KR20180048808A - 압축 센싱 고해상도 기능 자기 공명 영상법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실시간 고해상도 fMRI(functional magnetic resonance imaging) 방법 및 시스템을 포함하는 고해상도 fMRI 방법 및 시스템을 제공한다.

Description

압축 센싱 고해상도 기능 자기 공명 영상법
기능 자기 공명 영상법(fMRI)은 신경과학 연구 및 임상 응용에 사용되고 있다. 그러나, 높은 공간 해상도를 달성하는 것은 시간 해상도의 감소 및/또는 대조 대 잡음비(CNR: contrast-to-noise ratio)와의 트레이드 오프(trade-off)로 인해 fMRI에서 상당한 과제로 남아 있다. 고자계 시스템, 코일 민감도의 향상, 펄스 시퀀스의 발전, 병행 이미징의 활용, 및 부분적인 k-공간을 통한 재구성이 공간적 해상도를 향상시키기 위한 시도로서 사용되어 왔다. 그러나, 일반적으로 훨씬 더 높은 공간 해상도에 대한 수요가 존재한다.
본 발명은 실시간 고해상도 기능적 자기 공명 영상(fMRI) 방법 및 시스템을 포함하는 고해상도 기능 자기 공명 영상 방법 및 시스템을 제공한다.
본 발명의 양상은 대상의 기능적 자기 공명 영상(fMRI)을 위한 방법을 포함한다. 이 방법은 MRI 시스템을 통해, 대상 내의 표적 영역에 b-SSFP(balanced steady state free precession) 시퀀스를 적용하는 단계, MRI 시스템을 통해 랜덤 언더샘플링된 가변 밀도 나선(VDS) 궤적을 이용하여 대상 내의 표적 영역의 이미지 데이터를 획득하는 단계, 및 획득된 이미지 데이터를 기초로 대상 내의 표적 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 상기 생성하는 단계는 공간 희박 변환(spatial sparsifying transform)을 이용하여 이미지 데이터를 분석하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시예에서, 공간 희박 변환은 이산 코사인 변환(DCT: discrete cosine transform)을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 이 방법은 실시간 fMRI 방법이다. 몇몇 실시예에서, 상기 생성하는 단계는 FISTA(fast iterative shrinkage thresholding algorithm)를 이용하여 이미지 데이터를 분석하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 이 방법은 2 이상의 샘플링 가속 팩터를 가진다. 몇몇 실시예에서, 이 방법은 5 이상의 샘플링 가속 팩터를 가진다.
몇몇 실시예에서, 이 방법은 대략 0.2x0.2x0.5 mm3 이상의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성한다.
몇몇 실시예에서, 이 방법은 1.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성한다. 몇몇 실시예에서, 이 방법은 2.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성한다.
본 발명의 형태는 fMRI 시스템을 포함한다. 이 시스템은 대상 내의 표적 영역에 b-SSFP 시퀀스를 적용하도록 구성된 코일, 랜덤 언더샘플링된 가변 밀도 나선(VDS) 궤적을 이용하여 표적 영역의 이미지 데이터를 획득하도록 구성된 수신기, 및 획득된 이미지 데이터를 기초로 대상 내의 표적 영역의 이미지를 생성하도록 구성된 프로세서를 포함한다.
몇몇 실시예에서, 프로세서는 공간 희박 변환을 이용하여 이미지 데이터를 분석하도록 구성되어 있다. 몇몇 실시예에서, 공간 희박 변환은 이산 코사인 변환(DCT)을 포함한다.
몇몇 실시예에서, 이 시스템은 실시간 fMRI용으로 구성되어 있다. 몇몇 실시예에서, 프로세서는 FISTA를 이용하여 이미지 데이터를 분석하도록 구성되어 있다.
몇몇 실시예에서, 이 시스템은 2 이상의 샘플링 가속 팩터를 가진다. 몇몇 실시예에서, 이 시스템은 5 이상의 샘플링 가속 팩터를 가진다.
몇몇 실시예에서, 프로세서는 대략 0.2x0.2x0.5 mm3 이상의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성한다.
몇몇 실시예에서, 프로세서는 1.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성한다. 몇몇 실시예에서, 프로세서는 2.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성한다.
랜덤, 가변 밀도, 언더-샘플링된 나선 획득 스킴이 HSPARSE fMRI를 위해 설계되었다. (도 1a) 낮은 공간 해상도의 나이퀴스트 궤적은 작은 범위의 k-공간만 커버한다. (도 1b) 에일리어싱 아티팩트(aliasing artifact)를 도입하거나 시야를 변화시키지 않고 더 높은 공간 해상도를 달성하기 위해, k-공간 커버리지는 더 많은 인터리브(interleave)와 함께 증가될 수 있다. 이것은 필연적으로 데이터 획득 시간을 증가시키고 시간 해상도를 감소시킨다. (도 1c, 1d) 이러한 문제를 해소하기 위해, 가변 밀도 나선(VSD: variable density spiral) 궤적이 설계되었고, 인터리브는 낮은 공간 해상도의 나이퀴스트 스캔과 동일한 인터리브 총 개수 및 스캔 시간을 유지하면서 랜덤하게 샘플링되었다. (도 1e, 1f) 3D 수집의 경우, HSPARSE fMRI 방법은 32kz 위치 및 30개의 인터리브로 이루어진 VDS 궤적의 스택으로부터 320개의 인터리브를 랜덤하게 선택한다. 더 많은 인터리브가 k-공간 중심 부근에서 샘플링되었고, 각각의 kz 위치에서의 인터리브의 총 개수는 라플라시안 분포를 따른다. 샘플링 패턴은 또한 시간적 희박성(temporal sparsity)을 이용하기 위해 시간 프레임을 가로질러 랜덤하게 선택되었다. 그러나, 각 시간 프레임에 대한 인터리브의 총 개수는 시간상의 일정한 시간 해상도를 유지하기 위해 일정하도록(320개의 인터리브) 설계되었다. 동일한 공간 해상도를 가지는 3D 나이퀴스트 샘플링 궤적과 비교하면, 여기서 사용된 궤적은 5.3의 높은 가속 팩터를 달성하였다.
공간 및 시간적 희박성의 제한 조건을 분리하면, 더 높은 이미지 대조, HRF 진폭이 야기되고, 낮은 잡음 레벨 및 위양성율(false positive rate)이 가능해진다. (도 2a-d) λ=1e-2의 정규화 파라미터(regularization parameter)를 갖는 최적화된 4D DCT 기반 압축 센싱(CS) 재구성이 먼저 팬텀을 이용한 3D+1D DCT 기반의 방법과 비교되었다. 3D+1D DCT을 이용한 재구성은 4D DCT를 이용한 재구성에 비해 높은 평균 F-값, 이미지 대조, 및 낮은 잡음 레벨을 산출하였다. 4D DCT를 이용한 재구성에 약간 더 높은 민감도가 관측되었으나, 4D DCT 기반의 방법의 위양성율 또한 3D+1D 기반의 방법보다 훨씬 더 컸다. 뿐만 아니라, 4D DCT를 이용한 재구성은 또한 3D+1D DCT로 재구성된 HRF와 비교하여 더 매끄럽고 낮은 진폭의 HRF를 야기하였다. (도 2e, 2f) 마찬가지로, 3D+1D 방법은 생체 내 데이터 세트에서 더 높은 평균 F-값, 대조, 및 더 낮은 잡음 레벨을 산출하였다. (도 2f) 3D+1D DCT를 이용한 재구성은 또한 더 높은 HRF 진폭을 하용하였는데, 이는 3D+1D DCT 재구성이 더 적은 시간 왜곡을 야기했음을 나타낸다.
GPU 가속 CS 재구성 알고리즘의 설계 (도 3a) NUFFT, 행렬 연산 및 DCT와 같은 주요 계산 집약적인 계산들은 GPU상에서 병렬화되었다. 이러한 계산들이 HSPARSE에서 사용되는 반복적인 재구성 루프 동안 반복적으로 사용되었기 때문에, 이러한 GPU 병렬화는 재구성 속도를 크게 향상시킨다. iNUFFT 및 NUFFT가 HSPRSE 재구성에서 가장 복잡하고 시간 소모적인 계산이었다. (도 3b) iNUFFT는 그레이 데카르트 그리드를 블루 나선 샘플 상으로 재샘플링한다. 병렬 구현에서, 각각의 GPU는 나선 샘플을 할당받고, GPU 코어 내부의 각 스레드는 대응 나선 샘플의 컨벌루션 윈도우 내의 데카르트 그리드를 할당 받는다. iNUFFT 동안, 각각의 스레드는 먼저 주어진 나선 샘플에 대한 그것의 데카르트 그리드의 기여도를 계산한 후, 효율적인 이진 합산 알고리즘이 수행되어 모든 값이 합산되었다. (도 3c) NUFFT는 다시 블루 나선 샘플을 데카르트 격자상으로 재샘플링한다. iNUFFT와 달리, 각각의 GPU 코어는 메모리 쓰기 충돌을 피하기 위해 상이한 kz-위치의 나선 샘플에 할당되었다. 그 다음, 코어 내부의 각각의 스레드는 나선 샘플 포인트로부터 값을 추출하고, 그것을 컨벌루션 윈도우 내의 대응 데카르크 그리드에 추가한다. 4D fMRI 데이터 세트 내에 수천개의 kz 슬라이스가 존재하였기 때문에, 이 NUFFT 알고리즘은 방대한 개수의 GPU 코어를 최대한 활용하였다.
도 4: 라인 서치 분해(line search decomposition)의 사전 계산은 그래디언트 하강법(gradient descent method)의 계산 효율을 향상시켰다.
HSPARSE fMRI의 최적화 및 테스트에 사용되는 팬텀(phantom) (도 5a) 재구성을 위한 최적의 정규화 파라미터를 확인하기 위해, 2개의 잡음 레벨(25 dB 및 30 dB)을 갖는 3개의 팬텀이 생성되었다. 이 패텀들은 먼저 생체 내 fMRI 실험을 시뮬레이션 하도록(A1), 그 다음 별개의 베이스 이미지(B1) 및 별개의 활성 패턴(C1)을 갖는 효과를 평가하도록 설계되었다. 보다 현실감 있는 이미징 케이스를 시뮬레이션하기 위해, 활성 패턴은 가우시안 평탄화(Gaussian smoothing)를 통해 활성화의 가장자리로 갈수록 진폭이 감소하도록 설계되었다(방법 참조). (도 5b) fMRI 신호 민감도 및 특이성을 평가하기 위해, 3개의 30dB 팬텀이 활성 패턴이 단일 슬라이스로 국한된 분명한 활성 경계를 갖도록 설계되었다. (도 5c) 재구성된 HRF의 시간 특성을 조사하기 위해, 가우시안 평탄화를 하지 않은 3개의 추가적인 30dB 팬텀이 생성되었다(생체내 fMRI 실험에서 시뮬레이팅된 것(A3), 상이한 베이스 이미지로의 실험(B3), 및 상이한 활성 패턴으로의 실험(C3)).
HSPARSE fMRI 방법은 넓은 범위의 CNR 및 팬텀에 걸쳐 높은 신호 감도 및 낮은 위양성율을 달성하였다. (도 6a) fMRI 신호 민감도는 진양성(TP: true positive) 및 위음성(FN: false negative)의 개수 분의 진양성 복셀의 개수로 정의되었다. (도 6b) 위양성율은 설계된 활성화 볼륨(FPR1 내지 FPR5)의 1- 내지 5-픽셀 주변 층 내의 위양성(FP) 및 진음성(TN) 복셀의 개수 분의 위양성 복셀의 개수로 정의되었다. (도 6c) 10% 피크 HRF 진폭을 갖는 A2-C2 팬텀의 재구성 예는 재구성된 fMRI 신호가 위양성 활성 아웃사이드를 갖는 설계된 활성화 영역에 주로 국한되었음을 보여준다. (도 6d) (2.55-1.23의 CNR에 대응하는) 10-4%의 4개의 다른 최대 HRF 진폭을 갖는 A2-C2 팬텀에 대하여 민감도 및 FPR 테스트가 수행되었다. HSPARSE 재구성된 데이터세트의 평균 민감도는 모든 테스트된 피크 HRF 진폭에 대하여 노이즈가 있는 오리지널 민감도의 69 내지 99%인 것을 알게 되었다. (도 6e) 평균 위양성율은 1-픽셀 주변 층에 대하여 0.051 미만이었고, 2-픽셀 주변 층에 대하여 0.01 미만이었다. 오차막대는 A2-C2 팬텀에 걸친 표준오차를 나타낸다. 종합하면, 이러한 데이터들은 최적의 HSPARSE 재구성이 높은 민감도 및 낮은 FPR을 야기한다는 것을 보여준다.
HSPARSE fMRI 방법은 공간적으로 인접하지만 기능적으로 별개인 영역들을 분해(resolve)하였다. (도 7a, 7d) 피질 내의 뚜렷한 피크 HRF 진폭/지연의 3층을 가지는 래트(rat) 뇌 팬텀이 설계되었다. 이 3층의 HRF 및 그들의 대응하는 주 성분 분해(decomposition)는 3층의 명확한 분리를 증명한다. HRF 플롯 내 두꺼운 선은 각 층의 평균 HRF를 나타낸다. (도 7b, 7e) 최대 공간 해상도의 나이퀴스트 수집은 층간의 모호한 경계를 가진 활동을 야기했다. (도 7c, 7f) HSPARSE 재구성은 진폭/시간 대 피크 전이가 발생하는 공간적 위치를 정확하게 확인하였다.
HSPARSE fMRI의 해상도 한계가 확인되었다. (도 8a, 8d) 낮은 공간 해상도로 재구성하는 것이 어려웠던 팬텀은 명확한 피크 HRF 진폭/지연시간 피처로 이루어진 인터리브 패턴으로 설계되었다. (도 8b, 8e) 최대 공간 해상도 나이퀴스트 수집도 6개의 인터리브 층들을 완전히 분리하지 못했다. (도 8c, 8f) 대조적으로, HSPARSE 재구성은 모든 6 층에 대한 피크 HRF 진폭 및 지연시간 차이를 성공적으로 분해하였다. (도 8g, 8h) HSPARSE 방법의 해상도 한계를 확인하기 위해, 다양한 두께(4~1 픽셀 또는 0.84~0.21mm)의 인터리브 활성층을 가진 팬텀이 설계되었다. 뚜렷한 피크 HRF 진폭/지연시간을 가진 층들은 나이퀴스트 수집을 이용하여 3-픽셀까지 구별할 수 있고, HSPARSE 방법을 이용하면 단일 픽셀(0.21mm)까지 구별할 수 있다.
HSPARSE fMRI 방법은 "치상회(dentate gyrus)"의 광유전학적 자극에 의해 유발된 생체내 층 특이적 활동을 분해했다. (도 9a) 치상회의 광유전학적 표적화를 보여주는 개략적인 도면. (도 9b) 치상회는 고유한 뿔 형상을 가지며, 그것의 코로날(coronal) 및 축방향 슬레이스들은 각각 "O" 및 "U" 형상의 프로파일을 나타낸다. (도 9c) 조직학적 검사에서 ChR2-EYFP 발현이 치상회 영역에 국한되어 있음이 확인되었다. (도 9d) 나이퀴스트 수집은 치상회 활동을 정확하게 국한시키지 못했고, 활동은 치상회와 CA1 모두에서 발생했다. 대조적으로, 오리지널과 3회 평균의 HSPARSE fMRI 둘 모두는 치상회에 국한된 활동을 보여주었고, 최대 피크 HRF 진폭을 가지는 복셀은 그 구조의 분자 층의 기하학적 형상을 정확하게 따랐다. 최상부의 흰 삼각형은 대략적인 자극 위치를 나타낸다. 활성 복셀은 4.42보다 큰 F-값을 가지는 것으로 확인되었다(p<0.001). 그 다음, 활성 복셀의 피크 HRF 진폭이 계산되어 고해상도 MRI 아틀라스 상에 오버레이되었는데, 중앙값(median)에서의 임계치에 우수한 동적 범위를 가진 명확한 시각화를 위해 모든 피크 HRF 진폭의 표준편차의 1.5배의 값이 더해졌다. (도 9e, 9f) 시뮬레이션에서 볼 수 있듯이, 자극 부위에서의 HSPARSE-재구성된 HRF 진폭은 그들의 각각의 저해상도 스캔보다 낮았다. 그러나, HRF는 HSPARSE 재구성되고 나이퀴스트 샘플링된 이미지 간에 강한 상관 관계가 있었고, 이는 생체내 HSPARSE fMRI가 생체내 HRF의 시간 특성을 유지했음을 나타낸다.
재구성된 이미지의 정량적 평가를 기초로 하여 CS 정규화 파라미터의 최적 범위가 확인되었다. (도 10a) 다양한 정규화 파라미터를 가지는 A1 팬텀(30dB)의 재구성된 이미지 예. 복셀은 그들이 4.42보다 큰 F-값을 나타내면 활성화된 것으로 간주되었다(P < 0.001). 좌측 하단 플롯은 오리지널 그라운드-쓰루(ground-truth) 이미지를 보여준다. (도 10b) 최적의 정규화 파라미터 범위는 더 높은 CNR 및 최대 상관 계수, 오리지널 그라운드-쓰루 이미지와 비교하여 설계된 활성 영역 내에 더 큰 활성 볼륨, 및 탐색 범위 내에서 발견된 최소 NRMSE의 105% 미만의 NRMSE를 달성한 영역으로 정의된다. 30dB A1 팬텀에 대한 높은 재구성 품질(우측 하단 플롯, 청색 영역)을 산출하기 위한 정규화 파라미터의 범위가 확인되었다. 각 플롯에서 심볼 '∧' 및 '∨'는 각각 대응 테스트에서의 최대 및 최소 값을 나타낸다. "N/A"는 제한된 활성화로 인해 CNR, 최대 상관 계수, 및 피크 HRF 진폭이 계산될 수 없는 영역을 나타낸다. 1.02v, 1.05v 및 1.15v는 1.02, 1.05 및 1.15 배의 최소 NRMSE 값의 등고선을 나타낸다. (도 10c) 상이한 베이스 이미지, 활성화 패턴, 및 SNR을 가지는 6개의 팬텀에 대한 최적의 범위는 오버레이되었고, 여기서 모든 테스트된 팬텀에 대하여 최적의 재구성 품질을 제공하기 위한 정규화 파라미터의 세트가 찾아졌다. (도 10d-h) 최적 범위로부터 선택된 한 세트의 파라미터(= 5e-3 및 = 1e-4)를 통해, 재구성된 이미지의 CNR, 오리지널 그라운드 쓰루 활성 영역 내의 활성 볼륨, 및 재구성된 이미지의 최대 상관 계수는 노이즈를 갖는 오리지널 팬텀보다 높았고, NRMSE는 모든 팬텀에서 0.24 미만이었다. CS fMRI 재구성 후 HRF이 감소하지만, CS fMRI는 도 11의 HRF의 상대적 진폭 및 형상을 유지하는 것으로 나타났다. (도 10i) 포인트 스프레드 함수의 FWHM은 최대 공간 해상도의 나이퀴스트 수집을 통해 0.70mm였고, 그것은 최적의 정규화 파라미터를 통해 HSPARSE 재구성된 이미지의 경우 0.32mm로 감소했다. 오차 막대는 시간 프레임에 걸친 CS 포인트 스프레드 함수의 표준편차를 보여준다.
최적의 정규화 파라미터를 이용한 HSPARSE 재구성은 생리학적으로 관련된 HRF 진폭의 범위에 걸쳐 HRF 시간 특성을 유지하였다. (도 11a) 재구성된 A3 팬텀의 대표 이미지는 4, 6, 8, 및 10%의 오리지널 HRF 진폭과 함께 표시되었다. 모든 팬텀은 최적 범위 내의 정규화 파라미터(λ1=5e-3 및 λ1=1e-4)를 이용하여 독립적인 동일한 가우시안 분포의 노이즈를 가지도록 5회 재구성되었다. (도 11b) HSPARSE 재구성된 HRF는 모든 테스트된 진폭에 대하여 오리지널 HRF보다 낮은 진폭을 나타내지만, HRF 형상은 진폭 정규화 후 유사하였다(우측 상단에 삽입). 오차막대는 5회 재구성에 걸친 표준편차를 나타낸다. (도 11c) 상관 분석은 HSPARSE 재구성된 HRF 시간 코스가 오리지널 HRF와 강한 선형 상관 관계를 가짐을 나타낸다(기울기 = 0.52, R2 = 0.98). (도 11d) 모든 HRF의 진폭 정규화 후, HSPARSE 재구성된 HRF와 오리지널 HRF 간의 최대 평균 차는 0.016 미만이었고, 일치 한계(±1.96×표준편차)는 0.080미만이었다. (도 11e, 11f) 이와 유사하게, HSPARSE 재구성된 HRF의 지속 시간은 오리지널 HRF와 유의미한 차이가 없었고(P > 0.22, 윌콕슨 랭크썸 테스트(Wilcoxon ranksum test)), 최대 시간-투-피크 차(2.40s)는 fMRI 수집의 3s 시간 해상도보다 작았다. B3 및 C3 팬텀에서도 유사한 결과가 나타났다.
