세계 아동 사망의 주요 원인이다. 바이러스성 세기관지염은 현재 미국에서 소아과 입원의 가장 흔한 이유이며, 전-원인(all-cause) 유아 입원의 거의 20 %를 차지한다. 바이러스성 병인이 주된 원인이고, 호흡기 바이러스 중에서 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus) (RSV)가 어린 소아에서 ALRI를 일으키는 가장 중요한 바이러스성 병원체인 것으로 여겨진다. 이 질병은 주로 생후 첫해에 흔하다. 임상 증상 및 징후는 저산소증, 호흡 곤란, 코 감기, 불량한 급식, 기침, 쌕쌕거림(wheeze) 및 청진기 진찰시 염발음(crepitation) 및 일부 경우, 호흡 부전과 일치한다.
일 구체예에서, 본 발명은 산화질소를 유아에게 투여하며, 이 투여는 고농축 산화질소의 짧은 기간의 투여이며, 폐손상 또는 다른 부작용 증상을 야기하지 않으면서 세기관지염을 앓는 유아의 폐기능을 향상시킨다.
본원 전반에서, 용어 "산화질소"가 흡입과 관련하여 사용될 때마다, 산화질소는 가스 상태로 흡입되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 치료를 필요로 하는 유아 (예를 들어, 세기관지염으로 고통받는 유아, 또는 세기관지염을 진단받은 유아)에게서 세기관지염을 치료하는 방법이 제공된다. 세기관지염의 진단은 하기 실시예 섹션에서 기술되는 방법을 포함하여, 당 분야에서 공지되어 있는 방법에 의해 수행될 수 있다.
본원에서 기술되는 방법은 간헐적 흡입에 관한 구체예 중 어느 하나 및 이들의 임의의 조합에 기술된 바와 같이, 유아에게 산화질소를 포함하는 가스상 혼합물의 간헐적 흡입이 적용되게 하는 것을 포함된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 세기관지염을 치료하는 방법은 예를 들어, 세기관지염의 증상 개선 (예를 들어, 폐기능의 개선), 세기관지염과 관련된 의학적 질환의 개선(예를 들어, 세기관지염과 관련된 미생물 감염의 감소, 세기관지염과 관련된 병원성 미생물의 로드 감소, 염증 감소), 및 유아의 입원 기간의 감소를 포함하는, 세기관지염 환자에게서 나타나는 어떠한 유익한 치료 효과를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 세기관지염을 치료하는 방법은 세기관지염을 앓는 유아를 치료하는 방법으로서 간주되고, 세기관지염의 증상 개선시키고(예를 들어, 폐기능 개선), 세기관지염과 관련된 의학적 질환을 개선시키고(예를 들어, 세기관지염과 관련된 미생물 감염의 감소, 세기관지염과 관련된 병원성 미생물의 로드 감소, 염증 감소), 환자의 입원 기간을 감소시키는 방법을 포함한다.
유아에게서 세기관지염 치료의 효능을 추적하는 측면에서, 일반적으로 폐기능은 세기관지염 증상을 경감시키는 가장 간단하고 직접적인 마커 중 하나이고, 이에 따라 유아의 폐기능 개선은 세기관지염을 앓는 유아의 유익한 치료를 나타내는 것으로 용인된다.
어떠한 특정 이론에 결부되지 않고, 외인성 가스의 형태로 전달되는 산화질소는 폐시스템에 쉽게 들어가고, 폐 혈관확장에 의해 작용하여 병원성 미생물의 로드를 감소시키고, 염증을 감소시키고, 다른 임상 증상을 경감시킨다.
일부 구체예에서, 본원에서, 이의 구체예 중 어느 하나에서, 및 이들의 어떠한 조합에서 상기 기술되는 바와 같은 상기 방법은 세기관지염과 관련된 의학적 질환에 의해 악화된, 세기관지염을 앓고 있는 유아에게서 하나 이상의 생리학적 파라미터를 개선시킴으로써 수행된다. 임의의 이들 파라미터의 개선은 본원에서 기술되는 구체예 중 어느 하나에 따른, 산화질소의 간헐적 흡입에 의한 치료의 유익한 효과를 나타내는 것이다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 적어도 하나의 폐기능 (폐활량 측정 파라미터), 예컨대, 비제한적으로, 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량 (FVC), FEV1/FVC 비 또는 FEV1 % 및 강제 호기 유량(Forced Expiratory Flow)(FEF)을 개선시킴으로써 수행된다.
폐활량 측정 파라미터, 강제 폐활량 (FVC)은 완전히 가득 들여 마신 후 강제적으로 내뱉을 수 있는, 리터 단위로 측정된 공기의 양이고, 폐활량계 검사에서 가장 기본적인 조작을 구성한다.
폐활량 측정 파라미터, 1초 강제 호기량 (FEV1)는 가득 들여 마신 후, 1초 내에 강제적으로 내뱉을 수 있는 공기의 양이다. FEV1에 대한 평균 값은 주로 성별 및 연령에 따라 좌우되지만, 평균 값의 80 %과 120 % 사이의 값은 정상인 것으로 간주된다. FEV1에 대해 예측되는 정상 값은 현장에서 계산할 수 있으며, 연령, 성별, 키, 체중, 인종 및 그 값을 기반으로 한 연구 조사에 따라 달라질 수 있다.
폐활량 측정 파라미터, FEV1/FVC 비(FEV1 %)는 FVC에 대한 FEV1의 비이고, 대략 75-80 % 여야 한다. 예측되는 FEV1 %는 환자의 FEV1 %를 그 환자에 적합한 집단의 평균 FEV1 %로 나눈 값으로서 정의된다.
폐활량 측정 파라미터, 강제 호기 유량 (FEF)은 강제 호기의 중간부 동안 폐에서 나오는 공기의 유량(또는 속도)이다. 이는 일반적으로 강제 폐활량 (FVC)의 분율이 얼마나 잔존하는 지, 즉, 25 %의 FVC(FEF25), 50 %의 FVC (FEF50) 또는 75 %의 FVC(FEF75)에 의해 정의되는, 이산 시간(discrete time)으로 제공될 수 있다. 또한, FVC의 특정 분율, 일반적으로 25-75 % (FEF25 - 75)가 남아 있을 때 일반적으로 제한되는, 간격 동안 유량의 평균으로서 제시될 수 있다. 평균의 50-60 % 내지 130 %의 범위의 측정 값은 정상으로 간주되고, FEF에 대해 예측되는 정상 값은 현장에서 계산할 수 있으며, 연령, 성별, 신장, 체중 및 인종 뿐만 아니라 그 값을 기반으로 하는 연구 조사에 좌우될 수 있다. 최근의 연구는 FEF25 - 75 % 또는 FEF25 - 50 %가 폐쇄성 소기도 질환의 탐지에서 FEV1보다 민감한 파라미터일 수 있음을 시사한다. 그러나, 표준 마커에 수반되는 변화가 없는 경우, 중간-범위 호기 유량의 불일치는 유용하기에 충분히 특이적이지 않을 수 있으며, 현재의 실행 지침은 FEV1, VC 및 FEV1/VC를 폐색 질환의 지표로서 계속 사용할 것을 권장한다.
일부 구체예에서, 160 ppm 산화질소의 간헐적인 흡입에 의해 세기관지염 치료의 진행 및 효능을 따르기 위해, 및/또는 치료의 안전성 파라미터를 따르기 위해 하기 본원에서 정의되고 기술되는, 다른 폐활량 측정 파라미터가 사용될 수 있음이 주지된다.
일부 구체예에 따르면, FEV1는 이후 기술되는 바와 같이 현장 파라미터로서 모니터링되며, 이는 본원에서 제공되는 산화질소의 간헐적 흡입의 유익한 효과를 나타낸다. 일반적으로, FEV1 수준의 증가는 세기관지염을 앓고 있는 유아의 요망하는 효과로서 간주되며, 이때 환자의 FEV1 기준선 수준 (치료 시작 전)에서 적어도 3 %의 증가는 현저한 개선으로 간주된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 본원에서 기술되는 바와 같이 산화질소의 간헐적인 흡입 동안 및/또는 후(예를 들어, 산화질소의 간헐적인 흡입이 수행되는 전체 기간 동안 및/또는 후), FEV1 수준이 적어도 3, 5, 10, 15 또는 20 퍼센트 증가하도록 수행된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 방법은 간헐적 흡입 치료 동안 적어도 1의 로그 단위 만큼 유아에게서 병원성 미생물의 로드를 감소시키도록 수행된다.
"로그 감소" 또는 "로그 증가"로도 알려져 있는 병원성 미생물의 로드 변동을 기술하기 위해 본원에서 사용되는 용어 "로그 단위"는 본원에서 제시되는 바와 같이 산화질소의 간헐적 흡입 방법을 수행함으로써 시스템으로부터 제거되는 살아있는 미생물의 상대적 수를 나타내기 위해 사용되는 수학 용어이다. 예를 들어, 5 로그 단위 감소는 미생물의 수를 100,000 배 낮추는 것을 의미한다. 즉, 샘플이그것에 100,000개의 병원성 미생물을 가질 경우, 5-로그 감소는 미생물의 수를 1로 감소시키는 것이다. 따라서, 1 로그 단위 감소는 병원성 미생물의 수가 10배 더 작음을 의미하고, 2 로그 감소는 병원균의 수가 100배 더 작음을 의미하고, 3 로그 감소는 병원균의 수가 1000배 더 작음을 의미하고, 4 로그 감소는 병원균의 수가 10,000배 더 작음을 의미하고, 기타 등등이다.
세기관지염은 전형적으로 적어도 하나의 신체 부위, 예를 들어, 폐의 염증 상태, 또는 병원성 감염을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 의학적 질환에 의해 야기되는 급성, 만성, 국소 또는 전신 염증과 관련된다. 또한, 세기관지염을 앓고 있는 유아의 염증은 세기관지염에 대한 2차 질환(세기관지염과 관련된 의학적 질환)으로 간주될 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 세기관지염과 관련된 염증의 수준을 감소시킴으로써 수행된다.
세기관지염과 관련된 염증의 감소는 전형적으로 세기관지염 치료의 유익한 효과로서 간주된다. 유사하게, 세기관지염과 관련된 염증성 바이오마커 수준의 감소는 본원에서 제시되는 바와 같이 세기관지염을 앓고 있는 유아를 치료하는 방법의 효능의 지표로서 간주될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예와 관련하여, 세기관지염과 관련된 염증성 또는 염증 바이오마커는 비제한적으로 C-반응성 단백질 (CRP)의 혈청/혈중 수준, 사이토카인, 예컨대 인터루킨 IL-6 및 IL-1β, 알파-1-항트립신(AAT), 합토글로빈, 트랜스페린, 각종 면역 글로불린, 그랜자임 B(GzmB), 케모카인 C-C 모티프 리간드 18 (CCL18/PARC), 계면활성제 단백질 D (SP-D), 리포폴리사카라이드 (LPS)-결합 단백질 및 가용성 분화 클러스터 14 (sCD14)를 포함한다.
본 발명의 구체예와 관련하여 사용되는 용어 "사이토카인"은 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인, 및 종양 괴사 인자를 포함한다.
다음은 세기관지염과 관련된 4개의 비제한적인 예시적 염증성 바이오마커에 대한 간략한 설명이다.
종양 괴사 인자 알파 (TNFα)는 호중구 백혈구를 감염 또는 손상 부위로 가져 오기 위해 신체에 신호를 보낸다. TNFα는 사이토카인 또는 세포-신호전달 단백질로서 알려져 있다. TNFα는 대부분의 손상이 있는 신체에 신호를 보냄으로써 우연히 "첫 번째 응답자(first responder)"처럼 작용하고, 이로써 면역계가 효과적으로 반응할 수 있도록 하고, 이는 호중구를 보내는 것이다.
핵 인자 카파 B(Nuclear Factor kappa B)(NFkB)는 특정 유전자에 대한 스위치로서 작용하는 전사 인사 단백질 복합체이다. NFkB가 핵으로 들어가는 것이 허용되면, 이는 TNFa의 도움을 통해 이루어지며, 이는 유전자를 활성화시켜 세포가 증식하고, 성숙하고, 아폽토시스(프로그램된 세포 사멸)를 통한 파괴를 피하게 한다. 이는 백혈구가 복제되어, 감염되거나 손상된 부위를 치유하는데 필요한 활동을 수행하게 한다. NFkB는 가장 빠른 응답을 위해 사용가능한 모든 채널을 개방함으로써 통신 회선의 우선 순위를 설정하는 것과 유사하다.
인터루킨-6 (IL-6)은 호중구가 자신을 파괴하도록 지시하고, 다른 유형의 백혈구인 단핵구를 감염되거나 손상된 영역으로 대신 유도하는 사이토카인이다. 단핵구는 식균 작용을 통해 파편과 병원균을 제거하는 대식세포를 생성하고, 이 과정에 의해 대식 세포는 죽은 세포와 다른 입자 전체를 분해한다.
C-반응성 단백질 (CRP)은 "패턴 인식 수용체" 단백질로서, 이는 IL-6 수준에 대해 반응하여 간에서 생성되어, 죽은 세포 및 죽어가는 세포의 표면, 및 또한 특정 형태의 박테리아에 결합하는, 제거를 위해 인식되는 파편을 표시함을 의미한다. CRP는 식균 작용을 통해 무언가를 섭취하는 대식세포에 대한 신호의 형태로 작용하고, 이에 따라 염증 동안 궁극적으로 파편을 제거하는 데 도움을 준다.
일부 구체예에 따르면, 세기관지염과 관련된 염증성 바이오마커의 수준을 모니터링하는 것은 세관지염과 관련된 염증의 치료 과정 및 효과를 알아내는데 유용하다. 일부 구체예에서, 치료 시작 전 유아의 혈청 수준의 기준선을 기준으로 하여, 유아로부터 추출된 혈청에서의 세기관지염과 관련된 바이오마커의 수준이 치료 동안 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 50 또는 적어도 60 퍼센트 감소된다.
일부 구체예에서, 세기관지염과 관련된 바이오마커는 CRP이고, CRP의 혈청 수준이 치료 시작 전의 유아의 기준선 수준과 비교하여, 간헐적 흡입 치료 동안 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 50 또는 적어도 60 퍼센트 감소된다.
일부 구체예에서, 세기관지염과 관련된 바이오마커는 사이토카인, 예컨대 TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 및/또는 IL-12p70를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니고, 사이토카인(들)의 혈청 수준이 치료 시작 전의 유아의 기준선 수준과 비교하여, 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 50 또는 적어도 60 퍼센트 감소된다. 일부 구체예에서, 본원에서 제시되는 방법에서 염증성 바이오마커로서 사용되는 사이토카인은 IL-6 및 IL-1β이다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 산화질소를 적어도 160 ppm의 농도로 포함하는 가스상 혼합물을 유아에게 간헐적으로 흡입시킴으로써 유아에게서 병원성 미생물의 로드를 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 병원성 미생물은 본원에서 기술되는 바와 같은, 세기관지염과 관련된 미생물 감염을 야기한다. 일부 구체예에 따르면, 병원성 미생물은 P. 알칼리게네스(P. alcaligenes), 비-뮤코이드 및 뮤코이드 슈도모나스 아에루기노사(non-mucoid and mucoid Pseudomonas aeruginosa), A. 푸미가테스(A. fumigates), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 하에모필루스 인플루엔자(haemophilus influenza), 부르크홀데리아 세파시아 복합체(Burkholderia cepacia complex), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin -resistant Staphylococcus aureus) (MRSA), 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-sensitive Staphylococcus aureus ) ( MSSA ), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 아크로모박터 spp. (Achromobacter spp.), 아크로모박터 자일로속시단스(Achromobacter xylosoxidans) 및 비-툴베르쿨로우스 마이코박테리아(non-tuberculous mycobacteria ) ( NTM ) 종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에 따르면, 병원성 미생물은 P. 알칼리게네스, 메티실린-민감성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA), 아크로모박터 spp., A. 푸미가테스, 및 비-뮤코이드 P. 아에루기노사 및 뮤코이드 P. 아에루기노사로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 바와 같이, 일부 구체예에서, 병원성 미생물의 로드는 본 발명에서 청구되는 방법에 의한 간헐적 흡입 동안 적어도 1 로그 단위 감소된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 산화질소를 적어도 160 ppm의 농도로 포함하는 가스상 혼합물을 유아에게 간헐적 흡입에 의한 치료를 받게 함으로써 유아에게서 세기관지염과 관련된 염증성 바이오마커의 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 구체예에 따르면, 세기관지염 및/또는 이의 정상적인 생리학적 수준에서의 변화와 관련된 염증성 바이오마커는 낭성 섬유증 및/또는 세기관지염과 관련된 합병증 및 다른 의학적 질환과 관련된다. 세기관지염을 앓고 있는 유아에게서 세기관지염과 관련된 염증성 바이오마커의 수준을 감소시키는 것은 염증(2차 의학적 질환으로서)의 치료를 나타낸다.
일부 구체예에 따르면, 본 발명에서 청구되는 방법에 의한 감소를 목표로 하는, 세기관지염과 관련된 염증성 바이오마커는 C-반응성 단백질 (CRP), 사이토카인, 알파-1-항트립신(AAT), 합토글로빈, 트랜스페린, 면역글로불린, 그랜자임 B(GzmB), 케모카인 C-C 모티프 리간드 18 (CCL18/PARC), 계면활성제 단백질 D (SP-D), 리포폴리사카라이드 (LPS)-결합 단백질 및 가용성 분화 클러스터 14 (sCD14)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 양태의 일부 구체예에서, 세기관지염과 관련된 염증성 바이오마커는 C-반응성 단백질(CRP)이다. 간헐적 흡입의 결과로서 감소율은 환자의 바이오마커 기준선 수준과 비교하여, 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 50 또는 적어도 60 퍼센트이다.
본 발명의 이러한 양태의 일부 구체예에서, 세기관지염과 관련된 염증성 바이오마커는 TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 및 IL-12p70로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이토카인이다. 일부 구체예에서, 염증성 바이오마커는 IL-6 및 IL-1β이다. 치료 결과로서 사이토카인 수준의 감소율은 환자의 바이오마커의 기준선 수준과 비교하여, 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 50 또는 적어도 60 퍼센트이다.
간헐적 흡입:
전술된 바와 같이, 본원에서 제시되는 방법 중 어느 하나는 산화질소를 적어도 160 ppm의 농도로 포함하는 가스상 혼합물을 유아에게 간헐적으로 흡입시키는 것을 포함한다.
용어 "간헐적"은 본원 및 "지속적"의 반의어로서 당분야에서 사용되며, 조치를 개시하고 중지하는 것 및/또는 간격을 두고 조치를 수행하는 것을 의미한다.
"간헐적 흡입"이란 유아가 지시된 농도의 산화질소를 함유하는 가스의 혼합물을 간헐적으로 호흡한다는 것을 의미하며, 따라서, 흡입된 가스상 혼합물의 용량은 간헐적 흡입 동안 현저하게 변하지 않을 수 있지만, 혼합물의 화학적 조성은 본원에서 후술하는 바와 같이 소정의 요법(regimen)에 따라 변한다. 그러므로, 유아는 소정의 기간 동안 적어도 160 ppm의 농도로 산화질소를 포함하는 가스상 혼합물을 흡입하고, 이들 기간 사이에 유아는 본질적으로 산화질소가 없는 가스상 혼합물(예를 들어, 주위 공기 또는 다른 산화질소-비함유 혼합물)을 흡입한다.
본원에서, 그리고 전체적으로, "산화질소-함유 가스상 혼합물" 또는 "산화질소를 포함하는 가스 혼합물"은 적어도 160 ppm의 산화질소를 함유하는 가스상 혼합물을 기술하기 위해 사용된다. 산화질소-함유 혼합물은 160 ppm, 170 ppm, 180 ppm, 190 ppm, 200 ppm 및 심지어 더 높은 농도의 산화질소를 포함할 수 있다. 본원에서 언급된 그 밖의 가스상 혼합물은 160 ppm 미만의 산화질소를 포함하거나 본원에서 정의되는 바와 같이 본질적으로 산화질소가 없다.
"본질적으로 산화질소가 없은"은 산화질소가 완전히 없는 것을 포함하여 50 ppm 이하, 40 ppm 이하, 30 ppm 이하, 20 ppm 이하, 10 ppm 이하, 5 ppm 이하, 1 ppm 이하 및 ppb 이하인 것을 의미한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 간헐적 흡입은 1회 이상의 사이클을 포함하고, 각 사이클은 제1 기간 동안의 명시된 고농도(예를 들어, 적어도 160 ppm)로 산화질소를 함유하는 가스상 혼합물의 지속적 흡입 후, 제2 기간 동안의 본질적으로 산화질소가 없는 가스상 혼합물의 흡입을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 제2 기간 동안, 유아는 본원에서 정의되는 바와 같이 본질적으로 산화질소가 없는 주위 공기 또는 제어된 가스 혼합물을 흡입할 수 있다.
일부 구체예에서, 제1 기간은 10분 내지 45분, 또는 20 내지 45분, 또는 20 내지 40분의 범위이고, 일부 구체예에 따르면, 약 30분에 걸쳐 이어진다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 제2 기간은 3시간 내지 5시간, 또는 3 내지 4시간의 범위이고, 일부 구체예에 따르면, 제2 기간은 약 3.5시간에 걸쳐 이어진다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 이러한 흡입 요법은 제1 기간 및 제2 기간의 지속 기간에 의거하여 24시간 동안 1-6회 반복된다.
일부 구체예에서, 산화질소의 간헐적 전달 사이클, 예를 들어, 30분 동안 160 ppm의 산화질소 다음에, 3.5시간의 산화질소 없는 호흡이 일일 1 내지 6회 반복된다. 일부 구체예에 따르면, 사이클은 일일 5회 반복된다. 다르게는, 사이클은 일일 3회 반복된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 일당 1-5회 사이클의 요법은 1 내지 21일, 또는 2 내지 14일, 또는 3 내지 10일 동안 수행된다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 간헐적 흡입은 2주의 기간 동안 수행된다. 그러나, 본원에서 기술된 바와 같이 간헐적 산화질소 투여의 보다 긴 기간이 또한 고려된다.
안전성:
전술된 바와 같이, 160 ppm의 산화질소의 간헐적 흡입은 모든 연령의 사람 대상체에 안전한 것으로 나타났다. 안전성은 본원에서 제시된 방법의 안전 조치로서 모니터링된 파라미터에 실질적으로 불리한 변화가 일어나지 않아야 하는 것을 주의하면서 유아에게서 하나 이상의 생리학적 파라미터를 모니터링함으로써 입증되었다. 본 발명의 구체예 중 어느 하나에 따르면, 간헐적 흡입은 유아에게서 하나 이상의 생리학적 파라미터를 모니터링하면서 수행된다.
일부 구체예에서, 본원에서 기술되는 방법은 절차의 안전성과 관련하여, 그리고 치료의 효능과 관련하여 요망하는 투여량 및 요법을 유지하는데 관련된 다양한 파라미터를 모니터링하면서 수행된다.
본 발명의 구체예 중 어느 하나에 따르면, 상기 방법은 유아에게서 하나 이상의 생리학적 파라미터를 모니터링하면서, 그리고, 본원에서 제시되는 방법의 안전 조치로서 모니터링되는 안전성 파라미터에 실질적으로 불리한 변화가 일어나지 않아야 하는 것을 주의하면서 수행된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 체액 화학, 예컨대, 관류 지수 (PI), 호흡률 (RRa), 옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2/SaO2/DO), 전체 헤모글로빈 (SpHb), 카복시헤모글로빈 (SpCO), 메트헤모글로빈 (SpMet), 산소 함유량 (SpOC), 및 맥파 변동 지수(PVI)의 비침습적 모니터링을 포함하는, 측정되는 안전성을 유지하면서 수행되며, 이들 생리학적 파라미터는 당 분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 이들 현장 생리학적 파라미터는 맥박 산소 측정법에 의해 모니터링된다.
