KR20180052131A - 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 자가-발포 세정 조성물, 및 건선의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents
클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 자가-발포 세정 조성물, 및 건선의 치료에서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 국소 적용과 미용적으로 또는 약학적으로 상용 가능한 매질, 및 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 국소 적용을 위한 자가 발포성 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 소량의 발포성 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 하기를 포함한다: 가스 발생제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 B; 가스 발생제 활성화제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 A; 및 상기 중간 조성물 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 클로베타솔 프로피오네이트. 본 발명은 또한 상기와 같은 조성물을 함유하는, 복수의 구획을 포함하는 키트 또는 단일 컨테이너에 관한 것이다.
Description
본 발명은 클로베타솔 프로피오네이트 (clobetasol propionate) 를 함유하고, 특히 두피의 건선의 치료에 효과적인, 피부의 약학적 또는 미용적 치료를 위한 발포체 형태의 린스-오프 (rinse-off) 세정 국소 제품에 관한 것이다.
건선은 모든 만성 피부 질환 중에서 가장 흔한 피부 질환 중 하나이다. 두피는 건선에 걸리기 쉬운 부분 중 하나이고; 이는 본질적으로 홍반, 박리, 과각화증 또는 소양증을 유발하며, 또한 모발 밀도 감소의 원인이 될 수 있다. 지금까지 사용된 치료는, 살리실산, 국소 스테로이드 또는 타르를 함유한다. 이러한 치료, 특히 타르의 적용은 불쾌하며, 특히 모발 고약 (salve) 이 사용되는 경우 장 기간의 적용이 요구된다.
환자의 삶의 질을 개선시키면서, 그러나 치료의 치료적 효과를 감소시키지 않을 목적으로, 코르티코스테로이드를 함유하는 발포성 조성물이 개발되고 있다. 더욱 특히, 이러한 발포성 조성물의 적용 시간은 표준 처리에 비해 감소된다.
클로베타솔 프로피오네이트는, 계열 (class) 1 더모코르티코이드 (dermocorticoid), 즉 매우 강한 활성을 갖는 코르티코이드이다. 국소적 사용을 위한 다른 코르티손 유도체와 마찬가지로, 이는 피부 세포의 재생 및 증식을 방해한다. 건선, 및 특히 두피의 건선에 대한 이의 효능은 입증되어 있다.
클로베타솔 프로피오네이트가 안정하고, 매우 잘 관용되며, 효과적이고, 적용하기에 쾌적한, 발포 세정 제품의 신규한 생약 형태가 필요하다.
발포성 계면활성제의 새로운 세대에도 불구하고, 위생 제품 및 가장 특히 세정 제품은 여전히 자극적이고, 제품의 보통의 관용 (tolerance) 을 야기할 수 있다. 그러나, 사용자는, 세정력 및 이의 효능과 발포체의 부피 및 양을 연관짓는다. 따라서, 효율적이고, 동시에 사용자의 기대를 만족시키는 한편, 동시에 이러한 유형의 제품의 관용을 개선시키는, 발포 계면활성제를 함유하지 않거나 적게 함유하는 신규한 발포성 생약 형태를 개발하는 것이 요구되고 있다.
구체적으로는, 일반적으로, 발포성 조성물은 다량의 발포성 계면활성제를 함유한다. 이러한 높은 함량은 피부 자극을 야기한다. 본 발명은, 하기 제시되는 관용 평가 방법 중 하나를 예시하는 실시예에 나타난 바와 같이, 특히 매우 잘 관용되는 조성물을 제안하는 것을 목적으로 한다.
피부에의 사용을 위한 약학적 또는 미용 제품의 관용을 평가하는 각종 방법이 존재하며, 그 중에서, 생체내 (in vivo) "안에 사용되는 (in used)" 또는 "인간 패치 시험" 시험뿐 아니라, 시험관내 (in vitro) 시험, 예컨대 OECD TG 439 프로토콜에 기재된 재구성된 인간 표피 (Reconstructed Human Epidermis) (RHE) 상에서의 자극 측정 시험이 또한 언급될 수 있다. 후자의 방법은 실시예 3 에 상세하게 기재되어 있다
세정 발포체 또는 발포성 조성물들은 현재 시판되고 있다. 하지만, 이들은 모두 어느 정도의 단점을 가지고 있다.
이는 하기 4 가지 유형의 세정 발포체 또는 발포성 조성물이 존재하기 때문이다:
- 에어로졸, 이는 발포체가 추진제 가스에 의해 생성되지만, 에어로졸이 추진제 가스의 널리 공지된 위험 (특히 오염 및 호흡 위험) 을 갖는 단점이 있음.
- 발포성 계면활성제가 풍부한 제형. 이러한 제형은 최상의 경우에 약간 자극성인 단점이 있고; 이는 일반적으로 자극성임. 또한, 비교적 다량으로의 발포성 계면활성제의 존재에 대해 민감한 활성제는 이러한 유형의 조성물에서 구상될 수 없음.
- 헹굼 가능한 팽창된 (expanded) 크림, 이는 기포가 특정 제조 공정을 통해 제품 내에 도입된 것임. 이러한 제조 공정은 산업적으로 매우 제한되는 단점이 있고, 산업적 포장 장비에의 많은 투자를 필요로 함.
- 발포성 계면활성제가 약간만 풍부하지만 발포체-생성 기계적 시스템 (Pulvorex 유형의 그레이트 (grate) 를 갖는 펌프) 이 장착된 포장/랩핑 (wrapping) 에서 포장되는 발포성 제형. 이러한 유형의 포장은 매우 유동성인 생약 형태와만 상용 가능한 단점이 있음.
따라서, 생약 형태가 공지된 생약 형태와 상이한 약학적 조성물을 개발하여, 이의 단점을 극복하고, 이에 따라 인간에서의 국소 적용이 의도된 매우 잘 관용되는 헹굴 수 있는 세정 발포성 조성물에서의, 용해된 형태의 클로베타솔 프로피오네이트의 사용을 허용하는 것이 여전히 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 요구를 충족시키는 상기 조성물을 제안하는 것이다.