HSPARSE fMRI 방법은 실제 생리학적 노이즈에 견고하였다.. (도 12a) HSPARSE fMRI는 또한 실제 생리학적 노이즈가 존재할 때 그들의 대응하는 완전히-샘플링된 데이터세트와 비교하여 CNR, 최대 상관 계수, 및 활성 볼륨을 향상시켰다. NRMSE 값은 모든 피험자에 대하여 0.081 미만이었다. 오차 막대는 CNR 및 최대 상관 계수에 대한 활성 영역의 복셀에 걸친 표준편차를 나타낸다. (도 12b, 12c) HSPARSE로 재구성된 이미지들은 대부분의 활동을 검출하고, HSPARSE 재구성 이미지와 완전히 샘플링된 이미지 사이에 공유되는 활성 복셀은 완전히 샘플링된 이미지로부터의 활성 복셀의 90.3 내지 93.0%로 이루어진다. 그라운드-쓰루 활성 영역이 생체내 실험에 사용할 수 없었기 때문에, HSPARSE 재구성으로만 검출된 추가적인 활성 복셀은 위양성 신호이거나, CNR 증가로 인한 향상된 민감도의 결과일 수 있다. 그러나, HSPARSE 재구성으로만 검출된 활성 복셀은 완전히 샘플링된 데이터세트로 검출된 활성 볼륨의 1-픽셀 주변 레이어 내로 제한되었다. (도 12d) HSPARSE 재구성으로 인한 HRF 진폭 감소는 0.40 내지 0.48 범위의 스케일링 팩터(scaling factor)를 가진다. 중요한 것은, 완전히 샘플링된 데이터 세트 및 HSPARSE 재구성으로부터의 HRF가 0.98의 최소 상관 계수(R2)를 가진다는 것이며, 이는 HSPARSE 재구성이 완전히 샘플링된 HRF의 시간 특성을 유지한다는 것을 입증한다.
도 13: 생리적 잡음의 존재 시 오리지널의 완전히 샘플링된 이미지와 HSPARSE 이미지의 시간적 HRF 특성의 비교. 모든 3 피험자에 대하여, HRF 지속 시간은 유사하였고, 최대 지속 시간 차는 1.67s였다. 제1 피험자는 동일한 피크까지의 시간을 제공하였다. 나머지 두 피험자는 HSPARSE 재구성된 피크까지의 시간의 증가를 보였으나, 그 차이는 획득의 3s 시간 해상도보다 작았다.
주요 도면들에 대응하는 6 사이클 시계열(time-serie) 및 분석 결과. (도 14a, 14b) 도 11 및 12에 대응하는 6-사이클 시계열. HRF에 대하여 수행된 분석과 유사하게, HSPARSE 재구성된 6-사이클 시계열 또한 오리지널 그라운드-쓰루 시계열과 강한 선형 상관 관계를 나타내며, 이는 HSPARSE 법이 높은 시간 충실도(temporal fidelity)를 유지함을 나타낸다. (도 14c, 14d) 도 7 및 도 8에 대응하는 6-사이클 시계열. HSPARSE fMRI 재구성된 시계열 내의 일부 사인곡선 변화가 관측되었으나(C 및 D 모두에 대하여 좌측 아래 플롯), HSPARSE fMRI가 레이어 간에 피크 진폭 및 지연 시간 차이를 유지하는 것으로 밝혀졌고, 최대 공간 해상도의 나이퀴스트 수집은 실패했다. HSPARSE는 또한 높은 민감도 및 낮은 FPR을 유지한다. 이와 대조적으로, 나이퀴스트 수집은 높은 FPR을 야기하는데, 이는 낮은 공간 해상도에 의해 유도된 부분 볼륨 효과의 결과일 수 있다. (도 14e) 도 9에 대응하는 6-사이클 시계열. 생체 내에서 획득된 HSPARSE fMRI 6-사이클 시계열은 또한 모든 3 피험자에 대하여 최대 공간 해상도의 나이퀴스트 수집으로부터 획득된 시계열과 강한 선형 상관 관계를 보였으며, 이는 HSPARSE fMRI가 생체내 실험에 대하여 높은 시간 충실도를 제공할 수 있음을 입증한다.
도 15a, 15b: 최적의 HSPARSE fMRI 방법은 광유전학적 자극 시 치상회(dentate gyrus)의 층 특이적 활동을 일관되게 분해했다. 2개의 추가적인 생체내 결과가 나타났다. 최대 공간 해상도 나이퀴스트 레이트 샘플링된 이미지를 통해, 해마 전체의 활동이 관찰되었다. 이와 대조적으로, HSPARSE 재구성된 이미지 내의 활동은 치상회로 국한되었다. 피크 진폭 활동은 모든 3 피험자에 대하여 분자 층의 기하학적 형상을 따랐다. 핑크 영역과 적색선은 치상회를 묘사한다. 흰색 화살표는 자극의 위치를 나타낸다.
도 16: 치상회의 광유전학적 자극에 이은 HSPARSE fMRI와 나이퀴스트 수집 fMRI 간의 HRF 시간 특성의 비교. 3명의 피험자는 단일(HSPARSE HSPARSE×1) 및 3회 평균(HSPARSE×3)의 고 해상도 HSPARSE fMRI 및 최대 공간 해상도 나이퀴스트 수집(NAcq)을 이용하여 이미지화 동안 광유전학적으로 자극되었다. 각 피험자에 대하여, HSPARSE 와 NAcq 이미지 간의 피크까지의 시간의 차이는 3s 시간 해상도보다 작았다. 피험자 1 및 3에 대한 HSPARSE 및 NAcq 이미지 간의 활동 지속시간은 평균적으로 유사하였으나, 이 지속시간은 피험자 2에 대한 HSPARSE 재구성된 이미지에서는 더 컸다. 이 차이는 나이퀴스트 수집 데이터세트 및 CS 데이터세트가 상이한 fMRI 이미징 세션에서 별도로 획득되었으므로 생물학적 다양성에 기인한 것일 수 있다.
도 17: GPU 기반의 HSPARSE fMRI 방법은 34배의 속도 향상을 달성했다. 3개의 계산집약적인 기능(DCT, NUFFT 및 iNUFFT)이 GPU 방법 및 그것의 병렬 CPU 대응부를 통해 테스트되었다. GPU 방법은 각각 165배, 28배 및 108배의 속도 향상을 나타냈고, 이는 전체적으로 속도를 34배 향상시켰다.
HSPARSE fMRI 법은 정상적인 생리학적 범위 내의 모션에 견고했다. (도 18a) 1-5 픽셀에 해당하는 최대 절대 병진운동(translation)을 갖는 5세트의 모션 프로파일이 설계되었다. 현실적인 모션을 시뮬레이션하기 위해, z-차원 이동은 x 및 y차원 병진운동보다 작도록 제한되었으며, x, y, 및 z 축에 대한 회전은 ±0.5도 이내로 제한되었다. 실선은 6자유도 모션 프로파일의 예를 나타내고, 음영 영역은 각각의 모션 프로파일 내의 병진운동 또는 회전의 범위를 나타낸다. (도 18b) 모션 보정된 HSPARSE 이미지는 그 모션이 1-5 픽셀일 때 모션 보정된 오리지널 이미지와 유사한 활성화를 보여준다. (도 18c, 18d) 모션의 크기는 3픽셀 보다 작았고, HSPARSE 재구성된 이미지는 평균 F 값, 민감도 및 위양성율에 의해 측정했을 때 오리지널 이미지와 유사하였다. 그러나, 모션이 4 픽셀보다 컸을 때, HSPARSE 재구성된 이미지는 평균 F 값 및 민감도에서 감소를 나타냈다. (도 18e) 3 실험 피험자의 모션 프로파일은 생체내 실험에서의 생리적 운동이 HSPARSE 법을 통한 견고한 재구성의 4픽셀 범위 내에 있음을 보여주었다. 이들은 2.5픽셀 미만의 병진운동 및 ±0.2도미만의 회전을 나타냈다.
도 19: 알고리즘 1은 그래픽 처리 장치 플랫폼에서 구현되었다. 비균일 FFT(NUFFT), 인버스 NUFFT, DWT 및 인버스 DWT와 같은 몇몇 반복적 계산은 신중하게 최적화되었다. NUFFT의 경우, 유사한 사전 정렬 알고리즘이 구현되었다. 인텔 쿼드-코어 2.66 GHz CPU, 엔비디아(Nvidia) 2048 코어 CUDA GPU 및 16 GB CPU 메모리를 가진 맞춤 빌드 워크스테이션이 실시간 재구성을 위해 사용되었다.
FISTA 법 및 GPU 최적화를 통해 높은 재구성 속도가 달성되었다. (도 20a) FISTA 법은 널리 사용되는 공역 구배 법(conjugate gradient method)보다 훨씬 더 빠른 수렴 속도 및 낮은 비용을 보여주었다. FISTA가 하강법이 아니기 때문에, 몇몇 반복에서 비용 증가가 관찰되었다. (도 20b) GPU 최적화를 통해, FISTA 법은 140×140×32 크기의 이미지를 605ms 내에 성공적으로 재구성하였다. IGN 모션 보정 및 코히어런스 분석을 결합하여, 전체 실시간 프로세싱은 620ms 미만이 걸렸고, 이는 단지 연속 이미지 지속시간의 20%에 해당한다. (도 20c) NUFFT, iNUFFT, DWT, 및 iDWT와 같은 반복적으로 사용되는 계산들은 GPU에 의해 효율적으로 계산되었다.
도 21: VDS의 최적화된 스택은 높은 비간섭성 샘플링을 달성하였고, FISTA 법은 성공적으로 언더-샘플링된 이미지를 재구성한다. 정규화된 이미지 강도는 또한 황색 점선으로 표시되어 있다.
도 22: 실시간 고해상도 CS fMRI는 향상된 CNR, 평균 F 값, 민감도 및 낮은 FPR을 달성했다. 일정 범위의 파라미터들이 실시간 고해상도 CS fMRI에 대한 최적의 정규화 파라미터를 확인하도록 테스트되었다. 도면에 도시된 다양한 측정값을 비교한 후, 1e-3 및 5e-4가 측정값 간의 최상의 트레이드오프를 제공하고 향상된 CNR, 평균 F 값, 민감도 및 낮은 FPR을 제공함이 밝혀졌다.
실시간 고해상도 CS fMRI는 층 특이적 활동을 분해한다. 뚜렷한 피크 HRF 진폭(도 23a) 및 지연시간(도 23b)을 갖는 2개의 상이한 유형의 HRF는 인터리브된 레이어 패턴을 가진 팬텀에 추가되었다. 실시간 고해상도 CS fMRI 법은 두 층 간의 피크 HRF 진폭 및 지연시간 차를 성공적으로 분해하지만, 최대 공간 해상도 나이퀴스트 수집은 실패했다.
나선 디자인의 랜덤 가변 밀도 스택. (도 24a) 중심 k-공간은 외부 k-공간 보다 높은 밀도를 가지도록 설계된다. 외부 k-공간 내의 랜덤 스키핑 인터리브(random skipping interleaves) 및 각각의 인터리프의 각도를 랜덤 교란함으로써 불일치(incoherence)가 도입된다. (도 24b) 나선 궤적의 유효 시야는 표시된 일련의 지수 함수를 따르도록 설계된다.
본 발명을 더 설명하기에 앞서, 본 발명이 서술된 특정 실시예로 제한되지 않으며 당연히 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시예를 설명할 목적일 뿐, 제한하려는 의도는 아니며, 본 발명의 정신은 청구된 청구항에 의해서만 제한될 것임을 이해해야 한다.
어느 범위의 값이 제공된 경우, 문맥에서 명백하게 다르게 언급되지 않았다면, 그 범위의 상한과 하한 사이의 하한값 단위의 10분의 1까지의 중간 값, 임의의 다른 언급된 또는 언급된 범위의 중간 값이 본 발명에 포함됨을 이해해야 한다. 더 작은 범위의 상한 및 하한값은 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고, 언급된 범위에서 어떤 특별히 배제된 한계를 조건으로 하여 이 또한 본 발명의 범위에 속한다. 언급된 범위가 상한 및 하한 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 배제한 범위도 본 발명에 포함된다.
다르게 정의되지 않았다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당업자들이 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 서술된 것과 동등한 또는 유사한 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있으나, 이제 바람직한 방법 및 재료가 서술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 방법 및/또는 재료를 개시 및 설명하기 위해 참조로서 본 명세서에 통합된다.
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태 "하나", "하나의" 및 "그"는 문맥상 명확하게 다르게 언급되지 않았다면 복수의 대상을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 그러므로, 예컨대, "하나의 옵신"에 대한 언급은 복수의 그러한 옵신을 포함하고, "그 단소 섬유"에 대한 언급은 하나 이상의 탄소 섬유 및 당업자들이 알고 있는 그것의 동등물 등에 대한 언급을 포함한다. 또한 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 이해해야 한다. 이와 같이, 이 진술은 청구항 엘리먼트의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로", "오직"과 같은 배타적인 용어의 사용에 대한 선행 기준으로서 역할하도록 의도되었다.
명료함을 위해, 별도의 실시예의 맥락으로 설명된 본 발명의 어떤 특징들은 단일 실시예에서 조합하여 제공될 수도 있음을 이해해야 한다. 반대로, 간략함을 위해 단일 실시예의 맥락으로 서술된 본 발명의 다양한 특징들은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다. 본 발명에 속하는 실시예들의 모든 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 각각의 모든 조합이 개별적으로 명시적으로 서술된 것과 마찬가지로 본 명세서에 개시된다. 또한, 다양한 실시예의 모든 서브 조합 및 그것의 엘리먼트들은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 각각의 모든 그러한 서브 조합이 개별적으로 명시적으로 여기 개시된 것과 마찬가지로 본 명세서에 개시된다.
여기 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 공개물에 대해서만 제공된다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물보다 앞서 있을 자격이 없다고 이정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수도 있으며, 이는 독자적으로 확인할 필요가 있다.
본 발명은 실시간 고해상도 fMRI 방법 및 시스템을 포함하여, 고해상도 fMRI 방법을 위한 방법 및 시스템을 제공한다.
본 개시물의 실시예를 설명함에 있어서, 고해상도 fMRI 방법이 먼저 설명되고, 본 방법을 수행하는데 유용한 시스템의 설명이 뒤따른다.
(방법)
본 발명의 양태는 대상의 fMRI 방법을 포함한다. 어느 실시예에서, 이 방법은 압축 센싱(SC) 고해상도 fMRI 방법이다. 압축 센싱은 나이퀴스트 샘플링 속도보다 낮은 샘플링 속도를 통해 획득된 일련의 샘플링 측정값으로부터 이미지가 재구성될 수 있는 단일 프로세싱 방법을 의미한다. 일반적으로, 이 방법은 피험자 내의 표적 영역의 하나 이상의 fMRI 이미지를 얻는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일반적으로, 이 방법은 피험자 내의 표적 영역에 MRI 시스템(예컨대, MRI 시스템의 영구자석 또는 전자석)을 통해 자기장을 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 이 방법은 또한 MRI 시스템(예컨대, MRI 시스템의 RF 코일)을 통해 피험자 내의 표적 영역에 여기 파형(예컨대, RF 여기 파형)을 적용하여 피험자 내의 표적 영역의 검출 가능한 이미지 데이터(예컨대, 자기 공명(MR) 신호)를 산출하는 단계를 포함한다. 또한, MRI 시스템에 의해 하나 이상의 추가 필드가 적용될 수 있는데, 예컨대, 하나 이상의 심 코일을 이용하여 하나의 심 필드가 적용될 수 있고, 또는 하나 이상의 그레디언트 코일을 이용하여 하나 이상의 그래디언트 필드가 적용되는 것 등이 가능하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이 방법은 (MRI 시스템의 수신기를 통해) 이미지 데이터를 획득하고 획득된 이미지 데이터를 기초로 피험자 내의 표적 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함한다.
획득된 이미지 데이터는 컴퓨터 판독 가능한 메모리에 저장될 수 있고, 후속 시간에 분석될 수 있다(본 명세서에서는 "오프라인" 프로세싱 또는 "오프라인" MRI라고도 함). 다른 경우, 획득된 이미지는 피험자의 표적 영역의 이미지를 생성하기 위해 실시간으로 분석될 수 있다. "실시간"은 신호 획득 직후, 및/또는 신호 획득 동안 획득된 신호가 MRI 시스템에 의해(예컨대, MRI 시스템 내의 프로세서에 의해) 분석되는 것을 의미한다.
오프라인 fMRI의 어느 실시예에서, MR 이미지 데이터를 생성하기 위해, 이 방법은 피험자 내의 표적 영역에 여기 파형을 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 어느 실시예에서, 이 방법은 피험자의 표적 영역에 펄스 시퀀스를 적용하는 단계를 포함한다. 펄스 시퀀스는 피험자 내의 표적 영역에 적용되는 b-SSFP(balanced steady state free precession) 시퀀스일 수 있다. 어느 경우에, 펄스 시퀀스는 50ms 이하, 예컨대, 40ms 이하, 또는 30ms 이하, 또는 20 ms 이하, 또는 10ms 이하, 또는 5ms 이하, 또는 3ms 이하, 또는 2ms 이하의 에코 타임(TE)을 가진다. 몇몇 경우에, 펄스 시퀀스는 2ms의 TE를 가진다. 어느 경우에, 펄스 시퀀스는 500ms 이하, 예컨대, 400ms 이하, 또는 300ms 이하, 또는 200 ms 이하, 또는 100ms 이하, 또는 50ms 이하, 또는 25ms 이하, 또는 20ms, 또는 20ms 이하, 또는 5ms 이하의 반복 시간(TR)을 가진다. 몇몇 경우에, 펄스 시퀀스는 5 내지 10ms, 예컨대, 7 내지 10ms, 또는 8 내지 10ms, 또는 9 내지 10ms 범위의 TR을 가진다. 어떤 경우에, 펄스 시퀀스는 9.375ms의 TR을 가진다.
오프라인 MRI의 몇몇 경우에, 이 방법은 피험자 내의 표적 영역의 이미지 데이터(MR 신호)를 획득하는 단계를 포함한다. 어느 경우에, 이 방법은 샘플링 궤적을 이용하는 단계를 포함한다. 샘플링 궤적은 랜덤 샘플링 궤적일 수 있다. 예를 들어, 이 방법은 랜덤 언더샘플링된 가변 밀도 나선(VDS) 궤적과 같은, 랜덤 언더샘플링된 궤적을 이용하여 피험자 내의 표적 영역의 이미지 데이터를 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 어느 경우에, 샘플링 궤적은, 예컨대, 다중 인터리프 가변 밀도 나선(VDS) 궤적의 랜덤 언더 샘플링 스택과 같은 가변 밀도 나선(VDS) 궤적이다. 어떤 경우에, 각각의 kz- 슬라이스에서의 인터리프의 총 개수는 라플라시안 분포를 따른다. 예를 들어, 몇몇 실시예에서, 중심 k-공간은 외부 k-공간보다 더 조밀하게 샘플링된다.
오프라인 MRI의 어느 실시예에서, 샘플링 방법은 시야(FOV)를 갖는다. 예를 들어, 샘플링 방법은 10x10x10 mm 이상, 예컨대 15x15x15 mm 이상, 또는 20x20x15 mm 이상, 또는 25x25x15 mm 이상, 또는 30x30x15 mm 이상, 또는 35x35x15 mm 이상의 FOV를 가질 수 있다. 어떤 경우에, 샘플링 방법은 35x35x16 mm의 FOV를 가진다. 몇몇 경우에, 샘플링 방법은 1x1x1 mm 이하, 예컨대 0.75x0.75x0.75 mm 이하, 또는 0.5x0.5x0.5 mm 이하, 또는 0.25x0.25x0.25 mm 이하의 해상도를 가진다. 어떤 경우에, 샘플링 방법은 0.21x0.21x0.5 mm의 해상도를 가진다. 어느 실시예에서, 샘플링 방법은 종래의 fMRI와 비교하여 2 이상, 예컨대, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 5 이상, 또는 6 이상, 또는 7 이상, 또는 8 이상, 또는 9 이상, 또는 10 이상의 샘플링 가속 팩터를 달성한다. 몇몇 경우에, 샘플링 방법은 2 이상의 샘플링 가속 팩터를 달성한다. 몇몇 경우에, 샘플링 방법은 5 이상의 샘플링 가속 팩터를 달성한다.
오프라인 MRI의 어느 실시예에서, 이 방법은 획득된 이미지 데이터를 기초로 피험자 내의 표적 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이 방법은 이미지 데이터를 분석(본 명세서에 처리라고도 함)하여 표적 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 이와 같이, 몇몇 경우에, 이 방법은 획득된 이미지로부터 이미지를 재구성하는 단계를 포함한다. 어떤 경우에, 이 방법은 L1 정규화된 코스트 함수와 같은 코스트 함수를 이용하여 이미지를 재구성하는 단계를 포함한다. 어떤 경우에, 이 방법은 이산 코사인 변환(DCT)과 같은 공간 희박 변환(spatial sparsifying transform)을 이용하여 이미지 데이터를 분석/처리하는 단계를 포함한다. 예컨대, 이 방법은 DCT를 이용하여 fMRI 시간 도메인을 정규화하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 이 방법은 DCT를 이용하여 fMRI 공간 도메인을 정규화하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 이 방법은 DCT를 이용하여 시간 도메인 및 공간 도메인을 모두 정규화하는 단계를 포함한다.