또한, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본 발명에 기재되는 방법에 대한 안전조치로서 모니터링되는, 그 밖의 파라미터는 전형적으로 비침습적(예를 들어, 소변, 대변 또는 객담 샘플) 및 침습적 (예를 들어, 혈액 또는 생검) 방법을 사용하여 신체 샘플을 수거함으로써 측정되는 비현장 생리학적 파라미터이다.
예를 들어, 전형적으로 침습적 방법에 의해 측정되는 비현장 생리학적 파라미터는 혈청 아질산염/질산염 (NO2 -/NO3 -), 혈액 메트헤모글로빈, 온혈구수 (complete blood cells count) (CBC), 혈액 화학/생화학 (전해질, 신장 및 간 기능 검사 등) 및 응고 검사를 포함할 수 있다.
전형적으로 비침습적 방법에 의해 측정되는 비현장 생리학적 파라미터는 소변 아질산염/질산염 (NO2 -/NO3 -), 소변 임신 시험, 및 객담 내 박테리아 및 진균 로드, 소변 또는 대변을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 현장에서, 유아에게 주어지는 혼합물의 함유량 및/또는 유량, 또는 전달 인터페이스를 통해 전달되는 혼합물의 함유량 및/또는 유량을 모니터링하고 제어하기 위한 표준 수단에 의해 수행되는, 흡입 가스의 혼합물을 제어하고, 호기 가스를 모니터링하는 것을 포함하는 안전 조치를 유지하고/거나, 현장 호기 가스를 모니터링하고, 실시간으로 피드백에 의해 흡기를 제어하면서 수행된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 유아에게 노출되거나, 유아가 호기하는가스상 혼합물 중 산화질소, O2, CO2 및 NO2의 농도를 모니터링하면서 수행된다.
일부 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 산화질소의 농도는 소정의 농도에서 10 %를 초과하여 벗어나지 않도록 제어된다. 예를 들어, 상기 방법은 160 ppm으로 설정된 산화질소의 농도가, 실질적으로 144 ppm 내지 176 ppm의 폭을 초과하지 않으면서 수행된다.
유사하게, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 NO2 함량은 NO2의 농도가 5 ppm 미만으로 유지되도록 제어된다.
추가로, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 산소 수준은 혼합물 중 O2의 농도가 약 20 % 내지 약 25 %의 범위가 되도록 제어된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 산소 수준은 흡입 산소 분율 (FiO2)이 약 20 % 내지 약 100 %의 범위가 되도록 제어된다.
본원에서 사용되는 문구 "흡입 산소 분율" 또는 "FiO2"는 제시되는 가스 샘플 중 산소의 분율 또는 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 해수면에서 주위 공기는 20.9 % 산소를 포함하며, 이는 0.21의 FiO2과 동일하다. 산소-풍부 공기는 100 % 산소를 의미하는 1.00 이하로 0.21 초과의 FiO2를 갖는다. 본 발명의 구체예와 관련하여, FiO2는 1 미만(100 % 산소 미만)으로 유지된다.
일부 구체예에 따르면, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 흡입 산소 분율 (FiO2)은 0.20이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.25이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.3이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.35이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.4이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.45이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.5이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.55이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.6이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.65이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.7이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.75이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.8이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.85이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.9이다. 대안의 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물 중 FiO2는 0.95이다.
일부 구체예에서, 산화질소-함유 가스상 혼합물은 산화질소의 스톡 공급물(stock supply)을 공기와 배합함으로써 형성되며, 이것이 산화질소의 스톡 공급물을 요망하는 농도로 희석시킨다. 일부 구체예에서, 산화질소의 스톡 공급물은 FiO2를 0.20보다 높게 유지시키기 위해 공기 및 산소와 배합된다. 산화질소, 공기 및/또는 산소의 비는 요망하는 산화질소 농도 및 FiO2를 달성하도록 달라질 수 있다.
본원에서 사용되는 문구 "호기 종말 CO2" 또는 "ETCO2"는 호기 호흡 말기에서의 이산화탄소 (CO2)의 분압 또는 최대 농도를 나타내며, 이는 CO2의 백분율 또는 압력 단위 mmHg로 표현된다. 사람에 대한 정상 값은 5 % 내지 6 % CO2의 범위이고, 이는 35-45 mmHg와 동일하다. CO2는 폐에서 호기된 공기 중으로 확산되기 때문에, ETCO2 값은 가스가 정맥 시스템에 의해 심장의 우측으로 이송된 후, 우심실에 의해 폐로 펌핑됨에 따라 심장 출력(cardiac output) (CO) 및 폐혈류를 반영한다. 카프노미터 (capnometer)라고 불리는 디바이스는 호기 말기에서의 CO2의 분압 또는 최대 농도를 측정한다. 본 발명의 구체예와 관련하여, 카프노미터가 사용되어, ETCO2가 60mmHg 초과일 때 경고 피드백을 제공하도록 ETCO2 레벨이 모니터링된다.
전형적으로 호흡성 NO, NO2 및 O2 농도 수준(흡입 및 배출; 흡기 및 호기 가스 둘 모두)의 수준은 일반적으로 전기화학 분석기가 구비된 흡입 마스크에 위치한 마우스피스 샘플 포트로부터 NO, NO2 및 O2를 샘플링함으로써 지속적으로 모니터링된다. 본 발명의 구체예와 관련하여, 안전 고려사항은 산화질소 투여 중에 NO2 수준이 5ppm을 초과하고, 산화질소 농도의 변동이 10 %를 초과하고, FiO2/O2 수준이 20 % 미만으로 떨어지는 경우의 수를 절대적으로 최소화하는 것을 요한다.
염증성 바이오마커의 급격한 상승은 산화질소 흡입 치료를 받는 유아에게서 관찰된 "사이토카인 폭풍(cytokine storm)"으로 불리는 현상과 관련될 수 있는 것으로 주지된다. 따라서, 본원에 기술된 방법을 수행하면서 염증성 바이오마커를 모니터링하는 것은 본 발명의 구체예에 따른 방법과 관련한 안전 고려 사항에서 추가적인 역할을 하며, 염증성 마커의 유의한 증가가 없는 것이 안전성을 나타낸다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 생리학적 파라미터의 모니터링이 비침습적 측정 및/또는 약한 침습적 측정에 의해 수행된다.
일부 구체예에서, 유아의 생리학적 파라미터(들)의 모니터링이 유아의 침대 쪽에서 실시간으로 현장에서 유아로부터 산발적으로, 지속적으로, 또는 주기적으로 수집된 샘플에 근거한 현장 측정 및 분석 기술에 의해 수행되고/거나, 추후 시점에서 결과 및 분석을 제공하는 비현장에서의 처리를 위해 전송되는, 유아로부터의 산발적으로 또는 주기적으로 수집된 샘플에 근거한 비현장 측정 및 분석 기술에 의해 수행된다.
본 발명의 일부 구체예와 관련하여, 문구 "현장 측정 및 분석 기술" 또는 "현장 기술"은 샘플 또는 원시 데이터의 분석을 위해 비현장 시설에 보낼 필요 없이 실시간으로 유아의 제시되는 생리학적 파라미터를 숙련자에게 알리는 모니터링 기술을 나타낸다. 현장 기술은 흔히 비침습적이지만, 일부는 호흡관, 배액관, 정맥 카테터 또는 피하 포트 또는 다른 이식 가능한 프로브와 같은 침습적 의료 디바이스로부터의 샘플링에 의거한다. 따라서, 본원에서 사용되는 문구 "현장 파라미터"는 온라인(online) 기술에 의해 얻을 수 있는 생리학적 파라미터를 나타낸다.
주로 어떠한 중요한 변화에 대해 즉각적이고, 수동으로 반응하는 숙련자의 능력으로 표현되는, 생리학적 파라미터에 대한 실시간 현장 측정의 사소한 이점 외에, 생리학적 파라미터의 실시간 온라인 측정으로부터 나오는 데이터가 기계에 제공되어 기계의 실시간 피드백 제어를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 구체예와 관련하여, 용어 "실시간"은 또한 정보를 업데이트하고 정보를 수신하는 것과 실질적으로 동일한 속도로 그에 응답하는 시스템에 관한 것이다. 이러한 실시간 피드백은 치료 요법을 준수하고/거나 안전 조치로서 수용가능한 파라미터로부터의 어떠한 중요한 편차에 반응하여 즉각적으로, 그리고 자동으로 작용하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 구체예에 따르면, 용어 "현장 파라미터"는 비교적 짧은 기간 내에 유아의 장소(예를 들어, 침대쪽)에서 또는 그 근처에서 수득가능하고, 사용하게 되거나 고려하게 될 수 있는 생리학적 및/또는 기계적 및/또는 화학적 자료를 나타낸다. 즉, 자료 샘플링, 시험, 처리 및 표시/사용 단계에 걸친 기간이 비교적 짧다. "현장 파라미터"는 샘플링에서 사용까지 예를 들어, 30분 미만, 10분 미만, 5분 미만, 1분 미만, 0.5분 미만, 20초 미만, 10초 미만, 5초 미만, 또는 1초 미만으로 얻어질 수 있다. 예를 들어, 맥박 산소측정법(pulse oximetry)으로서 알려진 기술에 의해 현장 파라미터를 얻는데 필요한 시간은 거의 즉각적인데; 일단 디바이스가 설치되고, 설정되면, 예를 들어 유아의 주변부에 있는 산소 포화도에 대한 데이터는 샘플링에서 사용까지 1초 미만으로 사용가능하다.
본 발명의 일부 구체예와 관련하여, 문구 "비현장 측정 및 분석 기술" 또는 "비현장 기술"은 샘플이 얻어지고, 때로는 수 시간 또는 수일 후에, 샘플 또는 원시 데이터를 오프라인, 및 전형적으로 비현장 설비에 보내고, 분석 오프라인에서 수신한 후에, 유아의 제시되는 생리학적 파라미터에 관한 정보를 제공하는 기술을 나타낸다. 비현장 기술은 흔히 약한 침습적 기술, 예컨대 염증성 사이토카인 혈장 수준을 모니터링하기 위한 혈액 추출, 및 침습적 기술, 예컨대 생검, 카테터 또는 배액관에 의해 수집된 샘플을 기반으로 하지만, 일부 비현장 기술은 비침습적 샘플링, 예컨대 소변 및 대변 화학 오프라인 및 비현장 분석에 의거한다. 본원에서 사용되는 문구 "비현장 파라미터"는 비현장 실험실 기술에 의해 얻어질 수 있는 생리학적 파라미터를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 구체예에 따르면, 용어 "비현장 파라미터"는 얻어지고, 비교적 긴 기간 내에 사용하게 되거나 고려하게 될 수 있는 생리학적 및/또는 기계적 및/또는 화학적 자료를 나타낸다. 즉, 자료 샘플링, 시험, 처리 및 표시/사용 단계에 걸친 기간이 현장 파라미터에 비해 길다. 따라서, "비현장 파라미터"는 샘플링에서 사용까지 1일 초과, 12시간 초과, 1시간 초과, 30분 초과, 10분 초과, 또는 5분 초과로 얻어질 수 있다.
"비현장 파라미터"는 전형적으로, 샘플을 화학적, 생물학적, 기계적, 또는 다른 절차로 처리하여 얻어질 수 있으며, 이는 전형적으로 실험실에 수행되고, 이에 따라 "현장", 즉 유아의 장소나 그 부근에서 수행되지 않는다.
다양한 생리학적 파라미터를 모니터링하기 위한 비침습적 측정은 비제한적으로, 객담, 소변 및 대변 샘플링, 맥박 산소측정법, 비멸균 호흡 분석 및/또는 카프노메트리(capnometry)를 포함한다. 다양한 생리학적 파라미터를 모니터링하기 위한 침습적 측정은 비제한적으로, 혈액 추출, 연속 혈액 가스 및 대사물 분석, 및 일부 구체예에서, 삽관 호흡 분석 및 경피적 모니터링 측정을 포함한다. 강력한 침습적 측정은 생검 및 기타 외과 수술을 포함한다.
용어 "맥박 산소측정법"은 피부(손가락, 귀불 등)를 통한 헤모글로빈의 광 흡수 특징에 따름으로써, 그리고 산소화 및 탈산소화 헤모글로빈 종 뿐만 아니라, 헴(heme) 기 내의 철이 Fe3+(페릭) 상태로 존재하는, 다른 분자, 예컨대 일산화탄소 (CO)에 결합된 헤모글로빈, 및 메트헤모글로빈에서 관찰된 분광학적 차이로 호흡 관련 생리학적 파라미터를 측정하는 비침습적 및 현장 기술을 나타낸다. 맥박 산소측정법에 의해 측정될 수 있는 생리학적 파라미터는 예를 들어, SpO2, SpMet 및 SpCO를 포함한다.
본원에서 사용되는 문구 "비삽관 호흡 분석"은 폐활량 측정법 및 카프노그래피와 같은 비침습적 및 현장 기술 군을 나타내며, 이는 모두 유아의 호흡기 또는 그 밖의 오리피스에 들어가지도 않고, 어떠한 단계에서든 피부를 관통하지 않고, 흡입/배출 공기 흐름을 샘플링하거나 유아의 호흡을 탐지기로 향하게 함으로써 생리학적 폐 역학 및 호흡 가스 화학 측정을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "폐활량 측정법"은 비침습적 및 현장 폐활량계에 의한 호흡-관련 파라미터 및 폐기능 측정의 배터리를 나타낸다. 다음은 본 발명의 일부 구체예와 관련하여 사용될 수 있는 예시적인 폐활량 측정 파라미터이다:
폐활량 측정 파라미터, 일호흡량(Tidal volume) (TV)은 휴식시 정상적으로 흡입하고 배출한 공기의 양으로, 정상적인 수치는 사람의 이상적인 체중을 기준으로 한다.
폐활량 측정 파라미터, 전폐용량 (TLC)은 폐에 존재하는 최대 공기 용량이다.
폐활량 측정 파라미터, 폐활량 (Vital Capacity) (VC)은 최대 흡입 후 폐에서부터 배출할 수 있는 공기의 최대량이고, 흡기 예비량(inspiratory reserve volume), 일호흡량, 및 호기 예비량(expiratory reserve volume)을 합한 것과 동일하다.
폐활량 측정 파라미터, 느린 폐활량 (Slow Vital Capacity) (SVC)은 가능한 깊게 흡입한 후, 완전히 내뱉은 공기의 양이며, 이는 유아가 얼마나 깊게 호흡할 수 있는 지를 측정한다.
폐활량 측정 파라미터, 강제 폐활량 (FVC)은 리터 단위로 측정된 공기 용량이며, 이는 완전 흡기 후 강제적으로 내쉬게 될 수 있고, 폐활량 측정 시험에서 가장 기본적인 조작을 구성한다.
폐활량 측정 파라미터, 1초 강제 호기량 (FEV1)은 완전 흡기 후, 1초 만에 강제적으로 내뱉을 수 있는 공기 용량이다. FEV1에 대한 평균 값은 주로 성별 및 연령에 의존하지만, 평균 값의 80 % 내지 120 %에 있는 값은 정상인 것으로 간주된다. FEV1에 대해 예측되는 정상 값은 현장에서 계산될 수 있으며, 연령, 성별, 키, 체중, 인종 뿐만 아니라 그 값을 기반으로 한 연구 조사에 의존한다.
폐활량 측정 파라미터, FEV1/FVC 비 (FEV1 %)는 FVC에 대한 FEV1의 비이고, 성인은 대략 75-80 %여야 한다. 예측되는 FEV1 %는 환자의 FEV1 %를 그러한 환자에 적합한 집단의 평균 FEV1 %로 나눈 값으로서 정의된다.
폐활량 측정 파라미터, 강제 호기 유량 (FEF)은 강제 호기의 중간부 동안 폐에서 나오는 공기의 유량(또는 속도)이다. 이는 일반적으로 강제 폐활량 (FVC)의 분율이 얼마나 잔존하는 지, 즉, 25 %의 FVC(FEF25), 50 %의 FVC (FEF50) 또는 75 %의 FVC(FEF75)에 의해 정의되는, 이산 시간으로 제공될 수 있다. 또한, FVC의 특정 분율, 일반적으로 25-75 % (FEF25 - 75 %)가 남아 있을 때 일반적으로 제한되는, 간격 동안 유량의 평균으로서 또한 제시될 수 있다. 평균의 50-60 % 내지 130 %의 범위의 측정 값은 정상으로 간주되고, FEF에 대해 예측되는 정상 값은 현장에서 계산할 수 있으며, 연령, 성별, 신장, 체중 및 인종 뿐만 아니라 그 값을 기반으로 하는 연구 조사에 좌우될 수 있다. 최근의 연구는 FEF25-75 % 또는 FEF25 -50 %가 폐쇄성 소기도 질환의 탐지에서 FEV1보다 민감한 파라미터일 수 있음을 시사한다. 그러나, 표준 마커에 수반되는 변화가 없는 경우, 중간-범위 호기 유량의 불일치는 유용하기에 충분히 특이적이지 않을 수 있으며, 현재의 실행 지침은 FEV1, VC 및 FEV1/VC를 폐색 질환의 지표로서 계속 사용할 것을 권장한다.
폐활량 측정 파라미터, 음성 흡기력 (Negative Inspiratory Force) (NIF)은 가슴 근육이 숨을 들이쉬기 위해 발휘할 수 있는 최대힘이며, 이때 값은 호흡 근육의 상태를 나타낸다.
폐활량 측정 파라미터, MMEF 또는 MEF는 최대 (중기) 호기 유량을 나타내며, 유량-용량 곡선에서 취한 호기 유량의 피크이고, 초당 리터로 측정된다. MMEF는 최고 호기 유량(peak expiratory flow) (PEF)과 관련이 있으며, 일반적으로 피크 유량계로 측정되고, 분당 리터로 표시된다.
폐활량 측정 파라미터, 최고 호기 유량(PEF)은 분당 리터로 측정되는, 완전 흡기로 개시된 최대 강제 호기 동안 달성되는 최대 유량(또는 속도)을 나타낸다.
폐활량 측정 파라미터, 일산화탄소의 확산 능력 (DLCO)은 표준 시간(일반적으로 10 초) 내 단일 흡기로부터의 일산화탄소 섭취를 나타낸다. 헤모글로빈 수준, 빈혈, 폐출혈, 측정이 이루어지는 고도 및/또는 대기압에 대해 DLCO를 교정하기 위해 현장 계산기가 이용될 수 있다.
폐활량 측정 파라미터, 최대 의식 환기량(Maximum Voluntary Ventilation) (MVV)은 1분 내 흡입하고 배출될 수 있는 공기의 최대량의 측정값이다. 전형적으로, 이 파라미터는 리터/분으로 표시되는 1분 동안의 값으로 외삽되기 전에 15초 기간 동안 측정된다. 남성 및 여성에 대한 평균값은 각각 분당 140-180 및 80-120 리터이다.
폐활량 측정 파라미터, 정적 폐 유순도(static lung compliance) (Cst)는 어떠한 제시되는 인가 압력에 대한 폐 용량의 변화를 나타낸다. 정적 폐 유순도는 비정상적인 폐 역학을 탐지하는데 있어 가장 민감한 파라미터일 것이다. Cst는 합당한 집단의 평균 값의 60 % 내지 140 % 라면 정상으로 간주된다.
폐활량 측정 파라미터, 강제 호기 시간 (Forced Expiratory Time) (FET)은 호기 길이를 초로 측정한다.
폐활량 측정 파라미터, 느린 폐활량 (Slow Vital Capacity) (SVC)은 느린 최대 흡입 후 서서히 내뱉을 수 있는 공기의 최대 용량이다.
정적 내재적 종말 호기 양압 (Static intrinsic positive end-expiratory pressure) (정적 PEEPi)은 기도 폐색 동안 고평부 기도 개방 압력(plateau airway opening pressure)으로서 측정된다.
폐활량 측정 파라미터, 최대 흡기 압력 (Maximum Inspiratory Pressure) (MIP)은 사람이 흡입 동안 자체 생성할 수 있는 음압의 최고 수준을 나타내는 값이고, 이는 수압 센티미터(cmH2O)로 표시되고, 압력계(manometer)로 측정되고, 다이어프램 강도(diaphragm strength) 및 독립적인 진단 파라미터의 n 표시자로서 쓰인다.
용어 "카프노그래피"는 호흡 가스 중 이산화탄소(CO2)의 농도 또는 분압을 모니터링하기 위한 기술을 나타낸다. 호기 종말 (End-tidal) CO2, 또는 ETCO2가 카프노그래피에 의해 측정될 수 있는 파라미터이다.
가스 탐지 기술은 많은 의학 및 기타 산업 디바이스에 통합되어 있으며, 흐르거나 달리 거기서 포집되는 가스상 샘플의 화학적 조성을 정량적으로 측정하게 한다. 본 발명의 구체예와 관련하여, 이러한 가스의 화학적 측정은 본원에서 제시되는 방법의 현장, 비침습적 시험 배터리, 제어되고, 모니터링되는 활동의 일부이다. 흡입 산소 분율 수준 (FiO2) 및 흡입된 가스 혼합물 중 산화질소의 농도와 같은 파라미터를 측정하고 제어하기 위해 가스 탐지기 뿐만 아니라 가스 혼합기 및 조절기가 사용된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 심박수, 혈압, 호흡률 및 체온과 같은 생체 신호의 측정은 현장 및 비침습적 측정의 배터리의 일부로서 간주된다.
문구 "통합 폐 지표(integrated pulmonary index)" 또는 IPI는 환자의 호흡 상태를 나타내는 단일 값을 제공하기 위해 맥박 산소 측정법으로부터 혈중 용해된 가스 및 카프노그래피의 흡입/배출 가스에 대한 정보를 사용하는 환자의 폐 지표를 나타낸다. 현장 및 비침습적 기술에 의해 얻어지는 IPI는 IPI 점수를 생성하기 위한 알고리즘과 함께 이러한 정보를 사용하는, 환자 모니터(카프노그래피에 의해 측정되는 호기 종말 C02 및 호흡률, 및 맥박 산소측정법에 의해 측정되는 맥박수 및 혈중 산소량 SpO2)에 의해 제공되는 4개의 주요 생리학적 파라미터를 통합한다. IPI는 1 내지 10 범위의 정수(점수)로서 환자의 전반적인 환기 상태를 실시간(현장)으로 간단하게 표시한다. IPI 점수는 현재의 환자 호흡 파라미터를 대체하지는 않지만 추가 임상 평가 또는 개입의 필요성을 결정하기 위해 환자의 호흡 상태를 신속하게 평가하는 데 사용된다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 모니터링되는 생리학적 또는 화학적 파라미터는 하기 파라미터중 하나 이상을 포함한다:
관류 지수 (PI);
호흡률 (RRa);
옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2);
전체 헤모글로빈 (SpHb);
카복시헤모글로빈 (SpCO);
메트헤모글로빈 (SpMet);
산소 함유량 (SpOC); 및
맥파 변동 지수(PVI),
및/또는 혈청 아질산염/질산염 (NO2 -/NO3 -);
혈청 또는 소변 아질산염/질산염 (NO2 -/NO3 -) 및
혈액 메트헤모글로빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 비현장 파라미터.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 모니터링되는 생리학적 또는 화학적 파라미터는 하기 파라미터중 하나 이상을 포함한다:
관류 지수 (PI);
호흡률 (RRa);
옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2);
전체 헤모글로빈 (SpHb);
카복시헤모글로빈 (SpCO);
메트헤모글로빈 (SpMet);
산소 함유량 (SpOC); 및
맥파 변동 지수(PVI),
및/또는 혈청 아질산염/질산염 (NO2 -/NO3 -); 및
피부 염도(skin salinity)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 비현장 파라미터.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 유아에 의해 흡입된 가스 혼합물에서 하기 현장 파라미터 중 적어도 하나를 모니터링하면서 수행된다:
호기종말 CO2 (ETCO2);
이산화질소 (NO2),
산화질소 (NO); 및
흡입 산소 분율 (FiO2).