이에, 본 출원인은 적은 발포성 계면활성제를 갖는 (즉, 유리하게는 총 조성물의 중량에 대해 2.5 중량% 이하의 활성 물질인 발포성 계면활성제의 함량을 가짐) 자가-발포성 조성물 (바람직하게는 자가-발포성 샴푸) 의 형태인, 린스-오프 국소 적용이 의도된 신규한 미용 및/또는 약학적 조성물을 개발하였다.
용어 "발포성 계면활성제" 는, 당업자에게 널리 공지된 시험에 따라 물과 혼합될 때, 부피가 크고, 안정하며, 크리미한 (creamy) 발포체를 생성하는 계면활성제를 의미한다.
특히 하기가 발포성 계면활성제를 구성한다: 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 알킬폴리글루코시드 및 글루카미드 계열의 비이온성 계면활성제.
본 발명에 따른 생약 형태는 클로베타솔 프로피오네이트의 양호한 안정성을 보장하는 이점을 갖는다. 나아가, 이러한 제형은 유리하게는 완전히 관용이 있고 비자극성인 순한 (mild) 발포체의 생성을 유도하며, 이는 두피의 치료 및 세정을 하용하는 한편, 관용의 문제를 극복하고 발포체의 품질과 관련하여 소비자를 만족시킨다.
최종적으로, 유리하게는, 이러한 생약 형태는, 이의 구현을 위해, 추진제 가스 또는 에어로졸의 사용을 필요로 하지 않는다. 따라서, "에어로졸" 또는 "스프레이" 발포체는, 본 발명의 범위에서 제외된다. 마찬가지로, 발포성 계면활성제가 풍부한 표준 발포성 조성물 유형의 선행 기술의 헹굼 가능한 발포성 조성물 및/또는 계면활성제의 함량은 감소하지만 기계적 발포체 생성 시스템 (Pulvorex 유형) 을 필요로 하는 발포성 제형도 또한 본 발명으로부터 제외된다. 이는 팽창 공정을 포함하는 발포성 조성물의 경우도 마찬가지이다.
최종적으로, 본 발명의 주제는, 본 발명에 따른 조성물의 피부 또는 두피에의 국소 적용에 의한 본 발명에 따른 조성물의 미용적 용도, 및 또한 상기와 같은 조성물을 포함하는 피부 또는 두피에의 국소 적용이 의도된 약제이다. 본 발명에 따르면, 이의 적용 이후, 조성물은 헹굼에 의해 제거된다.
본 발명의 주제는 또한 건선의 치료에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 조성물이다.
본 발명은 이하의 상세한 설명 및 실시예에서 보다 상세하게 기재될 것이다. 이하의 상세한 설명에서, 달리 나타내지 않는 한, 성분의 함량은 활성 물질의 양에 관해 표현된다.
이러한 조성물은 이의 조성에 의해 오로지 발포체 형태만 취할 수 있으며, 따라서 또한 국소 적용을 위한 자가-발포성 조성물로서 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제 1 주제는, 국소 적용이 의도된 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 조성물로서, 유리하게는 반고체 점조도 (consistency) 를 갖는 발포체 형태로 제공되고, 바람직하게는 많은 발포성 계면활성제를 함유하지 않으며 (총 조성물의 중량에 대해 2.5 중량% 이하의 함량), 특히 피부 및 두피에 대한 린스-오프 국소 적용과 미용적으로 또는 약학적으로 상용 가능한 매질을 포함하는 조성물이다.
용어 "발포체 형태의 조성물" (또한 이하, 자가-발포성 조성물로서 언급됨) 은, 발포체에 필적한 에어레이션된 (aerated) 형태를 갖는 반고체 점조도의 조성물을 의미한다.
바람직하게는, 가스-발생제는 이전에 언급된 중간 제형 중 하나로 존재한다.
본 발명에 따른 자가-발포성 조성물은 2 가지 중간 조성물 또는 제형을 다양한 비율로 포함하며, 특히 하기 성분을 포함한다:
- 하기 언급되는 가스 발생제 활성화제를 포함하는, 적어도 하나의 중간 조성물 또는 제형 A,
- 가스 발생제를 포함하는, 적어도 하나의 중간 조성물 또는 제형 B,
- 상기 중간 제형 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 클로베타솔 프로피오네이트.
바람직하게는, 클로베타솔 프로피오네이트는 중간 조성물 A 에 함유된다.
본 발명에 따른 조성물은 자가-발포성으로, 즉 이는 중간 조성물 A 및 B 를 단순 혼합에 의해 발포시킨다. 본 발명의 주제는 또한 상기 중간 조성물 A 및 B 의 혼합으로부터 생성된 발포체 형태의 조성물이다.
중간 조성물 (또는 중간 제형) 중에 존재하는 작용제, 및 또한 상기 조성물 중의 이의 비율에 따라, 이러한 조성물은 임의의 생약 형태일 수 있거나, 국소 적용을 위한 화장품 및/또는 약제에서 사용될 수 있는 임의의 공지된 텍스쳐 (texture) 를 가질 수 있다.
따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따른 각각의 중간 조성물 (또는 중간 제형) 은, 예를 들어 겔, 에멀젼 (크림, 계면활성제-미함유 크림, 로션, 밀크 또는 유체 크림), 세럼, 용액 또는 현탁액의 형태, 및 바람직하게는 에멀젼 (크림, 계면활성제-미함유 크림, 로션, 밀크 또는 유체 크림) 또는 겔의 형태일 수 있다. 이러한 제형은 모두 본 발명의 내용에 포함된다.
본 발명에 있어서, 각각의 중간 조성물 (또는 제형) 은, 통상의 방법 (Brookfield RV DV-II 유형: 스핀들 (spindle) 6, 속도 2) 으로 측정 시, 1 cP 내지 500 000 cP, 유리하게는 500 cP 내지 350 000 cP 의 점도 (25℃ 및 대기압에서 측정 시) 를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "가스 발생제 활성화제" 는, 가스 발생제와의 화학 반응에 의해, 가스를 방출하는 성분을 의미한다. 바람직하게는, 산/염기 반응이 포함된다.
본 발명에 있어서, 가스 발생제에 의해 발생되는 가스는 발포체의 생성을 가능하게 하는 생리학적으로 상용 가능한 임의의 가스, 예를 들어 이산화탄소 (CO2) 또는 산소 (O2) 일 수 있다. 바람직하게는, 가스 발생제로부터 발생되는 가스는 이산화탄소 (CO2) 이다.