오프라인 fMRI의 어느 실시예에서, 이 방법은 하나 이상의 정규화 파라미터를 이용하여 이미지를 재구성하는 단계를 포함한다. 오프라인 fMRI 프로세싱에 관심 대상인 정규화 파라미터는 CNR, 설계된 활성 영역 내의 활성 볼륨, 평균 F 통계값(평균 F 값), 정규화된 평균 제곱 오차(NRMSE: normalized root mean squared error), 및 피크 혈역학적 반응 함수(HRF: hemodynamic response function) 진폭을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 어떤 경우에, 하나의 세트의 정규화 파라미터는 CNR, 지정된 마스크 내의 활성 볼륨, 및 평균 F 값이 그라운드 쓰루의 것보다 크고 그것의 NRMSE가 검색 범위에서 찾은 최소 NRMSE의 105%보다 작을 때 최적의 범위인 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 fMRI 방법은 1.5 이상, 예컨대, 2 이상, 또는, 2.5 이상, 또는, 3 이상, 또는, 4 이상, 또는, 5 이상, 또는, 6 이상, 또는, 7 이상, 또는, 8 이상, 또는, 9 이상, 또는, 10 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성할 수 있다. 몇몇 경우에, 본 fMRI 방법은 1.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성할 수 있다. 몇몇 경우에, 본 fMRI 방법은 2.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성할 수 있다.
어느 실시예에서, 본 fMRI 방법은 대략 0.2x0.2x0.5mm3 이상의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성한다. 예를 들어, 본 fMRI 방법은 1x1x1 mm3 이상, 예컨대, 0.9x0.9x0.9 mm3 이상, 또는 0.8x0.8x0.8 mm3 이상, 또는 0.7x0.7x0.7 mm3 이상, 또는 0.6x0.6x0.6 mm3 이상, 또는 0.5x0.5x0.5 mm3 이상, 또는 0.4x0.4x0.5 mm3 이상, 또는 0.3x0.3x0.5 mm3 mm3 이상, 또는 0.2x0.2x0.5 mm3 이상, 또는 0.1x0.1x0.5 mm3 이상의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성한다. 어떤 경우에, 본 fMRI 방법은 0.21x0.21x0.5 mm3의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성한다. 어떤 경우에, 본 fMRI 방법은 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 1x1x1 mm3, 예컨대, 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.9x0.9x0.9 mm3, 또는 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.8x0.8x0.8 mm3, 또는 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.7x0.7x0.7 mm3, 또는 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.6x0.6x0.6 mm33, 또는 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.5x0.5x0.5 mm3, 또는 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.4x0.4x0.5 mm3, 또는 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.3x0.3x0.5 mm3 범위의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성한다. 어떤 경우에, 본 fMRI 방법은 0.1x0.1x0.5 mm3 내지 0.3x0.3x0.5 mm3 범위의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성한다.
상술한 바와 같이, MRI 이미지 데이터의 오프라인 처리가 아니라, 획득된 이미지 데이터는 실시간으로 처리될 수도 있다.
실시간 fMRI의 어느 실시예에서, MR 이미지 데이터를 생성하기 위해, 이 방법은 피험자 내의 표적 영역에 여기 파형을 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 어느 실시예에서, 이 방법은 MRI 시스템에 의해 획득될 수 있는 이미지 데이터(MR 신호)를 생성하기 위해 피험자 내의 표적 영역에 펄스 시퀀스를 적용하는 단계를 포함한다. 이처럼, 몇몇 경우에, 이 방법은 피험자 내 표적 영역의 이미지 데이터(MR 신호)를 획득하는 단계를 포함한다. 어떤 경우에, 이 방법은 샘플링 궤적을 이용하는 단계를 포함한다. 샘플링 궤적은 랜덤 샘플링 궤적일 수 있다. 예를 들어, 이 방법은 랜덤 언더 샘플링된 가변 밀도 나선(VDS) 궤적과 같은, 랜덤 언더 샘플링된 궤적을 이용하여 피험자 내의 표적 영역의 이미지 데이터를 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 어떤 경우에, 샘플링 궤적은, 예컨대, 가변 밀도 나선(VDS) 궤적의 랜덤 스택과 같은 가변 밀도 나선(VDS) 궤적이다. 어떤 경우에, 샘플링 밀도는 kx 및 ky 평면을 따른 지수 함수를 따르고, 지수 함수의 분산은 kz 방향을 따라 감소한다. 몇몇 경우에, 각각의 나선형 인터리프의 각도를 무작위로 교란시킴으로써 CS 재구성을 위한 샘플링에 무작위성이 도입된다. 어떤 경우에, 궤적은 약간 더 많은 인터리브의 총 개수를 가지며, 외부 k-공간상의 인터리프는 희망의 시간 해상도를 달성하기 위해 가우시안 분포에 따라 무작으로 스킵된다. 몇몇 경우에, kz 차원에서의 가변 밀도 샘플링 및 z-차원에서의 높은 공간 해상도를 달성하기 위해 kz-슬라이스 위치가 조절될 수 있다.
실시간 MRI의 어느 실시예에서, 샘플링 방법은 시야(FOV)를 가진다. 예를 들어, 샘플링 방법은 10x10x10 mm 이상, 예컨대, 15x15x15 mm 이상, 또는 20x20x15 mm 이상, 또는 25x25x15 mm 이상, 또는 30x30x15 mm 이상, 또는 35x35x15 mm 이상의 FOV를 가질 수 있다. 어떤 경우에, 샘플링 방법은 35x35x16 mm의 FOV를 가진다. 몇몇 경우에, 샘플링 방법은 1x1x1 mm 이하, 예컨대, 0.75x0.75x0.75 mm 이하, 또는 0.5x0.5x0.5 mm 이하, 또는 0.25x0.25x0.5 mm 이하의 해상도를 가진다. 어떤 경우에, 샘플링 방법은 0.25x0.25x0.5 mm의 해상도를 가진다. 어느 실시예에서, 샘플링 방법은 종래의 fMRI와 비교하여 2 이상, 예컨대, 3 이상, 또는 4 이상, 또는 5 이상, 또는 6 이상, 또는 7 이상, 또는 8 이상, 또는 9 이상, 또는 10 이상의 샘플링 가속 팩터를 달성한다. 몇몇 경우에, 샘플링 방법은 2 이상의 샘플링 가속 팩터를 달성한다. 몇몇 경우에, 샘플링 방법은 5 이상의 샘플링 가속 팩터를 달성한다.
실시간 MRI의 어느 실시예에서, 이 방법은 획득된 이미지 데이터를 기초로 피험자 내의 표적 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이 방법은 이미지 데이터를 분석(본 명세서에서 처리라고도 함)하여 표적 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 서술된 바와 같이, 이미지 데이터는 표적 영역의 이미지를 생성하기 위해 실시간으로 처리될 수 있다. 이처럼, 몇몇 경우에, 이 방법은 획득된 이미지 데이터로부터 이미지를 실시간으로 재구성하는 단계를 포함한다. 어떤 경우에, 이 방법은 L1 공간 정규화된 코스트 함수와 같은 코스트 함수를 이용하여 이미지를 재구성하는 단계를 포함한다. 어떤 경우에, 이 방법은 도브쉬 4 웨이브렛(Daubechies 4 wavelet)과 같은, 희박 변환(sparsifying transform)을 이용하여 이미지 데이터를 분석/처리하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에, 이 방법은 FISTA(fast iterative shrinkage thresholding algorithm)를 이용하여 이미지 데이터를 분석/처리하는 단계를 포함한다.
실시간 fMRI의 어느 실시예에서, 이 방법은 하나 이상의 정규화 파라미터를 이용하여 이미지를 재구성하는 단계를 포함한다. 실시간 fMRI 프로세싱에 관심 대상인 정규화 파라미터는 재구성된 데이터세트 내의 CNR, 평균 F 통계값(평균 F 값), 정규화된 평균 제곱 오차(NRMSE: normalized root mean squared error), 및 피크 HRF 진폭, 민감도 및 위양성율을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 어떤 경우에, 하나의 세트의 정규화 파라미터는 그 파라미터가 상위 50% CNR, 평균 F 값, 민감도 및 하위 50%의 NRMSE 및 위양성율을 제공할 때 최적의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 fMRI 방법은 1.5 이상, 예컨대, 2 이상, 또는, 2.5 이상, 또는, 3 이상, 또는, 4 이상, 또는, 5 이상, 또는, 6 이상, 또는, 7 이상, 또는, 8 이상, 또는, 9 이상, 또는, 10 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성할 수 있다. 몇몇 경우에, 본 fMRI 방법은 1.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성할 수 있다. 몇몇 경우에, 본 fMRI 방법은 2.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성할 수 있다.
본 명세서의 어느 실시예에서, 이 방법은 기능적 MRI(fMRI)에 대한 방법이다. 예를 들어, 일반적으로, 본 명세서는 개체(본 명세서에서 "피험자"라고도 함)의 기관 또는 조직 내의 활성을 모니터링하는 방법을 제공한다. 몇몇 경우에, 표적 기관 또는 조직은 피험자의 여기 가능한 기관 또는 조직이다. 여기서 사용된 "여기 가능한"은 신경 또는 근육 세포와 같은 기관 또는 조직 내의 전기적 흥분성 세포를 의미한다. 흥분성 세포는 전형적으로 세포 내에서 신호를 전송하기 위해 그들의 막전위의 변화를 이용한다. 그러므로, 흥분성 세포는 막전위가 휴지 막전위에 있는 휴지 상태, 및 활동 전위로서 막전위의 신속한 탈분극이 세포를 가로질러 전달되는 흥분 상태를 가지는 것을 특징으로 한다. 흥분성 세포의 "세포 전기적 활성"은 막전위의 변화를 나타낼 수 있고, 또는 세포 내 칼슘 농도의 변화, 또는 막전위 변화의 기능적 측정치인 임의의 다른 생화학적 변화와 같은 막전위 변화의 임의의 간접적인 측정치를 나타낼 수도 있다.
어느 실시예서, 이 방법은 개체의 기관 또는 조직으로 또는 그 부근으로 본 발명의 장치를 외과적으로 이직하는 단계 및 fMRI를 이용하여 기관 또는 조직의 활성을 모니터링하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에, 장치를 외과적으로 이식하는 단계는 피험자 내의 접근부를 개방하는 단계 및 그 접근부를 통해 장치의 적어도 일부분을 삽입하는 단계를 포함한다. 접근부는 피험자의 피부, 뼈, 근육, 및/또는 다른 조직을 통한 접근부일 수 있다. 예컨대, 접근부는 피험자의 표적 뉴런 부근에 장치의 적어도 일부분(예컨대, 광단자(optrode))을 배치할 수 있도록, 피험자의 뼈(예컨대, 두개골)을 통한 접근부를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 이 방법의 실시예는 기관 또는 조직의 활성을 모니터링하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에, 기관 또는 조직의 활성을 모니터링하는 단계는 기관 또는 조직에 대하여 기능적 자기 공명 영상법(fMRI)을 수행하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에, 기관 또는 조직은 흥분성 세포(예컨대, 하나 이상의 광 반응성 폴리펩티드를 발현하는 세포)를 포함한다. 광 반응성인 폴리펩티드 또는 단백질을 언급하는 용어 "광 활성" 및 "광 반응성"은 상호 치환 가능하게 사용되며, 본 명세서에서 사용된 광 반응성 이온 채널 또는 옵신 및 펌프를 포함한다. 이러한 광 반응성 단백질은 활성화된 단백질의 이온 투과성 및 원형질 막에 걸쳐 존재하는 전기 화학적 구배(gradient)에 따라 단백질이 발현되는 원형질 막 상의 세포에 대한 탈분극 또는 과분극 효과를 가질 수 있다.
몇몇 경우에, 하나 이상의 광 반응성 폴리펩티드는 과분극 광 반응성 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 경우에, 하나 이상의 광 반응성 폴리펩티드는 탈분극 광 반응성 폴리펩티드를 포함한다. 이처럼, 몇몇 경우에, 이 방법은 fMRI를 이용하여 표적 기관 또는 조직의 이미지를 생성하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에, fMRI는 광단자를 이용하여 표적 기관 또는 조직에 광을 전달하기 전에 기관 또는 조직을 이미지화하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 경우에, fMRI는 광단자를 이용하여 표적 기관 또는 조직에 광을 전달하는 동안 기관 또는 조직을 이미지화하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 경우에, fMRI는 광단자를 이용하여 표적 기관 또는 조직에 광을 전달한 후 기관 또는 조직을 이미지화하기 위해 사용될 수 있다.
이 방법은 장치(예컨대, 광단자)를 이용하여 기관 또는 조직의 검출 가능한 파라미터를 검출 및/또는 기록하는 단계를 더 포함할 수 있다. 광단자는 흥분성 세포의 막전위 변화에 의해 생성되는 로컬 필드 전위(local field potential)와 같은 전기 신호를 검출하도록 구성될 수 있다. 그러므로, 몇몇 경우에, 이 방법은 광단자의 탄소 섬유 전극을 이용하여 기관 또는 조직의 검출 가능한 파라미터를 검출 및/또는 기록하는 단계를 포함한다.
장치(예컨대, 광단자)는 광원을 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 이 방법은 광원을 이용하여 표적 기관 또는 조직으로 광을 전달하는 단계를 포함한다. 예컨대, 이 방법은 광원으로부터의 광으로 표적 기관 또는 조직 내의 흥분성 세포를 자극하는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 광원은 여기 서술된 광섬유를 포함한다. 이처럼, 이러한 실시예에서, 이 방법은 광섬유를 이용하여 표적 기관 또는 조직으로 광을 전달하는 단계(예컨대, 광섬유에 의해 전달되는 광으로 흥분성 세포를 자극하는 단계)를 포함한다. 몇몇 경우에, 광원은 레이저를 포함한다. 이처럼, 몇몇 실시예에서, 이 방법은 레이저를 이용하여 표적 기관 또는 조직으로 광을 전달하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이 방법은 (예컨대, 레이저로부터의 광으로 표적 기관 또는 조직 내의 흥분성 세포를 자극하기 위해) 레이저를 이용하여 광을 발생시키고 그 광을 광섬유를 이용하여 레이저로부터 표적 기관 또는 조직으로 보내는 단계를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 광원은 발광 다이오드(LED)를 포함한다. 이처럼, 몇몇 실시예에서, 이 방법은 LED를 이용하여 표적 기관 또는 조직으로 광을 전달하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 이 방법은 (예컨대, LED로부터의 광으로 표적 기관 또는 조직 내의 흥분성 세포를 자극시키기 위해) LED를 이용하여 광을 발생시키고 그 광을 광섬유를 이용하여 LED로부터 표적 기관 또는 조직으로 보내는 단계를 포함할 수 있다.
어느 실시예에서, 표적 기관 또는 조직의 검출 가능한 파라미터는 로컬 필드 전위, 예컨대, 흥분성 세포의 막전위 변화에 의해 발생된 로컬 필드 전위를 포함한다. 로컬 필드 전위는 광원으로부터의 광으로 흥분성 세포를 자극시킴으로써 생성될 수 있다. 몇몇 경우에, 검출 가능한 파라미터는 단일 유닛 활동, 예컨대, 단일 표적 영역으로부터의 검출 가능한 활동이다(즉, 유니플렉스 분석). 몇몇 경우에, 검출 가능한 파라미터는 복수 유닛 활동, 예컨대, 2 이상의 표적 영역으로부터의 검출 가능한 활동이다(즉, 멀티플렉스 분석).
몇몇 경우에, 기관 또는 조직의 활성을 모니터링하는 단계는 1회 수행된다. 다른 경우, 기관 또는 조직의 활성을 모니터링하는 단계는 2회 이상 수행된다. 몇몇 경우, 기관 또는 조직의 활성을 모니터링하는 단계는 일정 시간 기간에 걸쳐 수차례 수행된다. 예컨대, 이 방법은 기관 또는 조직의 활성을 만성적으로(chronically) 모니터링하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에, 기관 또는 조직의 활성을 모니터링하는 단계는 긴 기간에 걸쳐, 예컨대, 1일 이상, 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상, 5일 이상, 6일 이상, 7일 이상, 8일 이상, 9일 이상, 10일 이상, 예컨대, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 9개월 이상, 10개월 이상, 11개월 이상, 1년 이상, 또는 심지어 더 긴 기간의 시간동안 수행될 수도 있다.
몇몇 경우에, 개체는 사람이다. 몇몇 경우에, 개체는 사람이 아닌 영장류이다. 몇몇 경우에, 개체는 설치류(예컨대, 래트, 쥐 등)이다. 조직 또는 기관(예컨대, "표적 조직" 또는 "표적 기관")은 생체 내 신경 조직, 조직 슬라이스 준비물, 신경 섬유 다발, 신경근 접합부 등일 수 있다. 생체 내 신경 조직은 마취된 또는 마취되지 않은, 그리고 억제된 또는 억제되지 않은 동물의 신경 조직일 수 있다. 관심 표적 조직은 신피질(neocortex), 시상하부(hypothalamus), 내후각 및 해마 형성 피질, 유두체(mammillary bodies), 격막(septum), 분계선조 침대핵(bed nucleus of stria terminalis), 배측 및 복측 선조체(dorsal and ventral striatum), 시상(thalamus), 편도체(amygdala), 어큠벤스(accumbens), 뇌줄기(brainstem), 일반 피질하 구조물(subcortical structures in general), 근육(muscle), 척수(spinal cord), 심장 조직(cardiac tissue) 등을 포함하지만 이제 제한되지는 않는다.
몇몇 실시예에서, 표적 조직 또는 기관 내의 흥분성 세포(예컨대, 뉴런)는 적절한 광 자극에 의해 자극받은 때 자극받은 흥분성 세포를 과분극 또는 탈분극시키는 광 반응성 폴리펩티드를 발형하도록 유전적으로 변형된다. 용어 "유전자 변형"은 이종 핵산(즉, 세포에 외인성 핵산)의 세포 내로의 도입 후 세포 내에 유도되는 영구적 또는 일시적인 유전적 변화를 의미한다. 유전적 변화("변형")는 이종 핵산을 숙주 세포의 게놈에 혼입시킴으로써, 또는 염색체 외 요소로서 이종 핵산을 일시적으로 또는 안정하게 유지함으로써 달성될 수 있다. 세포가 진핵 세포인 경우, 영구적인 유전적 변화는 세포의 게놈에 핵산을 도입하여 달성될 수 있다. 유전자 변형의 적절한 방법은 바이러스 감염, 형질 감염, 접합, 원형질체 융합, 일렉트로포레이션, 입자 총 기술, 인산 칼슘 침전, 직접 마이크로인젝션 등을 포함한다.
몇몇 경우에, 광 반응성 폴리펩티드는 광 활성 이온 채널 폴리펩티드이다. 광 활성 이온 채널 폴리펩티드는 폴리펩티드가 활성 파장의 광으로 조사될 때 하나 이상의 이온이 표적 세포의 원형질 막을 통과할 수 있도록 조절된다. 광 활성 단백질은 광의 광자당 적은 개수의 이온이 원형질 막을 통과하게 하고, 채널이 개방된 때 원형질막을 통해 이온의 스트림이 자유롭게 흐를 수 있도록 하는 이온 펌프 단백질로 특징지어질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 활성 파장의 광에 의해 활성화된 때 흥분성 세포를 탈분극시킨다. 몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 활성 파장의 광에 의해 활성화된 때 흥분성 세포를 과분극시킨다.
몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 청색광에 의해 활성화된다. 몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 녹색광에 의해 활성화된다. 몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 황색광에 의해 활성화된다. 몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 주황색광에 의해 활성화된다. 몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 적색광에 의해 활성화된다.
몇몇 실시예에서, 세포에서 발현되는 광 반응성 폴리펩티드는 신호 펩타이드, 소포체(ER) 방출 신호, 막 트래피킹 신호(membrane trafficking signal), 및/또는 N-말단 골지 방출 신호로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 서열 모티프(motif)에 융합될 수 있다. 포유류 세포의 원형질막으로의 반응성 단백질 수송을 강화하는 하나 이상의 아미노산 서율 모티프는 광 반응성 폴리펩티드의 N-말단, C-말단, 또는 N-말단 및 C-말단 모두에 융합될 수 있다. 몇몇 경우에, 포유류 세포의 원형질 막으로의 광 반응성 폴리펩티드 수송을 강화하는 하나 이상의 아미노산 서열 모티프가 광 반응성 폴리펩티드 내부에서 융합된다. 선택적으로, 광 반응성 폴리펩티드 및 하나 이상의 아미노산 서열 모티프는 링커에 의해 분리될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 광 반응성 폴리펩티드는 세포 원형질 막으로의 단백질의 수송을 강화하는 트래피킹 신호(ts)의 추가에 의해 변형될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 트래피킹 신호는 인간 내향 정류기 칼륨 채널 Kir2.1의 아미노산 서열로부터 유도될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 단백질 내의 신호 펩티드 서열은 결실, 또는 상이한 단백질로부터의 신호 펩티드 서열로 치환될 수 있다.
본 시스템 및 방법에 사용될 수 있는 예시적인 광 반응성 폴리펩티드 및 아미노산 서열 모티프는, 예컨대, PCT 출원 번호 PCT/US2011/028893 및 PCT/US2015/23087에 개시되어 있다.
개체는 그 개체의 뇌 기능 활성 데이터를 분석하기 위한 임의의 적절한 개체일 수 있다. 몇몇 경우에, 개체는 인간 개체이다. 몇몇 경우에, 인간은 건강한 사람 또는 신경 장애를 가진 사람이다. 신경 장애는 임의의 적절한 신경 장애일 수 있다. 몇몇 경우에, 신경 장애는 질병에 의해, 예컨대, 신경 질병에 의해 유발된다. 신경 질병은 뉴런 네트워크의 병리학적 활성과 연관된 임의의 적절한 질병일 수 있다. 적절한 신경 질병은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 치매, 뇌전증, 조울증, 조현병, 투렛 증후군, 강박장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 헝팅턴 무도병, 다발성 경화증, 또는 편두통을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시예에서, 신경 장애는 연령 관련 뇌 기능 장애이다.