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 모니터링되는 생리학적 또는 화학적 파라미터는 하기 파라미터 중 하나 이상을 추가로 포함한다:
소변 이산화질소 수준 (소변 아질산염 수준) (오프-라인 파라미터);
심박수, 혈압, 호흡률 및 체온으로 이루어진 군으로부터 선택된 생체 신호 (온-라인 파라미터);
혈액학적 마커 (오프-라인 파라미터), 예컨대, 비제한적으로, 헤모글로빈 수준, 혈장 혈구 비율, 적혈구 수치, 백혈구 수치, 백혈구 감별 및 혈소판 수치;
응고 파라미터 (오프-라인 파라미터), 예컨대, 비제한적으로 프로트롬빈 시간 (PT), 프로트롬빈 비율 (PR) 및 국제 표준 비율 (INR);
혈청 크레아티닌 수준 (오프-라인 파라미터);
아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 수준, 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제 (SGOT) 수준, 알칼리성 포스파타제 수준 및 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 수준으로 이루어진 군으로부터 선택된 간 기능 마커 (오프-라인 파라미터);
Ang-1, Ang-2 및 Ang-2/Ang-1 비로 이루어진 군으로부터 선택된 혈관 내피 활성 인자 (오프-라인 파라미터).
염증성 바이오마커의 급격한 상승은 산화질소 흡입 치료를 거친 유아에게서 관찰된 "사이토카인 폭풍(cytokine storm)"으로 불리는 현상과 관련될 수 있는 것으로 주지된다. 따라서, 본원에 기술된 방법을 수행하면서 염증성 바이오마커를 모니터링하는 것은 본 발명의 구체예에 따른 방법과 관련한 안전 고려 사항에서 추가적인 역할을 하며, 염증성 마커의 유의한 증가가 없는 것이 안전성을 나타낸다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본원에서 기술되는 방법은 상술된 치료의 안전성 및 효능에 관해 모니터링된 생리학적 파라미터 또는 바이오마커의 수준 중 적어도 하나에서 유의한 변화가 관찰되지 않도록 한다.
본 구체예와 관련하여, 관측 값 (측정치, 검사 결과, 판독치, 계산 결과 등) 또는 관측치 군이 정상 수준에서 현저하게 떨어지면, 예를 들어 정상 수준 상한의 약 두 배가 떨어지면, 파라미터 또는 바이오마커 수준의 변화는 상당한 것으로 간주된다.
파라미터 또는 바이오마커 수준의 "정상" 수준은 본원에서 기준선 값 또는 간단히 "기준선"으로서 지칭된다. 본 발명의 구체예와 관련하여, 용어 "기준선"은 일반적인 사람 집단, 이의 특정 서브셋(코호트), 또는 일부 경우 특정인과 관련하여 수년간의 의료 관행에서 수집된 많은 수의 관측치 및/또는 측정치로부터 통계적으로 결정된 값의 범위로서 정의된다. 기준선은 특정 신체 조건 하의 유아에 대해 당 분야에서 일반적으로, 그리고 의학적으로 정상으로 수용되는 파라미터/바이오마커-특정 값이다. 이들 기준선 또는 "정상" 값, 및 이들 정상 값을 측정하는 수단은 당 분야에 공지되어 있다. 대안적으로, 기준선 값은 널리 공지되어 있고, 수용되는 방법, 절차 및 기술적 수단을 사용하여 본원에서 기술되는 방법을 수행하기 전에 특정 유아로부터 또는 특정 유아에게서 측정될 수 있다. 따라서, 기준선은 파라미터/바이오마커의 측정과 함께 결정되는, 허용되는 값 범위 또는 허용치와 관련된다. 즉, 기준선은 "정상"으로 간주되는 관측치 범위를 한정하는 허용가능한 값의 범위이다. 기준선의 폭, 또는 이의 상한치와 하한치 간의 차이는 "기준선 범위"로서 지칭되고, 범위의 중심으로부터의 차이는 본원에서 "허용가능한 편차 단위 (acceptable deviation unit)" 또는 ADU로 지칭된다. 예를 들어, 4-대-8의 기준선은 4의 기준선 범위 및 2의 허용가능한 편차 단위를 갖는다.
본 발명의 구체예와 관련하여, 제시되는 파라미터/바이오마커와 관련한 관측치에서의 유의한 변화는 소정의 허용가능한 기준선으로부터 2 허용가능한 편차 단위(2 ADU)를 초과하여 떨어지는 것이다. 예를 들어, 기준선 4-대-8의 기준선 (4의 기준선 범위, 2의 허용가능한 편차 단위에 의해 특징됨)과 관련하여 10의 관측치는 기준선으로부터부터 1의 허용가능한 편차 단위, 또는 1 AUD가 떨어진다. 대안적으로, 1.5 ADU 초과, 1 ADU 초과 또는 0.5 ADU 초과인 경우, 변화는 상당한 것으로 간주된다.
본 발명의 구체예와 관련하여, "통계적으로 유의한 관측치" 또는 "통계적으로 유의한 기준으로부터의 편차"는 임의의 요인, 오류 또는 우연한 결과로서 발생할 가능성은 거의 없다.
일부 파라미터/바이오마커 또는 파라미터/바이오마커의 군에서, 이의 변화의 유의성은 상황-의존적(context-dependent), 생물학적 시스템-의존적, 의료 사례-의존적, 유아-의존적, 및 심지어 측정 기계-의존적일 수 있음이 주지된다. 즉, 특정 파라미터/바이오마커는 이의 판독치가 유의한 것으로 간주되어야 하는 지를 결정하는데 보다 엄격하거나 느슨한 기준을 요하거나, 지시할 수 있다. 본원에서는, 특정 경우에 일부 파라미터/바이오마커가 환자 질환, 연령 또는 다른 이유로 인해 측정가능하지 않을 수 있음이 주지된다. 이러한 경우에, 상기 방법은 다른 파라미터/바이오마커를 모니터링하면서 수행된다.
그러므로, 기준으로부터의 편차는 파라미터/바이오마커의 상응하는 기준선과 비교하여, 본원에서 기술되는 요법에 따른 전체 투여 기간 또는 일부 투여 기간 동안 및/또는 후에 측정되는 파라미터/바이오마커 값에서의 통계적으로 유의한 변화로서 정의된다. 본원에서는 일부 파라미터/바이오마커의 관측치가 여러 가지 이유로 변동될 수 있으며, 거기에서 유의한 변화에 대한 결정에는 그러한 일들을 고려하여 이에 따라 적절히 기준선을 수정해야 하는 것이 주지된다.
메트헤모글로빈 및 혈청 아질산염 수준의 모니터링은 유아의 산화질소 흡입의 안전성을 모니터링하는데 요구되는 것으로서 당 분야에서 용인되어 왔다. 그러나, 지금까지, 유아에 의한 산화질소 흡입시 메트헤모글로빈 및 혈청 아질산염 수준이 실질적으로 변하지 않는다는 것은 명백히 나타나 있지 않다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 상술된 파라미터/바이오마커 중 적어도 하나를 모니터링하고/거나 개선시키는 것을 포함한다.
일부 구체예에 따르면, 모니터링되는 파라미터는 메트헤모글로빈 수준이다.
메트헤모글로빈 수준은 비침습적 측정을 사용하여 측정될 수 있으며, 메트헤모글로빈 (SpMet)의 주변부에서의 포화도 백분율 파라미터가 본원에서 제시되는 방법의 안정성, 안전성 및 효율성을 모니터링하기 위해 사용된다. 따라서, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 이에 따르는 파라미터는 SpMet이며, 투여 동안 및 후, SpMet 수준은 5 %를 초과하지 않고, 바람직하게는, 1 %를 초과하지 않는다. 하기 실시예 섹션에서 설명되는 바와 같이, 본원에서 기술되는 방법이 적용된 유아의 SpMet 수준은 1 %를 초과하지 않는다.
일부 구체예에 따르면, 모니터링되는 파라미터는 혈청 아질산염/질산염 수준이다.
유아 혈청 중 높은 아질산염 및 질산염 수준은 산화질소 독성과 관련되어 있고, 이에 따라 본원에서 제시되는 방법의 불리한 효과를 탐지하기 위해 혈청 아질산염/질산염 수준이 사용된다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 시험되는 파라미터는 혈청 아질산염/질산염이며, 이는 치료 중 및 후에 모니터링되며, 혈청 아질산염의 허용되는 수준은 2.5 마이크로몰/리터 미만이고, 혈청 질산염은 25 마이크로몰/리터 미만이다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 관류 지수 (PI), 호흡률 (RRa), 옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2/SaO2/DO), 전체 헤모글로빈 (SpHb), 카복시헤모글로빈 (SpCO), 메트헤모글로빈 (SpMet), 산소 함유량 (SpOC), 및 맥파 변동 지수(PVI)를 포함하는 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 파라미터를 모니터링하고/거나, 혈청 아질산염/질산염 수준을 포함하는 적어도 하나 또는 모든 비현장 파라미터를 모니터링하면서 수행된다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 호기종말 CO2 (ETCO2), 이산화질소 (NO2), 산화질소 (NO) 및 흡입 산소 분율 (FiO2)를 포함하는, 유아에 의해 흡입된 가스 혼합물에서 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 파라미터를 모니터링하면서 수행된다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 산화질소 흡입과 관련된 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 및/또는 비현장 안전성 파라미터, 예를 들어, 메트헤모글로빈 형성을 모니터링하면서, 그리고 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 및/또는 비현장 효능 파라미터를 모니터링하면서 수행된다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 산화질소 흡입과 관련된 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 및/또는 비현장 안전성 파라미터, 예를 들어, 메트헤모글로빈 형성을 모니터링하면서, 그리고 폐기능 및/또는 염증성 바이오마커를 포함하는, CF 증상과 관련된 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 및/또는 비현장 효능 파라미터를 모니터링하면서 수행된다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 산화질소 흡입과 관련된 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 및/또는 비현장 안전성 파라미터, 예를 들어, 메트헤모글로빈 형성을 모니터링하면서, 그리고 폐기능 및/또는 염증성 바이오마커를 포함하는, 세기관지염 증상과 관련된 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 및/또는 비현장 효능 파라미터를 모니터링하면서 수행된다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 폐기능 파라미터(폐활량 측정 파라미터), 예컨대 강제 호기량 (FEV1), 최대 중간 호기 유량 (MMEF), 일산화탄소에 대한 폐의 확산능력 (DLCO), 강제 폐활량 (FVC), 전폐용량 (TLC) 및 잔기량 (RV)을 모니터링하면서 수행된다.
예를 들어, 일부 구체예에 따른 상기 방법은 현장 파라미터로서 SpMet를 모니터링하면서 수행된다. 대안적으로, 상기 방법은 현장 파라미터로서 SpMet 및 ETCO2를 모니터링하면서 수행된다. 대안적으로, 상기 방법은 현장 파라미터로서 SpMet, ETCO2 및 SpO2를 모니터링하면서 수행된다.
대안적으로, 일부 구체예에 따른 상기 방법은 하나의 현장 파라미터로서 SpMet, 및 비현장 파라미터, 예컨대 혈장 또는 NO2 -/NO3 -의 소변 수준을 모니터링하면서 수행된다. 대안적으로, 상기 방법은 현장 파라미터로서 SpMet 및 SpO2 및 비현장 파라미터로서 혈청 아질산염/질산염 수준을 모니터링하면서 수행된다. 대안적으로, 상기 방법은 하나의 현장 파라미터로서 SpMet 및 비현장 파라미터로서 혈장내 염증성 바이오마커(효능에 대해) 및 혈청 아질산염/질산염 수준을 모니터링하면서 수행된다. 대안적으로, 상기 방법은 하나의 현장 파라미터로서 SpO2 및 비현장 파라미터로서 박테리아 로드 및 혈청 아질산염/질산염 수준을 모니터링하면서 수행된다. 대안적으로, 상기 방법은 하나의 현장 파라미터로서 SpO2, 및 혈장내 염증성 바이오마커 및 폐기능 파라미터, 예컨대 FEV1를 모니터링하면서 수행된다.
또한 대안적으로, 상기 방법은 현장 파라미터로서 SpMet, FEV1 및 SpO2, 및 비현장 파라미터로서 혈장 내 염증성 바이오마커 및 혈청 아질산염/질산염 수준을 모니터링하면서 수행된다.
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 SpMet, SpO2 및 FEV1를 포함하는 적어도 하나의, 적어도 두 개의, 또는 모든 현장 파라미터를 모니터링하고/거나, 혈청 아질산염/질산염 수준 및 혈장내 염증성 바이오마커를 포함하는 적어도 하나의 또는 모든 비현장 파라미터를 모니터링하고, 추가로 하기 중 하나 이상 및 이의 어떠한 조합을 모니터링하면서 수행된다:
소변 NO2 수준 (비현장 파라미터);
생체 신호 (현장 파라미터);
폐기능 (현장 파라미터);
혈액학적 마커 (비현장 파라미터);
응고 파라미터 (비현장 파라미터);
혈청 크레아티닌 수준 (비현장 파라미터);
신장 기능 마커 (비현장 파라미터);
간 기능 마커 (비현장 파라미터);
혈관 내피 활성 인자 (비현장 파라미터).
본원에서 기술되는 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 흡입 가스 혼합물에서 적어도 하나의, 적어도 두개의, 또는 모든 현장 화학적 파라미터, 예컨대 FiO2 및 NO2를 모니터링하면서 수행된다.
본원에서는, 상술된 구체예 중 어느 하나에 대해, 상기 방법이 본원에서 기술된 모니터링되는 파라미터 중 어느 하나 또는 하나 초과 또는 전부에서 상당한 변화가 관찰되지 않으면서 수행되는 점이 주지된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 소변 아질산염 수준이 본원에서 제시되는 방법을 수행하는 동안 및 후에 실질적으로 변화되지 않도록, 소변 아질산염 수준을 모니터링하면서 수행된다. 본원에서는 소변 아질산염 수준이 여러 가지 알려져 있는 이유로 변동될 수 있으며, 거기에서 유의한 변화에 대한 결정에는 그러한 일들을 고려하여 이에 따라 적절히 기준선을 수정해야 하는 것이 주지된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 혈액학적 마커, 예컨대 헤모글로빈 수준, 혈장 혈구 비율, 적혈구 수치, 백혈구 수치, 백혈구 감별 및 혈소판 수치가 본원에서 제시되는 방법을 수행하는 동안 및 후에 실질적으로 변화되지 않는다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 혈관 내피 활성 인자, 예컨대 Ang-1, Ang-2 및 Ang-2/Ang-1 비 뿐만 아니라, 혈청 크레아티닌 수준 및 여러 간 기능 마커, 예컨대 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 수준, 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제 (SGOT) 수준, 알칼리성 포스파타제 수준 및 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT)가 본원에서 제시되는 방법을 수행하는 동안 및 후에 실질적으로 변화되지 않는다.
유아의 산소량은 유아의 말초 산소 포화도 (SpO2)를 측정함으로써 평가될 수 있다. 이러한 파라미터는 산소 포화도 수준의 추정치이고, 전형적으로 비침습적 측정, 예컨대 맥박 산소측정기 디바이스를 사용하여 측정된다. 따라서, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 투여 동안 및 후, 이에 따르는 파라미터는 SpO2이고, SpO2의 수준은 약 89 %보다 높다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 여러 생체 신호, 예컨대, 심박수, 혈압, 호흡률 및 체온; 및 여러 응고 파라미터, 예컨대 프로트롬빈 시간 (PT), 프로트롬빈 비율 (PR) 및 국제 표준 비율 (INR)이 본원에서 제시되는 방법을 수행하는 동안 및 후에 실질적으로 변화되지 않는다. 이들 파라미터는 의학적 질환 및/또는 치료의 결과로 유아의 전반적인 건강이 악화되고 있지 않다는 표시로 간주되는 것으로 주지된다.
일부 구체예에 따르면, 상술된 일반적인 건강 지표는 본원에서 제시되는 방법을 수행하는 동안 및 이후의 개선을 나타내며, 이는 치료가 유아에게 유익하다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본원에서 기술되는 방법은 본원에서 기술되는 일반적인 건강 지표가 적어도 변하지 않고 유지되거나 개선되도록 수행된다.
투여 방식 및 흡입 디바이스 :
유아는 능동적 또는 수동적 수단에 의해 흡입을 받을 수 있다.
"능동적 수단"은 가스상 혼합물이 유아의 호흡기에 투여되거나 전달되는 것을 의미한다. 이는 예를 들어 사람의 호흡 기관에 적합한 전달 인터페이스를 갖는 흡입 디바이스에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 전달 인터페이스는 유아의 호흡 기관 상에 간헐적으로 배치될 수 있으며, 이에 따라 그것이 제거되면, 유아는 본원에서 정의되는 바와 같이, 주위 공기 또는 산화질소가 없는 어떠한 다른 가스상 혼합물을 호흡한다.
"수동적 수단"은 유아가 가스상 혼합물을 호흡기에 전달하기 위한 디바이스 없이 지시된 투여량의 산화질소를 함유하는 가스상 혼합물을 흡입하는 것을 의미한다.
예를 들어, 유아는 본원에서 논의된 가스의 산화질소-함유 혼합물로 채워진 대기 제어 엔클로저(atmospherically controlled enclosure)에 도입시키고 배출시킴으로써, 또는 유아의 호흡기와 접촉하는 대기 제어 엔클로저를 채우거나 비움으로써 간헐적 요법으로 160 ppm 또는 그 초과의 산화질소를 받을 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본원에서 제시되는 치료 방법 중 어느 하나에서, 산화질소 투여는 비제한적으로, 고정식 흡입 디바이스, 휴대용 흡입기, 계량 흡입기, 및 삽관형 흡입기를 포함하는 흡입 디바이스에 의해 수행될 수 있다.
흡입기는, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 폐활량 측정 데이터를 생성하고, 예를 들어 미국 특허 번호 5,724,986 및 WO 2005/046426에서 제공되는 바와 같이 시간 경과에 따라 치료를 적절히 조정할 수 있다. 흡입기는 대상체의 흡입 파형을 조절하여 특정 폐 부위를 표적화할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 휴대용 흡입기는 유아의 선택시 또는 특정 요법에 따라 자동으로 구조 및 유지 투여량 둘 모두의 산화질소를 전달할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 예시적인 흡입 디바이스는 유아에 의한 흡입에 적합할 수 있는 전달 인터페이스를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 전달 인터페이스는 산화질소를 함유한 가스의 혼합물을 유아의 호흡 기관에 전달하기 위한 마스크 또는 마우스피스를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 흡입 디바이스는 전달 인터페이스로 흘러 가는 산화질소, 산소 및 이산화질소의 농도를 측정하기 위해 전달 인터페이스의 근위에 정위되는 산화질소 분석기를 추가로 포함하며, 분석기는 제어기와 소통된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 유아에 본원에서 기술되는 방법을 적용하는 것은 유아의 호흡 기관에 산화질소를 함유하는 가스의 혼합물을 전달할 수 있는 어떠한 디바이스일 수 있는 흡입 디바이스를 사용함으로써 수행된다. 흡입 디바이스는, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 비제한적으로, 탱크, 게이지, 배관, 마스크, 제어기, 밸브, 등을 포함하는 고정식 흡입 디바이스; 휴대용 흡입기(상기 언급된 구성 요소 포함), 계량 흡입기, 대기 제어 엔클로져, 호흡 기계/시스템 및 삽관형 흡입/호흡 기계/시스템을 포함한다. 대기 제어 엔클로져는 비제한적으로, 헤드 엔클로져(head enclosure) (버블), 전신 엔클로져 (full body enclosure) 또는 룸(room)을 포함하고, 엔클로져를 채우는 대기는 유량에 의해, 연속적 또는 간헐적인 함유량 교환 또는 그 안의 가스상 혼합물 함유량을 제어하는 어떠한 다른 형태에 의해 제어될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 간헐적 흡입은 호흡 사이클-조정된 펄스 전달에 의해 유아에게 가스상 혼합물(흡입제)를 간헐적으로 적용시킴으로써 수행되며, 가스상 혼합물은 지시된 농도로 산화질소를 함유한다(산화질소-함유 가스상 혼합물). 이러한 흡입 방식은 본원에서 간헐적 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입으로서 지칭된다.
본 발명의 일부 구체예의 대안의 양태에 따르면, 유아에게 흡입제의 간헐적 흡입을 적용시키는 것을 포함하고, 간헐적 흡입이 제1 기간 동안 적어도 하나의 사이클의 흡입제의 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입과, 이어서 제2 기간 동안 본질적으로 산화질소가 없는 흡입을 포함하는, 유아의 세기관지염을 치료하는 방법으로서, 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입이 적어도 하나의 사이클 동안 약 80 ppm-시간의 산화질소를 전달하도록 구성되는 방법이 제공된다.
본 발명의 구체예와 관련하여, 용어 "산화질소-로드(load)" ("NO-로드")는 대상체 또는 병원체가 흡입 치료 (예를 들어, 본 발명에서 청구되는 치료) 동안에 노출되는 산화질소의 특정 누적량을 나타내며, 이는 ppm-시간의 값, 즉, 흡입제 중 산화질소의 평균 농도에 전체 노출 시간을 곱한 값으로서 추정된다. 산화질소-로드는 치료 사이클 당(사이클 당 NO-로드) 또는 시간 단위 당, 예컨대 일당(일당 NO-로드)로 추정될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 유아에 대한 산화질소의 간헐적 전달은 대상체가 일일 600 ppm-시간 내지 2000 ppm-시간의 범위인 산화질소-로드로 산화질소를 흡입하도록 수행되며, 이때 간헐적 전달은 일일 산화질소-로드가 1 초과의 세션(session)의 무중단 투여로 흡입되도록 수행된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 간헐적 전달은 각 사이클의 사이클당 산화질소-로드가 적어도 약 80 ppm-시간이면서, 일일 산화질소-로드가 간헐적인 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입의 1 이상의 세션으로 흡입되도록 수행된다. 이러한 사이클당 산화질소-로드는 예를 들어, 1 사이클 동안, 160 ppm의 산화질소를 갖는 흡입제를 30분 (제1 기간) 동안 전달하도록 펄스(들)를 구성시킴으로써 얻어질 수 있다. 사이클 당 적어도 80ppm-시간의 산화질소-로드를 제공하는 다른 농도 및 다른 제1 기간이 또한 고려되고, 본 발명의 구체예에 포함되는 것으로 주지된다.
"간헐적 흡입 사이클-조정된 펄스 전달 흡입"이란 유아에게 지시된 농도의 산화질소를 함유하는 가스상 혼합물을 간헐적으로 적용하고, 이에 따라 이러한 산화질소-함유 가스상 혼합물을, 각각의 흡입 사이에 간격을 두어 2회 이상 호흡 사이클-조정된 펄스 전달에 의해 흡입하는 것을 의미한다. 이에 따라, 유아는 산화질소-함유 가스상 혼합물을 흡입한 후, 호흡 사이클-조정된 펄스 전달에 의해 산화질소-함유 가스상 혼합물을 흡입하는 것을 중단하고, 그 대신 지시된 농도의 산화질소를 함유하지 않는 가스상 혼합물 (예를 들어, 공기)을 흡입하고, 이후, 다시 호흡 사이클-조정된 펄스 전달에 의해 산화질소-함유 가스상 혼합물을 호흡하고, 등등이 이어진다.
본 발명의 이러한 양태의 일부 구체예에서, "산화질소-함유 가스상 혼합물"은 적어도 160 ppm 산화질소를 함유하는 가스상 혼합물을 기술하기 위해 사용된다. 산화질소-함유 혼합물은 160 ppm, 170 ppm, 180 ppm, 190 ppm, 200 ppm 및 심지어 보다 높은 농도의 산화질소를 포함할 수 있다. 본원에서 언급되는 가스상 혼합물은 160 ppm 미만의 산화질소를 포함하거나, 본원에서 정의되는 바와 같이 본질적으로 산화질소가 없다.
일부 구체예에서, "산화질소-함유 가스상 혼합물"은 산화질소를 80 ppm-시간으로 전달하는 가스상 혼합물을 기술한 것이다.