본 발명에 있어서, 가스 농도를 변화시킬 수 있킬 수 있기 때문에, 조성물 중 기포의 양을 변화시킬 수 있고, 이에 따라 그다지 에어레이션되지 않은 것에서부터 매우 강하게 에어레이션된 것일 수 있는 조성물을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명에 있어서, 자가-발포성 조성물은 바람직하게는 에어레이션된 것에서부터 고도로 팽창된 발포체에 이르는 임의의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 적용에 적합하고, 또한 생리학적으로 허용 가능한 매질, 즉 피부 및 외피에 상용 가능한 매질을 포함할 수 있다. 이는 바람직하게는 미용적 또는 약학적으로 허용 가능한 매질이다.
또한, 조성물은 활성, 임의로 치료적 활성을 가질 수 있는 임의의 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 활성제는, 특히, 연화제 (emollient), 보수제 (humectant), 자유-라디칼 스캐빈저 (free-radical scavenger), 항염증제, 비타민, 탈색제, 항여드름제, 항지루성제, 항진균제, 각질용해제, 선스크린 (sunscreen), 슬리밍제 (slimming agent) 및 피부-착색제로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 발포체 형태의 (즉, 즉시 적용 가능한 (ready to be applied)) 조성물은 2 내지 8, 바람직하게는 3 내지 7 의 pH 를 갖는다.
중간 조성물(들) (또는 제형(들)) 이 성분의 안정성을 이유로 적어도 2 개의 구획 내 보관이 요구되는 한, 본 발명은 바람직하게는 2 또는 3 개의 구획을 포함하는 단일 구획화 컨테이너 (각각의 구획은 하나의 중간 제형을 함유함), 또는 서로 독립적으로 보관되어 있고 물리적으로 분리되어 있는 각각의 중간 제형을 포함하는 키트 (kit) 에 관한 것이다.
중간 제형의 친밀한 즉석 혼합 (피부 또는 임의의 다른 지지체 상에서 바로) 은, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물의 수득을 가능하게 한다.
더욱 특히, 중간 조성물 (또는 제형) A 는 용액, 에멀젼 (로션, 크림, 유화제-미함유 크림, 밀크, 유체 크림) 또는 겔 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 유리하게는 가스 발생제 활성화제, 바람직하게는 산을 충분한 양으로 함유하며 (산성 pH 에서 산/염기 완충액 형태로 존재할 수 있음), 이는 비제한적 예로서, 시트르산/소듐 시트레이트 쌍일 수 있다.
제형 B 는 용액, 겔 또는 에멀젼 (로션, 크림, 유화제-미함유 크림, 밀크, 유체 크림) 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 유리하게는 특히 소듐 바이카르보네이트일 수 있는 가스 발생제를 충분한 양으로 함유한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 주제는, 하기와 같은 적어도 2 개의 중간 제형 (또는 중간 조성물) 을 개별적으로 포함하는, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물의 즉석 제조 (extemporaneous preparation) 를 위한, 상기 정의된 바와 같은 키트 또는 단일 다구획 컨테이너이다:
- 적어도 하나의 가스 발생제 활성화제를 포함하는 중간 제형 A; 및
- 적어도 하나의 가스 발생제를 포함하는 중간 제형 B;
- 상기 중간 제형 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 클로베타솔 프로피오네이트.
바람직하게는, 클로베타솔 프로피오네이트는 중간 조성물 A 에 함유된다.
가스 활성화제 (GAS-ACTIVATING AGENT):
가스 발생제 활성화제 (또한 "가스 활성화제" 로서 언급됨) 는, 가스를 방출하는 화학 반응 (바람직하게는 산/염기 반응) 을 통해 가스 발생제와 반응하는 화합물이다.
이는 유리하게는 산, 부분 염화된 폴리산 염, 또는 약산 및 이의 짝염기의 완충액, 또는 상기와 같은 화합물의 혼합물이다.
본 발명에 있어서, 상기 산의 산/염기 완충액은 임의의 약산의 산/염기 완충액, 예를 들어 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 또는 타르타르산/소듐 타르트레이트 완충액일 수 있다. 바람직하게는 α-히드록시산이 언급될 것이며, 이는 바람직하게는 pKa 2 내지 6 의 약산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산 또는 락트산 뿐 아니라, 인산 및 피로인산, 및 임의로 이의 부분 염화된 염, 예컨대 디소듐 피로포스페이트 또는 소듐 디히드로겐 포스페이트 (또한 모노소듐 포스페이트로서 공지됨) 이다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서, 가스-활성화제는 타르타르산/타르트레이트 염 (예를 들어 소듐 타르트레이트) 완충액; 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독; 단독 또는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액과의 혼합물로서의 인산, 소듐 포스페이트, 디소듐 피로포스페이트로부터 선택된다.
매우 바람직한 구현예에 있어서 가스-활성화제는, 단독 또는 소듐 포스페이트 및/또는 디소듐 피로포스페이트와의 혼합물로서의 시트르산/소듐 시트레이트 완충액이다.
민감한 피부 또는 손상된 피부, 예컨대 건선으로 고통받는 피부를 위한 조성물에서, 시트르산/소듐 시트레이트의 함량은 임의의 아린감 (stinging) 의 위험을 제한하기 위하여, 바람직하게는 중간 조성물 A 의 총 중량에 대하여, 2.4% 이하이다. 관용을 개선하고, 아린감의 감각을 회피하기 위하여, 바람직하게는, 시트르산/소듐 시트레이트 완충액은 디소듐 피로포스페이트 또는 소듐 디히드로겐 포스페이트와의 혼합물로서 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 가스-활성화제는 중간 조성물 A 의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위일 수 있는 양으로, 중간 제형 A 중에 존재할 수 있다.
가스 발생제:
용어 "가스 발생제" 는, 화학 반응을 통해 가스를 생성하는 특성을 갖는 임의의 작용제를 의미한다. 이러한 점에서, 약산과의 혼합 시, 하기와 같은 화학 반응을 통해 가스를 형성할 수 있는 임의의 화합물이 언급될 수 있다:
NaHCO3 + RCOOH → RCOONa + H2O + CO2
본 발명에 있어서, 중간 조성물 B 중에 존재하는 가스 발생제로부터 생성된 가스는, 바람직하게는 이산화탄소 (CO2) 이다.