어느 실시예에서, 이 방법은 본 방법을 이용하여 치료가 용이한 피험자의 질병 또는 상태(예컨대, 신경 장애)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된, "치료하다", "치료", "치료하는" 등의 용어는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 이러한 효과는 질병 또는 그 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고, 및/또는 질병 및/또는 그 질병에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료의 관점에서 치료적일 수 있다. 여기서 사용된 "치료"는 포유류, 특히 사람의 질병의 임의의 치료를 포함하며, (a) 질병에 결리기 쉽지만 아직 질병에 걸렸다고 진단되지는 않은 대상에서 질병이 발생하는 것을 예방하는 것, (b) 질병을 억제하는 것, 즉, 질병의 발전을 막는 것; 및 (c) 질병의 완화, 예컨대, 질병의 퇴행을 야기하여, 예컨대, 질병의 증상을 완전히 또는 부분적으로 제거하는 것을 포함한다.
아형-특이 기능 활동을 측정하기 위한 뉴런의 선택적 활동은 임의의 적절한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 선택적 뉴런 활성의 적절한 방법은 광유전적 자극, 단일 유닛 전기생리학 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 뉴런이 광유전학적 자극에 의해 선택적으로 활성화되면, 뉴런은 뉴런을 과분극 또는 탈분극시키도록 구성된 하나 이상의 광활성 폴리펩티드를 발현할 수 있다. 적절한 광 활성 폴리펩티드 및 그것의 사용 방법은 아래에 더 설명된다.
본 발명의 광 활성 폴리펩티드는 활성 광 자극으로 뉴런을 조명함으로써 아형의 뉴런을 선택적으로 활성화하기 위한 임의의 적절한 광 활성 폴리펩티드일 수 있다. 몇몇 경우에, 광 활성 폴리펩티드는 광 활성 이온 채널 폴리펩티드이다. 광 활성 이온 채널 폴리펩티드는 폴리펩티드가 활성 파장의 광으로 조사된 때 하나 이상의 이온들이 표적 세포의 원형질 막을 통과할 수 있도록 조절된다. 광 활성 단백질은 광의 광자 당 작은 개수의 이온이 플라즈마 막을 통과하게 하고, 채널이 개방된 때 이온의 스트림이 원형질 막을 통해 자유롭게 흐를 수 있게 해주는 이온 펌프 단백질로 특징지어질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 광 활성 폴리펩티드는 활성 파장의 광에 의해 활성화된 때 세포를 탈분극시킨다. 몇몇 실시예에서, 광 활성 폴리펩티드는 활성 파장의 광에 의해 활성화된 때 세포를 과분극시킨다. 적절한 과분극 및 탈분극 폴리펩티드는 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, 채널로돕신(예컨대, ChR2), ChR2의 변종(예컨대, C128S, D156A, C128S + D156A, E123A, E123T), iC1C2, C1C2, GtACR2, NpHR, eNpHR3.0, C1V1, VChR1, VChR2, SwiChR, Arch, ArchT, KR2, ReaChR, ChiEF, Chronos, ChRGR, 및 CsChrimson 등을 포함한다. 몇몇 경우에, 광 활성 폴리펩티드는 본 명세서에 서술되고, 참조로서 통합된 'Rajasethupathy' 등 의 Nature. 2015 Oct 29;526(7575):653에 더 서술되어 있는 bReaCh-ES를 포함한다. 과분극 및 탈분극 옵신은 다양한 간행물에 서술되어 있다. 예컨대, Berndt and Deisseroth (2015) Science 349:590; Berndt et al. (2014) Science 344:420; and Guru et al. (July 25, 2015) Intl. J. Neuropsychopharmacol. pp. 1-8 (PMID 26209858) 참조.
광 활성 폴리펩티드는 임의의 적절한 방법을 이용하여 뉴런으로 도입될 수 있다. 몇몇 경우에, 관심 있는 아형의 뉴런은 광 활성 폴리펩티드를 발현하도록 유전적으로 변형된다. 몇몇 경우에, 뉴런은 광 활성 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 가지는 핵산을 포함하는 아데노-관련 바이러스 벡터와 같은 바이러스 백터를 이용하여 유전적으로 변형될 수 있다. 바이러스 벡터는 뉴런 아형, 타이밍, 유도체의 존재 등에 따라 광 활성 폴리펩티드의 발현을 제어하기 위한 임의의 적절한 조절 요소(예컨대, 프로모터, 인핸서, 재조합 위치 등)을 포함할 수 있다.
뉴런 특이 프로모터 및 다른 조절 요소(예컨대, 인헨서)는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 뉴런-특이 조절 시퀀스는 뉴런 특이 에놀라아제(NSE: neuron-specific enolase) 프로모터(예컨대, EMBL HSENO2, X51956 및 미국 특허 번호 No. 6,649,811, 미국 특허 번호 5,387,742 참조); 방향족 아미노산 탈탄산효소(AADC: aromatic amino acid decarboxylase) 프로모터; 신경미세섬유(neurofilament) 프로모터(예컨대, 젠뱅크 HUMNFL, L04147 참조); 시냅신 프로모터(예컨대, 젠뱅크 HUMSYNIB, M55301 참조); thy-1 프로모터(예컨대, Chen et al. (1987) Cell 51:7-19; 및 Llewellyn et al. (2010) Nat. Med. 16:1161 참조); 세로토닌 수용체 프로모터(예컨대, GenBank S62283 참조); 티로신 수산화효소 프로모터(TH) (예컨대, Nucl. Acids. Res. 15:2363-2384 (1987) 및 Neuron 6:583-594 (1991) 참조); GnRH 프로모터(예컨대, Radovick et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:3402-3406(1991) 참조); L7 프로모터(예컨대, Oberdick et al., Science 248:223-226 (1990) 참조); DNMT 프로모터(예컨대, Bartge et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3648-3652 (1988) 참조); 엔케팔린 프로모터(예컨대, Comb et al., EMBO J. 17:3793-3805 (1988) 참조); 수초 염기성 단백질(MBP: myelin basic protein) 프로모터; CMV 인헨서/혈소판 유래 성장 인자-β 프로모터(예컨대, Liu et al. (2620) Gene Therapy 11:52-60 참조); 운동 뉴런-특이 유전자 Hb9 프로모터(예컨대, U.S. Pat. No. 7,632,679; 및 Lee et al. (2620) Development 131:3295-3306 참조); 및 Ca(2+)-칼모듈린-의존 단백질 인산화효소 II (CaMKIIα) 프로머터의 알파 하위단위 프로모터(예컨대, Mayford et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:13250 참조)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 적절한 프로모터는 연장인자(EF: elongation factor) 1α 및 도파민 수송(DAT) 프로모터를 포함한다.
몇몇 경우에, 광 활성 폴리펩티드의 뉴런 아형-특이 발현은 재조합 시스템, 예컨대, 크리-락스(Cre-Lox) 재조합, Flp-FRT 재조합 등에 의해 달성될 수 있다. 재조합을 이용한 유전자의 세포 타입-특이 발현은, 예컨대, 참조로서 본 명세서에 포함된 Fenno et al., Nat Methods, 2014 Jul;11(7):763; 및 Gompf et al., Front Behav Neurosci. 2015 Jul 2;9:152에 서술되어 있다.
(시스템)
본 발명의 양태는 기능적 자기 공명 영상(fMRI) 시스템을 포함한다. 특정 실시 예에서, 시스템은 압축 센싱(CS) 고해상도 fMRI를 위해 구성된다. 일반적으로, fMRI 시스템은 대상에서 표적 영역의 하나 이상의 fMRI 이미지를 얻도록 구성된다. 예를 들어, 일반적으로, MRI 시스템은 자기장을 대상의 표적 영역에 인가하는 MRI 시스템의 영구 자석 또는 전자석을 포함한다. 일부 예에서, 시스템은 또한 대상에서의 표적 영역의 검출 가능한 이미지 데이터(예를 들어, 자기 공명(MR) 신호)를 생성하기 위해 대상의 표적 영역에 여기 파형(예를 들어, RF 여기 파형)을 적용하는 RF 코일을 포함한다. 하나 이상의 심(shim) 자계를 인가하는 하나 이상의 심 코일, 하나 이상의 그래디언트 자계를 인가하는 하나 이상의 그래디언트 코일 등과 같은(그러나, 이에 한정되지 않음) 하나 이상의 추가 코일이 또한 MRI 시스템에 포함될 수 있다. 또한, 시스템은 이미지 데이터(MR 신호)를 획득하는 수신기(예를 들어, 수신기 코일)를 포함한다. 시스템은 또한 획득된 이미지 데이터에 기초하여 대상 내의 표적 영역의 이미지를 생성하도록 구성된 프로세서를 포함할 수 있다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, fMRI 시스템은 이미지 데이터의 오프라인 처리를 위해 구성될 수 있으며, 여기서 획득된 이미지 데이터는 컴퓨터 판독 가능 메모리에 저장되고 그런 다음 분석된다. 다른 경우에, fMRI 시스템은 획득된 이미지 데이터의 실시간 처리를 위해 구성되며, 여기서 획득된 이미지 데이터는 실시간으로 분석되어 대상 내의 표적 영역의 이미지를 생성한다.
특정 실시 예에서, fMRI 시스템은 MRI 장치, 프로세서 및 메모리(예를 들어, 컴퓨터 판독 가능 매체상의 비 일시적인 메모리)를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어, 메모리는 프로세서에 의해 실행될 때 개인의 기능적 활동 데이터를 생성하기 위해 개인의 뇌의 기능적 활동을 MRI 장치가 기록하도록 하는 애플리케이션 또는 프로그램을 포함할 수 있고, 또한 기능적 활동 데이터를 분석하는 방법을 수행할 수 있다,
MRI 장치는 본 명세서에 기재된 고해상도 fMRI 방법을 수행하도록 구성된 MRI 장치와 같은 임의의 적합한 MRI 장치일 수 있다. 적절한 MRI 장치는 예를 들어, 본원에 참조에 의해 통합된 미국 특허 제8,834,546 호에 기재되어있다.
특정 실시 예에서, 본 fMRI 장치(및 시스템)는 약 0.2x0.2x0.5㎣ 이상의 공간 해상도를 갖는 이미지를 생성하도록 구성된다. 예를 들어, 대상 fMRI 장치(및 시스템)는 0.9x0.9x0.9㎣ 이상, 또는 0.8x0.8x0.8㎣ 이상, 또는 0.7x0.7x0.7㎣ 이상, 또는 0.6x0.6x0.6㎣ 이상, 또는 0.5x0.5x0.5㎣ 이상, 또는 0.4x0.4x0.5㎣ 이상, 또는 0.3x0.3x0.5㎣ 이상, 또는 0.2x0.2x0.5㎣ 이상, 또는 0.1x0.1x0.5㎣ 이상과 같이 1x1x1㎣ 이상의 공간 해상도를 갖는 이미지를 생성하도록 구성될 수 있다. 특정 예에서, 대상 fMRI 장치(및 시스템)는 0.21x0.21x0.5㎣의 공간 해상도를 갖는 이미지를 생성하도록 구성된다. 특정 예에서, 대상 fMRI 장치(및 시스템)는 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 0.9x0.9x0.9㎣, 또는 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 0.8x0.8x0.8㎣, 또는 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 0.7x0.7x0.7㎣, 또는 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 0.6x0.6x0.6㎣, 또는 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 0.5x0.5x0.5㎣, 또는 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 0.4x0.4x0.5㎣, 또는 0.1x0.1x0 0.5㎣ 내지 0.3x0.3x0.5㎣와 같은 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 1xlxl㎣ 범위의 공간 해상도를 갖는 이미지를 생성하도록 구성된다. 특정 실시 예에서, 본 fMRI 장치(및 시스템)는 0.1x0.1x0.5㎣ 내지 0.3x0.3x0.5㎣ 범위의 공간 해상도를 갖는 이미지를 생성하도록 구성된다. 몇몇 경우에, 장치(또는 시스템)의 프로세서는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 공간 해상도를 갖는 이미지를 생성하도록 구성된다.
특정 실시 예에서, 시스템은 하나 이상의 처리 유닛(또한 "프로세서"라고도 함), 메모리(즉, 컴퓨터 판독 가능 저장 매체), 입/출력(I/O) 인터페이스 및 통신 인터페이스를 포함한다. 이러한 구성 요소는 하나 이상의 통신 버스 또는 신호 라인을 통해 서로 통신한다. 일부 실시 예에서, 메모리 또는 메모리의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체는 운영 체제, 프로그램, 모듈, 명령 및 저장된 데이터를 저장한다. 하나 이상의 프로세서는 메모리에 결합되고, 이들 프로그램, 모듈 및 명령을 실행하도록 동작가능하고, 저장된 데이터로부터 판독/기록할 수 있다. 특정 실시 예에서, 프로그램은 대상의 표적 영역에 파형을 적용하고, MR 신호를 획득하고 및/또는 획득된 이미지 데이터를 분석하는데 사용되는 본원에 기재된 알고리즘 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시 예에서, 처리 유닛은 단일 코어 또는 멀티 코어 마이크로프로세서와 같은 하나 이상의 마이크로프로세서를 포함한다. 일부 실시 예에서, 처리 유닛은 하나 이상의 범용 프로세서를 포함한다. 일부 실시 예에서, 처리 유닛은 본 명세서에 설명된 바와 같이, 하나 이상의 알고리즘을 사용하여, 대상에서의 표적 영역에 파형을 적용하고, MR 신호를 획득하고, 획득된 이미지 데이터를 분석하도록 구체적으로 프로그래밍된 하나 이상의 전용 프로세서를 포함한다.
일부 경우에, 프로세서는 실시간으로 신호를 분석하도록 구성된다. 다른 경우에, 획득된 신호는 데이터의 후속 분석을 위해 메모리에 프로세서에 의해 저장된다(본 명세서에서는 오프라인 처리라고도 함).
일부 실시 예에서, 메모리는 DRAM, SRAM, DDR RAM 또는 다른 랜덤 액세스 솔리드 스테이트 메모리 장치와 같은 고속 랜덤 액세스 메모리를 포함한다. 일부 실시 예에서, 메모리는 하나 이상의 자기 디스크 저장 장치, 광학 디스크 저장 장치, 플래시 메모리 장치 또는 다른 비휘발성 고체 상태 저장 장치와 같은 비휘발성 메모리를 포함한다. 일부 실시 예에서, 메모리는 처리 유닛으로부터 원격으로 위치된 하나 이상의 저장 장치를 포함한다. 메모리, 또는 대안적으로 메모리 내의 비휘발성 메모리 장치(들)는 컴퓨터 판독 가능 저장 매체를 포함한다. 일부 실시 예에서, 메모리는 비일시적 컴퓨터 판독 가능 저장 매체를 포함한다.
일부 실시 예에서, I/O 인터페이스는 하나 이상의 디스플레이, 키보드, 터치 감지 표면(예를 들어, 트랙 패드 또는 터치 감지 디스플레이의 터치 감지 표면과 같은), 스피커 및 마이크와 같은 하나 이상의 입/출력 장치에 연결된다. I/O 인터페이스는 사용자 입력(예를 들어, 음성 입력, 키보드 입력 등)을 사용자로부터 수신하여 적절하게 처리하도록 구성될 수 있다. 또한, I/O 인터페이스는 시스템상에 구현되는 다양한 프로그램 명령들에 따라 사용자에게 출력(예를 들어, 사운드, 이미지, 텍스트 등)을 제공하도록 구성될 수 있다.
일부 실시 예에서, 통신 인터페이스는 유선 통신 포트(들) 및/또는 무선 송신 및 수신 회로를 포함한다. 유선 통신 포트는 이더넷, 유니버설 시리얼 버스(USB), 파이어와이어 등과 같은 하나 이상의 유선 인터페이스를 통해 통신 신호를 송수신한다. 무선 회로는 통신 네트워크 및 기타 통신 장치로부터/그를 향해 RF 신호 및/또는 광신호를 송수신한다. 무선 통신은 GSM, EDGE, CDMA, TDMA, 블루투스, Wi-Fi, VoIP, Wi-MAX 또는 임의의 다른 적합한 통신 프로토콜과 같은 복수의 통신 표준, 프로토콜 및 기술 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 네트워크 통신 인터페이스는 인터넷, 인트라넷 및/또는 휴대 전화 네트워크, 무선 로컬 영역 네트워크(LAN) 및/또는 메트로폴리탄 영역 네트워크(MAN)와 같은 무선 네트워크 및 기타 장치와 같은 네트워크와 시스템 간의 통신을 가능하게 한다. 네트워크 통신 인터페이스는 네트워크를 통해 시스템과 다른 장치 간의 통신을 용이하게 하도록 구성된다.
일부 양태들에서, 시스템은 개인용 장치(예를 들어, 랩탑, 데스크탑, 직장용 컴퓨터, 휴대용 장치 등)일 수 있는 컴퓨터를 포함할 수 있다. 개인용 장치인 컴퓨터는 네트워크에 연결할 필요가 없다. 일부 양태에서, 컴퓨터는 서버 또는 서버 집합이며 I/O 인터페이스가 필요하지 않을 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터는 서버일 수 있고, 본 발명의 신경 경로 해석 프로그램은 웹 사이트를 통해 사용자가 액세스할 수 있다.
일부 실시 예에서, 운영 체제(예를 들어, LINUX®, UNIX®, OS X®, WINDOWS® 또는 임베디드 운영 체제)는 일반 시스템 작업(메모리 관리, 저장 장치 제어, 전원 관리 등)을 제어 및 관리하기 위한 다양한 소프트웨어 구성 요소 및/또는 드라이버를 포함하고 다양한 하드웨어, 펌웨어 및 소프트웨어 구성 요소 간의 통신을 용이하게한다.
시스템은 하나의 예일 뿐이며, 시스템은 도시된 것보다 많거나 적은 구성 요소를 가질 수 있고, 2개 이상의 구성 요소를 결합할 수 있거나 또는 구성 요소의 상이한 구성 또는 배열을 가질 수 있음을 유의해야 한다. 시스템의 다양한 구성 요소는 하나 이상의 신호 처리 및/또는 주문형 집적 회로, 또는 이들의 조합을 포함하는 하드웨어, 소프트웨어, 펌웨어로 구현될 수 있다.
하나 이상의 프로그램을 포함하는 신경 경로 분석 프로그램은 메모리에 저장될 수 있고, 상기 방법 섹션의 하나 이상의 실시 예에 따른 방법을 수행하기 위한 명령을 포함할 수 있다. 신경 경로 분석 프로그램은 다음의 예시적인 모듈들 또는 그 서브 세트 또는 수퍼 세트 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 신경 경로 분석 프로그램은 상술한 바와 같이 개인의 뇌 영역에 대한 기능적 활동 데이터를 연산 처리하고, 상술한 바와 같이 영역을 나타내는 상호연결된 노드 사이의 기능적 연결의 네트워크 모델에 기초하여 기능적 활동 데이터로부터의 연결 모델을 생성하고; 및 상술한 바와 같이 a) 연결 모델, 및 b) 상호연결된 노드 사이의 신경 아형 특정 연결 추정 사이의 선형 회귀로부터 일 세트의 계수들을 도출함으로써 복수의 신경 아형의 각각에 의해 조절되는 신경 경로의 상대적 활동의 추정치를 생성하도록 구성될 수 있다.
본 시스템은 개인의 기능적 뇌 활동을 측정하도록 구성된 fMRI 장치를 포함할 수 있다. 컴퓨터 시스템은 컴퓨터 시스템이 fMRI 장치의 동작을 제어하고 및/또는 fMRI 장치로부터 기능적 이미징 데이터를 검색할 수 있도록, 통신 인터페이스를 통해 fMRI 장치와 통신할 수 있다.
신경 경로 분석 프로그램은 영역을 나타내는 상호연결된 노드들 사이의 기능적 연결의 네트워크 모델에 기초하여 기능적 활동 데이터로부터 연결 모델을 생성하도록 구성된 예를 들어 spDCM 모듈과 같은 모델 생성 모듈을 포함할 수 있다.
신경 경로 분석 프로그램은 a) 연결 모델; 및 b) 신경 아형 특정 연결 추정치 사이의 선형 회귀를 수행하고, 상이한 신경 아형에 의해 조절되는 신경 경로의 기능적 활동 데이터에 대한 기여를 나타내는 일 세트의 계수를 도출하도록 구성되는 선형 회귀 모델을 포함할 수 있다.
여기에 설명된 방법들은 컴퓨터 시스템에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시 예에서, 컴퓨터 시스템은 분산 컴퓨터 시스템이다. 예를 들어, 컴퓨터 시스템은 제2 세트의 하나 이상의 프로세서들로부터 원격으로 위치된 제1 세트의 하나 이상의 프로세서들을 포함한다. 일부 실시 예에서, 컴퓨터 시스템은 웹 인터페이스를 제공하도록 구성된 웹 서버를 포함한다. 일부 실시 예에서, 웹 인터페이스는 데이터를 수신하도록 구성된다. 일부 실시 예에서, 웹 인터페이스는 결과를 디스플레이하도록 구성된다.
특정 양태에서, 신경 경로 분석 프로그램은 사용자에 의해 구성 가능할 수 있다. 예를 들어, 신경 경로 분석 프로그램은 사용자로 하여금 네트워크 모델, 신경 아형 특정 연결 추정과 같은 하나 이상의 설정에 신경 변동(fluctuation)을 포함할지 여부를 판정하여 모델 생성 및/또는 선형 회귀 알고리즘, 또는 상기 방법섹션에 기술된 하나 이상의 실시 예에 대해 허용되는 기타 설정에 적용하도록 할 수 있게 구성된 사용자 인터페이스 모델(도시되지 않음)을 포함할 수 있다.