"본질적으로 산화질소가 없다"란, 산화질소가 완전히 없음을 포함하여 50 ppm 이하, 40 ppm 이하, 30 ppm 이하, 20 ppm 이하, 10 ppm 이하, 5 ppm 이하, 1 ppm 이하, 및 ppb 이하를 의미한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 간헐적 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입은 하나 이상의 사이클을 포함하며, 각 사이클은 본원에서 또한 사이클당 산화질소-로드로서 지칭되는, 제1 기간 동안의 특정된 농도 (예를 들어, 적어도 160 ppm)로 산화질소를 함유하는 가스상 혼합물의 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입과, 이후, 제2 기간 동안의 산화질소를 함유하지 않는 가스상 혼합물의 흡입을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 제2 기간 동안, 유아는 본원에서 정의되는 바와 같이, 주위 공기 또는 본질적으로 산화질소가 없는 제어된 가스 혼합물을 흡입할 수 있다.
일부 구체예에서, 제1 기간은 10 내지 45분, 또는 20 내지 45분, 또는 20 내지 40분의 범위이고,일부 구체예에 따르면, 약 30분에 이른다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 제2 기간은 3 내지 5시간, 또는 3 내지 4시간의 범위이고, 일부 구체예에 따르면, 제2 기간은 약 3.5시간에 이른다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 이러한 흡입 요법은 제1 및 제2 기간의 지속 기간에 의거하여 24시간 동안 1-6회 반복된다.
일부 구체예에서, 산화질소의 간헐적 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 사이클, 예를 들어, 30분 동안 160 ppm의 산화질소 후, 3.5시간의 산화질소가 없는 호흡이 일일 1 내지 6회 반복된다. 일부 구체예에 따르면, 사이클은 일일 5회 반복된다.
일부 구체예에서, 산화질소의 간헐적 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 사이클, 예를 들어 사이클당 80 ppm-시간의 산화질소-로드, 이후 3.5시간의 무 산화질소 호흡이 일일 1 내지 6회 반복된다. 일부 구체예에 따르면, 사이클은 일일 5회 반복된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 일당 산화질소의 간헐적 호흡 사이클-조정된 펄스 전달의 1-5회 사이클 요법은 1 내지 7일, 또는 2 내지 7일, 또는 3 내지 7일, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5 연속되는 주 동안 수행된다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 간헐적 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입은 14일의 기간 동안 수행된다. 그러나, 본원에서 기술되는 바와 같이 보다 긴 기간의 간헐적 산화질소 투여가 또한 고려된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 유아가 제1 기간 동안 흡입하는 산화질소-함유 가스상 혼합물은 유아가 높은 비율로, 즉, 호흡 사이클의 흡입 기간으로 숨을 들이쉴 때 산화질소가 하나 이상의 펄스로 흡입제에 혼입되도록 유아의 호흡 사이클에 반응하여 구성되는 흡입 디바이스에서 현장 생성된다. 이러한 흡입에 의한 산화질소 투여 방식은 본원에서 "호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입"으로서 지칭된다.
본 발명의 구체예와 관련하여, 용어 "펄스"는 본원에서 "펄스 전달 기간"으로서 지칭되는 소정의 기간 동안 중단되고 농축된 투여량으로 흡입제에 도입되는 산화질소의 투여 방식을 나타내며, 펄스 전달 기간 동안 수행되는 각 펄스는 본원에서 "펄스-온 기간"으로서 지칭되는 소정의 기간에 걸치고, "펄스-오프 기간"에 의해 중단된다.
본 발명의 구체예에 따르면, 펄스 전달 기간은 본원에서 "펄스 지연 기간"으로서 지칭되는 기간 후, 흡입 기간 동안 시작한다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 펄스 전달 기간은 전형적으로 흡입 기간보다 짧고, 펄스 전달 기간 종료와 흡입 기간 종료 간의 시간은 본원에서 "펄스 중단 기간"으로서 지칭된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입의 가스상 산화질소를 전달하기 위한 흡입 디바이스는 호흡 사이클의 여러 단계, 즉, 흡입 및 배출 기간의 개시를 탐지하도록 구성되고, 이에 따라 펄스 지연 기간이 흡입 기간의 개시 시에 섭취율이 증가하자 마자 시작하게 조정되고, 펄스 중단 기간이 흡입 기간 말기에 가깝게 섭취율이 감소하자 마자 시작하게 조정되도록 호흡 사이클로 펄스를 조정할 수 있다.
일부 구체예에서, 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입 방식에서 여러 기간의 길이는 호흡 사이클의 기간 또는 그 일부에 대해, 즉 호흡 사이클의 전체 지속 기간에 대한 퍼센트로 결정되고/거나 계산될 수 있다. 예를 들어, 흡입 기간의 지속 기간은 흡입제의 유량을 감지함으로써 결정되고, 펄스 지연 기간은 흡입 기간의 20 %로 자동 설정된다. 결과적으로, 펄스 전달 기간은 흡입 기간의 60 %로 설정될 수 있고, 펄스 중지 기간은 흡입 기간의 나머지 20 %이다. 펄스, 즉, 펄스-온 및 펄스-오프 기간의 회수는 유사하게 펄스 전달 기간의 지속 기간에 따라 설정될 수 있다. 예를 들어, 펄스 회수는 1, 즉, 펄스 전달 기간의 전체 지속 기간에 걸친 펄스로 설정될 수 있다. 이러한 예는 숨가뿜이 있거나 호흡에 어떠한 어려움이 있는 유아에게 적합할 수 있다. 대안적으로, 유아가 정상적으로 호흡하고 있는 경우, 펄스 회수가 측정된 흡입 기간에서 벗어나는 펄스 전달 기간의 지속 기간에 의해 자동으로 설정되면서, 펄스-온 기간은 200-300 밀리초(millisecond) (ms)로 설정되고, 펄스-오프 기간은 100 ms로 설정된다.
일부 구체예에서, 펄스 지연 기간은 0 ms 내지 2500 ms의 범위이다. 대안적으로, 일부 구체예에서, 펄스 지연 기간은 흡입 기간의 0 % 내지 80 % 범위이다.
일부 구체예에서, 펄스 중지 기간은 0 ms 내지 2500 ms의 범위이다. 대안적으로, 일부 구체예에서, 펄스 중지 기간은 흡입 기간의 80 % 내지 0 % 범위이다.
일부 구체예에서, 각각의 펄스-온 기간은 개별적으로 100 ms 내지 5000 ms의범위이다. 대안적으로, 각각의 펄스-온 기간은 개별적으로 흡입 기간의 10 % 내지 100 % 범위이다.
일부 구체예에서, 각각의 펄스-오프 기간은 개별적으로 0 ms 내지 2500 ms 범위이다. 대안적으로, 각각의 펄스-오프 기간은 개별적으로 펄스-온 기간의 0 % 내지 200 % 범위이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 흡입 기간 당 단일 펄스를 기반으로 한다. 일부 구체예에서, 단일 펄스는 펄스 전달 기간이 본질적으로 흡입 기간이 시작함에 따라 시작(펄스 지연 기간이 본질적으로 제로임)하고, 본질적으로 흡입 시간이 종료함에 따라 종료(펄스 중지 기간이 본질적으로 제로임)하도록 수행된다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 흡입 기간이 시작한 후에 시작하고 흡입 종료 전에 종료하는 단일 펄스를 사용함으로써 수행된다.
일부 구체예에서, 펄스 전달의 조정은 디바이스가 흡입 기간 말기 근처에서 섭취률의 감소를 감지할 때까지 펄스 전달 기간 동안 하나 초과의 펄스를 잇달아 전달하도록 설정된다. 이러한 구체예에서, 디바이스는 각각의 펄스-온 기간이 펄스-오프 기간으로 중단되도록 설정된다. 일부 구체예에서, 디바이스는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 7, 1 내지 8, 1 내지 9, 1 내지 10, 또는 1 내지 제시되는 호흡 사이클에 의해 결정되는 펄스 전달 기간 내에서 일어날 수 있는 임의 회수의 펄스의 범위인 소정의 펄스 회수를 전달하도록 설정된다. 각각의 펄스가 상이한 펄스-온 기간의 범위일 수 있고, 상이한 길이의 펄스-오프 기간에 의해 중단될 수 있음이 추가로 주지된다.
산화질소-함유 가스상 혼합물 중 산화질소의 농도는 흡입제에 도입되는 산화질소의 농도, 산화질소가 흡입제에 도입되는 출력, 펄스-온 기간의 지속 기간 및 펄스 전달 기간 동안 흡입제에 도입되는 펄스 회수에 의해 제어된다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 펄스 지연 기간 및 펄스 중지 기간 동안에는 흡입제에 실질적으로 산화질소가 없으면서, 펄스 전달 기간 동안 흡입제는 본질적으로 적어도 160 ppm 산화질소를 함유하거나, 사이클당 80 ppm-시간의 산화질소-로드를 함유하는 산화질소-함유 가스상 혼합물이다.
일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 하나 초과의 펄스를 사용함으로써 수행되고, 이때 각각의 펄스에 의해 생성되는 흡입제가 환자에게 상이한 농도의 산화질소를 전달한다. 예를 들어, 상기 방법은 제1 펄스에서 유래된 흡입제가 160 ppm의 산화질소 농도에 의해 특징되고, 제2 펄스에서 유래된 흡입제가 80 ppm의 산화질소 농도에 의해 특징되고, 제1 펄스에서 유래된 흡입제가 100 ppm의 산화질소 농도에 의해 특징되도록, 펄스 전달 기간 동안 유아에게 3회 펄스를 투여함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 적어도 하나의 펄스는 적어도 160 ppm의 농도에 영향을 준다. 다른 예에서, 일부 펄스는 160 ppm 초과의 산화질소 농도에 의해 특징되는 흡입제를 전달할 수 있다.
대안적으로, 펄스 회수, 각 펄스에서 산화질소의 농도, 및 펄스가 생성되는 동안 제1 기간의 지속 기간은 80 ppm-시간의 사이클 당 산화질소-로드를 전달하도록 구성된다.
상기에 제시된 바와 같이, 호흡 사이클-조정된 펄스 전달 흡입은 유아가 최대 흡입률(in-breathing rate)로 흡입하는 시기 동안 본질적으로 고농도의 산화질소의 도입을 가능하게 하며, 이에 의해 고농도의 산화질소에 대한 기도의 일부에 대한 노출을 최소화한다. 예를 들어, 산화질소가 흡입 시기 개시 후에 그리고 흡입 시기 종료 전에 펄스식으로 도입되기 때문에, 상기도의 일부, 기관 및 폐포 모세혈관이 풍부하지 않은 폐에서 호흡수(respiratory tree)의 일부는 폐포가 보다 장기간 동안 이러한 고농도의 산화질소에 노출되는 동안에, 흡입제 섭취의 속도로 인하여 고농도의 산화질소에 단지 잠깐 노출된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 유아에게 본원에 기술된 방법의 수행은 대상체의 호흡 기관에 호흡 사이클-조정된 펄스 전달을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 산화질소를 함유한 가스들의 혼합물을 전달할 수 있는 임의 디바이스일 수 있는 흡입 디바이스의 사용에 의해 수행된다. 흡입 디바이스는, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 비제한적으로, 탱크, 게이지, 배관, 마스크, 제어기, 밸브, 등을 포함하는 고정식 흡입 디바이스; 휴대용 흡입기(상술된 구성성분들을 포함함), 계량-투여 흡입기, 호흡 기계/시스템, 및 삽관된 흡입/호흡 기계/시스템을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 기술된 임의의 방법의 임의의 구체예를 실행하기 위해 적합할 수 있는 예시적인 흡입 디바이스는 예를 들어, 미국가 특허 출원 번호 61/876,346 및 61/969,201, 및 미국 특허 번호 6,164,276 및 6,109,260에 의해 제공되며, 이러한 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기술된 임의의 방법의 실행을 위해 적합할 수 있는 상업적 흡입 디바이스는 Ikaria Australia Pty Ltd에 의해 개발된 INOpulse® DS-C, 또는 Datex-Ohmeda에 의한 Ohmeda INOpulse Delivery System을 포함한다.
흡입기는, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,724,986 및 WO 2005/046426호에 제공되는 바와 같이, 폐활량 측정 데이터를 생성시킬 수 있고, 이에 따라 시간에 따라 치료를 조정할 수 있으며, 이러한 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 흡입기는 특정 폐 부위를 표적화하기 위해 대상체의 흡입 파형을 변조할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 휴대용 흡입기는 대상체의 선택으로 또는 특정 요법에 따라 자동적으로 산화질소의 구조 용량 및 유지 투여량 둘 모두를 전달할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 예시적인 흡입 디바이스는 유아에 의해 흡입하도록 구성된 전달 인터페이스를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 전달 인터페이스는 유아의 호흡 기관에 산화질소를 함유한 가스들의 혼합물의 전달을 위한 마스크 또는 마우스피스를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 흡입 디바이스는 전달 인터페이스로 흐르는 산화질소, 산소 및 이산화질소의 농도를 측정하기 위한 전달 인터페이스의 근위에 정위된 산화질소 분석기를 추가로 포함하며, 여기서, 분석기는 제어기와 소통한다.
160 ppm 이상의 산화질소의 간헐적 흡입에 의해 염증 질병 또는 장애를 치료하는 다른 방법이 개발될 것이며 산화질소의 간헐적 흡입에 의해 염증 질병 또는 장애를 치료하는 용어의 범위는 이러한 모든 신규한 기술을 선험적으로 포함함을 의도하는 것으로 예상된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 ± 10%를 지칭한다.
용어 "포함하다," "포함하는," "갖는" 및 이들의 활용어(conjugate)는 "...를 포함하지만 이로 제한되지 않는"을 의미한다.
용어 "...로 이루어진"은 "...를 포함하고 이로 제한되는"을 의미한다.
용어 "...를 본질적으로 포함하는(consisting essentially of)"은 조성물, 방법 또는 구조가 추가적인 구성성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만, 단지 추가적인 구성성분, 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 신규한 특징을 실질적으로 변경시키지 않아야 한다.
본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 구체예는 범위 포맷(range format)으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 설명이 단지 편의상 그리고 간결하게 하기 위한 것으로 이해되어야 하며, 본 발명의 범위를 융통성 없게 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 이에 따라, 범위의 설명은 가능한 하위 범위 뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개별 수치를 모두 상세하게 기재하는 것으로 여겨져야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6, 등과 같은 하위 범위, 뿐만 아니라, 그러한 범위 내의 개별 수, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 상세하게 기재하는 것으로 여겨져야 한다. 이는 범위의 폭과는 무관하게 적용한다.
본원에서 수치 범위가 명시될 때마다, 명시된 범위 내에서 임의의 인용된 숫자(분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 구 제1 표시 번호 및 제2 표시 번호 "사이의 범위인/범위이다" 및 제1 표시 번호 "내지" 제2 표시 번호의 "범위인/범위이다"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 제1 표시 번호 및 제2 표시 번호 및 이들 사이의 모든 분수 및 정수를 포함함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "방법"은 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실무자에게 공지되거나, 이러한 실무자에 의해 공지된 방식, 수단, 기술 및 절차로부터 용이하게 개발된 그러한 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 제공된 과제를 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 질환의 진행을 중단시키거나, 실질적으로 억제하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 질환의 임상적 또는 심지적 증상을 실질적으로 개선시키거나, 질환의 임상적 또는 심미적 증상의 출현을 실질적으로 예방하는 것을 포함한다.
특정 서열 목록이 언급될 때, 이러한 언급은 또한 예를 들어, 서열화 오류, 클로닝 오류, 또는 염기 치환, 염기 제거 또는 염기 첨가를 야기시키는 다른 변경으로부터 발생하는 최소 서열 변이를 포함하는 것으로서 이의 상보적인 서열에 실질적으로 상응하는 서열을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 단, 이러한 변이의 빈도는 50개의 뉴클레오티드에서 1개 미만, 대안적으로, 100개의 뉴클레오티드에서 1개 미만, 대안적으로 200개의 뉴클레오티드에서 1개 미만, 대안적으로, 500개의 뉴클레오티드에서 1개 미만, 대안적으로, 1000개 뉴클레오티드에서 1개 미만, 대안적으로, 5,000개 뉴클레오티드에서 1개 미만, 대안적으로, 10,000개 뉴클레오티드 미만에서 1개 미만이다.
항균제의 강화: 일부 구체예에서, 본 발명은 병원성 미생물(예를 들어, 박테리아 또는 진균)과 관련된 의학적 질환 및 질병의 치료에서 사용되는 항균제(예를 들어, 항생제 및 항진균제)를 강화시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 병원성 미생물 세포를 NO에 노출시켜, 이러한 세포를 항균제에 대해 더욱 감작하게 만드는 것을 포함한다. 임의의 특정 이론에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본원에 개시된 바와 같은 방법은, 항균제에 대한 이의 선천적 방어 메카니즘을 고갈시킴으로써 병원성 미생물이 항균제에 대해 더욱 감작하게 되고/거나 항균제에 대해 덜 내성적일 수 있도록 NO에 병원성 미생물 세포의 노출을 사용한다.
일부 구체예에서, 본원에 제시된 항균제를 강화시키는 방법은 산화질소에 대한 표적 세포의 노출에 의해 표적 세포에서 티올의 고갈을 포함한다. 이러한 NO에 대한 노출 방법은 약물 감작성 병원체, 뿐만 아니라 이전에 특정 약물에 의해 표적화된 단백질에서 누적된 돌연변이를 갖는 약물 내성(MDR 또는 XDR) 미생물 균주에 대해 넓은 스펙트럼의 항생제 및 항균제를 사용할 수 있다. 이러한 NO에 대한 노출 방법은 NO에 노출되기 전에 이러한 제제에 민감한 것으로서 밝혀지지 않은 병원균에 대한 항생제 및 항균제의 효능을 확대하며, 즉 좁은-작용 항균제를 넓은-스펙트럼 항균제로 만든다.
일부 구체예에서, 본원에 제시된 방법은 또한, 항균제 또는 항-바이오막 형성제(ABF제)와 함께, 산화질소에 대한 바이오막의 노출에 의해 항균 바이오막의 형성 또는 지속을 예방, 감소 및/또는 제거하는데 유용하다. 이러한 NO의 노출 방법은 이에 의해 NO에 대한 노출 없이 거의 영향을 받지 않거나 전혀 영향을 받지 않는 미생물 바이오막을 감소시키고/거나 제거하기 위해 항생제, 항균 및 ABF제의 효능을 증가시킨다. 이에 따라, 본원에 그리고 전반에 걸쳐, 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환의 치료와 관련한 설명은 미생물 바이오막의 형성에 대한 치료를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 본원에 제시된 방법은 결핵증(tuberculosis)을 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있으며, 이는 제1 선 항생제(first line antibiotics)에 대한 Mtb 내성을 수년에 걸쳐 유지되는 포인트 돌연변이를 획득하는 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)에 의해 야기된다. 또한, 이러한 박테리아가 다른 박테리아 감염에 대해 이미 효과적으로 사용되는 여러 용이하게 입수 가능한 항균제에 대해 본질적으로 내성적이기 때문에, 본원에 제시된 방법은 이의 고유 MSH 수준을 고갈시킴으로써 Mtb 내재적 저항을 약화시킬 수 있고, 이에 의해 새로운 MDR 및 XDR TB 균주에 대해 이러한 용이하게 입수 가능한 항균제를 사용할 가능성을 나타낸다.
본 발명은, 이의 일부 구체예에서, 의학적 항균 치료, 및 더욱 상세하게, 그러나, 비배타적으로, 병원성 미생물과 관련된 다양한 질환을 치료할 뿐만 아니라, 미생물 바이오막의 형성을 예방하거나 이를 박멸하기 위해 항균제를 강화시키도록 항균제를 강화시키고/거나 항균 치료에 대해 항균-내성 미생물을 감작시키거나 재감작시키는 방법에 관한 것이다.
현재 익숙한 항균제 및 치료법의 사용은 주로 이러한 항균제에 대한 내성의 발달에 의해 심각하게 제한된다. 본 발명자들은 놀랍게도, 산화질소가 항생제 감작 및/또는 재감작 활성을 나타내고, 심지어 유효 박테리아 수준보다 낮은 농도에서, 즉, 산화질소가 미생물을 박멸시키지 못하는 농도 및 노출 시간에서 사용될 때에도, 유리하게 항균제의 효과적인 강화제로서 추가로 특징된다는 것을 포함하지 않는다. 이러한 산화질소에 의한 강화는, 예를 들어, 산화질소로의 강화 없이 통상적으로 항균제에 의해 미생물을 박멸시키는 농도 미만의 농도에서 및/또는 산화질소로의 강화 없이 통상적으로 항균제에 의해 미생물을 박멸시키는 노출 시간보다 짧은 노출 시간에, 미생물을 항균제로 박멸시킬 수 있다.
당 분야에서, 항균제에 대한 미생물 내성이 통상적으로, 집단을 감염시키는 여러 세대의 표적 미생물이 항균제에 노출될 때, 항균제로 치료된 대상체들의 집단에서 발달하는 것이 공지되어 있다. 그러한 노출 동안, 내성 세포 생존(내성적이고, 여기서, 내성이 발달됨)은 다른 대상체를 감염시킬 수 있다. 내성 미생물로 감염된 이러한 대상체의 동일한 항균제로의 치료는 더 이상 효과적이지 않다. 일부 경우에서, 항균제로의 치료 동안 하나의 대상체에서 내성이 또한 발달할 수 있으며, 통상적으로, 이러한 치료가 작용제(agent)의 장기간 및/또는 기본 준-최적 투여라는 것이 주지된다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본원에 제시된 바와 같은, 산화질소를 사용한 병용 치료는 심지어 미생물이 그러한 동일한 항균제에 대한 내성을 이미 발달하였을 때에도, 항균제로의 미생물에 대한 치료를 가능하게 한다. 현재 제공된 방법은 또한, 내성 미생물에 대한 선택적 압력을 방지한다.
현재 실행되는 항균제의 사용은 또한, 주로 세포외 다당류 분비물의 코트에 의해 미생물 세포에 부여된 보호로 인해 미생물 바이오막과 싸우는데 심각하게 제한된다. 항균제에 대한 바이오막의 노출과 조합하여, 산화질소에 대한 미생물 바이오막의 노출은 산화질소 없이 사용될 때 항균제의 항-바이오막 효능과 비교하여 미생물 바이오막에 대해 사용될 수 있다.
산화질소는 내성 박테리아를 박멸함에 있어서, 항생제와 함께 투여될 때 매우 효과적인 것으로 확인되었고, 항생제에 대해 내성적인 박테리아를 재감작시킬 수 있는 것으로 나타났으며, 이에 따라, 동일한 항생제가 사용될 때, 이는 박테리아를 효과적으로 박멸시킨다. 산화질소는 또한, 내성 미생물에 대한 선택적 압력을 방지함으로써 항생제에 대한 내성을 발달시킬 것으로 예상되는 미생물에서, 항생제와 조합하여 사용될 때, 내성의 출현을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
이에 따라, 산화질소는 (i) 달리 효과적이지 않은 항균 치료와 함께 투여될 때 효과적이고, (ii) 항균제와 함께 투여될 때, 항균제에 대한 내성의 출현을 방지하는데 효과적이고, (iii) 사용되는 항균제에 대한 내성의 출현시에, 항균제에 대해 미생물을 재감작하는데 효과적임으로써, 내성 박테리아와 관련된 질환을 치료하고 미생물 바이오막을 감소시키거나 박멸시키는데 매우 유용하다.
산화질소는 또한, 달리 효과적이지 않는 항-바이오막 치료와 함께 투여되거나 적용될 때 미생물 바이오막을 감소시키거나 박멸시키는데 매우 유용하다. 이에 따라, 본 발명의 구체예와 관련하여, 용어 "항균제"는 항-바이오막 형성제를 포함하는 것을 의미하거나, 용어 "항-바이오막 형성제"와 동의어로 사용된다.
이에 따라, 본 발명은 효과적이지 않거나 이에 대한 이의 효능을 상실하는 항균제에 대해 더욱 감작성인 미생물을 제공하는 방법으로서, 미생물을 산화질소에 노출시킴으로써 달성되는 방법을 제공한다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되지 않는 한, 본원에 제시된 방법의 구체예에 따라 NO에 미생물을 노출시키는 것이 라디칼, 독소, 항생제, 및 다른 항균제를 포함하는 제노바이오틱스(xenobiotics)에 대한 미생물의 제1 방어선을 약화시키는 것으로 추정된다. 이러한 미생물의 방어선은 표적 세포에서 저분자량 티올의 존재를 기초로 한 것이며, 이에 따라, 본원에 제시된 방법의 유익한 효과는 산화질소에 의해 이러한 티올의 수준을 감소시키고 격감시킴으로써 제공되고, 이에 의해, 보다 광범위한 항균제에 대해 더욱 감작성인 표적 세포를 제공한다.