본 발명에 있어서, 가스 발생제는 바람직하게는 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서, 중간 제형 B 는 이산화탄소를 생성하는 작용제를 포함하며, 이러한 작용제는 특히 바람직하게는 소듐 바이카르보네이트이다.
상기 가스 발생제는, 중간 조성물 B 의 중량에 대하여, 1 중량% 내지 10 중량% 및 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로, 중간 제형 B 중에 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간 제형 A 는 산성 pH, 유리하게는 1 내지 6 의 pH 를 갖고, 중간 제형 B 는 염기성 pH, 유리하게는 7 내지 12 의 pH 를 갖는다.
본 발명에 있어서, 중간 제형 중 하나 또는 둘 모두는, 총 조성물의 중량에 대하여, 0.0001 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.001 중량% 내지 0.5 중량%, 및 더욱 바람직하게는 0.03 중량% 내지 0.2 중량% 범위의 양으로, 클로베타솔 프로피오네이트를 포함한다.
본 명세서에서, "총 조성물" 또는 "총 제형" 은, 상기 중간 조성물이 혼합된 후 발포체 형태의 생성물의 조성물을 의미한다.
바람직하게는, 클로베타솔 프로피오네이트는, 이의 안정성을 최적화시키기 위하여, 산성 pH 에서 제형화된 조성물 A 에 함유된다.
중간 제형 A 는, 제형 A 와 제형 B 의 혼합에 의해 수득되는 최종 조성물에 대하여 목적하는 생약 형태와 상용 가능한 임의의 생약 형태일 수 있다. 유리하게는, 제형 A 는 겔, 용액, 현탁액 또는 에멀전 (크림, 계면활성제-미함유 크림, 로션, 밀크 또는 유체 크림), 바람직하게는 클로베타솔 프로피오네이트의 안정성을 보장하는 겔일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에 따르면, 중간 제형 A 는 겔 형태이다.
중간 제형 B 는 제형 B 와 제형 A 의 혼합에 의해 수득되는 최종 조성물에 대하여 목적하는 생약 형태와 상용 가능한 임의의 생약 형태일 수 있다. 유리하게는, 제형 B 는 겔, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 (크림, 계면활성제-미함유 크림, 로션, 밀크 또는 유체 크림), 바람직하게는 겔 또는 용액일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 2 개의 중간 제형 중 하나 (즉 중간 제형 A 또는 중간 제형 B) 는 겔 형태이다. 이러한 구현예에서, 다른 하나의 중간 제형은 바람직하게는 겔이 아니다.
본 발명에 따라 상기 정의된 바와 같은 키트 또는 다구획 컨테이너의 각각의 제형은, 화합물(들)을 수송하고, 화합물들이 적어도 중간 제형 A 및 B 를 혼합하는 동안 서로 반응하여 자가-발포성 조성물을 형성할 수 있도록 선택된, 생리학적으로 허용 가능한 매질을 포함한다.
따라서, 적어도 2 개의 제형, 예를 들어 제형 A 및 제형 B 의 즉석 혼합은, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물을 생성한다.
2 개의 제형 A 및 B 의 혼합 동안, 가스 발생제, 예컨대 소듐 바이카르보네이트는, 가스-활성화제, 예컨대 산과 반응하여, 특히 상기 산에 상응하는 염, 물 및 CO2 가스를 제공할 수 있다. 이는, 본 발명의 자가-발포성 조성물을 특징짓는 발포체를 생성시키는, 조성물의 기포 중에 트래핑된 이러한 가스이다.
따라서, 적어도 중간 제형 A 및 중간 제형 B 의 혼합에 의해, 본 발명에 따른 발포체 조성물 (총 조성물로서 언급됨) 이 수득된다.
미반응된 가스-활성화제 및/또는 가스 발생제는, 물론, 적어도 제형 A 및 B 의 혼합 후 수득되는 조성물에 남아있을 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 키트 또는 단일 다구획 컨테이너는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 동안, 중간 제형 A 및 B 가 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위, 더욱 바람직하게는 1 에 근접하게 (즉, 0.9 내지 1.1) 및 보다 더욱 바람직하게는 1 의, A/B 중량비로 혼합될 수 있도록 디자인될 수 있다. 이는, 키트가, 중간 조성물 A 및 B 의 용량 (중량으로) 을, 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위일 수 있는 중량비로, 동시에 방출하도록 디자인될 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 키트는 1 중량 용량의 A 및 1 중량 용량의 B 를 동시에 방출하도록 디자인된다.
본 발명에 있어서, 키트는, 한편으로는, 중간 제형 A 및 B 의 개별적인 보관, 및 다른 한편으로는, A 및 B 의 즉석 혼합을 수행할 수 있는 능력이 양립 가능한 임의의 형태일 수 있다.
예를 들어, 중간 제형 A 및 B 는 적어도 2 개의 개별적인 구획 (각각은 제형 A 또는 B 를 함유함) 을 갖는 케이스 내에 포장될 수 있다.
또 다른 양태에서, 키트는 각각 피스톤이 구비된 적어도 2 개의 개별적인 본체를 갖는 시린지 형태로서, 상기 2 개의 본체가 제형 A 및 B 를 함유하며, 피스톤 상에 힘을 가함으로써, 목적하는 용량의 제형 A 및 B 가 동시에 방출되도록 디자인된 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 발포체 형태의 조성물을 수득하기 위하여, 상기 정의된 바와 같은 키트의 적어도 중간 제형 A 의 용량 및 중간 제형 B 의 용량이, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위 및 더욱 바람직하게는 1 일 수 있는 상대적인 중량비 A/B 로 즉석 혼합되는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
최적의 발포체 (최종 조성물) 을 수득하기 위하여, 본 발명자들은 가스 발생제 (바람직하게는 소듐 바이카르보네이트) 및 가스-활성화제 (바람직하게는 시트르산 및/또는 디소듐 피로포스페이트 및/또는 소듐 디히드로겐 포스페이트) 의 최적의 함량을 실험적으로 찾아내었다.
따라서, 가스-활성화제가 시트르산인 경우, 총 조성물 중 시트르산/소듐 바이카르보네이트 중량비는 0.1 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1, 및 바람직하게는 0.7 인 것으로 실험적으로 결정되었다.