일부 실시 예에서, 시스템은 fMRI 장치에 의해 모니터링되는 개인의 뇌 영역을 자극하도록 구성된, 심뇌(deep brais) 자극 장치 또는 경두개 자기 자극(transcranical magnetic stimulation) 장치와 같은 뇌 자극 장치를 포함한다. 일부 경우에, 뇌 자극 장치는 광단자이다. 일부 실시 예에서, 컴퓨터 시스템은 본 발명의 방법에 따라 기능적 뇌 활동 데이터에 기여하는 신경 경로의 분석에 기초하여 뇌 자극 장치를 제어하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 신경 경로 분석이 개인이 겪는 신경 장애와 관련된 신경 경로에서 개인이 불충분한 활동을 가진다고 나타내면, 컴퓨터 시스템은 뇌 자극 장치를 통해 신경 경로를 조절하는 관련 뇌 영역에 적절한 자극을 제공하여, 그에 의해 개인의 뇌에서 신경 경로 활동의 수준을 재조정한다.
본 개시의 실시 예는 광단자와 같은 이식 가능한 장치를 포함할 수 있다. 대상 광단자의 특정 실시 예는 사용 중에 광단자 근처에서 생성된 전기 신호와 같은 전기 신호(및/또는 전기 신호의 변화)를 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 광단자는 LFP(local field potential)와 같은 전기 신호를 검출하도록 구성된다. LFP는 신경 조직의 국부적인 체적 내에서 여러 인접 뉴런으로부터 흐르는 합계 전류에 의해 생성된 전기생리학적(electrophysiological) 신호(전위 또는 전압)이다. 전압은 영역의 세포 외 공간에서 활동 전위와 그 영역의 뉴런의 등급화된(graded) 전위에 의해 생성되며, 시냅스 활동의 결과로 다양할 수 있다. 예를 들어, 대상 광단자 뉴런 및 근육 세포와 같은 흥분성 세포의 세포 전기적 활동을 감지할 수 있다.
일부 경우에, 광단자는 기능적 MRI(fMRI)와 같은 자기 공명 이미징서 사용하도록 조정된다. 특정 실시 예에서, 광단자는 대상에서 표적 영역(예를 들어, 표적 조직 또는 기관)의 단일 분석을 위해 구성된다. "단일 분석"은 본 명세서에 개시된 장치 및 방법을 사용하여 단일 표적 영역을 분석하는 것을 의미한다. 예를 들어, 단일 광단자는 대상의 한 표적 영역을 분석하는 데 사용될 수 있다. 이들 실시 예에서, 광단자는 대상에서 단일-유닛 활동의 검출 및 분석을 위해 구성된다.
다른 실시 예는 대상에서 2 이상의 표적 영역(예를 들어, 표적 조직 또는 기관)의 다중 분석을 포함한다. "다중 분석"은 흥분성 세포의 2개 이상의 영역이 본원에 개시된 장치 및 방법을 사용하여 분석될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 시스템은 2개 이상의 광단자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같은 멀티플렉스 디바이스를 사용하는 분석을 위한 표적 영역의 수는 4 이상, 6 이상, 8 이상, 10 이상 등과 같은, 2 이상, 예를 들어 100 이상, 또는 500 이상의 별개의 표적 영역을 포함하는 20 이상까지이다. 특정 실시 예에서, 장치 및 방법은 2 내지 100개의 별개의 표적 영역 또는 2 내지 50개의 별개의 표적 영역, 또는 2 내지 25개의 별개의 표적 영역, 또는 2 내지 10개의 별개의 표적 영역을 포함하는 2 내지 250개의 별개의 표적 영역과 같이 대상에서의 2 내지 500개의 별개의 표적 영역의 다중 분석에 사용될 수 있다. 특정 실시 예에서, 2 이상의 다중 분석법을 실질적으로 동시에 병렬로 수행할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 시스템은, 대상의 다중 유닛 활동의 검출 및 분석을 위해 광단자가 구성되도록 다중 분석을 위해 구성될 수 있다. 그와 같이, 광단자는 전극들의 어레이를 포함하도록 구성될 수 있다. "어레이"는 개별적으로 어드레스 가능한 전극들의 배열을 포함한다. 어레이는 다수의 전극을 가지고 있고 각 전극이 어레이의 다른 전극과 독립적인 신호를 전달할 수 있는 경우 "어드레스 가능"하다. 따라서, 전극 어레이는 대상에서 상이한 표적 조직 또는 기관으로부터의 별개의 신호를 검출하는 데 사용될 수 있다. 어레이는 2개 이상, 4개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 50개 이상, 100개 이상, 250개 이상 또는 500개 이상의 전극을 포함할 수 있다.
상기 장치의 실시 예는 또한 광원을 포함할 수 있다. 몇몇 경우, 광원은 광섬유를 포함한다. 광섬유는 대상의 표적 영역(예를 들어, 표적 조직 또는 기관)에 광을 지향시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 광섬유는 뉴런 또는 근육 세포와 같은 흥분성 세포를 포함하는 대상의 표적 영역으로 빛을 지향시킬 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 표적 조직 또는 기관의 흥분성 세포(예를 들어, 뉴런)는 적절한 광 자극에 의해 자극될 때 자극된 흥분성 세포를 과분극 또는 탈분극시키는 광 반응성 폴리펩티드를 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다. 따라서, 광섬유는 흥분성 세포를 자극하기 위해 광을 표적 조직 또는 기관으로 지향시키는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 광단자는 흥분성 세포에 의해 생성된 전기 신호 및/또는 전기 신호의 변화를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 광섬유의 말단부가 피험자의 표적 영역에 인접하여 위치된다. 광섬유의 말단부로부터 방출된 광은 여기서 논의된 바와 같이 흥분성 세포를 자극할 수 있다. 특정 예에서, 광섬유의 근위 단부는 광원에 부착된다. 광원은 예를 들어, 피험자의 표적 영역에서 흥분성 세포를 자극하기 위해 적절한 파장의 광을 생성하는 광원과 같은, 원하는 분석을 수행하기에 적합한 임의의 광원일 수 있다. 일부 경우에, 광원은 레이저이다. 일부 경우에, 광원은 발광 다이오드(LED)이다. 일부 경우에, 상이한 파장의 광을 생성하는 광원과 같이, 2개 이상의 광원이 장치에 포함될 수 있다. 일부 경우에, 장치에는 광 스위치도 포함된다.
(유틸리티)
여기에 설명된 방법 및 시스템의 실시 예는 MRI 방법 및 고해상도 MRI 이미지가 요구되는 시스템과 같은 다양한 MRI 애플리케이션에서 사용된다. 일부 경우에, 본 방법 및 시스템은 개인의 표적 영역의 고해상도 기능적 MRI(fMRI) 이미지를 생성하는데 사용된다. 예를 들어, 본 방법 및 시스템은 개인의 뇌에서 하나 이상의 표적 영역에서의 혈류 흐름과 관련된 변화를 검출하는 것과 같이, 개인의 뇌 활동을 측정하기 위한 fMRI 기술에 사용된다. 다른 경우, 본 방법 및 시스템은 개인의 표적 기관 또는 조직 내의 흥분성 세포에서의 활동이 평가되는 개인의 표적 영역의 고해상도 기능성 MRI(fMRI) 이미지를 생성하는데 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 방법 및 시스템은 개인의 흥분성 세포(예를 들어, 뉴런)에서 광 반응성 폴리펩타이드(예를 들어, 광 활성화 이온 채널)의 활동을 검출하는 데 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 방법 및 시스템은 뇌의 하나 이상의 표적 영역의 활동이 고해상도로 매핑되는 경우와 같이 전 세계적 및/또는 지역적 뇌 기능 연구에 사용된다.
특정 실시 예에서, 본 방법 및 시스템은 오프라인으로(즉, 이미지 데이터가 획득된 후에 이미지 데이터의 처리가 수행되는) 생성되는 고해상도 fMRI 이미지 및 실시간으로(즉, 이미지 데이터의 획득 직후 및/또는 이미지 데이터의 획득 동안 이미지 데이터의 처리가 발생하는) 생성되는 고해상도 fMRI 이미지를 포함하는 개인의 표적 영역의 고해상도 fMRI 이미지를 생성하는데 사용된다.
일부 실시 예에서, 본 발명의 방법 및 시스템은 신경정신병성 질환의 진단 또는 원인인 신경 회로 엘리먼트에 대한 질병의 시험관내 및/또는 생체 내 동물 모델을 스크리닝하는데 사용된다. 예를 들어, 본 방법 및 시스템은 수술 전 뇌 기능 진단에 유용하다. 본 방법 및 시스템의 실시 예는 또한 뇌 영역에서의 신경 활동을 매핑하여 뇌 기계 인터페이스를 위한 뇌에서 적절한 위치를 결정하는 것과 같은 뇌 기계 인터페이스를 계획하는 데 사용된다.
일부 실시 예에서, 본 방법 및 시스템은 기분 및 영향의 장애, 불안, 정신병, 성격 등을 포함할 수 있는 관심의 신경 정신병의 진단에 사용된다. 일부 경우, 동물 모델이 사용될 수 있다. 동물 모델은 설치류, 고양이, 개, 원숭이 및 비인간 영장류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 모델일 수 있다. 신경 정신병 질환을 모델링하는데 사용되는 섭동은 자폐증과 같은 신경 또는 정신 질환의 유전 모델; 카이네이트(kainate) 또는 필로카르핀 유발 간질 또는 만성 스트레스 유발 우울증과 같이 만성적으로 유도된 모델; 환각제나 케타민(ketamine) 또는 펜시클리딘(PCP: phencyclidine)과 같은 정신병유발(psychotogenic) 인자와 같이 급격히 유도된 모델을 포함한다. 정상 표적 조직에서의 뉴런과 비정상 표적 조직에서의 뉴런 사이의 활동 패턴의 차이를 비교함으로써, 신경정신병적 장애의 신경 상관관계가 확인될 수 있다. 표적 조직에서 뉴런의 광학적 제어는 특정 신경 정신병적 장애에 대한 원인 뉴런 활동 패턴의 확인을 허용할 수 있다. 이러한 조작은 잠재적으로 새로운 치료 표적을 제공할 수 있다. 이와 같이, 일부 실시 예에서, 본 발명의 방법 및 시스템은 신경정신병적 질환의 진단 방법, 예를 들어, 진단이 인간 또는 비인간 포유동물 피험자에서 수행되는 경우에 사용될 수 있다.
일부 실시 예에서, 본 방법 및 시스템은 뉴런 그룹에 대해 원하는 활동을 갖는 처치, 예를 들어 치료 처치를 확인하는 방법에 사용된다. 원하는 결과가 알려지면, 본 방법 및 시스템을 사용하여 약리학적 약제, 비 화학적 치료학적 처치; 행동 치료; 전기, 자기 또는 광학 기반 신경 변조 치료; 등을 포함하는(그러나, 이에 한정되는 것은 아님) 원하는 신경 활동 패턴을 가져올 처치를 위해 스크리닝할 수 있다. 스크리닝은 알츠하이머 및 파킨슨병, 경증인지 장애, 다른 치매 및 다운 증후군과 신경계 장애뿐만 아니라 정신 분열병, 자폐증, 기분, 정동 장애, 불안 및 성격/발달 장애 등에 대한 모델, 또는 여기에 기술된 다른 질병 모델에 대한 정상의 적절한 동물 모델로 수행될 수 있다.
일부 실시 예에서, 본 발명의 방법 및 시스템은 광학유전학적 제어를 이용한 신경학적 또는 정신적 상태와 같은 상태 또는 장애의 치료에 사용된다. 본 방법 및 시스템을 사용하여 뉴런의 실시간 활동이 모니터됨에 따라, 컨트롤러 또는 프로세서는 행동 및/또는 생리학적 수준에서 상태 또는 장애의 증세를 처치 또는 감소시키는 방식으로 영상화된 활동 신호에 반응하여 뉴런의 활동을 조절하도록 구성될 수 있다.
(컴퓨터 관련 실시 예)
다양한 컴퓨터 관련 실시 예가 또한 제공된다. 구체적으로, 여기에 기술된 데이터 분석 방법은 컴퓨터, 예를 들어 프로세서를 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 피험자에서 관심 표적 영역의 정성 분석 및/또는 정량 분석을 제공하기 위해 상기 방법 및 시스템을 사용하여 생성된 데이터를 분석하기 위한 컴퓨터 기반 시스템이 제공된다.
특정 실시 예에서, 본 방법은 "프로그래밍"의 형태로 컴퓨터 판독 가능 매체상에 코딩되며, 여기서 사용되는 바와 같은 "컴퓨터 판독 가능 매체"라는 용어는 실행 및/또는 처리를 위해 명령 및/또는 데이터를 제공하는데 참여하는 임의의 저장 또는 전송 매체를 지칭한다. 저장 매체의 예로는 이러한 장치들이 컴퓨터 내부 또는 외부에 있는지 여부에 관계없이 CD-ROM, DVD-ROM, BD-ROM, 하드 디스크 드라이브, ROM 또는 집적 회로, 광 자기 디스크, 고체 상태 메모리 장치, 컴퓨터 플래시 메모리 등을 포함한다. 정보를 포함하는 파일은 컴퓨터 판독 가능 매체상에 "저장될" 수 있고, 여기서 "저장"은 컴퓨터에 의해 나중에 액세스 가능하고 검색 가능하도록(예를 들어, 오프라인 처리를 위해) 정보를 기록하는 것을 의미한다. 매체의 예로는 그 위로 기록되는 것과 같이, 예를 들어, 프로그래밍이 연관된 물리적 매체와 같은 비 일시적인 매체, 물리적인 구조를 포함한다(그러나 이에 한정되는 것은 아님). 컴퓨터 프로그래밍을 저장하기 위한 비 일시적인 매체에는 무선 프로토콜을 통한 전송 중 전자 신호가 포함되지 않는다.
특정 실시 예에서, 컴퓨터 프로그래밍은 여기에 개시된 방법의 하나 이상의 단계를 수행하도록 컴퓨터에 지시하기 위한 명령을 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 프로그래밍은 본원에 개시된 시스템 및 장치(예를 들어, 현재 개시된 fMRI 시스템)에 의해 획득된 신호를 검출 및/또는 분석하도록 컴퓨터에 지시하기 위한 명령을 포함할 수 있다. 특정 실시 예에서, 컴퓨터 프로그래밍은 획득된 MRI 신호를 정성 및/또는 정량적으로 분석하도록 컴퓨터에 지시하는 명령을 포함한다. 정 성적 판정은 검출 가능한 신호의 유무에 관한 간단한 예/아니오의 결과가 사용자에게 제공되는 판정을 포함한다. 정량적 판정은 사용자에게 제공되는 검출 가능한 신호에 관한 예를 들면 저, 중, 고와 같은 대략적인 스케일 결과 및 검출 가능한 신호의 정확한 측정이 사용자에게 제공되는 미세 스케일 결과(예를 들면, 관심있는 표적 영역에서의 로컬 필드 전위의 정량적 측정)인 모든 반정량적 판정을 포함한다.
일부 실시 예에서, 컴퓨터 프로그래밍은 샘플에서 분석 대상 물질의 단일 분석을 수행하도록 컴퓨터에 지시하기 위한 명령을 포함한다. "단일 분석"이란 검출 및 분석이 피험자의 단일 표적 영역에서 수행되는 것을 의미한다. 예를 들어, 흥분성 세포를 포함하는 피험자의 단일 조직 영역을 분석할 수 있다. 일부 실시 예에서, 컴퓨터 프로그래밍은 피험자의 2개 이상의 표적 영역의 다중 분석을 수행하도록 컴퓨터에 지시하는 명령을 포함한다. "다중 분석"은 피험자에서 두 개 이상의 별개의 관심 영역이 분석되는 것을 의미한다. 예를 들어, 흥분성 세포를 각각 함유하는 피험자의 2개 이상의 별개의 조직 영역이 분석될 수 있다. 특정 실시 예에서, 컴퓨터 프로그래밍은 컴퓨터가 다수의 다중 분석을 실질적으로 동시에 병렬로 수행하도록 지시하기 위한 명령을 포함한다.
컴퓨터 판독 가능 매체와 관련하여, "영구 메모리(permanent memory)"는 컴퓨터 또는 프로세서에 대한 전기 공급의 종료에 의해 소거되지 않는 메모리를 지칭한다. 컴퓨터 하드 드라이브, CD-ROM, DVD-ROM, BD-ROM 및 솔리드 스테이트 메모리는 모두 영구 메모리의 예시이다. RAM(Random Access Memory)은 비 영구 메모리의 예시이다. 영구 메모리에 있는 파일은 편집 및 다시 쓰기가 가능하다. 유사하게, 비 영구 메모리에 있는 파일은 편집 및 다시 쓰기가 가능하다.
(예)
하기 예들은 당업자들에게 본 발명을 제조하고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제공된 것이고, 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도된 것도 아니며, 아래의 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내도록 의도한 것은 아니다. 사용된 수치(예컨대, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 확보하기 위한 노력을 기울였으나, 일부 실험적 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 다른 언급이 없다면, 비율은 중량비이고, 분자량은 중량 평균 분자비이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다. 예컨대, bp, 염기쌍(들); kb, 킬로베이스(들); pl, 피코리터(들); s 또는 sec, 초(들); min, 분(들); h 또는 hr, 시간(들); aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스(들); bp, 염기쌍(들); nt, 뉴클레오티드(들); i.m., 근육내(ly); i.p., 복막내(ly); s.c., 피하(ly) 등과 같은 표준 약어들이 사용될 수 있다.
두 가지 버전의 압축 센싱(CS) 고 해상도 기능 자기 공명 영상법(fMRI)이 오프라인 및 실시간 실험을 위해 개발되었다. 각 버전에는 데이터 획득 패러다임, 재구성 알고리즘 및 정규화 파라미터 최적화 전략을 포함하는 3개의 다른 부분이 있다.
오프라인 CS 고 해상도 기능 자기 공명 영상법에서, 멀티-인터리프 가변 밀도 나선(VDS) 궤적의 랜덤 언더 샘플링 스택이 사용되었다. 각 kz-슬라이스에서 인터리프(interleaf)의 총 수는 라플라시안 분포를 따른다. 여기서 중앙 k-공간은 다른 k-공간보다 더 조밀하게 샘플링된다. 샘플링 패러다임은 35x35x16mm FOV 및 표준 fMRI 해상도보다 약 6배 더 높은 0.21x0.21x0.5mm 해상도를 달성했다. 이 샘플링 패러다임이 TE=2ms, TR=9.375ms를 가진 대역 통과 b-SSFP 시퀀스로 구현되었다. b-SSFP 밴딩없이 전체 뇌를 커버하기 위해, 2개의 획득이 수행되고 2개 위상 사이클 이미지가 최대 강도 투사에 의해 결합되었다. 오프라인 CS 고 해상도 fMRI에서 과소 샘플링된 이미지는 L1 정규화된 코스트 함수를 사용해서 반복적으로 재구성되었다. 여기서, fMRI 시간 및 공간 영역 모두는 이산 코사인 변환(DCT)에 의해 정규화되었다. 코스트 함수는 구배법에 의해 풀어진다. 비선형 고속 푸리에 변환(NUFFT), 매트릭스 기하학 및 DCT 와 계산 집중 연산이 그래픽 프로세싱 유닛에 구현되고, 이것은 CPU 구현에 의해 재구성 속도에 있어 34배 향상을 이룬다. 오프라인 CS 고 해상도 fMRI 재구성에 대한 최적 정규화 파라미터가 정규화 파라미터의 범위로 팬텀을 재구성하고 5개의 상이한 메트릭의 재구성된 이미지를 모니터링함으로써 확인되었다. 상이한 배경 이미지를 가진 정상(30dB) 및 낮은(25dB) 신호 대 잡음비에서 3개의 다른 팬텀이 사용되었다. 6-사이클-20초 온-40초 오프 정규 SPM 혈역학 반응 함수(HRF)가 팬텀에 부가되었다. 5개의 모니터링된 메트릭은 대조 잡음비, 고려된 활성 영역에서 활성 체적, 평균 F 통계 값, 표준화된 평균 제곱근 오차(NRMSE) 및피크 HRF 진폭을 포함한다. 정규화 파라미터는 대응하는 CNR, 고려된 활성 영역에서 활성 체적, 평균 F 값이 실측 자료의 대응 값보다 크고, 검색 범위내에서 발견된 최소 NRMSE값의 105%보다 그 NRMSE가 적다면 최적 범위에 있는 것으로 여겨진다.
실시간 CS 고 해상도 fMRI에서, 가변 밀도 나선 샘플링 패러다임의 랜덤 스택이 사용되었다. 샘플링 밀도는 kx 및 ky 평면을 따라 지수 함수를 따르고, 지수 함수의 분산은 kz 방향을 따라 감소한다. 각각의 나선 인터리프의 각도를 랜덤으로 교란시켜 CS 재구성에 대한 샘플링에 랜덤성이 도입되었다. 궤적은 또한 약간 큰 인터리프의 총수를 가지고, 외측 k-공간에서 인터리프가 소정의 시간 해상도를 획득하기 위하여 가우시안 분포를 따르며 랜덤하게 스킵되었다. 이 궤적은 35x35x16mm FOV 및 표준 fMRI 해상도보다 약 4배 더 높은 0.25x0.25x0.5mm 공간 해상도로 구현되었다. 과소 샘플링된 데이터 세트가 L1 공간 정규화 코스트 함수를 사용하여 실시간으로 재구성되었다. 도비쉬에 4 웨이브렛(Daubechies 4 wavelet)이 희박 변환(sparsifying transform)을 위해 사용되었다. FISTA(Fast Iterative Shrinkage Thresholding Algorithm)이 코스트 함수를 풀기 위해 적용되고, 약 30번 반복으로 수렴된다. 최적 정규화 파라미터는 정규화 파라미터의 범위로 팬텀을 재구성하고 재구성된 데이터 세트에서 CNR, 평균 F값, NRMSE, 피크 HRF 진폭, 민감도 및 위양성율을 모니터링함으로써 실시간 고 해상도 fMRI에 대해 확인된다. 최적 정규화 파라미터는 상위 50%의 CNR, 평균 F값, 민감도 및 하위 50%의 NRMSE 및 위양성율을 주는 파라미터의 교집합으로 확인되었다.