방법:
일반적으로, 본 발명의 구체예는 미생물의 방어 메카니즘을 고갈시키는 것과 관련하여 상술된 바와 같이, 산화질소의 항균 강화 활성을 이용한다. 본 발명의 구체예와 관련하여 본원에서 사용되는 구 "항균 강화 활성"은 세 개의 독립체(entity), 즉, (i) 산화질소, (ii) 항균제, 및 (iii) 항균제에 대해 감작하지 않은(불감성적인, 내성인) 것으로 알려져 있거나 미생물이 항균제에 대해 민감하지만 미생물의 그러한 균주에서 항균제에 대한 내성의 발달 결과로서 항균제에 대해 더 이상 감작하지 않는다는 의미에서 항균제에 대해 내성적이거나 내성적일 수 있는 미생물과 관련된 방법의 특징을 규정한다. 이에 따라, 본 발명의 구체예와 관련하여, 항균 강화 활성에 대한 존재는 산화질소를 시너지로 작용할 수 있고/거나 미생물을 항균제에 감작하거나 재감작하게 함으로써, 미생물에 대해 항균제에 대한 효능을 부여하고/거나 항균제를 강화시키고/거나 재강화시킨다.
본원에서, 본 방법의 문맥, 뿐만 아니라, 본원에 제시된 본 발명의 모든 다른 양태에서, 임의의 제공된 항균제에 대한 미생물 내성이 선천적이거나 후천적일 수 있으며, 즉, 미생물이 이의 화학적 및 생물학적 특성으로 인하여 항균제에 대해 선천적으로 감작하지 않을 수 있거나, 항균제에 대한 이전 세대의 미생물의 노출의 결과로서 항균제에 대해 감작하지 않게 될 수 있다는 것이 주지된다. 예를 들어, 항균 내성은 항균제로 집단을 치료한 결과로서 의학적 질환을 갖는 대상체의 집단에서 항균제에 대해 출현할 수 있다. 이러한 내성 미생물로 감염된 대상체는 본원에 제시된 방법을 수행함으로써, 즉, 치료학적 유효량의 항균제와 함께 강화, 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소를 투여함으로써 동일한 항균제로 처리될 수 있다. 본원에 제시된 방법은 미생물이 항균제에 대한 내성을 획득하는 메카니즘과는 무관하게 이러한 경우에 효과적이다.
이에 따라, 본 발명의 구체예의 양태에 따르면, 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
단계 (i) - 대상체에 강화 유효량의 산화질소 또는 산화질소 방출 화합물을 투여하는 단계; 및
단계 (ii) - 대상체에 치료학적 유효량의 항균제를 투여하는 단계에 의해 달성되는 방법이 제공된다.
일부 항균 치료에서, 표적 미생물의 내성은, 통상적으로 반대로 효과적인 항균제가 더 이상 효과적이지 않다는 것을 발견한 후에 자주 발견된다. 이에 따라, 본 발명의 구체예의 다른 양태에 따르면, 상기 대상체를 상기 항균제로 치료한 후에 항균 내성이 드러나지 않는 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
단계 (i) - 상기 항균제로의 치료하고 상기 항균 내성을 드러내지 않는 대상체에, 재감작 유효량의 산화질소를 투여하는 단계; 및
단계 (ii) - 대상체에 치료학적 유효량의 항균제를 투여하는 단계에 의해 달성되는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태와 관련된 구체예에 따르면, 항균제는 산화질소가 아니며, 산화질소의 재감작 유효량은 미생물에 대한 산화질소의 치료학적 유효량보다 낮다.
"강화(potentiating)"는 항균제(즉, 좁은 스펙트럼의 항생제)에 대해 감작하지 않거나 약하게 감작하는(민감하지 않는) 미생물이 그러한 항균제에 대해 감작하게(민감하게) 됨을 의미한다. 이러한 경우에, 본원에 제시된 방법이 전통적으로 사용될 때, 즉 본원에 제시된 바와 같은 방법의 단계 (i)을 수행하지 않고 사용될 때 항균제에 대해 감작성을 나타낸 일부 미생물 종에 대해 일부 항균제를 효과적이게 만드는 것이라 할 수 있다.
"재감작" 또는 "재강화"는 항균제로의 치료에 대해 대개 감작인(민감한) 미생물이 임의의 이유로 이러한 치료에 대해 내성적인 것으로 확인되고 이러한 치료에 대해 재감작하게 변하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 구 "치료학적 유효량"은 표적 미생물에 유해한 양으로 투여함으로써, 대상체에서 미생물을 실질적으로 감소시키거나 본질적으로 박멸시켜 미생물에 의해 야기되는 질환의 증상들, 즉 박테리아 수준 또는 달리, 대상체에서 미생물의 성장을 실질적으로 억제하는 수준 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키거나, 일부 구체예에서 대상체에서 미생물을 본질적으로 박멸시키기 위해 요구되는 투여되는 활성제의 양을 기술한다. 본 구체예와 관련하여, 구 "치료학적 유효량"은 산화질소와 병용하여 투여되고/거나 재투여되는 항균제의 양을 기술하는 것으로서, 이는 통상적으로, 산화질소와 병용하지 않는 유사한 결과를 달성하는데 요구되는 양보다 낮다. 본원에서 사용되는 "치료학적 유효량"은 또한, 제공된 항균제에 미생물의 노출 시간을 포함한다.
본원에서 사용되는 구 "강화 유효량"은 항균 강화 활성을 부여하여 미생물에 대한 항균제를 강화시키거나 항균제에 대해 미생물을 감작하게 하기에 충분한 산화질소의 양을 기술한다. 산화질소의 강화 유효량은 대상체에서 미생물을 박멸(미생물의 적어도 50 %, 70 %, 80 %, 또는 100 %를 사멸)시키기에 불충분한 것으로서 규정된다.
본원에서 사용되는 구 "재감작 유효량"은 항균제에 대해 미생물에서 나타나는 내성을 역전시키기에 충분한 산화질소의 양을 기술한다. 산화질소의 재감작 유효량은 대상체에서 미생물을 박멸(미생물의 적어도 50 %, 70 %, 80 % 또는 100 %를 사멸)시키기에는 불충분한 것으로 규정된다. 일부 구체예에서, 구 "재감작 유효량"은 의학적 질환을 야기시키는 병원성 미생물에서 내성을 역전시키거나, 이러한 내성의 출현을 예방하기에 충분한 산화질소의 양을 기술한다.
본원에서, 산화질소가 그 자체가 항균 활성을 나타낼 수 있지만, 본 발명의 구체예에 따른 산화질소의 강화 또는 재감작 유효량이, 다른 항균제의 부재 하에, 배타적으로 사용될 때, 강화 또는 재감작 유효량의 산화질소가 표적 미생물(들)의 수명-주기를 파괴하거나 분열시키기에 충분할 것으로 예상되지 않는다는 의미에서, 산화질소의 항균량(치료학적 유효량)과 실질적으로 상이하다는 것이 주지되어야 한다. 다시 말해서, 본 발명의 구체예와 관련하여, 산화질소의 강화, 감작 또는 재감작 유효량은 산화질소의 치료학적 유효량보다 낮다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 산화질소는 병원성 미생물에 대한 항균 치료 활성을 나타낼 수 있다. 산화질소의 강화 또는 재감작 유효량은 통상적으로, 치료될 질환을 야기시키는 미생물에 대한 항균제로서 사용될 때 산화질소의 치료학적 유효량보다 적다.
이에 따라, 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 산화질소의 강화 또는 재감작 유효량은 산화질소가 그 자체로 투여되는 경우/때, 박멸될 미생물에 대한 산화질소의 치료학적 유효량보다 적다.
임의의 항균제의 효능은 때때로 최소 억제 농도 단위, 또는 MIC 단위의 측면에서 지칭된다. MIC는 인큐베이션 후, 통상적으로 24시간 후 미생물의 성장을 억제할 수 있는, 통상적으로 마이크로-몰(μM) 또는 밀리리터 당 마이크로그램(㎍/ml)으로 측정된, 항균제의 최소 농도이다. MIC 값은 항균제에 대한 미생물의 내성을 평가하기 위한, 및 고려되는 항균제의 활성을 모니터링하기 위한 진단 기준으로서 사용된다. MIC는 하기의 실시예 섹션에 기술되고 입증되는 바와 같이, 표준 실험실 방법에 의해 결정된다. 표준 실험실 방법은 통상적으로, 임상 및 실험실 표준 연구소(CLSI; Clinical and Laboratory Standards Institute), 영국 항균 화학요법 학회(BSAC; British Society for Antomicrobial Chemotherapy) 또는 항균 감수성 시험에 관한 유럽 위원회(EUCAST; The European Committee on Antomicrobial Susceptibility Testing)와 같은 기준 기관(reference body)의 표준 지침을 따른다. 임상 실무에서, 최소 억제 농도는 대상체가 수용하는 항균제의 양, 뿐만 아니라, 사용될 항균제의 타입을 결정하기 위해 사용된다.
이에 따라, 일부 구체예에서, 산화질소의 강화 또는 재감작 유효량은 산화질소에 대해 1 MIC 미만이다. 일부 구체예에서, 산화질소의 강화 또는 재감작 유효량은 1 MIC 내지 1/10 MIC의 범위이다. 일부 구체예에서, 산화질소의 강화 또는 재감작 유효량은 1/2 MIC 내지 1/8 MIC의 범위이다.
의학적 질환:
본 발명의 구체예와 관련하여, 구 "병원성 미생물과 관련된 의학적 질환"은 대상체에 또는 대상체 상에 미생물의 존재에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 의학적 질환을 포함함을 의미한다. 이에 따라, "병원성 미생물과 관련된 의학적 질환"은 원핵 생물, 그램-음성 박테리아, 그램-양성 박테리아, 진정 세균, 고세균, 진핵 생물, 효모, 진균, 조류, 원생 동물, 및/또는 다른 기생충과 관련된 질환을 포함한다.
병원성 미생물과 관련된 의학적 질환은 본 발명의 구체예에 따르면, 병원성 미생물에 의한 또는 병원성 미생물의 감염, 체내 침입(infestation), 오염, 및 전염을 포함한다. 일반적으로, 질병 유발 감염은 병원성 미생물에 의해 숙주 유기체의 조직에 침습이다. 기생충 벌레 및 다른 고차 병원체에 의한 신체 조직의 침습은 일반적으로 체내 침입으로서 지칭된다.
박테리아와 같은 유기체의 침입은 숙주 조직을 손상시키고 정상적인 대사를 방해하는 독소를 생성시키며, 일부 독소는 실제로 숙주 조직을 파괴하는 효소이다. 다른 박테리아 물질은 숙주의 식세포를 파괴함으로써 이의 손상을 가하여 신체가 다른 병원성 미생물에 의한 감염에 더욱 영향 받기 쉬울 수 있다. 다수의 침입하는 유기체에 의해 생성된 물질은 숙주에서 알레르기 감작성을 야기시킨다. 감염은 호흡 점적(respiratory droplet), 직접 접촉, 오염된 식품, 또는 벡터, 예를 들어, 곤충을 통해 퍼질 수 있다. 이러한 것은 또한, 성적으로 그리고 어머니에서 태아에게 전달될 수 있다.
박테리아 감염에 의해 야기된 질병은 통상적으로, 비제한적인 예로서, 방선균증, 탄저병, 아스페르길루스증, 세균혈증, 박테리아 피부 질병, 바르토넬라 감염증, 보툴리누스 식중독, 브루셀라병, 부르크홀데리아 감염증, 캄필로박터 감염증, 칸디다증, 고양이 발톱병, 클라미디아 감염증, 콜레라, 클로스트리듐 감염증, 콕시디오이데스 진균증, 효모균증, 피부진균증, 디프테리아, 엘리히증, 유행성 이매개 발진티푸스, 대장균 감염증, 방추형균 감염증, 괴저, 일반 감염증, 일반 진균증, 임질, 그램-음성 박테리아 감염증, 그램-양성 박테리아 감염증, 히스토플라스마증, 농가진, 클렙시엘라 감염증, 레지오넬라증, 나병, 렙토스피라병, 리스테리아균 감염증, 라임병, 말라리아, 마두라진균증, 멜리오이도시스, 미코박테리움 감염증, 미코플라즈마 감염증, 뇌사성 근막염, 노카르디아균 감염증, 산톱진균증, 앵무병, 폐렴구균 감염증, 폐렴, 슈도모나스 감염증, Q 열, 서교증, 회귀열, 류머티스성 열, 리케차 감염증, 로키산 홍반열, 살모넬라 감염증, 성홍열, 털진드기병, 패혈증, 성적 접촉으로 전염된 박테리아 질병, 포도상구균 감염증, 연쇄구균 감염증, 수술 부위 감염, 파상풍, 진드기 매개병, 결핵, 야토병, 장티푸스, 요로 감염증, 비브리오 감염증, 매종, 여시니아 감염증, Y 예르시니아 페스티스 플라크, 인축공통전염병 및 털곰파이증을 포함한다.
본원에 제시된 방법으로 효과적으로 치료되는 미생물 감염의 예는 비제한적으로, 통상적인 그램-양성 박테리아 감염, 예를 들어, 포도상구균 감염 및 연쇄구균 감염을 포함하며, 이는 페니실린 또는 세팔로스포린과 함께 산화질소에 의해 치료 가능한 것이다. 통상적은 그램-음성 박테리아 감염, 예를 들어, 클렙시엘라, 대장균 및 슈도모나스 종 감염은 페니실린 세팔로스포린 및 퀴놀론과 함께 산화질소에 의해 치료 가능하다.
본원에 제시된 방법 및 조성물에 의해 치료 가능한 균류와 관련된 의학적 질환(진균 감염)은 비제한적으로, 풍토성 진균 감염, 기회감염 진균 감염, 캡슐라툼과 관련된 히스토플라스마증 히스토플라스마, 콕시디오디스 임미티스와 관련된 콕시디오이데스 진균증, 더마티티디스와 관련된 분아균증 블라스토마이세스, 브라질리엔시스와 관련된 프라콕시디오도미코시스 파라콕시디오이디스, 칸디다 종과 관련된 칸디다증, 아스페르길루스 종과 관련된 아스페르길루스증, 무코르 종과 관련된 털곰팡이증, 압시디아와 관련된 감염, 리조푸스 종과 관련된 감염, 및 크립토코쿠스 네오포르만스와 관련된 크립토코쿠스증을 포함한다.
상기에 기술된 바와 같이, 본원에 제시된 방법에 의해 의학적 질환을 치료하는 것, 뿐만 아니라, 본 발명의 다른 양태는 미생물 바이오막의 예방, 감소, 또는 박멸을 포함함을 의미한다.
상승작용:
본 발명의 구체예에 따르면, 단계 (ii)에서 투여된 치료학적 유효량의 항균제는 본원에 제공된 바와 같이, 단계 (i)을 수행하지 않고 투여될 때, 항균제의 유효량보다 특히 적다. 다시 말해서, 항균제의 효능은 대상체에 산화질소의 투여 결과로서 특히 증가하며, 이에 의해 산화질소로의 치료의 상승작용적 효과를 구성한다. 산화질소는 병원체의 방어 메카니즘에 대한 산화질소의 효과가 여전히 남아 있는 동안, 이미 대상체의 시스템 또는 병원성 미생물의 세포로부터 제거될 수 있으며, 이에 의해 항균제에 이러한 병원체에 대해 더욱 효능을 제공한다.
상승작용은 또한, 바이오막 형성에 대해 본원에 제시된 방법을 사용할 때 나타낸다.
방법을 수행하는 모드:
일반적으로, 본 방법은 대상체에서 의학적 질환을 주는 표적 미생물 병원체의 세포가 표적 세포에서 저분자량 티올을 실질적으로 감소시키거나 격감시키기에 충분한 양 및 시간 동안 산화질소에 노출되는 단계 (i)에 의해 달성된다. 본 방법은 대상체에서 병원성 미생물을 실질적으로 박멸시키기 위해 항균제가 대상체에 투여되는 단계 (ii)에 의해 추가로 달성된다.
본원에 기술된 임의의 구체예들 중 일부에서, 대상체가 NO로 치료되는 시간, 즉, 단계 (i)의 기간은 잠복기와 관련이 있는데, 이러한 잠복기는 표적 병원성 세포에서 저분자량 티올이 세포가 항균제의 효과를 적어도 어느 정도 저항하게 하는 양으로 존재하는 시기로서 규정된다. 잠복기의 기간은 표적 병원성 세포의 종/균주, 대상체에서 병원성 세포의 양, 분포 및 위치, NO의 투여 모드, 및 대상체에 투여되는 NO의 유효 농도에 따른다. 다양한 박테리아 종/균주에 대한 시험관내에서 측정된 잠복기의 리스트, 뿐만 아니라, 미생물 로드의 2.5배 감소(-2.5 Log10) 및 미생물의 박멸(LD100)의 시기에 대하여, 하기의 실시예 섹션의 표 4를 참조한다.
일부 구체예에 따르면, 단계 (i)의 기간은 잠복기의 기간과 본질적으로 동일하다. 일부 구체예에 따르면, 단계 (i)의 기간은 잠복기보다 적어도 10 %, 20 %, 50 % 또는 적어도 100 % 만큼 더 길며, 일부 구체예에서, 잠복기가 단계 (i)의 기간보다 50 %, 20 % 미만 또는 10 % 미만만큼 더 길다.
일부 구체예에 따르면, 단계 (i)은 후속하여 뒤따르는 단계 (ii) 전에 수행되며, 이에 의해 항균제가 대상체에 도입되기 전에 잠복기가 실질적으로 경과되게 된다. 일부 구체예에서, 대상체의 표적 세포로의 산화질소 전달 및 분포는 단계 (i)과 단계 (ii) 사이의 중지기 후에 단계 (ii)가 수행되어 잠복기가 경과되게 한다.
일부 구체예에 따르면, 단계 (i)은 단계 (ii)와 동시에 수행되며, 이에 의해 잠복기가 경과되면서 항균제가 대상체에 전달 및 분포되게 한다. 일부 구체예에서, 항균제의 전달 및 분포는 단계 (ii)가 단계 (i) 전에 수행되어 항균제가 잠복기 말기에 표적 세포에 도달되게 한다.
본원에 제시된 방법은 담체 가스 중의 가스 NO(gNO) 형태로 또는 산화질소(NO) 공여/방출 화합물 형태로 NO를 대상체에 투여함으로써 수행되며, 용어는 본원에 정의되어 있다.
흡입에 의한 산화질소의 사용:
NO는 가스이기 때문에, 이는 흡입에 의해 직접 투여될 수 있다. 본 구체예와 관련하여, 적합한 gNO의 투여 방식은 대상체(전신 또는 이의 일부)를 NO-함유 가스 혼합물에 노출하는 국소 투여 및 NO-함유 가스 혼합물의 흡입에 의한 전신 투여를 포함한다.
본 발명의 구체예와 관련하여, NO-함유 가스 혼합물 중의 NO 농도는 80ppm 내지 5000ppm의 범위이며, 주로 투여에 더욱 의존적이지만, 다른 농도 범위가 본 발명의 구체예에 따라 고려된다. 예를 들어, NO-함유 가스 혼합물 중의 NO 농도는 적어도 약 80ppm, 90ppm, 100ppm, 120ppm, 140ppm, 160ppm, 180ppm, 200ppm, 240ppm, 280ppm, 320ppm, 400ppm, 500ppm 또는 1000ppm이다.
흡입에 의해 투여될 경우 NO의 독성이 고려되면서 NO가 투여됨이 주목된다. 예를 들어, 대상체의 안전성은 흡입제 중 NO2 수준 및 혈중 메트헤모글로빈 (SpMET) 수준을 모니터링하여 NO2 수준을 예를 들어, 5ppm 미만, 바람직하게는, 2.5ppm으로 유지하면서 흡입에 의한 NO 투여에 의해 달성될 수 있으며, SpMET 수준은 5 %를 초과하지 않으며, 바람직하게는, 1 %를 초과하지 않는다.
NO-함유 가스 혼합물이 대상체에 의한 흡입을 위한 것인 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 용어 "NO-함유 가스 혼합물"은 NO, 산소 및 공기 또는 질소의 가스 혼합물로서, 담체 가스 (즉, 공기 또는 질소)에서 함께 혼합된 O2와 NO의 제어되고 일관된 소정의 농도를 특징으로 하는 가스 혼합물을 나타낸다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 단계 (i)은 1회 이상의 사이클로 수행될 수 있으며, 각 사이클은 제1 기간 동안 특정 NO 농도 (예를 들어, 약 80 내지 약 200ppm NO, 또는 적어도 약 160ppm)의 NO-함유 가스 혼합물의 연속 흡입에 이어서 제2 기간 동안의 gNO를 함유하지 않는 공기 또는 가스 혼합물의 흡입을 특징으로 한다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 제2 기간 동안, 대상체는 주위 공기 또는 본원에서 담체 혼합물로서 지칭되는 NO를 본질적으로 함유하지 않는 제어된 가스 혼합물을 흡입할 수 있다.
일부 구체예에서, 제1 기간은 10 내지 45분, 또는 20 내지 45분, 또는 20 내지 40분에 걸쳐 이어지며, 일부 구체예에 따르면, 약 30분에 걸쳐 이어진다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 제2 기간은 3 내지 5시간, 또는 3 내지 4시간의 범위이며, 일부 구체예에 따르면, 제2 기간은 약 3.5시간에 걸쳐 이어진다.
NO-함유 가스 혼합물이 대상체로의 국소 투여를 위한 것으로서, 혼합물을 흡입하는 것을 포함하지 않는 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 용어 "NO-함유 가스 혼합물"은 NO와 담체 가스의 가스 혼합물을 나타내며, 이는 제어되고 일관된 소정의 농도의 NO를 특징으로 한다.
NO-방출 화합물의 사용:
산화질소가 표적 기관 및/또는 생물학적 시스템에 도달하지 못하는 경우일 수도 있고, 예를 들어, 메트헤모글로빈혈증 및 직접 폐 손상을 포함하는 생화학적 및 의학적 합병증 둘 모두와 관련이 있는 경우일 수도 있는 gNO의 흡입에 의한 NO의 투여가 덜 효과적인 경우, 산화질소 투여는 본원에 정의된 바와 같은 NO-방출 화합물 또는 산화질소 전구체를 사용하여 수행된다. 따라서, 본 발명의 구체예에 따르면, 단계 (i)에서 NO는 프로드러그에 의해 전달되고 원위치에서 발생된다. NO 프로드러그는 NO-공여체로서 공지되어 있으며, 이는 생리학적 조건하에서 NO를 자연적으로 생성하고/거나 효소 메카니즘에 의해 대사되어 활성 NO를 발생 또는 방출시킨다. 따라서, 본 발명의 구체예에 따르면, 본원 및 당업계에서 NO 프로드러그 또는 NO-방출 화합물로서 또한 상호교환적으로 지칭되는 NO-공여체는 NO 또는 이의 산화환원 동족체를 자연적으로 방출하거나 NO 또는 이의 산화환원 동족체로 대사되는 약리학적 활성 물질이다. 일부 구체예에서, NO-방출 화합물은 생리학적 조건하에서 자연적으로 산화질소를 생성한다.
본 구체예와 관련하여 적합한 NO-방출 화합물 형태의 산화질소 전구체의 투여 방식은 국소 투여 및 전신 투여를 포함하며, 비제한적으로, 경구 투여, 직장 투여, 정맥내 투여, 국소 투여 (안과적, 질, 직장, 비내 포함), 비강내 투여, 진피내 투여, 경피 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 흡입에 의한 투여 또는 수막강내 카테터에 의한 투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "산화질소 (NO) 공여/방출 화합물" 또는 "NO-방출 화합물"은 산화질소를 방출할 수 있는 유기 또는 무기 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, NO-방출 화합물은 600g/mol 미만의 분자량을 갖는 분자로서 일반적으로 기술되는 소분자이다.