유사하게, 가스-활성화제가 디소듐 피로포스페이트인 경우, 총 조성물 중 디소듐 피로포스페이트/소듐 바이카르보네이트 중량비는 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 및 바람직하게는 2.4 인 것으로 결정되었다.
유사하게, 가스-활성화제가 소듐 디히드로겐 포스페이트인 경우, 총 조성물 중 소듐 디히드로겐 포스페이트 모노히드레이트/소듐 바이카르보네이트 중량비는 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 및 바람직하게는 2 인 것으로 결정되었다.
소듐 바이카르보네이트/시트르산, 소듐 바이카르보네이트/소듐 피로포스페이트 및 소듐 바이카르보네이트/소듐 히드로겐 포스페이트의 비는, 실시예 4 에 예시되어 있다.
놀랍게도, 시트르산/소듐 시트레이트, 디소듐 피로포스페이트 조합, 및 생약 형태와 상용 가능한 겔화 시스템은, 매우 안정한 생리화학적 특성을 갖는 제형의 수득을 가능하게 하였고, 여기서 클로베타솔 프로피오네이트는 특히 안정하고, 피부에 대해 불쾌한 느낌을 야기하지 않고, 가스의 방출 및 이에 따른 발포체의 달성을 허용한다.
이하의 실시예 2B 는 본 발명에 따른 조성물이 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 모두 가짐을 보여준다.
조성물은, 이의 관능 특성, 이의 pH, 이의 점도 및 클로베타솔 프로피오네이트의 균질성이, 상이한 온도 조건 (실온 (AT), 30℃ 및 40℃) 하에서 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 물리적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 실온은 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에 해당한다.
조성물은, 함유된 활성 성분의 함량이 상이한 온도 조건 (RT, 30 ℃ 및 40℃) 하에서 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 화학적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 조성물은, 임의의 공지된 기술 및 특히 HPLC 에 의해 측정된, 유효 성분의 함량 (중간 제형의 중량에 대한 중량으로서 표시됨) 이 90% 내지 110% 범위의 사양으로 포함되는 경우, 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 조성물은 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 항료, 계면활성제, 겔화제, 착화제, 중화제, 발포성 유화제, 비발포성 유화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제, 환원제, 냄새 차폐제, 가소화제, 유연제, 보습제, 안료, 점토, 미네랄 충전제, 미네랄 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제, 왁스, 오일, 예를 들어 파라핀 또는 실리콘, 지방산, 지방 알코올 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 및 습윤제로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 또한 포함할 수 있다.
물론, 당업자는, 본 발명에 따른 조성물에 첨가될 수 있는 활성제(들)의 특성이 고려되는 부가물에 의해 부정적인 영향을 받지 않거나, 실질적으로 영향을 받지 않도록, 이러한 임의적인 부가적 아쥬반트 및/또는 이의 양을 선택하는데 주의할 것이다.
수용성 염료, 예컨대 FD&C Blue 1 (실험식 C37H34N2Na2O9S3), 및 지용성 염료, 예컨대 Sudan Red III 또는 Nile Red 가, 제형 중간체 중 하나를 착색시키는 이점을 갖는다. 이러한 착색은 2 가지 제형 중간체의 만족스러운 혼합을 모니터링하고, 발포체의 형성을 눈에 띄게 하는 것을 가능하게 한다.
가스 활성화제를 포함하는 중간 제형을 위한 겔화제
바람직하게는 적어도 하나의 가스-활성화제를 함유하는 중간 조성물 A 는, 바람직하게는 적어도 하나의 겔화제 및/또는 현탁화제를 함유한다.
제형 A 는 다량의 산 및 전해질을 함유할 수 있다.
전해질 및 산성 pH 값에 대하여 동시에 저항성이 있고, 본 발명에 따른 조성물 A 에 포함될 수 있는 겔화제 및/또는 현탁화제의 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 즉시 사용가능한 혼합물, 예컨대 SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 400® 로 시판되는 폴리아크릴레이트-13 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20, 다당류, 비제한적인 예로서, Kelco 사에서 시판되는 Xantural 180® 과 같은 잔탄 검, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel® 로 시판되는 겔란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel® 로 시판되는 스클레로튬 검 (sclerotium gum), 구아 검 및 이의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105® 로 시판되는 히드록시프로필 구아 (hydroxypropyl guar), 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF® 로 시판되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M® Premium 로 시판되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250® 로 시판되는 제품, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 시판되는 Veegum K®, Veegum Plus® 또는 Veegum Ultra®, 명칭 Polargel® HV 로 시판되는 벤토나이트, 개질된 전분 계열, 예컨대 명칭 Structure Solanace® 로 시판되는 개질된 감자 전분, 카라기난 계열 (특히 하기 4 가지 주요 계열로 나뉘어짐: κ, λ, β 및 ω), 예컨대 IMCD 사에서 시판되는 Viscarin® 및 Gelcarin® 제품. 대안적으로, Merck 사에서 명칭 Polyvinyl Alcohol 40-88® 로 시판되는 폴리비닐 알코올 (또한 약어 PVA 로 공지됨) 이 언급될 수 있다. 바람직하게는, Veegum K® 및 Xantural 180® 이 조합으로 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 겔화제는, 중간 제형 A 의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
가스 발생제를 함유하는 중간 제형을 위한 겔화제
바람직하게는 적어도 하나의 가스-발생제를 함유하는 중간 조성물 B 는 적어도 하나의 겔화제 및/또는 현탁화제를 함유한다.
전해질 및 두 염기성 pH 값에 대하여 동시에 저항성이 있고, 본 발명에 따른 중간 조성물 B 중에 포함될 수 있는 겔화제 및/또는 현탁화제의 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 아크릴산 중합체, 예컨대 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 예컨대 Lubrizol 사에서 명칭 Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382®, 또는 Carbopol ETD2020NF®, Aqua SF1® 로 시판되는 "전해질-둔감성" 카르보머, SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 265® 로 시판되는 암모늄 아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물, 다당류, 비제한적인 예로서, Kelco 사에서 시판되는 Xantural 180® 과 같은 잔탄 검, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel® 로 시판되는 겔란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel® 로 시판되는 스클레로튬 검, 구아 검 및 이의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105® 또는 Jaguar S 로 시판되는 히드록시프로필 구아, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF® 로 시판되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M® Premium 로 시판되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250® 로 시판되는 제품, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 시판되는 Veegum K®, Veegum Plus® 또는 Veegum Ultra®, 명칭 Polargel®HV 로 시판되는 벤토나이트, 개질된 전분 계열, 예컨대 Akzo Nobel 사에서 명칭 Structure Solanace® 로 시판되는 개질된 감자 전분, 또는 명칭 Naviance Tapioca P® 로 시판되는 타피오카 밀 (meal), 또는 카라기난 계열 (특히 하기 4 가지 주요 계열로 나뉘어짐: κ, λ, β 및 ω), 예컨대 IMCD 사에서 시판되는 Viscarin® 및 Gelcarin® 제품.