예 1
임상전 연구에서, HSPARSE(High SPAtial Resolution compressed SEnsing) fMRI 기법이 테스트되었고 SD 고 공간 해상도 fMRI를 평가하기 위해 시스템적인 평가가 수행되었다. HSPARSE 기법에 대한 fMRI 공간 해상도는 다수의 관점으로부터 최대화되었다: b-SSFP 시퀀스로 대조의 최적화, 이것은 저 공간 왜곡(Lee et al., Scheffler et al., 2003, Miller et al., 2006, Lee et al., 2003)을 가진 T2 미세혈관 민감 이미징(Kim et al., 2012, Park et al., 2011)을 가능하게 한다.
이 접근법을 유효하기 하기 위해, 데이터 획득이 랜덤하게 과소 샘플링된 VDS로 최적화되어 있고, 이것은 고 공간 해상도 데이터 획득을 이루기 위해 균형잡힌 정상 상태 자유 세차 시퀀스로 고안된 5.3의 가속 인자로 6배의 공간 해상도 향상을 가능하게 한다. 이 비율은 단일 코일로 이전 CS fMRI 연구(Holland et al., 2013, Zong et al., 2014)에서 보고된 것보다 32% 큰 값이다. 수정 k-t SPARSE 기법은 그 후 구현되었고, 일관되고 고 품질의 CS 재구성을 위한 정규화 파라미터를 최적화하는 전략으로 적용되었다.
HSPARSE 기법의 성능 및 신뢰성이 평가되었다. CS 재구성은 실제로 정규화 파라미터에 의존하기 때문에, 공간 및 시간 정규화의 역할이 조사되었다. 따라서, 이웃하는 활성 영역 사이에서 기능적인 차이(예를 들어, 층 특이성)를 감지하는 데 있어 HSPARSE의 성능의 시스템적인 평가가 수행되었다. 마지막으로 HSPARSE 기법이 생체내(in vivo) 광유전학 FMRI(ofMRI) 실험으로 시험되었다.
그 결과는 여기에 기술된 기법이 12 내지 47% 대조 잡음비(CNR), 33 내지 117% F값 향상과 함께 공간 해상도를 6배 향상시키고, 시간 해상도는 동일하게 유지한다는 것을 나타낸다. 또한 원래의 실측자료에 비해 69 내지 99% 높은 민감도, 0.05 이하의 낮은 위양성율 및 넓은 CNR 범위에 있어 낮은 HRF 왜곡을 달성하였다. 그 기법은 생리적인 잡음에 강했고 생체내 층 특이적 활동의 감지를 가능하게 했고, 이는 가장 높은 공간 해상도 나이퀴스트 수집을 이용하여 해결될 수 없는 것이다.
여기에 기술된 기법은 층 특이적 뇌 활동을 해결할 수 있는 고 공간 해상도 fMRI를 가능하게 하고 CS가 고 공간 해상도 fMRI로 될 수 있는 유의미한 향상을 보였다.
(물질 및 기법)
5.3의 가속 팩터를 가능하가게 하는 랜덤 언더 샘플링된 가변 밀도 나선 궤적이 고 공간 해상도 데이터 획득을 달성하기 위해 균형잡인 정상 상태 자유 세차 시퀀스와 함께 고안되었다. 수정된 k-t SPARSE 기법이 그 다음 구현되고 일관성 있고, 높은 품질의 CS 재구성에 대한 정규화 파라미터를 최적화하는 전략과 함께 적용되었다. 이 섹션에서, HSPARSE의 기법과 디자인이 기술되고, 이어서 광유전학 fMRI(ofMRI) 실험과 함께 HSPARSE 기법의 생체내 시험이 기술된다.
1.1 랜덤 언더 샘플링된 가변 밀도 나선, b-SSFP 데이터 획득
랜덤하게 언더 샘플링된 VDS b-SSFP 시퀀스가 HSPARSE fMRI 기법을 위해 고안되었다. 종래의 GRE(gradient-recalled-echo) 시퀀스에 비하여, b-SSFP 시퀀스는 T2 미소 혈관 민감도를 가지고 더 낮은 공간 왜곡과 더 나은 활동 국부화를 제공한다. VDS 궤적은 또한 높은 샘플링 효율과 움직임, 이탈 공명 및 그래디언트 인위구조에 대해 강인함을 제공한다. 더 나아가, CS에 대하여 나선형 궤적을 사용하는 것은 가능한 대부분의 CS 과소 샘플링 궤적에 비하여 최고의 CNR이 된다(Jeromin et al., 2012).
고 공간 해상도 나이퀴스트 수집(도 1b)은 더 긴 획득 시간을 요구하고 동일한 시야각(FOV)을 가진 저 공간 해상도 나이퀴스트 수집(도 1a)에 비하여 더 낮은 시간 해상도의 결과로 된다. 시간 해상도를 희생하지 않고 고 공간 해상도를 얻기 위해, 샘플링이 32kz 위치와 각각의 kz 위치에서 30 인터리브로 구성되는 3D VDS 궤적으로 샘플링이 1.77배 가속되었다(도 1c, 1e). 그리고, 320 인터리브가 3D VDS 궤적으로부터 랜덤하게 선택되었고(도 1d, 1f), 이것은 또 다시 3배 샘플링을 가속하였고, 전체적으로 가속을 5.3배 한 것이다. 중앙 k-공간에서 더 많은 인터리브를 획득하기 위해, 각 kz 슬라이스에서 인터피브의 수는 라플라스 분포(평균 μ=16, 스케일 b=11)를 따르도록 고안되었다. 과소 샘플링 패턴은 fMRI 시간 희소성을 활용하기 위해 시간 프레임에 걸쳐 랜덤화되었다. 그러나, 인터리브의 전체 수는 균일한 시간 해상도를 획득하기 위해 시간 프레임에 걸쳐 동일하다. 이 디자인은 빠른 데이터 획득을 가능하게 할 뿐 아니라 효율적인 CS 재구성에 대한 비간섭 샘플링을 성공적으로 달성했다.
HSPARSE 대역 통과 b-SSFP 획득 스킴은 TE=2ms, TR=9.375ms 및 플립각=30°를 사용하여 단일 송수신 표면 코일을 가진 7 테슬라 브루커 스캐너로 구현되었다. 35x35x16mm FOV로, 시퀀스는 0.21x0.21x0.5mm 공간 해상도 및 3s 시간 해상도에서 167x167x32 매트릭스 크기를 획득하도록 고안되었다. 완전 샘플링된 b-SSFP 시퀀스가 동일한 FOV 및 시간 해상도를 유지하면서 달성될 수 있는 최고 공간 해상도(0.5x0.5x0.5mm 해상도, 70x70x32 매트릭스 크기)로 고안되었다. 각각의 해상도에서 b-SSFP 대역없이 완전히 뇌를 커버하기 위해, 두 획득이 O°및 180°위상-사이클 각도에서 수행되었다. 두 개의 위상-사이클 이미지는 최대 강도 투사(Lee et al., 2008)에 의해 결합되었다.
1.2 가속 CS fMRI 재구성
CS MRI와 유사하게, 각각의 fMRI의 공간 희소성이 과소 샘플링된 fMRI 데이터 세트를 재구성하는 데 이용되었다(Holland et al., 2013, Hugger et al., 2011, Asslander et al., 2013):
Figure pct00001
여기서 F는 공간 도메인에서 비정형 고속 푸리에 변환(NUFFT)(Fessler et al., 2007)를 나타내고, m은 재구성중인 4D 이미지이고, y는 랜덤하게 과소 샘플링된 4D kt-공간 데이터이고, λ는 정규화 계수이고, Ψs는 이산 코산인 변환(DCT) 또는 이산 웨이브렛 변환(DWT)와 같은 공간 희박 변환(spatial sparsifying transform)을 나타낸다. Holland et al., 2013에서 보는 바와 같이, 이 알고리즘의 성능은 크게 궤적 디자인에 의존하고, 알고리즘이 큰 과소 샘플링 비율로 실패할 수 있다. 따라서, 시간 리던던시를 활용하는 대안적인 제약(Gamper et al., 2008, Otazo et al., 2010, Zong et al., 2014)이 개발되었다:
Figure pct00002
여기서, Ψt는 시간 차원을 따라 공간 희박 변환(spatial sparsifying transform)을 나타낸다. 푸리에 변환 및 DCT와 같은 낮은 복잡성 변환이 블록-디자인 fMRI내에 적용될 수 있고, KLT(Karhunen Lovev Transform) 및 DWT와 같은 더 복잡한 변환이 이벤트 관련 fMRI와 같은 복잡한 디자인에 추천된다.
현재의 구현에서, 수정 kt-SPARSE(Lustig et al., 2006) 수법이 활용되었고, 시간 및 공간 리던던시가 이용되었다:
Figure pct00003
이 코스트 함수는 가속 팩터 및 재구성 품질이 단지 하나의 공간 또는 시간 희소성 제약만을 활용하는 방법보다 더 나쁘지 않게 하는데, 이는 솔루션 세트가 공간 및 시간 정규화 방법 양쪽의 최적 솔루션을 포함하기 때문이다. 4D 희박 변환을 활용하는 코스트 함수에 비해, 이 방법은 더 높은 이미지 대조, 더 낮은 잡음 레벨 및 더 낮은 위양성율을 또한 제공한다(도 2).
DCT는 이 구현에서 공간 및 시간 희박 변환의 양쪽에 대해 선택된다. FT가 블록-디자인 CS fMRI에 대한 효율적인 변환으로 기능해왔다. DCT는 FT보다 더 높은 압축비를 가지기 때문에, DCT는 블록-디자인 fMRI에 대한 더 나은 재구성을 가능하게 한다. 또한, DCT는 데이터-주도 KLT보다 더 낮은 복잡성을 가지고 병렬 플랫폼에서 DWT에 기반한 멀티-레벨-분해보다 더 빠른 속도를 가진다. 시스템적으로 재구성을 최적화하고 재구성 파라미터의 넓은 범위하에서 수백의 재구성을 조사하기 위해, DCT가 이 프로세스를 용이하게 하기 위해 선택되었다.
상기 식 [3]을 풀기 위해 구배법의 빠른 구현이 적용되었다(Boyd et al., 2004)(도 3 및 도 4). GPU 상의 모든 키 프로세싱이 연산되고, 이것은 재구축 시간을 18시간에서 30분으로 감소시키고, 34배 가속을 달성하였다. 구현 상세는 뒷받침하는 정보에서 발견될 수 있다.
1.3 정규화 파라미터의 최적화
GPU 병렬화에 의해 달성된 고속 재구성은 다양한 시공간 정규화 파라미터 및 팬텀에 걸친 HSPARSE 재구성의 철저한 테스트를 가능하게 하여, 시공간 정규화의 역할을 조사하고 다양한 영상화 조건에 대한 최적의 파라미터를 확인한다. 정상 SNR(30dB) 및 낮은 SNR(25dB)의 3개의 뚜렷한 팬텀(A1, B1, 및 C1)이 설계되었다. A1 팬텀은 생체 내 실험을 시뮬레이션하기 위해 설계된 것이고, B1 및 C1는 상이한 기본 이미지 및 활성 패턴에 걸쳐 테스트하기 위해 설계된 것이다. B1 팬텀의 기본 이미지는 래트 MRI 템플릿(Schwarz et al., 2006)을 통해 생성되었다. 6 사이클 20s-온-40s-오프 표준 SPM 혈역학적 반응 함수(HRF)가 이 및 아래의 시뮬레이션에서 팬텀에 추가되었다. 피크 HRF 진폭은 활성 패턴 중심에서 기준선의 10% 변조로 설정되었고, 가우시안 함수를 따르는 거리에 따라 감소되었다. 잠재적인 최적의 파라미터 범위를 찾기 위해 대강의(coarse) 파라미터 검색 후, 다암의 파라미터 범위가 조사되었다: 1e-2에서 5e-5까지 8 단계를 가지는 λ1 및 5e-3에서 1e-9까지 14 단계를 가지는 λ2. λ1 및 λ2가 샘플링된 k-공간의 값에 의존하기 때문에, 각의 데이터세트의 k-공간은 상이한 재구성 간의 λ1 및 λ2의 비교를 가능하게 하기 위해 그것의 대응하는 최대 절대값
Figure pct00004
에 의해 정규화되었다.
데이터는 SPM을 이용하여 5-감마 베이시스 세트 일반 선형 모델(GLM)로 분석되었다. 그 다음, F-테스트가 수행되었고, 활성 복셀은 F 값이 4.42보다 큰 것으로 확인되었다(P < 0.001).
한 세트의 정규화 파라미터는 그것의 대응하는 CNR, 설계된 활성 영역 내의 활성 볼륨, 및 평균 F-값이 그라운드-쓰루의 것보다 크고 그라운드-쓰루와 HSPARSE 재구성된 이미지 간의 그것의 정규화된 평균 제곱 오차(NRMSE)가 검색 범위 내에서 찾은 최소 NRMSE의 105%보다 작은 경우, 최정의 범위인 것으로 간주되었다. 피크 HRF 진폭은 GLM 회귀 HRF의 최대 값으로 계산되었다. CNR은 피크 HRF 진폭을 잔여 시계열의 표준편차로 나눈 값으로서 평가되었다.
1.4 fMRI 민감도 및 위양성율의 평가
3D 공간에서의 HSPARSE fMRI 방법의 민감도 및 위양성율(FPR)을 정량적으로 평가하기 위해, 활동이 선명한 대조 경계를 갖는 단일 이미징 슬라이스로 국한되어 있는 3개의 추가적인 30dB 팬텀이 설계되었다(A2, B2, 및 C2)(도 5b). 이 단일 슬라이스 패턴은 가장 어려운 조건 하에서 민감도 및 FPR을 평가하도록 설계되었으며, 실제 응용에서는 더 높은 민감도 및 더 낮은 FPR이 기대된다. 4개의 상이한 피크 HRF 진폭(CNR 2.55, 2.05, 1.58, 및 1.23에 대응하는 10, 8, 6, 및 4%)이 테스트되었다. 도 6a에 도시된 바와 같이 민감도는 진양성 복셀의 개수와 진양성 복셀의 개수와 위음성 복셀의 개수의 합의 비율로서 정량화되었다. FPR은 3D에서 제1 내지 제5 픽셀 주변 층내의 위양성 복셀의 개수와 위양성 복셀의 개수와 진음성 복셀의 개수의 비율로서 평가되었다(도 6b).
1.5 HRF 시간 특성의 평가
시간 리던던시가 CS fMRI 내의 이미지를 재구성하기 위해 사용되기 때문에, 재구성은 결과적인 fMRI 신호에 어느 정도의 시간 왜곡을 도입할 수 있다. 따라서, 결과적인 왜곡 특성을 판정하기 위해 HSPARSE fMRI 신호의 시간 특성이 평가되었다. 30dB의 SNR 및 10, 8, 6%의 피크 HRF 진폭을 갖는 3개의 팬텀(A3, B3, 및 C3)이 설계되었다(도 3c). 각각의 팬텀은 이전에 확인된 최적의 파라미터(λ1 = 5e-3 및 λ2 = 1e-4)를 이용하여 독립적인 동일한 가우시안 분포의 노이즈와 함께 5회 재구성되었다.
1.6 생리적 노이즈에 대한 견고성의 평가
fMRI 내의 생리적 노이즈는 민감도 저하, FPR 및 시간 왜곡의 증가를 야기할 수 있고(Kruger et al., 2001), 이는 언더 샘플링으로 인해 CS fMRI에서 더 심할 수 있다. 그러므로, HSPARSE fMRI의 견고성은 생리적 노이즈를 포함하는 완전히 샘플링된 생체 내 데이터세트와 함께 평가되었다. 그러나, 완전히 샘플링된 높은 공간 해상도의 fMRI 데이터세트는 (기본적인 하드웨어 제한으로 인해) 시간 해상도의 감소 없이 획득될 수 없기 때문에, 가장 높은 공간 해상도는 그 대신 완전히 샘플링된 데이터 세트에서 획득되었다. 3개의 완전히 샘플링된 생체 내 치상회 자극 데이터세트가 획득되었다. 그 다음, 이 데이터는 5.3배 언더 샘플링되었고, 비교를 위해 HSPARSE 방법으로 재구성되었다.
1.7 공간 해상도의 체계적 평가
공간 및 시간적 왜곡을 개별적으로 평가 한 후, HSPARSE 방법의 능력이 이웃한 활성 영역 간의 층 특이 반응과 같은 기능적 차이를 검출하기 위해 체계적으로 평가되었다. 활성화를 분해하는데 어려움이 증가하도록 하여 3개의 팬텀이 설계되었다. 첫째, 뚜렷한 피크 HRF 진폭(15, 10 및 5%)(도 7a) 또는 지연 시간(도 7d)을 갖는 신호로 이루어진 선명한 경계를 갖는 3개의 영역이 생성되었다. 둘째, 상이한 피크 HRF 진폭(12 및 4%, 도 7a) 또는 지연 시간(도 8d)을 갖는 신호로 이루어진 인터리브된 층을 갖는 패턴이 설계되었다. 첫번째 팬텀 내의 공간 왜곡은 단지 모호한 영역 경계를 야기하는 정도이지만, 두번째 팬텀 내의 공간 왜곡은 완전한 층의 손실을 야기할 수 있다. 셋째, HSPARSE fMRI의 공간 해상도 한계는 단일 픽셀까지 내려가는 인터리브된 신호의 상이한 폭을 포함하는 활성 패턴을 이용하여 더 탐구되었다(도 8g, 8h). 이러한 활성 패턴은 각각의 팬텀에 대하여 6개의 연속 슬라이스에 추가되었다.
1.8 광유전학적 치상회 자극을 통한 생체내 평가
마지막으로, HSPARSE 방법의 공간 해상도, 민감도 및 시간 왜곡은 광유전학을 이용하여 3마리의 래트 내의 치상회 흥분성 뉴런을 선택적으로 자극함으로써의 생체 내에서의 최대 공간 해상도의 나이퀴스트 수집과 비교되었다. 광유전학적 fMRI는 그것이 표적 뇌 영역의 정밀한 자극을 가능하게 하기 때문에 수행된 것으며, 이는 공간 해상도의 향상을 평가하기 위해 매우 국한된 활동을 야기할 수 있다. 치상회가 표적화된(도 9a) 것은 그것의 고유한 층간 형상(도 8b) 때문이다. 또한, 그것은 해마의 입력 구조를 형성하고, 그것의 고유한 단지향성 특성은 해마 및 하류 구조 내에서 예측 가능한 패턴의 활동을 제공하며, 이는 상이한 fMRI 방법의 공간 해상도를 평가하는데 도움을 준다. 3s 시간 해상도로 데이터가 획득되었고, 각각의 데이터세트는 10개의 베이스라인 프레임 및 6사이클 20s-온-40s-오프 광 자극의 120 프레임을 포함하였다. 재구성 후, CPU 기반의 모션 보정 방법(Fang et al., 2013)에 의해 대상의 모션이 보정되었다.
4.42보다 큰 F-값(P < 0.001)을 갖는 복셀에 대하여 피크 HRF 진폭이 계산되었고, 그 피크 HRF 진폭 맵을 고해상도 아틀라스 MRI 이미지(86) 상에 겹쳐 놓음으로써 활동의 정밀한 해부학적 위치 파악이 가능하였다. 등가의 완전히 샘플링된 높은 공간 해상도 fMRI 데이터세트가 기본적인 한계로 인핸 획득될 수 없기 때문에, HSPARSE fMRI 방법은 동일한 FOV 및 시간 해상도(NAcq)를 가지는 달성 가능한 최대 공간 해상도의 나이퀴스트 이미지와 비교되었다. 나이퀴스트 및 HSPARSE 이미지의 SNR은 각각 대략 30dB 및 25dB였다. 그러므로, 3개의 HSPARSE 데이터세트의 평균을 구하여 나이퀴스트 이미지와 동일한 SNR을 갖는 고해상도 이미지가 얻어졌다.
(
Figure pct00005
)
(결과)
2.1 최적 정규화 파라미터가 확인되었다.
정규화 파라미터의 역할은 30 dB A1 팬텀 재구성에서 처음 평가되었다. 도 10a에 도시된 바와 같이, 재구성 된 이미지 품질 및 fMRI 신호는 시간 및 공간 정규화 파라미터의 선택에 크게 의존한다. 도 10b에 도시 된 바와 같이, 재구성 된 피크 HRF 진폭은 시험 된 모든 정규화 파라미터에 대해 일반적으로 감소되었지만, 파라미터 범위는 원래의 설계 영역 내에서 지상 검증 팬텀보다 높은 CNR, 평균 F-값 및 더 큰 활성 체적을 가져 오는 것으로 밝혀졌다. 이 범위가 중첩되면, 파라미터 범위는 1e-2와 5e-3 사이의 λ1 및 1e-4와 1e-9 사이의 λ2 (도 10b 오른쪽 아래에서의 청색 영역 - 흰색 화살표)에 대해 CNR,평균 F-값 및 낮은 NRMSE를 갖는 원래 설계된 활성 영역 내의 활성 체적을 최대화하는 것으로 확인되었다. 그러므로 이 파라미터 범위는 이 팬텀에 대해 최적이라고 결론 지어졌다.