유기 질산염과 같은 일부 부류는 NO-방출 화합물로서 치료학적으로 수십년 동안 사용되어 왔다. 유기 NO-방출 화합물의 일부 비제한적 예는 질산의 유기 에스테르 (니트레이트 에스테르) 예컨대, 예를 들어, 니트로글리세린, 에틸렌 글리콜 디니트레이트, 이소프로필 니트레이트, 글리세릴 1-모노니트레이트, 글리세릴 1,2-디니트레이트, 글리세릴 1,3-디니트레이트, 니트로글리세린, 부탄-1,2,4-트리올 트리니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트, 펜타에리트리틸 테트라니트레이트 및 이소소르비드 모노니트레이트를 포함하며, 이는 결국 이소소르비드 2-모노니트레이트, 이소소르비드 5-모노니트레이트 및 이소소르비드 디니트레이트를 포함한다.
"NONO에이트"로도 공지된 디아제늄디올레이트 (1-치환된 디아젠-1-이윰-1,2-디올레이트, 예를 들어, DETA NONO에이트)는 또 다른 부류의 NO-방출 화합물을 구성하며, 이는 -[N(O)NO]- 작용기를 함유한다. 디아제늄디올레이트 기를 갖는 NO-방출 화합물은 예를 들어, 모두 본원에 참조로 통합된 미국 특허 번호 4,954,526, 5,039,705, 5,155,137 및 5,208,233에서 NO-방출제로서 기술되어 있다. 이러한 NO-방출 화합물에 대한 이점은 디아제늄디올레이트 기를 갖는 아민의 구조에 따른 이들의 광범위한 반감기이다.
NO를 방출하는 C-기재 디아제늄디올레이트 분자는 예를 들어, 모두 본원에 참조로 통합되는 미국 특허 번호 6,232,336, 6,511,991 및 6,673,338에 기술되어 있다.
S-니트로소 화합물을 포함하는 NO-방출 화합물의 비-디아제늄디올레이트 형태가 또한 예를 들어, 미국 특허 번호 5,536,723 및 5,574,068에 기술되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,359,182에는 C-니트로소 화합물이 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 통합된다.
본 발명의 구체예에 따른 NO-방출 화합물은 본원에 참조로 통합된 미국 특허 번호 6,673,338에 기술된 바와 같은 하기의 NO-방출 이미데이트 및 티오이미데이트 뿐만 아니라 1,4-벤조퀴논 디옥심으로부터 유래된 NO-방출 이미데이트, 메탄트리스디아제늄디올레이트, 및 비스디아제늄디올레이트를 포함한다.
본 발명의 구체예와 관련하여 적합한 기타 NO-방출 화합물은 본원에 모두 참조로 통합된 예를 들어, EP1004294 및 미국 특허 번호 7,569,559, 7,763,283, 7,829,553, 8,093,343, 8,101,589 및 8,101,658에 기술되어 있다.
일부 구체예에 따르면, NO-방출 화합물(들)의 강화 또는 재감작 유효량은 약 0.01 mg/kg 체중 (대상체의 체중 1 kg 당 NO-방출 화합물 mg) 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위이다.
병원성 미생물:
본원 전반에서 문구 "병원성 미생물"은 일반적으로 포유동물 및 특히 인간에서와 같은 고등 생물에서 질환 또는 장애를 일으킬 수 있는 임의의 미생물을 기술하는데 사용된다. 병원성 미생물은 비제한적으로, 원핵 생물, 그램-음성 박테리아, 그램-양성 박테리아, 유박테륨, 고세균, 진핵 생물, 효모, 진균류, 조류, 원생동물 및 기타 기생충과 같은 임의의 생물 군에 속할 수 있다. 병원성 미생물의 비제한적 예는 열대열원충(Plasmodium falciparum)이며, 관련 말라리아-유발 원충 기생충, 아칸트아메바(Acanthamoeba) 및 기타 자유-생존 아메바, 에어로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila), 아니사키스(Anisakis) 및 관련 유충이 있으며, 추가로 비제한적으로, 세르라시아 종 (Serracia sp.), 엔테로박터 종 (Enterobacter sp.), 아시네토박터 종(Acinetobacter sp.), 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 브레분디모나스 디미누타(Brevundimonas diminuta), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 페이프린겐스(Clostridium peifringens), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 사이클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis), 디필로보트리움(Diphyllobothrium), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli)의 특정 균주, 유스트론글리데스(Eustrongylides), 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 리스테리아 모노사이코게네스(Listeria monocytogenes), 나노프예투스(Nanophyetus), 마이코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰라래(Mycobacterium avium intracellularae), 플레시오모나스 쉬이겔로이데스(Plesiomonas shigelloides), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라(Salmonella), 세르라티아 오도리페라(Serratia odorifera), 쉬겔라(Shigella), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 스트렙토코커스, 트리추리스 트리치우라(Trichuris trichiura), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 비브리오 파라해몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니프즈쿠스(Vibrio vulnifzcus) 및 기타 비브리오스, 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis) 및 예르시니아 크리스텐세니이(Yersinia kristensenii)를 포함한다.
따라서, 병원성 미생물과 관련된 질환은 대상체에 미생물이 존재함으로 인해 발생하는 감염 상태를 설명한다. 감염 질환은 예를 들어 박테리아 감염, 진균 감염, 원충 감염 등일 수 있다.
병원성 미생물과 관련된 질환 치료는 감염성 질환의 증상의 예방, 감소, 개선 또는 제거를 의미한다. 치료는 병원성 미생물의 성장을 억제하고/거나 병원성 미생물을 박멸함으로써 전형적으로 수행된다.
항균제:
본원에서 사용되는 문구 "항균제"는 항균제 자체로서의 산화질소를 배제하는 모든 항균제를 포함한다. 상기 제시된 미생물의 정의에 따르면, 문구 "항균제"는 항-진균제, 항-원충제, 항-기생충제 및 기타 등등 뿐만 아니라 항생제(antibiotic agent) (또한, 본원에서 항생제(antibiotics)로서 언급됨)를 포함한다.
일부 구체예에 따르면, 항균제는 항생제이다. 일반적으로, 임의의 특정 이론에 구속되지 않으면서, 본 발명의 구체예에 따른 항균제의 항균 활성 메카니즘은 본 발명의 구체예에 따른 폴리머의 활성 메카니즘과 상이하다.
본원에서 문구 "항균제"는 항균제의 임의의 조합물을 포함하는 것을 의미함이 주목되며, 본 발명의 구체예와 관련하여, 산화질소는 문구 "항균제"의 범위로부터 배제됨이 추가로 주목된다.
본 발명의 구체예와 관련하여 "항균제"로서 간주되는 수개의 항균제의 공지된 조합물의 예는 겐타마이신과 같은 아미노글리코시드가 첨가된 페니실린 또는 세팔로스포린의 조합물이다.
본 발명의 이러한 맥락에 사용하기에 적합한 항균제의 비제한적 예는 비제한적으로, 만델산, 2,4-디클로로벤젠메탄올, 4-[비스(에틸티오)메틸]-2-메톡시페놀, 4-에피-테트라사이클린, 4-헥실레소르시놀, 5,12-디하이드로-5,7,12,14-테트라자펜타센, 5-클로로카르바크롤, 8-하이드록시퀴놀린, 아세타르솔, 아세틸키타사마아신, 아크리플라빈, 알라트로플록사신, 암바존, 암포마이신(amfomycin), 아미카신, 아미카신 설페이트, 아미노아크리딘, 아미노살리실레이트 칼슘, 아미노살리실레이트 소듐, 아미노살리실산, 암모늄설포비투미나트(ammoniumsulfobituminat), 아모롤핀, 아목시실린, 아목시실린 소듐, 아목시실린 트리하이드레이트, 아목시실린-포타슘 클라불라네이트 조합물, 암포테리신 B, 암피실린, 암피실린 소듐, 암피실린 트리하이드레이트, 암피실린-술박탐, 아팔실린, 아르베카신, 아스폭시실린, 아스트로마이신, 아스트로마이신 설페이트, 아베르마이신(avermycin), 아자니다졸, 아지담페니콜(azidamfenicol), 아지도실린(azidocillin), 아지트로마이신, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바캄피실린, 바시트라신(bacitracin), 바시트라신 zmc, 베카나마이신, 벤잘코늄, 벤제토늄 클로라이드, 벤족소늄 클로라이드, 베르베린 하이드로클로라이드, 바이아페넴, 바이브로카톨, 바이클로티몰(biclotymol), 바이포나졸, 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 항생제 복합물, 블레오마이신 하이드로클로라이드, 블레오마이신 설페이트, 브로디모프림, 브로모클로로살리실아닐리드, 브로노폴, 브록시퀴놀린, 부테나핀, 부테나핀 하이드로클로라이드, 부토코나졸, 칼슘 운데실레네이트, 칸디시딘 항생제 복합물, 카프레오마이신, 카르베니실린, 카르베니실린 디소듐, 카르페실린, 카린다실린, 카루모남(carumonam), 카르치노필린, 카스포펀진 아세테이트, 세파세트릴, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 세팔렉신 소듐, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세팔로틴 소듐, 세파만돌, 세파만돌 나페이트), 세파만돌 소듐, 세파피린, 세파피린 소듐, 세파트리진, 세파트리진 프로필렌 글리콜, 세파제돈, 세파제돈 소듐 염, 세파졸린, 세파졸린 소듐, 세프부페라존, 세프부페라존 소듐, 세프카펜, 세프카펜 피복실 하이드로클로라이드, 세프디니르, 세프디토렌, 세프디토렌 피복실, 세페핌, 세페핌 하이드로클로라이드, 세페타메트, 세페타메트 피복실, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세피네타졸 소듐, 세피니녹스(cefininox), 세프미녹스 소듐, 세프몰렉신(cefmolexin), 세포디짐, 세포디짐 소듐, 세포니시드, 세포니시드 소듐, 세포페라존, 세포페라존 소듐, 세포라니드, 세포셀리스 설페이트(cefoselis sulfate), 세포탁심, 세포탁심 소듐, 세포테탄, 세포테탄 디소듐, 세포티암, 세포티암 헥세틸 하이드로클로라이드, 세포티암 하이드로클로라이드, 세폭시틴, 세폭시틴 소듐, 세포조프란 하이드로클로라이드, 세프피라미드, 세프피라미드 소듐, 세프피롬, 세프피롬 설페이트, 세프포독심, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프퀴놈(cefquinome), 세프라딘(cefradine), 세프록사딘(cefroxadine), 세프수로딘, 세프타지딤(ceftazidime), 세프테람(cefteram), 세프테람 피복실, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프티족심 소듐, 세프트리악손, 세프트리악손 소듐, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 소듐, 세탈코늄 클로라이드(cetalkonium chloride), 세트리미드, 세트리모늄, 세틸피리디늄, 클로르아민 T(chloramine T), 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 클로르암페니콜 석시네이트 소듐, 클로르헥시딘, 클로르미다졸, 클로르미다졸 하이드로클로라이드, 클로로자일레놀, 클로르페네신, 클로르퀴날돌, 클로르테트라사이클린, 클로르테트라사이클리 하이드로클로라이드, 시클라실린, 시클로피록스, 시녹사신, 시프로플록사신, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 시트르산, 클라리트로마이신, 클라불라네이트 포타슘, 클라불라네이트 소듐, 클라불란산, 클린다마이신, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 클린다마이신 포스페이트, 클리오퀴놀, 클로코나졸, 클로코나졸 모노하이드로클로라이드, 클로파지민, 클로폭톨, 클로메토실린, 클로모사이클린, 클로트리마졸, 클록사실린, 클록사실린 소듐, 콜리스틴, 콜리스틴 소듐 메탄설포네이트, 콜리스틴 설페이트, 사이클로세린, 닥티노마이신, 다노플록사신, 답손, 답토마이신, 다우노루비신, DDT, 데메클로사이클린, 데메클로사이클린 하이드로클로라이드, 데퀄리늄 디베카신, 디베카신 설페이트, 디브로모프로파미딘, 디클로로펜, 디클록사실린, 디클록사실린 소듐, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 디하이드로스트렙토마이신, 디하이드로스트렙토마이신 설페이트, 디아이오도하이드록시퀴놀린, 디메트리다졸, 디피리티온, 디리트로마이신, DL-멘톨, D-멘톨, 도데실트리페닐포스포늄 브로마이드, 독소루비신, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독시사이클린, 독시사이클린 하이드로클로라이드, 에코나졸, 에코나졸 니트레이트, 에닐코나졸, 에녹사신, 엔로플록사신, 에오신, 에피실린, 에르타페넴 소듐, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 에틸 석시네이트, 에리트로마이신 락토바이오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 에타크리딘, 에타크리딘 락테이트, 에탐부톨, 에타노산, 에티온아미드, 에틸 알코올, 에우게놀, 엑살라미드, 파로페넴, 펜티코나졸, 펜티코나졸 니트레이트, 페자티온(fezatione), 플레록사신, 플로목세프, 플로목세프 소듐, 플로르페니콜, 플루클록사실린, 플루클록사실린 마그네슘, 플루클록사실린 소듐, 플루코나졸, 플루사이토신, 플루메퀸, 플루리트로마이신(flurithromycin), 플루트리마졸, 포스포마이신, 포스포마이신 칼슘, 포스포마이신 소듐, 프라마이세틴, 프라마이세틴 설페이트, 푸라진(furagin), 푸라졸리돈, 푸사펀진, 푸시드산, 푸시드산 소듐 염, 가티플록사신, 게미플록사신, 겐타마이신 항생제 복합물, 겐타마이신 cla, 겐타마이신 설페이트, 글루타르알데하이드, 그라미시딘, 그레파플록사신, 그리세오풀빈, 할라존, 할로프로진, 헤타실린, 헤타실린 포타슘, 헥사클로로펜, 헥사미딘, 헥세티딘, 하이드라르가펜, 하이드로퀴논, 하이그로마이신, 이미페넴), 이세파마이신(isepamicin), 이세파미신 설페이트, 이소코나졸, 이소코나졸 니트레이트, 이소니아지드, 이소프로파놀, 이트라코나졸, 조사마이신, 조사마이신 프로피오네이트, 카나마이신, 카나마이신 설페이트, 케토코나졸, 키타사마이신, 락트산, 라노코나졸, 렌암피실린(lenampicillin), 류코마이신 Al, 류코마이신 A13, 류코마이신 A4, 류코마이신 AS, 류코마이신 A6, 류코마이신 A7, 류코마이신 A8, 류코마이신 A9, 레보플락사신, 린코마이신, 린코마이신 하이드로클로라이드, 리네졸리드(linezolid), 리라나프테이트(liranaftate), 1-멘톨, 로메플록사신, 로메플록사신 하이드로클로라이드, 로라카르베프, 리메사이클린, 라이소자임, 마페니드 아세테이트, 마그네슘 모노퍼옥소프탈레이트 헥사하이드레이트, 메세트로늄 에틸설페이트, 메실리남, 메클로사이클린, 메클로사이클린 설포살리실레이트, 메파르트리신(mepartricin), 메르브로민, 메로페넴, 메탈코늄 클로라이드, 메트암피실린(metampicillin), 메타사이클린, 메텐아민, 메틸 살리실레이트, 메틸벤제토늄 클로라이드, 메틸로사닐리늄 클로라이드, 메티실린, 메티실린 소듐, 메트로니다졸, 메트로니다졸 벤조에이트, 메즐로실린, 메즐로실린 소듐, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 미크로노마이신, 미크로노마이신 설페이트, 미데카마이신, 미노사이클린, 미노사이클린 하이드로클로라이드, 미오카마이신, 미리스탈코늄 클로라이드, 미토마이신 c, 모넨신, 모넨신 소듐, 모린아미드, 목살락탐, 목살락탐 디소듐, 목시플록사신, 무피로신, 무피로신 칼슘, 나디플록사신, 나프실린, 나프실린 소듐, 나프티핀, 날리딕스산, 나타마이신, 네오마이신 a, 네오마이신 항생제 복합물, 네오마이신 C, 네오마이신 설페이트, 네티코나졸, 네틸마이신, 네틸마이신 설페이트, 니푸라텔(nifuratel), 니푸록사지드, 니푸르토이놀(nifurtoinol), 니푸르지드(nifurzide), 니모라졸, 니리다졸, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 니트록솔린, 노르플록사신, 노보바이오신, 니스타틴 항생제 복합물, 옥테니딘, 오플록사신, 올레안도마이신, 오모코나졸, 오르비플록사신, 오미다졸, 오르토-페닐페놀, 옥사실린, 옥사실린소듐, 옥시코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 옥소페린, 옥솔린산, 옥시클로로센, 옥시테트라사이클린, 옥시테트라사이클린 칼슘, 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드, 팜페넴(pampenem), 파로모마이신(paromomycm), 파라모마이신 설페이트, 파주플록사신, 페플록사신, 페플록사신 메실레이트, 펜아메실린(penamecillin), 페니실린 G, 페니실린 G 포타슘, 페니실린 G 소듐, 페니실린 V, 페니실린 V 칼슘, 페니실린 V 포타슘, 펜타미딘, 펜타미딘 디이세티오네이트, 펜타미딘 메실라스, 펜타마이신, 페네티실린, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐메르쿠리보라트(phenylmercuriborat), PHMB, 프탈릴설파티아졸, 피클록시딘, 피페미드산, 피페라실린, 피페라실린 소듐, 피페라실린 소듐 - 타조박탐 소듐, 피로미드산, 피밤피실린, 피브세팔렉신(pivcefalexin), 피브메실리남, 피브메실리남 하이드로클로라이드, 폴리크레줄렌, 폴리믹신 항생제 복합물, 폴리믹신 B, 폴리믹신 B 설페이트, 폴리믹신 Bl, 폴리녹실린, 포비돈-아이오딘, 프로파미딘, 프로페니다졸, 프로피실린, 프로피실린 포타슘, 프로피온산, 프로티온아미드, 프로티오페이트, 피라진아미드, 피리메타민, 피리도마이신, 피리티온, 파이롤니트린, 퀴놀린, 퀴누프리스틴-달포프리스틴, 레소르시놀, 리보스타마이신, 리보스타마이신 설페이트, 리파부틴, 리팜피신, 리파마이신, 리파펜틴, 리팍시민, 리티오메탄, 로키타마이신, 롤리테트라사이클린, 로속사신, 록시트로마이신, 루플록사신(rufloxacin), 살리실산, 세스니다졸(secnidazol), 셀레늄 디설파이드, 세르타코나졸, 세르타코나졸 니트레이트, 식카닌(siccanin), 시소마이신, 시소마이신 설페이트, 소듐 티오설페이트, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 스피라마이신 항생제 복합물, 스피라마이신 b, 스트렙토마이신, 스트렙토마이신 설페이트, 석시닐설파티아졸, 설박탐, 설박탐 소듐, 설베니실린 디소듐, 설벤틴, 설코나졸, 설코나졸 니트레이트, 설파벤자미드, 설파카르바미드, 설파세타미드, 설파세타미드 소듐, 설파클로르피리다진, 설파디아진, 설파디아진 실버, 설파디아진 소듐, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파구아니딘, 설파렌, 설파마존, 설파메라진, 설파메타진, 설파메타진 소듐, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파메톡사졸-트리메토프림, 설파메톡시피리다진, 설파모노메톡신, 설파목솔, 설파닐아미드, 설파페린, 설파페나졸, 설파피리딘, 설파퀴녹살린, 설파석신아미드, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설파트리아진, 설피소미딘, 설피속사졸, 설피속사졸 아세틸, 설폰아미드, 설타미실린, 설타미실린 토실레이트, 타크로리무스, 탈암피실린 15 하이드로클로라이드, 테이코플라닌(teicoplanin) A2 복합물, 테이코플라닌 A2-1, 테이코플라닌 A2-2, 테이코플라닌 A2-3, 테이코플라닌 A2-4, 테이코플라닌 A2-5, 테이코플라닌 A3, 테이코플라닌 항생제 복합물, 테리트로마이신, 테마플록사신(temafloxacin), 테모실린(temocillin), 테노산, 테르비나핀, 테르코나졸, 테리지돈, 테트라사이클린, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 테트라사이클린 메타포스페이트, 테트라메틸티우람 모노설피드, 테트록소프림, 티아벤다졸, 티암페니콜, 티아페니콜 글리시네이트 하이드로클로라이드, 20 티오메르살, 티람, 티몰, 티베조늄 아이오다이드, 티카르실린, 티카르실린-클라불란산 혼합물, 티카르실린 디소듐, 디카르실린 모노소듐, 틸브로퀴놀(tilbroquinol), 틸미코신, 티니다졸, 티오코나졸, 토브라마이신(tobramycin), 토브라마이신 설페이트, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 톨로코늄 메틸설페이트(toloconium metilsulfat), 톨트라주릴, 토수플록사신, 트리클로카르반, 트리클로산, 트리메토프림, 트리메토프라임 설페이트, 트리페닐스티빈설피드, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신, 티로신(tylosin), 티로트리신, 운데코일리움 클로라이드(undecoylium chloride), 운데실렌산, 반코마이신, 반코마이신 하이드로클로라이드, 비오마이신, 비르기니아마이신 항생제 복합물, 보리코나졸, 잔토실린(xantocillin), 지보몰(xibomol) 및 징크 운데실레네이트(zinc undecylenate)을 포함한다.
본 발명의 임의의 또 다른 양태에서 유용하게 사용되는 항진균 약물은 비제한적으로, 폴리엔, 암포테리신 B, 리포좀 암포테리신, 니스타틴, 및 피마리신; 아졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸; 아치노칸딘 예컨대, 아니둘라펀진, 카스포펀진 및 미카펀진; 알릴아민 및 모르폴린 예컨대, 나프티핀 및 테르비나핀 및 아모롤핀; 대사길항제 예컨대, 5-플루오로시토신을 포함한다.
일부 구체예에서, 항균제는 항생제이다. 예시적인 항생제는 비제한적으로, 옥사실린, 피페라실린, 페니실린 G, 시프로플록사신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 젠타마이신 반코마이신 및 메티실린을 포함한다. 이러한 항생제는 이들에 대한 내성 출현과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
약제 조성물:
본원에 기술된 임의의 방법에서, 가스 NO로서 또는 NO-방출 화합물 형태의 산화질소 및/또는 항균제는 약제 조성물의 일부로서 투여될 수 있으며, 상기 약제 조성물은 본원에 기술된 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
상기 제시된 방법의 단계 (i) 및 단계 (ii)가 동시에 수행되지 않는 구체예에서, 약제 조성물은 2개 이상의 부분을 포함하며, 여기에서 적어도 하나의 부분은 산화질소를 포함하며, 또 다른 부분은 항균제를 포함한다.
NO가 흡입되거나 가스로서 다르게 사용되며, 항균제가 고체, 액체, 페이스트, 연고 또는 현탁액/에멀젼으로서 투여되는 구체예에서, 약제 조성물은 산화질소에 대한 적어도 하나의 가스 부분 및 항균제에 대한 또 다른 비가스 부분을 포함한다. 산화질소를 포함하는 부분 중의 담체는 투여 방식 (흡입 또는 국소 투여)에 따라 선택될 수 있다.