상기 기재된 바와 같은 겔화제는, 중간 제형 B 의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
보수제
피부 보습제로서 작용하고, 제형의 적용을 용이하게 할 수 있는 보수제 및/또는 완화제 중에서, 임의로, 비제한적인 예로서, 하기가 사용된다: 특히 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 폴리올, 예컨대 글리세롤, 글리콜 유도체 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 또는 디에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물, 또한 당류 (예를 들어 글루코오스 또는 락토오스), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어 Lutrol E400), 우레아, 및 아미노산 (예를 들어 세린, 시트룰린, 아르기닌, 아스파라긴 또는 알라닌) 으로부터 선택되는, 실온 (25℃) 에서 물과 혼화 가능한 폴리올과 같은 화합물.
바람직한 보수제 및/또는 연화제로서, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 언급될 수 있다.
보수제는, 총 제형의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 30 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 바람직한 농도로, 단독으로 또는 조합으로, 사용될 수 있다.
용매 및 침투 촉진제 (PRO-PENETRATING AGENT)
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 용매, 및/또는 활성 성분의 침투를 용이하게 하고 본 발명에 따른 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 용해를 가능하게 하는 침투 촉진제를 포함할 수 있다. 더욱 특히, 이는 C1-C4 휘발성 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 글리콜 에테르, 예컨대 명칭 Transcutol HP 로 Gattefosse 사에 의해 시판되는 에톡시디글리콜로부터 선택된다. 이는 중간 제형 A 의 중량에 대해 0.1 중량% 내지 10 중량%, 더 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2 중량% 범위의 함량으로 제형 A 에 포함될 수 있다.
킬레이트제
킬레이트제 중에서, 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민비스(O-히드록시페닐아세트산) (EDDHA), 히드록시-2-에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민비스(O-히드록시-p-메틸페닐)아세트산 (EDDHMA) 및 에틸렌디아민비스(5-카르복시-2-히드록시페닐)아세트산 (EDDCHA).
바람직한 킬레이트제로서, 특히 명칭 Titriplex III® 로 시판되는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 이 언급될 수 있다. 이는, 총 제형의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 1 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.05 중량% 내지 0.1 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
특정한 특성을 갖는 부형제
본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 미용 활성제, 예를 들어 비제한적인 예로서, 항자극성을 갖는 알란토인, 이의 항염증성을 위한 디포타슘 글리시리제이트, 각질용해성을 갖는 살리실산 및 콜 타르 (coal tar), 가려움증을 약화시키는 캡사이신, 또는 대안적으로 반흔용 (cicatrizing) α-비사볼롤 또는 모발의 컨디셔닝을 위한 작용제, 예컨대 폴리쿼터늄을 함유할 수 있다.
충전제 및 입자
충전제 및/또는 입자는 발포체의 안정화 및 부스팅을 위해 사용될 수 있다. 이들 중 일부는 물/공기 계면에 위치함으로써, 이러한 계면을 안정화시키는 특정한 특성을 갖는다. 충전제로서는 하기가 언급될 수 있다: 탈크, 금속 산화물, 예컨대 산화아연, 이산화티타늄 (Merck 사에서 명칭 Eusolex® T-2000 로 시판되는 TiO2 T2000), 점토, 예컨대 laponites®, bentones® 또는 bentonites® 뿐 아니라, 셀룰로오스 에테르, 예컨대 Dow 사에서 시판되는 Methocel K100 LV®, 실리카, 예컨대 Evonik 사에서 시판되는 Aerosil® R972 또는 Wacker 사에서 시판되는 Silica HDK® H13L. 이들은 총 제형의 중량에 대하여, 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 사용될 수 있다.
보존제
보존제의 예로는 하기가 언급될 수 있다: 벤즈알코늄 클로라이드, 브로노폴 (bronopol), 클로르헥시딘, 클로로크레솔 및 이의 유도체, 에틸 알코올, 페녹시에탄올, 포타슘 소르베이트, 디아졸리디닐 우레아, 벤질 알코올, 파라벤 및 소듐 벤조에이트, 또는 이들의 혼합물.
바람직한 보존제 시스템으로서는, 페녹시에탄올과 펜틸렌 글리콜 또는 소듐 벤조에이트의 조합이 언급될 수 있다.
조성물의 발포성 계면활성제
중간 조성물 A 는, 유리하게는 클로베타솔 프로피오네이트와 상용 가능한, 발포성 계면활성제 소량을 함유할 수 있다.
사용될 수 있는 계면활성제의 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 술포네이트 계열의 음이온성 계면활성제 예컨대 소듐 C14-C16 올레핀 술포네이트, 글리시네이트 계열의 음이온성 계면활성제 예컨대 명칭 Hostapon SG 로 Clariant 사에 의해 시판되는 소듐 코코일 글리시네이트, 이세티오네이트 계열의 음이온성 계면활성제 예컨대 명칭 Hostapon SCI85 G 로 Clariant 사에 의해 시판되는 소듐 코코일 이세티오네이트, 명칭 Iselux LG 로 Innospec 사에 의해 시판되는 소듐 라우로일 메틸 이세티오네이트, 술페이트 계열의 음이온성 계면활성제 예컨대 명칭 Zetesol Zn 으로 Zschimmer & Schwarz 사에 의해 시판되는 아연 코세트 술페이트, 또는 명칭 Texapon N70 으로 시판되는 소듐 라우레트 술페이트, 술포숙시네이트 계열의 음이온성 계면활성제 예컨대 명칭 Rewopol SB C55 으로 Evonik 사에 의해 시판되는 디소듐 PEG-5 라우릴 시트레이트 술포숙시네이트, 명칭 Mackanate Ultra Si 으로 Rhodia 사에 의해 시판되는 디소듐 PEG-12 디메티콘 술포숙시네이트, 명칭 Rewoteric AMC 및 Rewoteric AM2CNM 으로 Evonik 사에 의해 시판되는 소듐 코코암포아세테이트 또는 디소듐 코코암포디아세테이트, 명칭 Protelan AGL95 로 Zschimmer & Schwarz 사에 의해 시판되는 소듐 코코일 글루타메이트, 명칭 Protelan AG8 으로 Zschimmer & Schwarz 사에 의해 시판되는 소듐 카프릴로일 글루타메이트, 또는 대안적으로 명칭 Protelan LS911 으로 Zschimmer & Schwarz 사에 의해 시판되는 소듐 라우로일 사르코시네이트.