높은 노이즈 레벨 (25 dB)에서, 상이한 기본 이미지(B1 팬텀)와 활성화 패턴 (C1 팬텀)을 가지고 동일한 테스트가 수행되었다(도 5a). 공통 범위는 상이한 팬텀에 대한 모든 최적의 범위가 중첩되는 곳에서 확인되었다(도 10c의 검푸른색 범위 - 검은 색 화살표). 예를 들어, 이 범위 내에 있는 λ1 = 5e-3 및 λ2 = 1e-4에 대해서, CNR은 12 ~ 47 % 만큼 향상되었고, 평균 F-값은 33 ~ 117 % 만큼 향상되었고, 활성 체적은 36 ~ 178 % 만큼 향상되었고, NRMSE는 0.24 미만이었다(도 10d-h). 포인트 확산 함수 FWHM은 또한 최대 공간 해상도 나이퀴스트 이미지에 대한 0.70mm에서 최적의 정규화 파라미터를 가진 HSPARSE 이미지에 대한 0.32mm(도 10I)로 감소되었다. 평균 최대 HRF 진폭은 감소되었지만 HRF 형상과 상대 진폭은 재구성 후에도 유지됨이 나중에 나타났다.
2.2 높은 감도 및 낮은 위양성율
4 개의 상이한 피크 HRF 진폭 (10-4 %, 2.55 - 1.23의 CNR에 해당)에서 30 dB의 A2, B2 및 C2 팬텀(도 5b)을 사용하여 감도 (도 6a) 및 FPR (도 6b)을 평가하였다. 10 % 피크 HRF 진폭을 갖는 3 개의 팬텀의 재구성 예가 도 6c에 도시된다. 그 활동은 원래 활성화 양에 국한되어 있고 위양성 신호는 제한적이었다. 도 6d에 도시 된 바와 같이, HSPARSE 재구성 된 데이터 세트의 민감도는 평균적으로 원래의 데이터 세트의 69 내지 99% 였다. FPR은 모든 주변층 및 모든 시험 된 피크 HRF 진폭을 통하여 작았다. 예를 들어, 1 픽셀 주변층(FPR1)의 FPR은 0.051 미만이었고, 2 픽셀 주변층 (FPR2)의 FPR은 0.01 미만이었다. 단일 슬라이스 활동 패턴은 가장 어려운 조건에서 테스트하기 위해 설계 되었기 때문에, 실제 응용에서는 높은 감도와 낮은 FPR이 예상된다. 종합적으로 볼 때, 이 데이터는 HSPARSE 재구성이 FPR이 낮은 그라운드-쓰루 이미지보다 높은 감도를 나타냄을 나타낸다.
2.3 낮은 HRF 왜곡
HSPARSE fMRI 방법의 시간 왜곡을 생체 내 실험에서 전형적으로 관찰된 HRF (피크 진폭 10-4 %)의 범위로 조사하였다(도 11a). 도 11a 및 11b에 도시 된 바와 같이, HRF 진폭은 감소되었지만, HRF 형상은 HSPARSE 재구성으로 유지되었다. HSPARSE 재구성 된 HRF 진폭은 원래의 HRF 진폭(R2 = 0.98, 도 11c)과 강한 선형 상관 관계를 나타내어 HSPARSE 재구성이 HRF 형태에 거의 왜곡이 없는 원래의 HRF를 선형적으로 조정한다는 것을 나타낸다. HRF 표준화는 또한 HSPARSE 재구성 후 시간적 다이내믹스(dynamics)가 잘 보존되었음을 확인했다. 즉, 표준화 된 HRF 간의 평균 차이가 0.016 미만이었고 동의 한도(1.96 × 표준 편차)는 모든 검사 된 피크 HRF 진폭에서 0.08 미만이었다(도 11d).
활성화 지속 시간 및 피크까지의 시간과 같은 HRF 특성 또한 비교되었다. A3 팬텀의 활동 지속 시간은 4 개의 시험 된 HRF 진폭 (도 11E, Wilcoxon ranksum test)의 어느 것에 대한 원래의 것과 HSPARSE 재구성 된 영상 사이에서 유의미한 차이가 없었다. 피크까지의 시간의 경우, CS와 A3 팬텀의 원래 신호 사이의 최대 평균 차이는 2.4 초이다(도 11F). 피크까지의 시간의 차이는 데이터 수집의 시간 해상도인 3초 미만이기 때문에, 차이는 단지 제한된 시간 해상도를 갖는 결과일 수 있다. 유사한 결과가 B3 및 C3 팬텀에서도 관찰되었다.
2.4 생리적 노이즈에 대한 강건함
여기서, 완전히 샘플링된 데이터세트는 그것의 대응하는 5.3배 언더샘플링된 HSPARSE 이미지에 대한 실제 생리적 노이즈와 함께 비교되었다. 도 12a에 도시된 바와 같이, HSPARSE 재구성 후 CNR, 평균 F 값 및 활성 볼륨의 일관된 증가가 관찰되었다. HSPARSE 재구성된 생체 내 데이터세트와 완전히 샘플링된 생체 내 데이터세트 간의 NRMSE는 피험자 전체에 걸쳐 0.081 미만이었다. HSPARSE 재구성된 데이터세트는 완전히 샘플링된 데이터세트 내의 대부분의 활동을 검출한다(도 12b). 두 이미지 모두의 공통 활성 복셀은 완전히 샘플링된 이미지 내의 활성 복셀의 90% 내지 93%였다(도 12c). HSPARSE 재구성 된 데이터 세트에서 추가 활성 복셀도 관찰되었다. 그라운드-쓰루 검증 활성 영역은 생체 내 데이터 세트에 사용할 수 없으므로 이러한 추가 활성 복셀은 위양성 검출(false positive detection) 또는 개선 된 CNR 결과 일 수 있다. 중요하게도, 이 신호는 모든 피험자의 원래 활성 영역의 1 복셀 주변층에 있었으며, HSPARSE 활동 위치가 완전 샘플 이미지와 일치 함을 나타낸다. HSPARSE 재구성 된 HRF는 완전 샘플 HRF에 대해 선형이었고 상관 계수는 0.98보다 컸다(도 12D). 활성화 지속 시간과 피크까지의 시간의 측정은 또한 완전 샘플 이미지의 HRF와 HSPARSE 재구성이 근접하다는 것을 확인한다(도 13).
2.5 높은 공간 해상도의 기능적 대조의 분해
HSPARSE 방법은 기능적으로 구별되지만 공간적으로 인접한 영역들 사이의 차이를 검출 할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 체계적으로 평가되었다. 첫 번째 테스트는 15, 10 및 5 %의 명확한 피크 HRF 진폭을 갖는 3 층 팬텀에서 수행되었다 (도 7a). 최대 공간 해상도 나이퀴스트 수집으로, 세 층 사이의 경계가 희미해졌다(도 7b). 그러나 HSPARSE 방법을 사용하면, 세 층이 층 간의 경계가 명확하게 잘 보존되었다. HSPARSE 원시 HRF와 이에 상응하는 첫 번째 두 주성분 분석 (PCA) 계수도 나이퀴스트 이미지의 그것들보다 보다 우수한 분리를 보였다 (도 7c). 고유한 대기 시간을 갖는 3개의 HRF를 포함하는 동일한 팬텀을 사용하여 유사한 시험을 수행하였다(도 7d). 유사하게, 3개의 층 사이의 경계는 나이퀴스트 수집(도 7e)에 의해 흐려지고, 3 개의 층은 HSPARSE 방법(도 7F)에 의해 정확하게 분해되었다.
제 2 테스트는 높은 및 낮은(12 및 4 %) 진폭 활동도의 6 개의 인터리브 된 층을 포함하는 패턴을 갖는 팬텀에서 수행되었다(도 8a). 나이퀴스트 수집을 사용하면 층 특이성을 해결할 수 없다(도 8b). 그러나, HSPARSE fMRI는 명확한 경계로 활성화의 6 개의 층을 정확하게 재구성했다(도 8c). 별개의 지연 시간을 가진 두 HRF에서도 비슷한 결과가 얻어졌다(도 8d, 8e).
마지막으로, HSPARSE fMRI 방법의 해상도 한계는 1- 내지 4- 픽셀 범위의 최소 층 두께를 갖는 인터리브 된 패턴 팬텀을 사용하여 조사되었다. 도 8g에 도시 된 바와 같이, 층간 상이한 피크 진폭을 갖는 HSPARSE 방법은 층을 1- 픽셀 (0.21mm)의 두께로 성공적으로 분해 하였지만, 나이퀴스트 수집은 단지 3 픽셀 (0.63mm)까지만 차이를 구별할 수 있었다. 유사하게, HSPARSE 방법은 또한 명확한 지연시간을 포함하는 레이어로 1 픽셀 두께까지 높은 공간 해상도를 보여 주었지만, 레이어 두께가 3 픽셀 미만인 경우 나이퀴스트 수집이 실패했다 (도 8h).
이 테스트에서, HSPARSE 재구성 된 HRF의 일부 정현파 변화가 관찰되었다 (도 7c,도 8c 및도 14c,도 14d는 위에서 3 번째 플롯). 이것은 DCT 정규화로 인한 것일 수 있으며, KLT 및 DWT와 같은 높은 압축 비율 변환을 사용하여 줄일 수 있다. 그러나 중요하게, 주된 HRF 특성이 발견되었고 층 간의 차이가 잘 보존되었다.
2.6 치상회(dentate gyrus)에 국한된 생체 내 층 특이적 활동 분해
최적화 된 HSPARSE fMRI 방법을 랫트 치상회의 광유전학적 자극(optogenetic stimulation)을 사용하여 생체 내에서 추가로 시험 하였다. 치상회는 잘 정의 된 층 구조 (도 9B)와 해마 및 하류 구조에서 예측 가능한 활동 패턴을 제공 할 수 있는 일방향성 해마 회로의 게이트로서의 기능으로 인해 표적화되었다(도 9a). 조직 검사 결과 Channelrhodopsin2-EYFP 발현은 치상회에 국한되어(도 9c), 이 부위의 가벼운 자극에 대한 성공적인 표적임을 나타낸다. fMRI의 경우, 나이퀴스트 및 HSPARSE 재구성 영상 모두 치상회에서 활동을 나타냈다. 그러나 HSPARSE 이미지를 한 번 평균화 한 것과 3 번 평균화 한 것 모두에서, 나이퀴스트 이미지에서 관찰된 명확한 패턴이 없는 반면에, 높은 피크 HRF 진폭 (예 : 상위 40 %)의 활동은 치상회의 분자 층의 기하학적 형태에 따라 정확하게 국한되어있는 것으로 밝혀졌다. 나이퀴스트 이미지는 인접한 CA1에서도 활동을 보였다. Angenstein 등에 의해 보고 된 바와 같이, 치상회 활동은 국소화 될 수 있거나, 치상회를 넘어서 활동이 전파 될 때, 전체 해마 회로가 동측 내후각 피질 및 해마이행부(subiculum)와 같은 하류 역과 함께 활성화된다. 이 하류 영역에서 아무런 활동도 검출되지 않았으므로, 나이퀴스트 스캔에 의해 검출 된 인접 CA1 활동은 낮은 공간 분해로 인한 부분 체적 효과를 반영한 것 같다. 두 개의 다른 피험자에서 실험을 반복했을 때도 HSPARSE 방법의 정확한 공간적 위치 파악 능력 (도 15)의 일관성을 나타내는 비슷한 결과가 관찰되었다.
마지막으로, 한 번 평균화 한 것과 3 번 평균화 한 것의 HRF는 HSPARSE 이미지를 평균화하고 나이퀴스트 이미지는 3 명의 피험자 모두에 대해 강한 선형 상관 관계를 갖는 것으로 밝혀졌다 (도 9E, 9F). 이는 시간 특성이 나이퀴스트와 HSPARSE 이미지간에 일관성이 있음을 나타낸다. 또한, HSPARSE와 나이퀴스트 영상 간의 모든 시간 대 피크 차이는 3s의 시간 해상도 내에서 발견되었다 (도 16). 2 명의 피험자의 활동 지속 시간은 HSPARSE와 나이퀴스트 방법에서 평균적으로 유사했지만, 피실험자 중 한 명은 기간이 달랐다. 이것은 나이퀴스트와 HSPARSE 이미지가 다른 이미징 세션에서 획득 되었기 때문에 이 피실험의 생물학적 변화 때문일 수 있다. 결론적으로, 이러한 결과는 HSPARSE가 국소화를 향상시키고 생체 내에서 층 특이적 활성을 확인할 수 있음을 보여 주었다.
2.7 HSPARSE fMRI
HSPARSE fMRI은 대략 6배 향상된 공간 해상도를 제공할 수 있고, 생체 내 층 특이 활성화를 분해할 수 있다. HSPARSE fMRI는 단일 코일 설정을 이용한 이전의 fMRI 연구(Holland et al., 2013, Zong et al., 2014)보다 32% 높은 5.3의 가속 팩터를 지원하는 것으로 나타났다. HSPARSE fMRI를 통해, 향상된 CNR, 높은 민감도, 낮은 FPR, 및 낮은 HRF 왜곡이 시간 해상도를 저하시키지 않고 달성되었다. HSPARSE fMRI는 또한 생리적 노이즈에 대해 높은 견고함을 나타냈고, 층 특이 활성화를 분해할 수 있었다. 마지막으로, 생체 내 실험은 HSPARSE fMRI가 가장 높은 공간 해상도 나이퀴스트 수집으로 분해할 수 없었던 치상회 활동의 정확한 위치 확인을 가능하게 하였음을 밝혀냈다.
2.8 HSPARSE fMRI에 대한 최적의 정규화 파라미터
fMRI 재구성에서 정규화 파라미터의 역활 및 그들의 체계적인 최적화가 연구되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, 글로벌 최적 범위는 최소 λ1 또는 λ2 값(즉 λ1=5e-5 또는 λ2=1e-9)을 포함하지 않으며, 이는 공간적 정규화만 이용하는 것, 및 시간적 정규화만 이용하는 것이 결합된 방법과 동일한 고품질을 달성할 수 없음을 보여준다. 도 10a에 도시된 바와 같이, 공간적 정규화만 이용하는 것은 5.3의 높은 가속 팩터로 노이즈형 앨리어싱 아티팩트를 제거하는데 충분하지 못하였다. 한편, 시간적 정규화가 단독으로 이미지를 재구성하는데 사용될 수 있으나, 추가적인 공간적 정규화는 HRF 진폭을 더 향상시키고 NRMSE를 줄일 수 있다(도 10b). 공통의 최적 파라미터는 뚜렷한 활동 패턴 및 배경 이미지에 대하여 확인될 수 있다. 그라운드-쓰루 데이터가 실제 이미징 상황에서 이용 가능하지 않기 때문에, 이러한 일반화 가능한 최적의 정규화 파라미터는 HSPARSE fMRI의 실제적인 실행가능성을 위해 필수적이었다.
HSPARSE fMRI의 현재 구현에 사용되는 b-SSFP 시퀀스는 밴딩을 피하기 위해 2회 수집을 필요로 한다. b-SSFP는 종래의 GRE 수집 및 높은 미세혈관 민감도 보다 훨씬 적은 공간 왜곡을 포함한다는 이점을 추가하였다.
2.9 HSPARSE fMRI의 적용
b-SSFP 시퀀스가 현재 방법의 구현에 사용되었으나, 랜덤 언더샘플링 나선 획득이 또한 GRE 또는 스핀-에코(spin-echo)와 같은 다른 시퀀스에 적용될 수도 있다. 또한, HSPARSE fMRI는 SNR 및 이미지 해상도를 더 향상시키기 위해 병렬 이미징과 같은 다른 고 해상도 기술과 결합될 수 있다. 뿐만 아니라, 이 기술은 HSPARSE fMRI의 광범위한 적용을 가능하게 하는, 다양한 전계 강도, RF 코일, 및 그래디언트에 일반적으로 적용될 수 있다.
HSPARSE는 또한 광범위한 신경 회로 연구에 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 치상회가 패턴 분리에 중요한 역할을 할 수 있으나, 나이퀴스트 수집 fMRI는 충분하지 못한 공간적 해상도로 인해 이 가설을 테스트하지 못했다. 이와 유사하게, HSPARSE fMRI는 또한 피질(cortical)의 처리 모델을 구축하기 위한 피질의 층 특이 활동을 분해할 수 있다. 이러한 질문 및 과학 공동체 전반에 걸친 더 높은 공간 해상도에 대한 필요성을 감안하면, HSPARSE 방법에 의해 제공되는 향상은 fMRI의 발전에 중요한 도구를 제공한다.
(예 2)
3.1 GPU 기반의 HSPARSE fMRI 재구성
랜덤 언더샘플링된 데이터세트는 수정된 그래디언트 하강법으로 재구성되었다(도 4). 그러나, 이러한 반복전 프로세스는, 특히, 전체 4D 데이터세트가 시간적 희소성을 완전히 활용하기 위해 동시에 재구성될 필요가 있을 때 매우 계산 집약적이다. 고속의 재구성을 가능하게 하기 위해, NUFFT, 인버스 NUFFT (iNUFFT), 행렬 연산 및 희박 변환(sparsifying transform)(DCT)은 모두 GPU 상에서 병렬처리되었다. 모든 처리 단계 중에서, NUFFT 및 iNUFFT가 가장 계산 집약적이었다. 도 3b, 3c에 도시된 바와 같이, 데카르트 그리드와 비균일 궤도 사이의 k-공간을 재샘플링하는 NUFFT 및 iNUFFT 컨벌루션 프로세스는 수천개의 동시 GPU 스레드에 의해 상당히 가속될 수 있다. CPU 기반의 HSPARSE fMRI 재구성과 달리, GPU 기반의 방법은 전체적으로 34배의 재구성 속도 향상을 달성한다(도 17).
3.2 모션에 대한 견고성의 평가
HSPARSE fMRI의 견고성이 fMRI의 신호 저하의 일반적인 원인이였던 운동에 대하여 조사되었다. 시뮬레이션에서, 1 내지 5 픽셀(0.21 내지 1.05 mm)의 최대 절대 변환을 갖는 25개의 상이한 모션 프로파일 세트가 A3 팬텀에 개별적으로 추가되었다(도 18a). A3 팬텀(도 18c)가 선택된 이유는 그것의 잘 정의된 활동 경계가 모션 유도 fMRI 아티팩트의 평가를 가장 용이하게 할 수 있기 때문이다. 생체 내 데이터세트로부터의 측정값을 기초로, 더 작은 병진운동이 z 방향으로 적용되었고, 각각의 축의 회전 각도는 ±0.5도 이내로 제한되었다. 모션을 갖는 팬텀이 재구성된 후, 이들은 인버스 가우시안-뉴턴 모션 보정 알고리즘에 의해 모션 보정되었다.
도 18b는 모션의 크기가 증가할 때, 오리지널 및 HSPARSE 재구성된 이미지 모두에서 위양성 복셀의 개수가 증가하며, HSPARSE와 오리지널 이미지 간의 차이는 작았음을 보여준다. 모션이 3픽셀보다 컸을 때, HSPARSE 이미지의 평균 F-값은 오리지널 이미지에 비해 감소하였다(도 18c). 모션이 4픽셀보다 컸을 때, HSPARSE 이미지는 오리지널 이미지에 비해 낮은 민감도를 가졌다(도 18d). 그러므로, 최대 5-복셀 모션까지 최소한의 차이가 존재했으나, HSPARSE fMRI 방법은 모든 측정에서 최대 3픽셀 모션에 대하여 견고하였다. 그 다음, 피험자의 머리가 치아 및 귀마개로 고정된 동안, 생체 내 실험에서 높은 공간 해상도에서의 모션의 크기가 평가되었다. 도 18e는 3명의 피험자 모두에서 병진운동의 최대 크기가 2.5픽셀 미만이었고, 회전이 0.2도 미만이었음을 보여주며, 이는 HSPARSE fMRI 재구성 방법이 머리-고정 실험 설정에 대하여 견고하다는 것을 나타낸다.
(예 3)
실시간 fMRI(rtfMRI)는 뇌 기계 인터페이스, 수술전 계획, 및 신경 피드백 제어와 같은 다양한 분야에 적용되고 있다. 그러나, 높은 시공간 해상도의 rtfMRI를 달성하는 것은 여전히 도전 과제로 남아 있다. 그 이유는, 해상도의 향상이 상당히 높은 계산 오버헤드(overhead)를 유발하기 때문이다. 또한, 많은 고해상도 기술이 rtfMRI에 적용되고 있으나, 피질 층 및 해마 하위 영역의 기능을 조사할 때 훨씬 더 높은 해상도가 필요할 수 있다.
여기서, 이러한 문제를 해결하기 위해 압축 센싱(CS)이 사용되었다. CS는 특정 도메인에서 신호 중복성을 활용하고, 그것의 언더 나이퀴스트 속도 샘플링 측정으로부터 신호 재구성을 가능하게 한다. MRI 이미지에서 자연적인 큰 중복성으로 인해, CS는 더 높은 이미징 속도, 신호대잡음비(SNR) 및 공간 해상도를 달성하기 위해 MRI에 사용될 수 있다. 기능 MRI(fMRI)의 경우에, CS는 시공간 해상도, CNR, 및 민감도를 향상시킬 수 있다. 언더 샘플링 방법이므로, CS는 사용 가능한 MRI 스캐너 하드웨어의 한계 내에서 구현될 수 있다. CS는 또한 해상도를 더 향상시키기 위해 병렬 이미징과 같은 다른 기술과 통합될 수 있다.