NO가 NO-방출 화합물로서 투여되는 구체예에서, 산화질소 및/또는 항균제는 비제한적으로, 경구, 흡입, 또는 비경구, 예를 들어, 정맥내 점적 또는 복강내, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사, 또는 국소를 포함하는 임의의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 조성물의 임의의 부분에 대한 담체는 선택된 투여 경로에 적합하게 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 본원에 제시된 치료 방법에 대해 기술된 바와 같은 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환을 치료하기 위한 산화질소를 추가로 포함하는 의약의 제조에서 항균제의 용도를 제공한다. 대안적으로, 상기 본원에 제시된 치료 방법에 대해 기술된 바와 같은 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환을 치료하기 위한 항균제를 추가로 포함하는 의약의 제조에서 산화질소의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 항균제 및/또는 이의 용량은, 강화 또는 재감작 유효량의 산화질소를 사용하는 경우, 향균제의 치료학적 유효량이 산화질소 없이 사용되는 경우의 항균제의 치료학적 유효량보다 실질적으로 더 적도록 선택된다. 본원에 제시된 일부 다른 양태에서와 같이, 일부 구체예에 따르면, 산화질소는 항균제와 조합되어 사용될 수 있는데, 항균제는 산화질소와 동시에 투여될 수 있거나 산화질소 투여 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 구체예의 또 다른 양태에 따르면, 활성 성분으로서 감작 또는 재감작 유효량의 산화질소, 치료학적 유효량의 항균제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 일부 구체예에 따르면, 조성물은 포장재 내에 포장되며, 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환의 치료에서의 용도에 대해 포장재 안에 또는 포장재 상에 프린트로 확인된다. 기타 구체예에 따르면, 조성물은 포장재 내에 포장되며, 상기 본원에 기술된 내성 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환의 치료에서의 용도에 대해 포장재 안에 또는 포장재 상에 프린트로 확인된다.
본원에 사용되는 문구 "약제 조성물" 또는 용어 "의약"은 본원에 기술된 하나 이상의 항균제 및 산화질소와 기타 화학적 성분 예컨대, 약학적으로 허용되며 적합한 담체 및 부형제와의 제조물을 지칭한다. 약제 조성물의 목적은 대상체에 산화질소 및/또는 항균제의 투여를 용이하게 하는 것이다.
하기부터 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 훼손하지 않으며 생물에 현저한 자극을 초래하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다. 비가스 담체의 비제한적인 예는 흡입된 분말, 증기 또는 가스로서 투여되는 경우 산화질소 및/또는 항균제에 대해 실질적으로 비활성인 공기, 질소, 아르곤 및 기타 담체 가스를 포함한다. 비-가스 담체의 예로는 비제한적으로, 프로필렌 글리콜, 염수, 에멀젼 및 유기 용매와 물의 혼합물을 포함한다.
본원에서 용어 "부형제"는 화합물의 투여를 추가로 용이하게 하기 위해 약제 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 나타낸다. 5가지 부형제의 비제한적인 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 유형의 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약물의 제형화 및 투여 기법은 본원에 참조로 통합된 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾아볼 수 있다.
약제 조성물의 임의의 일부는 국부 또는 전신 치료 또는 투여가 선택되는지의 여부 및 치료될 영역에 따라 하나 또는 그 초과의 경로로 투여하도록 제형화될 수 있다. 투여는 경구, 흡입에 의해, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내 점적 또는 복강내, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사, 또는 국소적으로 (안과적, 질내, 직장내, 비강내 포함) 이루어질 수 있다.
국소 투여를 위한 제형은 비제한적으로, 로션, 연고, 겔, 크림, 좌제, 점적제, 액체, 스프레이 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 및 기타 등등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 분말 또는 과립, 물 또는 비수성 매질 중의 현탁액 또는 용액, 샤셋, 환제, 카플렛, 캡슐 또는 정제를 포함한다. 증점제, 희석제, 착향제, 분산 보조제, 유화제 또는 결합제가 바람직할 수 있다.
비경구 투여용 제형은 비제한적으로, 완충액, 희석제 및 기타 적합한 첨가제를 또한 함유할 수 있는 멸균 용액을 포함할 수 있다. 서방형 조성물이 치료를 위해 고려된다.
투여될 조성물의 양은 물론 치료할 대상체, 고통의 중증도, 투여 방식, 담당의의 판단 등에 좌우될 것이다.
본 발명의 구체예에 따라 사용하기 위한 약제 조성물의 임의의 일부는 약제학적으로 사용될 수 있는 제조물 내로 임의의 형태의 산화질소 및 임의의 형태의 항균제를 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다.
항균제의 독성 및 치료 효능 및 본원에 기술된 산화질소의 강화 또는 재감작 효능은 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 예를 들어, 항균제(들)와 산화질소의 임의의 조합물에 대한 MIC, EC50, IC50, LC50(시험 동물의 50 %가 치사되는 치사량) 및/또는 LD100을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이러한 활성 검정 및 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에 사용하기 위한 다양한 투여량을 제형화하는데 이용될 수 있다.
투여량은 사용된 투여 경로 및 사용된 투약 형태에 따라 변화될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1] 참조). 일반적으로, 투여량은 활성 성분의 효능과 관련되며, 본 발명의 구체예와 관련하여 흡수, 분포, 대사, 배설에 대한 이들의 특정 약동태 및 약리 및 이의 최소 억제 농도 (MIC) 및 독성 (ADMETox) 파라미터와 관련된다. 항균제에 있어서, 치료학적 유효량은 종종 항균제의 MIC의 약 10배이다. 산화질소의 강화 또는 재감작 유효량은 산화질소 및 임의의 주어진 미생물에 관계된 1 MIC 단위보다 낮으며, 본원에 기술된 산화질소와 조합되어 사용되는 임의의 주어진 항균제의 치료학적 유효량은 항균제 및 임의의 주어진 미생물에 관계된 1 MIC 단위과 동일하거나 이보다 낮을 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론 치료할 대상체, 고통의 중증도, 투여 방식, 담당의의 판단 등에 좌우될 것이다.
본 발명의 조성물은 필요에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 디바이스 예컨대, FDA (미국 식푹 의약청) 승인된 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일 예컨대, 비제한적으로, 블리스터 팩 또는 가압 용기 (흡입용)를 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 디바이스에는 30회 투여를 위한 설명서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 의약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 관련된 고지가 첨부될 수 있으며, 이러한 고지는 정부 기관에 의한 인간 또는 동물 투여를 위한 조성물 형태의 승인을 반영한다. 이러한 고지는 예를 들어, 처방 약물에 대한 또는 승인된 제품 삽입물의 미국 식품 의약국 승인된 라벨링일 수 있다. 양립가능한 약제학적 담체로 제형화된, 임의의 형태의 산화질소를 단독으로 또는 항균제와 조합되어 포함하는 조성물이 또한 제조될 수 있으며, 본원에 상세히 설명된 바와 같이 제시된 질환의 치료를 위해 적절한 용기에 넣고, 라벨링될 수 있다.
약제 키트:
상기 제시된 바와 같이, 산화질소는 항균제와 조합되어 사용하기 위한 것이며, 추가로 제시된 바와 같이, 두 활성 성분은 별도의 조성물로서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 건강 관리 제공자 또는 자가-투여 대상체에게 모든 필요한 조성물을 하나의 패키지에 포함시킨 키트를 제공하는 것이 이롭다.
가스의 형태인 경우, 약제 키트는 흡입 또는 국소 적용을 위해 구성된 담체 가스 중 gNO를 함유하는 용기 또는 캐니스터를 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 추가의 양태에 따르면, 본원에 기술된 임의의 형태의 산화질소를 포장재 내부에 포함시키고, 항균제를 개별적으로 포장한 약제 키트가 제공된다. 이어서, 키트는 이의 의도된 용도에 따라 라벨링될 수 있고, 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환을 치료하거나, 상기 기술된 바와 같은 내성 병원성 미생물과 관련된 의학적 질환을 치료하고/거나 항균제에 대한 내성 발달 후 항균제에 대한 내성 병원성 미생물을 재감작시키기 위한 것과 같은 이의 의도된 용도를 수행하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
이러한 양태의 구체예에 따르면, 키트는 치료학적 유효량의 항균제를 포함하며, 그렇지 않으면 산화질소 없이 사용되는 경우 어떤 이유로 특정 미생물에 대해 비효과적이다.
단위 투여 형태:
상기 기술된 바와 같이, 산화질소는 산화질소 없이 일반적으로 시행되는 투여량보다 낮은 투여량의 항균제의 사용을 허용하는 강화 및/또는 재감작화 제제로서 사용되게 하는 독특한 특징을 갖는다.
따라서, 본 발명의 구체예의 또 다른 양태에 따르면, 산화질소와 조합되어 사용하도록 의도된 치료학적 유효량의 항균제를 포함하는, 항균제의 약제 조성물 단위 투여 형태가 제공된다.
또한, 본원에 기술된 임의의 형태의 강화 또는 재감작 유효량의 산화질소를 포함하는, 산화질소의 약제 조성물 단위 투여 형태가 제공된다. 가스 형태인 경우, 단위 투여 형태의 NO가 흡입 또는 국소 적용을 위해 구성된 용기 또는 캐니스터에 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 물리적으로 분리된 단위를 기술하며, 각 단위는 적어도 하나의 항균제와 관련하여 요망되는 강화 또는 재감작 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 하나 이상의 활성 성분(들), 및 기타 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 및 이들의 조합물을 함유한다.
본원에 기술된 단일 단위 투여 형태는 본원에 기술된 바와 같은 임의의 투여 방식용으로 제형화될 수 있다.
이러한 양태의 구체예에 따르면, 항균제의 약제 조성물 단위 투여 형태는 치료학적 유효량의 항균제를 포함하며, 그렇지 않으면 산화질소 없이 사용되는 경우 특정 미생물에 대해 어떠한 이유로 충분하지 않게 된다.
본 발명의 모든 양태에 관계된 일부 구체예에서, 산화질소는 이의 MIC보다 낮은 양으로 사용된다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태의 산화질소의 양은 본원에 기술된 바와 같이 산화질소의 약 1 MIC 단위 내지 약 1/10 MIC 단위의 범위이다. 일부 구체예에서, 단위 투여 형태는 항균제의 0.5-20 MIC 단위, 또는 1/2 MIC 단위, 2/3 MIC 단위, 3/4 MIC 단위, 1 MIC 단위, 2 MIC 단위, 5 MIC 단위, 10 MIC 단위, 및 그 초과의 양의 항균제를 포함한다.
명확한 설명을 위해, 별도의 구체예와 관련하여 기술된 본 발명의 특정 특징들이 또한 단일 구체예에서 조합되어 제공될 수 있음이 이해된다. 반대로, 간단하게 설명하기 위해 단일 구체예와 관련하여 기술되는 본 발명의 다양한 특징이 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 기술된 구체예에서 적합한 것으로서 제공될 수 있다. 다양한 구체예와 관련하여 기술된 특정 특징은 구체예가 이들 요소 없이는 이용할 수 없는 한, 이러한 구체예의 본질적인 특징으로서 간주되어서는 안된다.
본 발명의 많은 구체예가 설명되어 있지만, 이러한 구체예는 단지 예시적인 것이며, 제한적이지 않으며, 많은 변형이 당업자에게 자명해질 수 있음이 이해된다. 또한, 다양한 단계가 임의의 요망되는 순서로 수행될 수 있다 (임의의 요망되는 단계가 추가될 수 있고/거나 임의의 요망되는 단계가 제거될 수 있음).
상기 기술되고 하기 청구범위에서 청구된 본 발명의 다양한 구체예 및 양태는 하기 실시예에서 실험적 지지를 찾는다.
실시예
실시예 1: 산화질소 흡입에 의한 세기관지염 치료
본 연구는 이스라엘 남부 소로카 대학 의학 센터(Soroka University Medical Center)에서 수행되었으며, 기관 및 국가 인간 윤리 위원회(Institutional and National Human Ethics Committee)의 승인을 받았다. 자세한 연구 개요는 온라인 보충 자료로 첨부된다. 이 연구는 임상 시험 번호 NCT01768884로 등록되었다.
이 연구는 급성 세기관지염을 갖는 2-11개월의 입원 유아를 대상으로 하는 무작위의, 전향적, 단일 센터, 이중 맹검 연구이다 (도 1). 포함 및 제외 기준은 표 1에 요약되어 있다.
대상체를 승인 4시간 내에 검진하였으며, 무작위(1:1)로 표준 치료제와 160ppm NO의 간헐적 흡입(NO 군) 또는 O2/공기 혼합물과 표준 치료제의 간헐적 흡입(대조군)으로 최대 25회 흡입하게 하였다.
표준 보조 치료: 이 치료는 가습 산소, 필요시 비강 흡입 및 수화 (구강, 정맥내 또는 비위관 튜브 유체)를 포함하였다. 병동의 일반적인 관행에 따라 다른 병용 약물의 사용을 허용하였다.
산화질소 처리: 대상체는 안면 마스크를 통해 고정 유속 모드로 160ppm NO를 자연스럽게 흡입하였다. 99.999 % 순도의 질소 (N2)와 균형을 이룬 800ppm (0.08 %) NO의 산화질소 (Maxima, Israel)를 O2/공기 흡기 전달 라인 내로 적정하였다. 환자 호흡 회로에서 흡입된 No, NO2 및 O2 농도는 전용 가스 분석기를 사용하여 지속적으로 모니터링하였다. (AeroNox, International medical, USA).
결과 측정:
1차 결과: 안전성 측정은 NO 처리, 출혈 에피소드 및 임의의 기타 부작용(AE)과 관련된 %MetHb 및 NO2 생성을 포함하였다. NO2 및 MetHb에 대한 연구 임계값은 각각 5ppm 및 5 %로 설정하였다.
1차 결과는 급성 세기관지염을 앓고 있는 2 내지 11개월 유아에게 제공된 160ppm NO의 간헐적 흡입의 안전성 및 내약성이었다. 안전성 측정에는 NO 치료와 관련된 %MetHb (안전성 임계값은 MetHb에 있어서 >5 % 및 NO2에 있어서 >5ppm으로서 결정됨)은 물론 임의의 기타 AE를 포함시켰다. 내약성 측정에는 어떤 이유로 연구를 조기 중단한 대상체의 비율, 및 심각한 SAE로 인한 치료가 조기 중단된 대상체의 비율을 포함시켰다.
2차 결과: 효능 파라미터: 첫 번째 흡입으로부터 출발하여 1) 실내 공기 중 산소 포화도 (SpO2) ≥92 %; 2) 임상 점수 ≤5 (15, 16); 및 3) 맹검 의사의 "퇴원 준비" 결정 때가지 시간 단위로 계산된 LOS.
2차 결과는 효능 측정으로서, LOS, ≥92 % SpO2를 달성하는 시간, 및 ≤5의 임상 점수를 달성하는 시간을 포함한다. 시간 단위의 LOS는 첫 번째 처리로부터 유아가 1. ≥92 %의 실내 공기 포화; 2. <5의 임상 중증도 증상 점수 (표 E1); 3. 맹검 소아과의사에 의해 결정된 임상 결정으로서 규정되는 "퇴원 준비"까지의 시간으로서 정의되었다.
중증도 증상 점수가 각 유아의 중증도를 결정하기 위해 사용되었다 (표 E1). 점수는 4가지 요소를 포함하였다: 호흡률, 보조 근육의 사용, 청진시 쌕쌕거림과 염발음, 및 실내-공기 산소 포화도 % (SpO2). 각 구성요소에는 0 내지 3점이 주어지며, 총 가능한 점수는 12점이다. 6 미만의 점수를 갖는 유아는 경미한 것으로 결정되어 연구에 포함시키지 않았으며, 10을 초과하는 점수를 갖는 유아는 매우 심각한 것으로 결정되어 또한 제외시켰다.
연구 개요:
연구원은 "맹검" 및 "비맹검" 군으로 나누었다. 비맹검 스태프는 흡입제를 유아에 투여하고 %MetHB, %SpO2 (co-측정기, RAD57/ RAD 87, Masimo Corporation, USA), 흡입 O2 분율 (FiO2), NO, NO2 수준을 모니터링하였다. 맹검 군에는 1차 조사자 및 환자 케어와 직접적으로 관련된 모든 다른 스태프를 포함시켰다. NO2 및 MetHb에 대한 안전성 임계값은 각각 5ppm 및 5 %로 설정하였다. NO/O2 (NO 처리)는 물론 O2/공기 혼합물 (대조군) 두 처리 모두 동일한 디바이스를 통해 제공되며, 따라서, 부모들 또한 처리 암(treatment arm)에 대해 맹검임이 강조되어야 한다.
각 환자에 최대 25회 흡입 동안 표준 보조 치료와 함께 NO (처리군) 또는 산소 (대조군)를 1일당 5회 흡입으로 제공하였다 (I 단계 안전성 데이터를 기반으로 함). 매일 아침 (9am 및 3pm) 맹검 소아과의사가 중증도 증상 점수를 이용하여 각 참가자를 검사하고 평가하였다. 실내-공기 SpO2가 92 %에 도달하고, 점수가 ≤5이고, 환자가 "퇴원 준비"된 것으로 평가되는 경우, 치료를 중단하였다.
초기 평가에는 임상 점수를 통한 질환 중증도 측정을 포함시켰다 (표 E1). (임상 점수의 더욱 상세한 설명에 있어서 온-라인 보충자료 참조). 매일 두 번 점수를 이용하여 대상체를 검사하고 평가하였다. 추적 관찰은 승인 일로부터 14일째, 21일째 및 30일째에 수행하였다 (더욱 상세한 연구 개요는 온-라인 보충자료 참조).
통계학적 분석:
데이터는 SAS® 버전 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina)을 사용하여 독립적인 통계학자 그룹에 의해 관리하고 분석하였다. 페어드 T-시험을 정량적 변수에 대한 기준선으로부터의 변화를 시험하기 위해 적용하였다; 연구 그룹 간의 차이를 정량적 파라미터로 분석하기 위해 2개의 샘플 T-시험/비-파라미터 윌콕슨 순위 합계 시험(Wilcoxon Rank Sum test) 또는 중간값 시험을 이용하였다; 연구 그룹 간의 범주형 변수의 빈도 차이를 시험하기 위해 카이-제곱(Chi-square) 시험을 적용하였다; 효능 종점에 대한 연구 그룹 간의 차이를 시험하기 위해 Kaplan-Meier 생존 기능 곡선을 적용하였다: Cox 모델은 Kaplan-Meier 곡선 및 위험 비율 추정의 비교 분석에 적용하였다.
LOS ≤24 시간 및 >24 시간을 갖는 대상체의 사후(post-hoc) 하위군 분석을 또한 하기 이유로 주요 사후 2차 종점에 대해 수행하였다: 임상 전 연구에 기초하여, NO의 항균 치료 효과는 대략 2.5시간의 노출 (즉, 24시간 처리)을 취할 것으로 예상된다. 대상체의 3분의 1은 <24시간 후에 퇴원하였다. 더 긴 LOS는 더 심각한 질환 중증도와 관련이 있을 것으로 예상되며, 따라서 LOS >24시간의 하위군에서 임의의 치료 효과가 더욱 분명해질 것이다.
첫 번째 흡입 처리로부터 의사의 퇴원 결정으로 정의되는 "퇴원 준비"까지의 LOS는 시간으로 계산하였다. "퇴원 준비"된 시간은 적용 가능한 경우 마지막 임상 점수로부터 및 특수 상황에서 대상체의 의료 차트로부터 취해진다 (즉, 연구 동안 ≤5의 임상 점수에 도달하지 못한 대상체 및 의심되는 세기관지염-관련 사건에 대해 병원에 남아있는 대상체에 있어서).
퇴원으로 이어지는 ≥92 %(산소화 개선)의 실내-공기 SpO2를 달성하기까지의 시간은 첫 번째 처리로부터 퇴원까지 지속되는 ≥92 %의 실내-공기 SpO2의 첫 번째 시간까지로 계산하였다. ≤5의 임상 점수까지의 시간은 첫 번째 흡입으로부터 대상체가 ≤5의 임상 점수에 도달한 첫 번째 시간까지로 계산하였다.
모든 측정된 변수 및 유도된 파라미터는 기술 통계에 의해 표로 만들었다. 범주형 변수는 샘플 크기, 절대 및 상대 빈도를 연구 그룹별로 전반적인 것을 포함하는 요약 표에 제시되었다.
연속 변수는 연구 그룹별로 샘플 크기, 산술 평균, SD, 표준 오차, 중간값, 최소 및 최대를 포함하는 표에 요약하였다.
하기 통계학적 시험이 이 연구에서 제시된 데이터의 분석에 이용되었다: 1. 각 연구 그룹 내에서 정량적 변수에 대한 기준선으로부터의 변화의 통계학적 유의성을 시험하기 위해 페어드 T-시험을 적용하였다; 2. 2개의 샘플 T-시험 또는 비-파라미터 윌콕슨 순위 합계 시험 또는 중간값 시험을 적절한 경우, 연구 그룹 간의 차이를 정량적 파라미터로 분석하기 위해 이용하였다; 3. 연구 그룹 간의 범주형 변수의 빈도 차이의 통계학적 유의성을 시험하기 위해 카이-제곱 시험을 적용하였다; 4. 하기 종점에서 연구 그룹 간 차이의 통계학적 유의성을 시험하기 위해 Kaplan-Meier 생존 기능 곡선을 이용한 생존 분석을 적용하였다: 첫 번째 흡입에서 퇴원 준비까지의 LOS, 퇴원으로 이어지는 92 % 포화를 달성하는 시간 및 임상 점수 ≤5를 달성하는 시간. Cox 모델은 Kaplan-Meier 곡선의 비교 분석에 적용하였다. 위험 비율은 Cox의 회귀 모델을 통해 추정되었다.
적용된 모든 시험은 양측-꼬리검정이었으며, 5 % 또는 그 미만의 P 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 데이터는 SAS® 버전 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina)을 사용하여 분석하였다.
LOS ≤24시간 및 >24시간을 갖는 대상체의 사후 하위군 분석을 또한 주요 사후 2차 종점에 대해 수행하였다. 이러한 사후 검정은 하기 이유로 수행하였다: 임상전 연구에 기초하여, NO의 항-바이러스/항균 치료 효과는 적어도 2.5시간의 노출 (즉, 24시간 처리)을 취할 것으로 예상된다. 대상체의 대략 1/3은 <24시간 후에 병원에서 퇴원하였다. LOS <24시간인 대상체는 "매우 경미한 질병"을 갖는 것으로 여겨졌고 이들의 개선은 어떤 처리와도 관련이 없는 것 같았다. 더 긴 LOS는 더 심각한 질환 중증도와 관련이 있을 것으로 예상되며, 따라서 LOS >24시간의 하위군에서 임의의 치료 효과가 더욱 분명해질 것이다.
계획된 샘플 크기는 40명의 대상체로서 각 연구 그룹당 20명이다. 약 10 %의 예상 탈락률을 고려할 때, 40명 환자가 연구 완료되는 샘플 크기를 갖기 위해 44명 대상체 모집을 계획하였다.
결과:
연구 대상체:
총 63명의 유아를 검진하였다 (도 2): 20명의 부모는 동의를 거절하였고, 따라서 43명의 대상체를 무작위로 21명의 NO 군 및 22명의 대조군(O2/공기)으로 분류하고, "치료 의향" 군 (ITT)에 포함시켰다. "프로토콜 순응"(PP) 군은 NO 군에서 19명 (90.5 %) 대상체 및 대조군에서 20명 (90.9 %)을 포함하였다.
인구 통계 및 기준선 특성:
처리 군은 인구 통계 및 기준선 특징(성별, 인종, 연령, 검진시 체중, 출생시 임신 주수, 및 검진시 MetHb 값)에 대해 잘 매칭시켰다 (표 2). 평균 (± 표준 편차 [SD]) 연령은 NO 군 및 대조군에서 각각 4.8 ± 2.3 및 5.6 ± 2.8 개월이었다. 각각의 평균 기준선 MetHb 값은 0.7 ± 0.4 % 및 0.7 ± 0.30 %였고; 평균 임상 점수는 7.9 ± 1.1 및 8.1 ± 1.3이었다. 두 군의 모든 연구된 유아는 점수에 의해 중등도의 세기관지염을 가졌다.
두 처리군 모두에서 대다수의 대상체는 RSV에 양성이었다 (NO 군 및 대조군에서 각각 71.4 % 및 63.6 %). 검출된 다른 바이러스는 코로나 바이러스 (군 당 4명 환자), 아데노바이러스 (대조군 2명 환자), 메타뉴모바이러스 (NO 군 2명 환자, 대조군 1명) 및 A형 인플루엔자 (대조군 6명)였다. 인구 통계 및 기준선 특성은 LOS > 24 시간 및 ≤24 시간인 하위군에서도 유사하였다 (표 E2).