또한 비이온성 계면활성제, 예컨대 명칭 Plantacare 2000 UP 로 Cognis 사에 의해 시판되는 데실글루코시드, 명칭 Poem DL 100 으로 Rossow 사에 의해 시판되는 글리세릴 모노라우레이트, 또는 명칭 Sisterna L70-C 으로 Sisterna 사에 의해 시판되는 수크로오스 라우레이트가 사용될 수 있다.
또한 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인 계열의 것 예컨대 명칭 Dehyton AB30 로 시판되는 코코일 베타인, 또는 명칭 Tego Betaine F50 로 시판되는 코카미도프로필 베타인이 사용될 수 있다.
이러한 계면활성제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 계면활성제의 총 함량은 바람직하게는 총 조성물의 중량에 대하여 2.5 중량% 이하, 더 바람직하게는 1 중량% 이하이다.
한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 어떠한 발포성 계면활성제도 함유하지 않는다.
하기의 실시예는, 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1: 제형예
제형예 A: 산성 pH 를 갖도록 제형화된, 가스-활성화제를 함유하는 중간 조성물:
중간 제형 A 를 하기 방법에 따라 제조하였다:
단계 1: 60℃ 초과의 온도에서, 겔화제 및 이어서 가스-발생제 활성화제(들)을 교반 하에서 주요 (main) 수상에 첨가한다.
단계 2: 동시에, 가용화제/침투 촉진제 중에 클로베타솔 프로피오네이트를 용해시킴으로써, 활성상을 제조한다.
단계 3: 30℃ 미만의 온도에서, 활성상을 주요 상에 첨가한다.
단계 4: 첨가제 및 보존제, 미용 활성제 및 킬레이트제를 첨가한다.
하기 제형예에서, 양은, 총 제형의 중량에 대한 것이 아니라, 중간 제형의 중량에 대한 것으로 표시된다.
실시예 A1:
실시예 A2:
실시예 A3:
실시예 A4:
실시예 A7:
제형예 B: 가스-발생제를 함유하는 중간 조성물
중간 제형을 하기 방법에 따라 제형화하였다:
단계 1': 60℃ 초과의 온도에서, 겔화제를 교반 하에서 주요 수상에 첨가한다.
단계 2': 세정제 또는 발포제 및 또한 첨가제 예컨대 보존제를 적합한 온도에서 첨가한다.
단계 3': 혼합물을 중화시킨다.
단계 4': 40 ℃ 미만의 온도에서, 소듐 바이카르보네이트를 첨가한다.
특정 구현예에서, 지방 상 (오일, 왁스 및 계면활성제를 함유함) 을 60 ℃ 초과의 온도로 가열하고, 단계 1' 이후 주요 상에 혼입시킬 수 있다.
실시예 B1:
실시예 B2:
실시예 B3:
상기 기재된 중간 조성물 A 및 B 의 1:1 중량비로의 혼합물을 하기 표에 제시하였다. 2 개의 제형 중간체의 교차점에서의 X 는, 혼합물이 시험되어, 목적하는 특성을 갖는 발포체가 생성되었다는 것을 나타낸다.
실시예 2A: 발포체 밀도
실시예 1 에 기재된 제형예로부터, 중간 제형 A 및 B 의 접촉 순간에 (T0), 그 후 2 개의 조성물을 접촉시킴으로써 발생된 화학 반응이 완료되었을 때에, 발포체 밀도를 측정하였다. 이러한 연구는, 최종 조성물이 적합한 밀도를 갖는 발포체 형태임을 보여주었다.
발포체 밀도의 측정은 상기 표에 제시된 혼합물 중 하나에 의해 생성된 부피가 3 내지 5 배 증가되었음을 보여준다.
실시예 2B: 안정성
이하의 표 1 은 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는, 실시예 1 에 기재된 중간 제형 A1 에 대한 물리적 안정성 데이터를 수집한다.
이하의 표 IIa 및 IIb 는 실시예 1 에 기재된 중간 제형 A1 및 A2 중의 클로베타솔 프로피오네이트에 대한 화학적 안정성 데이터를 상술한다.
실시예 3: 자극 측정의 비교 연구
연구 프로토콜.
현행 OECD TG 439 프로토콜에 따라 단기 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 15 분) 동안 연구를 수행한다. 이러한 프로토콜은 장기 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 18 시간) 에 적합하다.
본 연구의 목적은, 하기를 통한, 재구성된 인간 표피 (RHE, 에피스킨 모델 (Episkin model)) 상에서의 완전한 및 중간 제형의 지지체의 관용 평가를 위한 것이다 :
-
MTT 감소의 평가 (세포 생존력)
-
IL-1알파 방출의 측정 (자극 마커).
시험된 제형은 하기와 같았다:
-
산성 제형의 중간 조성물: 실시예 A7 플라시보 (placebo) (즉, 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하지 않음) 및 비착색됨 (즉, 염료를 함유하지 않음),
-
염기성 제형의 중간 조성물: 실시예 B1
-
혼합물로 구성된 완전한 제형 1: A7 플라시보 + B1 (50/50 중량비),
-
세정 겔 형태의 시판용 참조품.
현행 OECD 프로토콜에 따른 MTT 측정은, 시험된 린스-아웃 (rinse-out) "전체 제형" 이 비자극성인 반면, "시판 참조" 는 잠재적으로 자극성임을 나타낸다.
또한, 전체 제형의 긴 및 짧은 노출 시간에서의 적용 이후 IL-1a 의 어세이는, 시판 참조의 적용 이후보다 훨씬 더 낮은 수준의 발포체 제형에서의 자극 마커를 나타낸다.