본 발명의 실시예의 양상에서, 가변 밀도 나선 샘플링된 140×140×32 매트릭스 크기의 이미지의 3D 스택을 605ms 이내에 재구성할 수 있는 실시간 고해상도 CS fMRI 방법이 입증되었다. 가변 밀도 나선의 최적의 랜덤 스택을 통해, 3.6의 가속 팩터 및 4배 공간 해상도 향상을 가진 높은 비간섭성 샘플링이 달성되었다. 이러한 실시간 고해상도 CS fMRI 방법을 통해, 향상된 CNR, 평균 F-값, 및 민감도와, 낮은 위양성율이 달성되었다. 이 방법은 또한 가장 높은 공간 해상도의 나이퀴스트 샘플링된 이미지로 분해할 수 없었던 층 특이 활동을 분해할 수 있다.
(물질 및 기법)
4.1 가변 밀도 나선의 랜덤 스택
CS 재구성을 위한 k-공간의 비간섭성 측정이 필요하였다. 데카르트 이미징에서는 가우시안형 분포를 따르는 랜덤 스킵핑 위상 인코딩이 매우 효율적인 비간섭성 샘플링을 야기하지만, 나선형 이미징에서는 랜덤 스킵핑 인터리브드 판독값이 충분한 비간섭성을 산출하지 않으며, 앨리어싱 아티팩트(aliasing artifact)를 제거하기 위해서 시간적 정규화가 필요하였다. 그러나, 시간적 정규화는 fMRI 데이터세트의 전체/부분의 동시 재구성을 필요로 하고, 이는 매우 높은 계산 능력을 필요로 한다. 또한, 시간적 정규화는 피할 수 없는 시간 왜곡을 가져온다. 그러므로, 간단하면서도 효율적인 나선형 언더샘플링 전략이 실시간 압축 감지 fMRI에 사용되었다.
실시간 압축 센싱 fMRI에 VDR-SoS(Variable Density Randomized Stack of Spirals)와 유사한 궤적 설계가 사용되었다. VDR-SoS 궤적은 훨씬 더 빠른 가속 팩터 및 샘플링 비간섭성으로 인해 표준의 나선 궤도 스택을 능가한다. VDR-SoS 샘플링된 이미지의 재구성은 또한 다른 3D 압축 센싱 궤적보다 빨랐고, 유사한 재구성 품질을 산출했다.
아르키메데스의 나선형 궤도는 아래와 같이 극좌표로 서술될 수 있다.
Figure pct00006
여기서, k=kx+iky이고,
Figure pct00007
이고,
Figure pct00008
이다. 나선형 이미징의 경우, 방사 방향의 변화율(Δkr) 대 각 방향의 변화율(Δθ)은 x 및 y로의 유효 FOV(FOVe)에 의해 결정될 수 있다.
Figure pct00009
여기서, $N$은 인터리브의 개수이다. 유효 FOV를 조절함으로써, 다양한 가변 밀도 나선이 달성될 수 있다. 도 24a, 24b 및 식(5.3)은 지수 함수에 따른 유효 FOV를 가진 가변 밀도 나선(VDS) 궤적의 랜덤 스택의 설계를 보여준다.
Figure pct00010
여기서, FOVe는 희망 시야이고(예컨대, 3.5cm), krmax는 kr의 최대값(1/(2×x 및 y로의 해상도))이고, kz는 각각의 kz-슬라이스에 대한 위치이고, kzmax는 kz-슬라이스의 개수이다. 파라미터(a 및 b)는 kr 및 kz 방향을 따른 지수 함수의 분산을 제어하고, 가속 팩터를 결정한다.
유효 FOV 제약조건(식(5.3))에 따라, 인터리브의 개수가 다른 kz-슬라이스에 걸쳐 유지된다면, 판독 지속기간은 kz가 증가할 때 감소한다. 그러므로, 다른 kz-슬라이스 상의 판독값은 다른 오프-공진 효과를 받을 것이다. 이를 방지하기 위해, 각각의 kz-슬라이스에 대한 인터리브의 개수는 kz가 증가함에 따라 감소하도록 설계되었고, 인터리브의 개수는 중앙 kz-슬라이스와 가장 가까운 판독 수를 제공하는 정수로 설정되었다. 이러한 기법이 인터리브의 총 개수를 감소시켰기 때문에, 높은 가속 팩터가 달성될 수 있다.
샘플링 궤적에 더 높은 비간섭성을 도입하기 위해, 각각의 인터리프의 각도는 0.05×π/Nz의 최대 각 변화로 무작위로 교란되었다. 각각의 3D 볼륨에 대한 희망의 인터리브의 정확한 총 개수를 달성하는 것이 이 궤적에 대하여 사소한 것이 아니므로, 이 궤적은 먼저 파라미터 a 및 b를 조절함으로써 약간 더 큰 총 개수의 인터리브를 가지도록 먼저 설계되었다. 그 다음, 샘플링은 가우시안 분포를 따른 외부 k-공간 상의 인터리브 중 일부에 대하여 무작위로 스킵되었다.
그 다음, VDS 궤적의 랜덤 스택이 높은 공간 해상도 fMRI를 위해 적용되었다. 35×35×16 mm의 시야, 0.5×0.5×0.5 mm의 공간 해상도, 및 70×70×32의 매트릭스 크기를 가지는, 최대 달성 가능한 공간 해상도를 가지는 나선 궤도의 완전히 샘플링된 스택이 먼저 설계되었다. 각각의 kz-슬라이스에 10개의 인터리프가 존재하였고, 각각의 인터리프에 423개의 판독값이 존재하였다. 그 다음 VDS 궤적의 랜덤 스택은 동일한 FOV를 가지지만, 완전히 샘플링된 궤적과 비교하여 x 및 y 차원으로 모두 공간 해상도가 4배 향상되도록(즉, 0.25×0.25×0.5 mm 공간 해상도) 설계되었다. 파라미터(a, b) 및 판독값 및 인터리프의 개수는 합성된 점 분산 함수의 회소성을 기초로 경험적으로 선택되었다(a = 0.9, b = 1.4). 이러한 파라미터와 함께, 완전히 샘플링된 공간 해상도 나선형 시퀀스와 비교하여 3.6의 가속 팩터가 달성되었다. 이 결과는 이러한 파라미터 선택이 또한 높은 비간섭성의 샘플링을 산출했음을 보여준다. 완전히 샘플링된 궤적과 랜덤 언더샘플링된 궤적은 TR/TE = 9.237/2 ms 및 3s 시간 해상도를 갖는 b-SSFP(balanced steady state free precession) 시퀀스로 구현되었다.
4.2 FISTA를 통한 재구성
랜덤 언더샘플링된 데이터세트는 아래와 같은 l1 웨이브렛 공간 정규화(l1 Wavelet spatial regularization)를 이용하여 실시간으로 재구성되었다.
Figure pct00011
여기서, m은 재구성되지 않은 이미지이고, b는 원시 k-공간 샘플이고, F는 비균일 푸리에 변환이고, Ψs는 3차원 도비치스-4 이산 웨이블릿 변환(DWT)이다.
이 코스트 함수는 높은 수렴 속도를 제공하는 FISTA(fast iterative shrinkage thresholding algorithm)으로 실시간으로 해결되었다. 또한, l1 놈 그래디언트(norm gradient)의 계산이 FISTA에서 필요하지 않기 때문에, 각각의 반복에서 FISTA의 계산 복잡도는 그래디언트 하강 기반 방법보다 훨씬 낮았다.
FISTA가 ||Ψx||1 정규화 대신 ||x||1만 지원하기 때문에, 이 코스트 함수는 웨이블릿 도메인에서 이미지를 재구성하도록 수정되었다.
Figure pct00012
여기서,
Figure pct00013
는 인버스 웨이블릿 변환이다. 알고리즘 1(도 19)을 통한 재구성 후, 최종 이미지는 w의 인버스 DWT를 취함으로써 얻어질 수 있다.
도 19에 도시된 알고리즘 1은 그래픽 프로세싱 유닛 플랫폼 상에 구현되었다. 비균일 FFT(NUFFT), 인버스 NUFFT, DWT, 및 인버스 DWT와 같은 몇몇 반복적인 계산은 신중하게 최적화되었다. NUFFT의 경우, 사전 정렬 알고리즘이 구현되었다. 인텔 쿼드-코어 2.66GHz CPU, 엔비디아 2048 코어 CUDA GPU, 및 16GB CPU 메모리를 갖는 맞춤 빌드 워크스테이션이 실시간 재구성에 사용되었다.
4.3 fMRI 분석
실시간 재구성된 데이터세트에 대한 5개의 감마 베이시스와 함께 일반 선형 모델 분석이 수행되었다. 그 다음, 4.12(P < 0.001)보다 큰 F 값을 가지는 것으로 인식된 활성 복셀과 함께 F 테스트가 수행되었다.
먼저, 30 dB SNR을 가지는 팬텀이 최적의 CS 정규화 파라미터(λ)를 확인하고, 실시간 재구성 품질을 평가하기 위해 설계되었다. 6-사이클 20s-온-40s-오프 표준 통계 파라미터 맵(SPM) 혈역학적 반응 함수(HRF: hemodynamic response function)가 생체 내 실험을 시뮬레이션하는 공간적 분포를 갖는 팬텀에 추가되었다. fMRI 신호의 피크 HRF 진폭은 5% 변조로 설정되었고, 이는 1.28의 CNR을 야기한다. 6개의 상이한 정규화 파라미터들이 테스트되었다(1e-2, 5e-3, 1e-3, 5e-4, 1e-4, 5e-5). 그 다음, 재구성된 fMRI 이미지의 품질은 CNR, 평균 F 값, 피크 HRF 진폭, 민감도, 및 위양성율을 그라운드-쓰루 이미지의 대응 수치들과 비교하여 평가되었다. 재구성된 이미지와 그라운드-쓰루 이미지 간의 정규화된 평균 제곱근 오차 또한 비교되었다. 민감도는 설계된 활성 영역의 복셀의 총 개수 분의 원래 설계된 활성 영역 내의 활성 복셀의 개수로 측정되었다. 위양성율은 제1 및 제2 복셀 파라미터 층 내의 복셀의 총 개수 분의 설계된 활성 영역의 제1 및 제2 복셀 파라미터 층 내의 활성 복셀의 개수로 측정되었다.
(결과)
5.1 실시간 CS 재구성
FISTA MRI 재구성의 수렴 속도는 널리 사용되는 복합 구배 하강 MRI 재구성 방법(CG)(Lustig et al., 2007)과 비교 되었다. 도 20a에 도시된 바와 같이, FISTA MRI 재구성 방법은 CG 방법보다 훨씬 빠른 수렴 속도(대략 30 반복)를 나타냈다. FISTA MRI 재구성은 또한 훨씬 낮은 비용을 야기했다.
도 20b, 20c에 도시된 바와 같이, FISTA 재구성의 계산 속도는 GPU 상에서 측정되었다. GPU 최적화를 통해, NUFFT는 5.74 ms가 걸렸고, 인버스 NUFFT는 9.75 ms가 걸렸다. 고도로 최적화된 DWT 및 인버스 DWT는 각각 0.59 ms 및 0.61 ms만 걸렸다. 전체 FISTA 재구성(30 반복)은 603.09 ms가 걸렸고, 이는 연속적인 fMRI 이미지 간의 지속 시간의 20%에 불과한 것이다. 실시간 인버스 가우스 뉴턴 모션 보정(IGNMC: inverse gauss newton motion correction) 및 코히어런스 분석은 5.39ms 및 4.42 ms 미만이 걸렸다. 실시간 시스템의 총 처리 시간은 620ms 미만이었다. 이러한 빠른 속도는 뇌 상태 분류와 같은 실시간 시스템에 진보된 분석 알고리즘의 미래의 통합을 가능하게 한다. 또한, 이러한 빠른 처리 속도는 또한 실시간 시스템이 높은 시간 해상도의 CS fMRI를 위해 사용될 수 있음을 나타낸다.
5.2 재구성된 이미지 품질
도 21은 제로-필링 재구성된 데이터세트와 그라운드 쓰루 이미지의 비교를 보여준다. 도시된 바와 같이, VDS 궤적의 설계된 랜덤 스택은 샘플링에서 상당히 높은 비간섭성을 보여주었고, 즉, 에일리어싱 아티팩트는 노이즈와 매우 유사했다. 그 다음, 실시간 CS 재구성된 이미지는 최적의 정규화 파라미터로 평가되었다(다음 섹션 참고, λ = 1e-3). FISTA 알고리즘은 제로-필링 재구성과 비교되는 노이즈 형 앨리어싱 아티팩트를 성공적으로 제거하였다. CS 재구성된 이미지가 공간적 정규화로 인해 그라운드 쓰루 이미지보다 부드럽지만, CS 재구성된 이미지는 가장 빠른 공간 해상도의 나이퀴스트 샘플링된 이미지를 이용하여 분해될 수 없는 층 특이 활동을 여전히 검출할 수 있음을 보여주었다.
5.3 최적의 정규화 파라미터
최적의 정규화 파라미터(λ)는 일정 범위의 잠재적으로 최적인 파라미터들을 스캔함으로써 확인되었다. 도 22에 도시된 바와 같이, 정규화가 엄격할 때(예컨대, λ = 1e-2일 때), 이미지는 부드러웠고, DWT 임계 아티팩트가 관찰 가능하게 되었다. 정규화가 느슨할 때(예컨대, λ = 5e-5일 때), 노이즈 레벨이 증가했다.
그 다음, CNR, 평균 F 값, 피크 HRF 진폭, NRMSE, 민감도 및 FPR이 정규화 파라미터에 걸쳐 비교되었다. 최적의 정규화 파라미터는 상위 50% CNR, 평균 F 값, 민감도, 및 하위 50% NRMSE 및 위양성율을 제공하는 파라미터의 교점으로서 확인되었다. 그 다음, λ = 1e-3 및 5e-4가 재구성을 위한 최적의 정규화 파라미터로서 확인되었다. λ = 1e-3일 때, CNR, 평균 F 값 및 민감도에서 각각 1.47, 2.28, 1.23 배의 향상이 달성되었고, 3.82%의 피크 HRF 진폭, 0.21의 NRMSE, 및 0.058의 낮은 FPR이 달성되었다.
5.4 높은 공간 해상도
실시간 CS fMRI의 공간 해상도는 또한 층 특이 활동을 포함하는 팬텀으로 테스트되었다. 도 23a에 도시된 바와 같이, 뚜렷한 피크 HRF 진폭을 가지는 신호들로 이루어진 2개의 인터리브 층이 제1 팬텀 내에 설계되었다. 실시간 고해상도 CS fMRI는 선명하게 두 층을 분해하였으나, 가장 빠른 공간 해상도 나이퀴스트 샘플링된 이미지는 완전히 실패했다. 그것의 대응하는 오리지널 층 인덱스로 라벨링된 원시 HRF 색상은 또한 실시간 고해상도 CS fMRI가 가장 빠른 공간 해상도 나이퀴스트 샘플링된 방법보다 성능이 뛰어나다는 것을 확인시켜준다. 도 23b에 도시된 바와 같이, 뚜렷한 지연시간을 갖는 다른 2개의 HRF는 동일한 인터리브 패턴을 가진 팬텀에 추가되었다. 또한, 실시간 고해상도 CS fMRI는 층간 지연 시간을 성공적으로 분해했으나, 가장 빠른 공간 해상도 나이퀴스트 샘플링된 이미지는 실패한 것으로 나타났다.
5.5 CS fMRI 방법
605ms 이내에 3D 용적 이미지(140×140×32 매트릭스 크기)를 재구성할 수 있는 실시간 고해상도 CS fMRI 방법이 입증되었다. FISTA 방법을 기초로, 재구성은 널리 사용되는 공액 그래디언트 방법보다 훨씬 빠른 수렴 속도 및 정확성을 보여주었다. VDS의 설계된 높은 공간 해상도의 랜덤 스택을 통해, 높은 비간섭성 샘플링이 달성되었다. 재구성이 달성된 후, CNR, 평균 F 값, 민감도에서 1.47, 2.28, 1.23 향상 및 0.058의 낮은 FPR이 나타났다. 이 방법은 또한 가장 높은 공간 해상도의 나이퀴스트 수집으로 분해할 수 없었던 층 특이 활동을 정확하게 검출할 수 있다.
5.6 실시간 고 해상도 CS fMRI의 적용
많은 응용분야는 여기 개시된 4배의 공간 해상도 향상을 통해 실시간 CS fMRI로부터의 이점을 누릴 수 있다. 예를 들어, 발작과 관련된 영역은 피험자 및 시간에 따라 변할 수 있는 매우 동적인 네트워크를 형성한다. 이러한 실시간 고해상도 CS fMRI 시스템을 통해, 발작 전파가 모니터링될 수 있으며, 치아 이랑과 같은, 네트워크 내에서 작지만 중요한 뇌 영역이 또한 이 방법에 의해 제공되는 높은 해상도를 통해 면밀하게 연구될 수 있다.
3D 이미지당 605ms 만큼 빠른 재구성 속도로 인해, 실시간 CS fMRI 방법은 스캐닝 궤적을 거의 수정하지 않고 높은 시간 해상도의 이미지화에 적용될 수 있다. 입증된 높은 공간 해상도의 궤적과 유사하게, 높은 시간 해상도 궤적은 표준 해상도의 나이퀴스트 이미지에 비해 인터리브의 개수를 줄임으로써 식 5.3을 통해 설계될 수 있다. 높은 시간 해상도의 이미지를 통해, 더 미세한 fMRI 시간 다이내믹스(dynamics)가 캡처될 수 있고, 뇌 네트워크 연결성이 실시간으로 조사될 수 있다.
또한, 실시간 고해상도 CS fMRI 방법은 또한 이미지 CNR, 민감도를 더 향상시키고, 더 빠른 가속 팩터를 달성하기 위해 병렬 이미징 기술과 결합될 수 있다. 요약하면, 본 발명의 실시간 고해상도 CS fMRI는 fMRI 기술의 발전에 중요한 도구를 제공한다.
본 발명이 그것의 특정 실시예를 참조하여 설명되었으나, 본 발명의 진정한 정신 및 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 동등물이 치환될 수 있음을 당업자들을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적, 정신, 및 범위에 맞게 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 조절하기 위해 다양한 수정이 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된 것이다.

Claims (20)

  1. 대상의 기능 자기 공명 영상(fMRI)을 위한 방법으로서,
    MRI 시스템을 통해, b-SSFP(balanced steady state free precession) 시퀀스를 대상 내의 표적 영역에 적용하는 단계;
    MRI 시스템을 통해, 랜덤 언더 샘플링된 가변 밀도 나선(VDS) 궤적을 이용하여 대상 내의 표적 영역의 이미지 데이터를 획득하는 단계; 및
    획득된 이미지 데이터를 기초로 대상 내의 표적 영역의 이미지를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 생성하는 단계는 공간 희박 변환(spatial sparsifying transform)을 이용하여 이미지 데이터를 분석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 공간 희박 변환은 이산 코사인 변환(DCT: discrete cosine transform)을 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 실시간 fMRI 방법인 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 생성하는 단계는 FISTA(fast iterative shrinkage thresholding algorithm)를 이용하여 이미지 데이터를 분석하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 2 이상의 샘플링 가속 팩터를 가지는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 5 이상의 샘플링 가속 팩터를 가지는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 대략 0.2x0.2x0.5 mm3 이상의 공간 해상도를가지는 이미지를 생성하는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 1.5 이상의 CNR(contrast-to-noise ratio)을 가지는 이미지를 생성하는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 2.5 이상의 CNR을 가지는 이미지를 생성하는 것을 특징으로 하는 대상의 fMRI을 위한 방법.
  11. 기능 자기 공명 영상(fMRI) 시스템으로서,
    대상 내의 표적 영역에 b-SSFP(balanced steady state free precession) 시퀀스를 적용하도록 구성된 코일;
    랜덤 언더샘플링된 가변 밀도 나선(VDS) 궤적을 이용하여 대상 내의 표적 영역의 이미지 데이터를 획득하도록 구성된 수신기; 및
    획득된 이미지 데이터를 기초로 대상 내의 표적 영역의 이미지를 생성하도록 구성된 프로세서를 포함하는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 프로세서는 공간 희박 변환(spatial sparsifying transform)을 이용하여 이미지 데이터를 분석하도록 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 공간 희박 변환은 이산 코사인 변환(DCT: discrete cosine transform)을 포함하는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 시스템은 실시간 fMRI용으로 구성된 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 프로세서는 FISTA(fast iterative shrinkage thresholding algorithm)를 이용하여 이미지 데이터를 분석하도록 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  16. 제 11 항에 있어서, 상기 시스템은 2 이상의 샘플링 가속 팩터를 가지는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  17. 제 11 항에 있어서, 상기 시스템은 5 이상의 샘플링 가속 팩터를 가지는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  18. 제 11 항에 있어서, 상기 프로세서는 대략 0.2x0.2x0.5mm3 이상의 공간 해상도를 가진 이미지를 생성하는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  19. 제 11 항에 있어서, 상기 프로세서는 1.5 이상의 CNR(contrast-to-noise ratio)를 가진 이미지를 생성하는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
  20. 제 11 항에 있어서, 상기 프로세서는 2.5 이상의 CNR을 가진 이미지를 생성하는 것을 특징으로 하는 fMRI 시스템.
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