총 156회의 NO 흡입을 투여하고, 198회의 O2/공기 혼합물을 대조군에 제공하였다. 평균 흡입 횟수는 대조군(9.0 ± 6.5, 최대 25회)과 비교하여 NO 군 (7.4 ± 3.2, 최대 16회)에서 더 낮았다.
병용 약물:
두 처리 군의 모든 대상체는 1개 이상 병용 약물을 가지고 있었고, 처리 군은 병용 약물의 전체적인 빈도 및 유형에 대해 균형을 잘 이루었다. 가장 흔한 병용 약물 유형은 다음과 같다: 베타-효능제, 파라세타몰, 아트로핀 유사제, 고장 식염수, 전신 스테로이드 및 항생제 (표 E3).
안전성 평가:
AE가 23명 (53.5 %)의 대상체에서 보고되었으며, NO 중의 10명 (47.6 %)은 22 AE를 가지며, 대조군 중의 13명 (59.1 %)이 22 AE를 갖는 것으로 보고되었다. (표 3, E4).
NO 처리와 잠재적으로 관련된 명시된 AE(solicited AE)는 MetHb >5 %, NO2 증가 >5ppm, 및 출혈이었다 (17). 흡입 처리와 가능하게는 또는 아마도 관련된 것으로 간주되는 AE는 NO 군 및 대조군 각각에서 5명 (23.8 %) 및 2명 (9.1 %)의 대상체에서 보고되었다. 심각한 AE(SAE)는 NO 군 및 대조군 각각에서 4명 (19.0 %) 및 4명 (18.2 %)의 대상체에서 보고되었다. 대조군 중의 1명의 대상체와 비교하여 NO 군에는 처리-관련 SAE가 없었다. 연구 동안 출혈 사건 또는 사망은 발생하지 않았다.
1차 안전성 종점 - 흡입된 NO와 관련된 MetHb 백분율:
NO 군에서 연구 처리 기간 동안 MetHb 측정치가 >5 %인 대상체가 6명 (28.5 %)이었고, 이러한 대상체 중 3명에서 5 % 초과의 값이 5 % 초과로 1회 넘게 관찰되었다 (두 명의 대상체에서 최대 값은 5.6 %였음). MetHb 값이 각 NO 흡입에서 증가하였고, 흡입 말기에 피크 값 (평균 3.3 ± 0.9 %)이 점차적으로 감소하여 처리 전 수준에 근접하였다 (도 3a). 흡입 전과 말기의 MetHb 수준을 비교할 때, 처리 기간에 걸친 MetHb 수준의 누적 효과는 없었다 (도 3b).
NO 군중 한명의 대상체는 한 번 증가된 NO 수준 >5ppm (5.5ppm)을 경험하였다. 21명 유아에서 첫 번째 흡입 말기의 평균 피크 NO2는 1.55 (SD = 0.55)ppm으로 이는 5ppm 안전 임계값보다 훨씬 낮다 (도 4).
내약성: 4명의 대상체 즉, NO 군 2명 (9.5 %)과 대조군의 2명 (9.1 %)이 연구/연구 처리를 중단하였다. 두 명의 대상체(각 군으로부터 1명)는 부모의 동의 철회 또는 부모의 비-준수로 인해 처리를 중단하였으며; 세 번째 대상체 (NO 군)는 MetHb >5 %의 제2의 AE로 인해 연구를 중단하였으며, 네 번째 대상체 (대조군)는 호흡 부전의 SAE로 인해 처리를 중단하고 소아과 집중 치료실로 옮겨졌다.
2차 결과 - 효능 평가:
체류 기간 (LOS): ITT 분석에는 43명의 대상체가 있다. 평균 ± SD LOS는 대조군에서의 50.0 ± 46.2시간에 비하여 NO 군에서 43.3 ± 32.95시간이었다 (P = 0.86). 24시간 내에 퇴원한 경미한 세기관지염을 갖는 16명의 유아를 포함하는 LOS를 분석한 결과, 중간 LOS는 NO 군 및 대조군에서 각각 24.5시간 대비 40시간이었다 (P = 0.65). LOS >24시간 및 LOS ≤24시간을 기준으로 사후 분석 (ITT)을 시행한 경우, 대조군 (62.50시간) 대비 NO 군 (41.92시간)에서 중간 LOS가 현저하게 더 짧았다 (P = 0.014) (도 5). LOS에 대한 PP 및 ITT에 대한 Kaplan Meier 분석은 도 6에 설명되어 있다.
퇴원까지 지속된 첫 번째 92 % O 2 포화 시간: ITT (N=42)에 있어서 퇴원까지 지속된 첫 번째 92 % O2 포화 시간은 대조군에서의 45.75±44.43시간 대비 NO 군에서 35.50±33.73시간이었다 (P=0.517). PP에 있어서 LOS >24시간의 Kaplan Meier 분석은 NO 군에 유리한 통계적으로 유의한 차이를 보였다 (HR = 0.358, 95 % CI = 0.139, 0.921, P = 0.028) (도 7).
임상 점수 ≤5까지의 시간: ITT (N=43)에 대한 분석은 대조군에서의 43.10 ± 43.91시간 대비 NO 군에서의 32.83 ± 30.61시간으로 ≤ 5의 임상 점수에 도달하기까지의 평균 시간은 더 짧으나 통계학적으로 유의하지 않음을 나타냈다(P=0.621). 그러나, LOS >24시간인 대상체의 Kaplan-Meier 분석에 기초하여, NO 군에 유리한 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되었다 (HR = 0.391, 95 % CI: 0.161, 0.949; log 순위 P-값 = 0.033) (도 8a&b). PP에 대한 Kaplan-Meier 분석은 또한, LOS > 24시간을 갖는 대상체에 있어서 NO 군에 유리한 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 (HR = 0.273, 95 % CI: 0.093, 0.799; log 순위 P-값 = 0.013) (도 8c&d).
논의
세기관지염을 갖는 2-11개월된 43명의 유아를 대상으로 한 이 연구의 1차 결과는 고무적인 결과를 갖는 안전성과 내약성이었다. 2차 효능 결과를 평가하였으며, 그러나 본 연구가 효능에 대해 영향력을 끼치는 것은 아니다. 본 발명자들은 NO 및 대조군 처리군 사이의 안전성 및 내약성에서의 차이가 통계학적으로 유의하지 않음을 발견하였다 (ITT, PP). LOS >24시간 (>2.5hr NO 노출)을 갖는 대상체의 하위군에서의 사후 분석은 더 짧은 LOS, 실내-공기 SpO2 ≥92 %까지로의 더 짧은 시간, 및 임상 점수 ≤5까지로의 더 짧은 시간과 관련하여 표준 처리 대비 NO에 대한 통계학적으로 유의한 임상적 이점을 입증하였다.
NO는 평활근의 혈관 확장, 신경전달, 항-염증 효과, 상처 치유의 조절 및 다양한 유기체에 대해 유도된 살균 작용과 같은 감염에 대한 면역 반응을 포함하는 다양한 생물학적 기능에서 중요한 역할을 담당한다. NO는 또한, 헤르페스 심플렉스 바이러스 유형 1의 억제를 포함하는 항바이러스제로서 작용한다. 바이러스 감염을 제거하는 NO의 능력에서 수개의 메카니즘 및 경로가 고려된다: 바이러스 프로테이나제 및 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제, 숙주 세포로의 RNA 유입, 바이러스 감염 및 바이러스 단백질 축적에 필요한 전사 인자, 및 바이러스 복제 사이클의 제1 단계 동안의 바이러스 복제, 감염된 세포로부터의 바이러스 방출, 및 감염에 대한 숙주 반응의 조절.
NO는 14일 이하의 연속 전달 동안 유지된 20ppm의 용량으로 기간 및 단기간 신생아 치료에 승인되었다. 80ppm 이하의 용량을 임상 시험 중에 사용하였다 (FDA Approved of NDA 20-86 INOmax nitric oxide gas 1999).
흡입된 NO 처리의 안전성 문제는 MetHb 축적, NO2 형성 및 출혈을 포함한다. 흡입된 산화질소는 헤모글로빈과 조합되어 니트로실헤모글로빈을 형성할 수 있으며, 이는 메트헤모글로빈 (metHb)으로 신속하게 산화된다. metHb 수준이 15-20 %가 될 때까지 청색증은 나타나지 않았으며, 약 30 % 미만의 헤모글로빈 수준에서 저산소증의 임상 증상은 일반적으로 유의하지 않았다. 신생아 연구에서, 5 내지 10 %의 MetHb 수준은 수준이 5 % 아래로 떨어질 때까지 NO 농도를 반으로 감소시킴으로써 관리되었다. 또한, 연구 동안 MetHg 백분율의 상응하는 증가는 호흡기에서 NO가 충분하여 혈류에 흡수되고 대사됨을 확인시켜준다.
신생아 연구에서, NO2가 7ppm을 초과하는 경우 흡입 NO는 중단시켰다. 더 높은 용량에서의 NO2의 주요 독성 효과는 폐부종이다 (Centers for Disease Control, 1988). 그럼에도 불구하고, 이전 연구에서, 80ppm 미만의 NO 용량에서 측정된 NO2 수준의 유의한 증가 또는 NO2 독성의 임상 증거는 존재하지 않았다. 유사하게는, 본 연구에서, 하루에 5회 30분의 160ppm NO 흡입은 NO2의 유의한 증가 또는 독성의 임상 증거와 관련되지 않았다.
간헐적 투약 전략은 부작용의 가능성을 최소화시키는 반면 NO의 항-바이러스 및 항-박테리아 효과는 물론 항-염증 및 혈관확장제 특성의 부가된 치료 이점을 최대화시키도록 선택되었으며, 기도 세정을 추가로 촉진한다. MetHb이 축적되지 않으며, 유의한 NO2 증가 사건이 없으며, 출혈 에피소드가 없다는 본 연구 결과는 인간에서 간헐적 160ppm 흡입 치료법의 합리성을 뒷받침한다. 항박테리아제로서 NO의 용량 및 요구 시간을 결정하고 플랑크톤 현탁액과 바이오필름 둘 모두에서 효과를 입증하였다. 간헐적 (매 4시간 마다 30분) 160ppm 외인성 가스 NO로의 인플루엔자 비리온 또는 감염 세포 처리는 Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) 감염 세포 모델에서 단지 바이러스 복제뿐만 아니라 이의 감염력을 감소시켰다. 5일 연속하여 매일 5회씩 30분 동안 160ppm NO의 흡입은 건강한 개체에서 안전하며 내약성이 우수하였다.
효능과 관련된 2차 결과를 평가하였으며, 그러나, 연구는 효능에 대해 영향력을 끼치지 않았다. 적어도 2.5시간의 NO 노출이 항-미생물 효과가 관찰되기 전에 필요하다는 것을 나타내는 이전의 시험관내 및 동물 연구를 기반으로 하여, >24시간 동안 입원이 유지된 유아의 하위군에서 NO 처리를 대조군과 비교하여 사후 분석을 수행하였다 (30분 동안 >5 처리). 이러한 하위군에서, 효능의 차이는 NO 군에 유리하게 통계학적으로 유의하였다: 더 짧은 LOS (ITT), 더 짧은 점수 ≤5까지의 더 짧은 시간 (ITT) 및 SpO2 ≥92 % 까지의 시간.
세기관지염을 앓고 있는 유아의 평균 입원 기간은 짧으며, 따라서, 바이러스 로드와 같은 결과의 유의한 감소를 나타내기 어렵다. 본 발명자들은 주요 효능 결과로서 시간 단위의 LOS를 선택하였다. 이러한 결과는 몇 개의 최근 연구에 사용되었다 (11, 23, 24). LOS는 두 가지 중요한 결과 측정, 즉 임상 개선 속도와 산소 처리의 요구에 좌우된다. 중증도 점수화 시스템은 특히 플라세보가 사용되는 경우 군 간의 임상 차이를 검출하는 능력이 높다 (11). 수정된 Tal 점수(15)는 내부적으로 일관되고 우수한 검사자간 신뢰도를 갖는 것으로 입증되었다 (16). 본 발명자들은 수정된 Tal 점수의 내부 검증 연구를 최근 수행하였으며, 입원 동안 하루에 2회 50명의 유아를 점수화하여 경험 수준이 상이한 17명의 소아과의사 중 매우 유의한 근간내 상관 계수를 이용하였다.
RSV-세기관지염에 대한 특정한 치료법은 아직 승인되지 않았다. 최근, 수개의 선택적 RSV 항바이러스 화합물이 임상전 연구에서 확인되었다 (25). 현재는 단지 산소, 유체 및 비인두 흡입과 같은 지지 치료만이 권고된다 (12). 따라서, 본 발명자들의 예비 결과는 NO 흡입이 RSV 결과의 개선을 위한 합리적인 도구를 제공할 수 있음을 시사한다. 최근 연구에서 암시된 NO 흡입의 치료 가능성은 안전성/내약성 및 다중 효능 종점 둘 모두를 조사하기 위해 강력해진 더 큰 이중 맹검 플라세보-대조된 시험으로 추가로 연구되어야 한다.
결론적으로, 급성 세기관지염을 갖는 입원한 유아의 이러한 연구에서, 160ppm NO의 간헐적인 흡입 치료의 안전성과 내약성은 표준-지지 치료에서의 안전성과 내약성에 필적하였다. LOS가 24시간을 초과하는 대상체의 하위군에 대한 2차 조사 분석은 LOS 감소와 92 % 포화 달성 시간 면에서 통계적으로 유의한 치료 효과를 나타냈으며, 표준 지지 치료 대비 NO의 임상적 개선이 가속화되었다. 비록 본 발명자들의 연구 샘플은 작았지만, 본 발명자들의 효능 결과는 LRTI에서 간헐적 160ppm NO 흡입의 항-바이러스 가능성을 고무하고 지지한다. 바이러스성 세기관지염에서 흡입된 NO의 유익한 효과를 확증하기 위해서는 더 큰 규모의 시험이 요구된다.
실시예 2: 항균제의 강화: 배경 기술
미생물에 200ppm gNO가 미치는 영향을 알아보기 위해, 이러한 박테리아와 관련된 의학적 질환으로 고통받는 환자로부터 단리된 (105) 10E5 CFU/ml의 임상적 감염 농도의 박테리아의 200ppm gNO 노출에 대한 반응을 일련의 실험을 통해 시험하였다 [Chris C. Miller, PhD thesis, University of British Columbia, Canada, 2004]. 각 연구를 각 시점에 대해 최소 2개의 샘플로 적어도 1회 수행하였다. 모든 실험에서, 대조군 (공기 노출)은 원래의 접종과 비교할 경우 연구 기간 동안 100 % 또는 그 초과의 생존율을 보였다. 각 gNO-노출된 유기체에 있어서 CFU/ml 감소는 4-6 Log10 단위였으며, 이는 200ppm gNO의 유의한 박테리아 효과를 나타낸다 (15).
각 박테리아에 대한 생존 곡선을 시간의 함수로서 CFU/ml로 플롯팅하였다. 각 그래프는 200ppm gNO 및 대조군(공기 노출)에 대한 박테리아 생존 곡선을 플로팅하였다.
간략하게는, 예시적인 박테리아 세르라티아 마르세스센스(Serratia marcescens) 5X105 세포를 시험 튜브 중의 2ml 염수액에 현탁시키고, 질소 중 200ppm gNO에 1리터/분의 흐름으로 노출시켰다. 생존율을 생균수와 연속 희석으로 매시간 배양물에 남아있는 박테리아 세포의 수를 결정하여 측정하였으며, 결과는 도 9에 요약하였다. 도 9는 전술한 배경 기술의 제시에서 기술된 바와 같이, 세르라이아 마르세스센스 (Serraia marcescens)에 대한 산화질소의 항균 활성을 보여주며, 미생물의 화학적 방어 메카니즘을 고갈시키는데 필요한 시간에 기인한 항균 활성의 잠복기를 입증하는 플롯을 제시하며, 여기에서 곡선(11)은 200ppm NO에 노출된 시간의 함수로서의 세포 수이고, 곡선 12는 대조군 텍스트 (공기로의 박테리아 노출)이고, 포인트 13은 박테리아 100 %를 치사시킨 치사량 (LD100)을 나타내고; 포인트 14는 박테리아 집단 (LP1)에서 안정적이거나 1 log 미만 감소로 정의된 잠복기를 나타내며, 포인트 15는 -2.5 Log10 수준을 표시하고, 포인트 16은 잠복기의 말기를 나타내며; 포인트 18은 NO로의 노출이 중단되더라도 박테리아가 계속 치사되는 비회귀 지점을 나타내며, 콜로니 형성 단위 (CFU50)에서 50 % 감소 수준을 나타내는 포인트 20과 일치하는 현상인 반면, 포인트 22는 CFU100 수준을 나타내며, 포인트 24는 1 Log10 단위를 나타낸다.
유사한 데이터를 수집하고, S. 아우레우스 (ATCC 25923), P. 애루기노사 (ATCC 27853), MRSA 및 S. 아우레우스, S. 마르세스센스, 클렙시엘라 뉴모니아 종(Klebsiella pneumonia species), S. 말토필라(S. maltophilia), 엔테로박터 애로게네스 종(Enterobacter aerogenes species), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 그룹 B 스트렙토코키 (Group B Streptococci) 및 E. 콜라이의 임상 균주에 대해 플로팅하였다. 기타 시험한 미생물은 캔디다 알비칸, 마이코박테리움 스메그마티스 및 슈도모나스 애루기노사의 다중-약물 내성 균주이며, 결과는 하기 표 4에 요약하였다.
표 4는 다양한 박테리아 종/균주에 대한 시험관내에서 측정한 잠복기는 물론 미생물 로드의 2.5배 감소 (-2.5 Log10) 및 미생물의 박멸 (LD100)이 관찰된 시간을 나타낸다.
실시예 3 : 고처리량의 시너지 스크리닝
산화질소로의 표적 세포의 노출에 의해 높은 강화 정도를 나타내는 항균제를 스크리닝하기 위해, 치료할 병원성 미생물을 초래하는 확인된 질병을 이용하여 항균제 라이브러리의 고처리량 시너지 스크린 (HTSS) 검정을 수행하였다. 병원성 미생물을 준-억제 농도 (준-MIC 수준)의 산화질소 또는 NO-방출 화합물의 존재 또는 부재하에 아가 플레이트에서 성장시켰다.
라이브러리 중 일부 항균제는 NO의 존재 없이도 항균 활성을 나타낼 수 있지만, 산화질소의 존재 및 부재에서 억제 구역을 비교하면서 검정을 수행하였다. 이러한 비교는 산화질소의 존재하에 더욱 활성이 되는 항균제를 확인시켜 준다. 시험한 병원성 미생물의 성장 동태는 다양한 농도의 산화질소의 존재하에 모니터링되며 항균제의 최소 억제 농도를 확인시켜준다.
항생제의 상승작용적 활성을 엄격하게 확인하는데 사용되는 표준 방법인 "체커판 검정(Chequerboard assay)"을 이용하였다(Ramon-Garcia Set. al. AAAC, 2011). 이러한 검정은 96 웰 플레이트에서 성장한 배양물에서 수행하였다. 그 후, 2차원 검정의 일련 농도의 2개의 시험 화합물 (산화질소 및 확인된 항균제)을 대수적으로 성장하는 배양물에 도입하였다. 다양한 비율의 두 화합물을 나타내는 웰 중의 상대적 MIC 농도를 기반으로 하는 계산을, 제제의 쌍을 이룬 조합이 이들 단독의 효과의 합보다 더 큰 억제 효과(시너지)를 발휘함을 입증하는데 이용하였다.
실시예 4: 처리 요법
박테리아와 같은 호흡기 병원체와 관련된 인간 대상체에서 호흡기 감염은 본원에 제시된 방법을 이용하여 즉, 적합한 항생제와 산화질소(NO)의 조합물을 사용하여 치료가능하다.
두 군의 환자를 비교하였다: 예를 들어, 표준 항생제와 조합되어 약 10일 동안 하루에 3회 160ppm NO의 간헐적 흡입으로 처리되는 폐렴과 같은 호흡기 감염 환자로서, 표준 항생제 처리로만 치료되는 동일한 유형의 페렴을 갖는 것으로 진단된 환자의 군과 비교됨.
NO와 표준 항생제 처리의 조합으로 치료된 환자는 표준 항생제 처리로만 치료되는 환자와 비교하여 임상 파라미터 예컨대, 체온 (보다 빠른 정상화), 산소 소비량, 호흡율 및 폐 기능에서 현저한 개선을 나타낼 것이다.
NO와 표준 항생제 처리의 조합으로 치료된 환자는 표준 항생제 처리로만 치료된 환자와 비교하여 시험된 파라미터를 기반으로 하여 전반적인 임상 점수에서 현저한 개선을 나타낼 것이다.
또한, 호흡성 세균총은 지시된 처리 후 병원성 박테리아 집단의 감소와 함께 변화될 것이다.
NO와 표준 항생제 처리의 조합으로 치료된 환자는 입원 기간의 일 단위의 단축, 호흡 부전으로 인한 중환자 입원을 필요로 하는 환자의 감소된 약화 현상 및/또는 일반적인 항생제의 사용 감소를 경험할 것이다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 공개문헌은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 본 발명의 다양한 양태가 실시예 및 바람직한 구체예를 참조하여 상기 예시되었지만, 본 발명의 범위는 상기 설명에 의해서가 아니라 특허법의 원리에 따라 적절하게 해석되는 다음의 특허 청구 범위에 의해 정의된다.
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Claims (9)

  1. 치료를 필요로 하는 유아에게서 세기관지염을 치료하는 방법으로서,
    유아에게 반복적으로 제1 기간 동안 약 144 내지 약 176 ppm의 농도로 산화질소를 포함하는 가스 혼합물을 투여한 후, 제2 시간 동안 산화질소를 함유하지 않은 가스 혼합물을 투여하는 것을 포함하고, 투여가
    a) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 실내 공기 중 92 % 또는 그 초과의 산소 포화도를 달성하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나;
    b) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 5 또는 그 미만의 임상 점수를 달성하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나;
    c) 산화질소의 반복된 투여를 거치지 않은 유아와 비교하여, 퇴원하는데 요구되는 입원 기간을 감소시키거나;
    d) 이들의 임의의 조합에 충분한 시간 동안 반복되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 기간이 30분이고, 제2 기간이 약 3 내지 약 5시간인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 투여가 일당 6회 반복되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 산화질소가 약 1일 내지 3주의 기간 동안 반복적으로 투여되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 산화질소가 5일 동안 반복적으로 투여되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 방법이 유아에게서 적어도 하나의 현장 (on-site) 산소측정 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 현장 파라미터가 옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2); 메트헤모글로빈 (SpMet); 관류 지수 (PI); 호흡률 (RRa); 옥시헤모글로빈 포화도 (SpO2); 전체 헤모글로빈 (SpHb); 카복시헤모글로빈 (SpCO); 메트헤모글로빈 (SpMet); 산소 함유량 (SpOC); 및 맥파 변동 지수(PVI)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 방법이 유아에게서 적어도 하나의 추가의 현장 폐활량계 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 적어도 하나의 추가의 현장 파라미터가 강제 호기량 (FEV1); 최대 중간 호기 유량 (MMEF); 일산화탄소에 대한 폐의 확산능력 (DLCO); 강제 폐활량 (FVC); 전폐용량 (TLC); 및 잔기량 (RV)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 방법이 유아에 의해 호흡된 가스상 혼합물 중 적어도 하나의 현장 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 현장 파라미터가 호기종말 CO2 (ETCO2); 이산화질소 (NO2), 산화질소 (NO); 혈청 아질산염/질산염; 및 흡입 산소 분율 (FiO2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 방법이 유아에게서 적어도 하나의 비현장 (off-site) 체액 파라미터를 모니터링하는 것을 추가로 포함하며, 파라미터가 박테리아 (bacteria) 및/또는 진균 로드 (fungal load); 소변 아질산염; 혈액 메트헤모글로빈; 혈액 pH; 응고 인자; 혈액 헤모글로빈; 혈장 혈구 비율; 적혈구 수치; 백혈구 수치; 혈소판 수치; 혈관 내피 활성 인자; 신장 기능; 전해질; 임신 호르몬; 혈청 크레아티닌; 및 간 기능으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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