실시예 4:
5% 의 소듐 바이카르보네이트와의 반응을 위한, 시트르산, 소듐 피로포스페이트 및 소듐 디히드로겐 포스페이트 모노히드레이트의 이상적인 함량을, 실험적으로 확립하였다. 그 값은 2 개의 중간 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시된다.
가스 활성화제를 함유하는 제형의 pH 가 피부와 최적의 적합성을 갖도록 하기 위하여, 소듐 시트레이트를 첨가하여, 시트르산/소듐 시트레이트 완충액을 형성하였다.
시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 일부를, 유리하게는 하기 표 III 에 예로서 제시된 함량에 따라, 디소듐 피로포스페이트로 대체할 수 있었고, 그 반대도 가능하였다:
표 III: 값은 2 개의 중간 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시됨.
시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 일부를, 유리하게는 하기 표 IV 에 예로서 제시된 함량에 따라, 소듐 디히드로겐 포스페이트 모노히드레이트로 대체할 수 있었고, 그 반대도 가능하였다:
표 IV: 값은 2 개의 중간 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시됨.
하나의 특정 구현예에서, 시트르산의 양이 1.4 이상인 경우, 디소듐 피로포스페이트가 하기 방정식에 따라 조성물 중에 존재할 때, 발포체의 양이 최적인 것으로 결정되었다:
-
[C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7
식 중:
[C] = 중간 조성물 A 중 디소듐 피로포스페이트의 중량 함량
[A] = 중간 조성물 A 중 시트르산 모노히드레이트의 중량 함량
[B] = 중간 조성물 B 중 소듐 바이카르보네이트의 중량 함량.
따라서, 상기 방정식을 이용하여, 소듐 바이카르보네이트, 시트르산 및 소듐 피로포스페이트 간의 최적의 함량을 계산할 수 있다.
Claims (24)
- 린스-오프 (rinse-off) 국소 적용이 의도된, 클로베타솔 프로피오네이트 (clobetasol propionate) 를 함유하는 자가-발포성 조성물로서,
- 가스 발생제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 B,
- 가스 발생제 활성화제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 A, 및
- 상기 중간 조성물 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 클로베타솔 프로피오네이트
를 포함하는 자가-발포성 조성물. - 제 1 항에 있어서, 클로베타솔 프로피오네이트가 중간 조성물 A 에 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 임의의 발포성 계면활성제를 포함하지 않거나, 상기 계면활성제를 총 조성물의 중량에 대하여 2.5 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이하의 함량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제로부터 발생된 가스가 이산화탄소 (CO2) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제가 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 가스 발생제가 소듐 바이카르보네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제가 중간 조성물 B 의 중량에 대하여 1 중량% 내지 10 중량% 및 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로 중간 조성물 B 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 B 가 염기성 pH, 유리하게는 7 내지 12 의 pH 를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가 산, 부분 염화된 폴리산 염, 약산 및 이의 짝염기의 완충액, 및 이들 화합물의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가 시트르산, 타르타르산, 말산, 락트산, 인산 및 피로인산, 및 이들 산의 염으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 가스 발생제 활성화제가:
- 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독;
- 단독 또는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액과의 혼합물로서의, 인산, 소듐 포스페이트, 디소듐 피로포스페이트
로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 9 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가, 단독 또는 소듐 포스페이트 및/또는 디소듐 피로포스페이트와의 혼합물로서의 시트르산/소듐 시트레이트 완충액인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가 중간 조성물 A 의 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위의 양으로 중간 조성물 A 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 A 가 산성 pH, 유리하게는 1 내지 6 의 pH 를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 A 가 용액, 겔 또는 에멀젼의 형태, 및 바람직하게는 중간 조성물 A 가 겔의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 B 가 용액, 겔 또는 에멀젼의 형태, 및 바람직하게는 중간 조성물 B 가 겔의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 상기 중간 조성물 A 및 B 를 혼합하여 수득되는 것을 특징으로 하는, 발포체 형태의 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 완화제, 보수제 (humectant), 자유-라디칼 스캐빈저 (free-radical scavenger), 항염증제, 비타민, 탈색제, 항여드름제, 항지루성제, 항진균제, 각질용해제, 선스크린 (sunscreen), 슬리밍제 (slimming agent) 및 피부-착색제로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 항료, 계면활성제, 겔화제, 착화제, 중화제, 발포성 유화제, 비(非)발포성 유화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제 (sequestrant), 환원제, 냄새 차폐제, 가소화제, 유연제, 보습제 (moisturizer), 안료, 점토, 미네랄 충전제, 미네랄 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제, 왁스, 오일, 예를 들어 파라핀, 실리콘, 지방산, 지방 알코올 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 및 습윤제 (wetting agent) 로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 조성물의 피부에의 국소 적용, 이후 헹굼에 의한 조성물의 제거에 의한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조성물의 미용적 용도.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물을 포함하는, 피부에의 국소 적용이 의도된 약제.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 건선의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 하기와 같은, 적어도 2 개의 중간 조성물을 개별적으로 포함하는 키트 또는 단일 다구획 컨테이너:
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 가스 발생제 활성화제를 포함하는 중간 조성물 A; 및
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 가스 발생제를 포함하는 중간 조성물 B;
- 상기 중간 조성물 A 및 B 중 적어도 하나에 함유되어 있는 클로베타솔 프로피오네이트. - 제 21 항에 있어서, 중간 조성물 A 및 B 의 용량을, 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위, 및 더욱 바람직하게는 1 용량의 B 당 1 용량의 A 의 중량비로, 동시에 방출하도록 디자인된 것을 특징으로 하는, 키트 또는 단일 다구획 컨테이너.
- 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 중간 조성물 A 및 B 를, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.1 범위, 및 보다 더욱 바람직하게는 1 의 A/B 중량비로 혼합하도록 디자인된 것을 특징으로 하는, 키트 또는 단일 다구획 컨테이너.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간 조성물 A 와 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간 조성물 B 를, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위, 및 더욱 바람직하게는 1 의 상대적 중량비 A/B 로 혼합하는, 클로베타솔 프로피오네이트를 함유하는 리브-온 국소 적용이 의도된 발포체 형태의 조성물의 제조 방법.
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