KR20180041724A - Fcv 재조합 백신 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 FCV 백신 또는 조성물을 망라한다. 백신 또는 조성물은 FCV 항원을 함유하는 백신 또는 조성물일 수 있다. 본 발명은 또한 FCV 감염에 대항하여 동물을 보호하는데 사용될 수 있는 FCV 항원, 에피토프 또는 면역원을 인코딩 및 발현하는 재조합 벡터를 망라한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2015 년 8 월 20 일자에 제출된 미국 가 출원 62/207,638 에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명의 분야
본 발명은 동물에서 고양이 칼리시바이러스 (FCV) 감염과 싸우기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 FCV 항원을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신, FCV 에 대항하는 백신접종 방법, 및 그러한 방법 및 조성물의 사용을 위한 키트를 제공한다.
본 발명의 배경
고양이 칼리시바이러스 (FCV) 는 1957 년도 (Fastier L. B., Am. J. Vet. Res., 1957, 18:382-389) 에 처음으로 기재되었다. 고양이 칼리시바이러스, 및 고양이 헤르페스바이러스는 집 고양이 및 야생 고양이에서 상기도의 바이러스 질환의 주요 근원이다. FCV 는 고양이 과의 다수의 동물에게 영향을 미치며, FCV 는 임상적으로 건강한 집 고양이에서 대략 15 내지 20% 의 비율로 병을 옮긴다 (Coutts et al., Vet. Rec., 1994, 135:555-556; Ellis T. M., Australian Vet. J., 1981, 57:115-118; Harbour et al., Vet. Rec., 1991, 128:77-80; Reubel et al., Feline Dendistry, 1992, 22:1347-1360). 초기의 고체온증 후에, 이들 호흡기 질환에는 일반적으로 볼 궤양화 (구개, 혀, 입술, 코), 비염, 결막염, 아마도 거식증 및 무력증이 뒤따른다. FCV 는 또한 폐렴, 장염, 및 관절통 (파행 증후군) 을 야기할 수 있다.
지난 10 년간, FCV-관련 VSD 가 미국 및 영국에서 출현했다. 여러 발병이 높은 (~ 50%) 사망률 및 비정형 중증 임상 징후 (고열, 피부 부종, 궤양성 피부염 및 황달) 과 관련되었다.
FCV 는 오직 수평적으로만 전파되며, 임신 동안 엄마고양이로부터 그것의 새끼고양이로의 수직 전파는 존재하지 않는다 (Johnson R. P., Res. Vet. Sci., 1984, 31:114-119). FCV 는 감염된 동물과 건강한 동물 사이의 접촉에 의해 또는 재채기 동안 기도에 의해 전파된다 (Wardley R C., Arch. Virol., 1976, 52:243-249). 칼리시바이러스과의 고양이 칼리시바이러스는 비-외피성 (non-enveloped) 바이러스이며, 단일 가닥 양성 RNA 를 갖는다 (Radfor et al., Proc. 1st Int. Symp., Caliciviruses ESVV, 1997, 93-99). FCV 캡시드는 66 kDa 의 단일 주요 캡시드 단백질, p66 단백질로 구성된다. 대부분의 상업적 FCV 백신은 약독화 백신이다.
몇몇 불활성화된 백신이 입수가능하다. Povey 및 동료들 (Povey et al., Feline Practice, 1978, 8(3):35-42) 은 고양이에서 사용되는 포르말린 불활성화된 및 보강된 (adjuvanted) FCV 제제를 기재한다. US 6,534,066 및 US7,850,978 은 FCV 백신의 생산을 위한 FCV 의 새로운 균주의 사용을 기재한다. 불활성화된 백신은 면역 응답을 개선시키고 고양이 집단에서 출현하는 이종 FCV 균주에 대해 더 양호한 보호를 유도하는 보강제를 통상적으로 함유한다.
그러나 보강된 백신은 보강되지 않은 (non-adjuvanted) 백신보다 더 높은 비율의 국부 유해 반응을 유도하고 (Gobar et al., JAVMA, 2002, 220(10), 1477-1482) 그에 의해 주입 자리에서 백신-관련 섬유육종의 위험을 증가시킨다 (Baker R.J., Feline Practice, 1998, 26(5), 18-20).
보강되지 않은 FCV 백신은 F9 균주를 통상적으로 함유하는 변형된 생 백신이다. FCV F9 의 잔류 병독성은 여러 저자에 의해 백신후 칼리시바이러스병에서 보고되었다 (Dawson et al., Vet.Rec. 1993, 132:346-350). FCV 변형된 생 균주는 기술분야에서 새로운 항원성 변이체의 출현에 연루되었음이 보여진다 (Radford et al., Vaccine, 1997, 15(12/13), 1451-1458). 변형된 생 백신의 안전성은 그러므로 의심스럽다.
FCV 는 칼리시바이러스과의 일원이다. 그것은 비구조적 단백질, 주 캡시드 단백질 (Carter et al., 1992, Arch. Virol., 122:223-235; Tohya et al., 1997, J. Gen. Virol., 78 (pt.2), 303-305), 및 부 구조적 단백질 (Sosnovtsev et al., 2005, J. Virol., 79, 4012-4024) 을 인코딩하는 3 개의 열린 해독틀 (ORFs) 을 갖는 7.7-kb 양성-센스 RNA 게놈을 갖는다. 유전적으로, FCV 균주는 하나의 다양한 속그룹 (genogroup) 에 속하며, 아종 클러스터링에 관한 증거가 적다. 이 유전적 다양성에는 항원성 다양성이 동반되지만, 모든 단리주가 단일 혈청형에 속하는 것으로 여겨지는 충분한 교차-반응성이 존재한다.
인간 칼리시바이러스의 여러 균주로부터의 캡시드 단백질은 재조합 바큐로바이러스로 감염된 곤충 세포에서 발현되었다. 바큐로바이러스 발현 시스템에서 캡시드 전구체를 발현시킴으로써 베시바이러스 고양이 칼리시바이러스 (FCV) 로부터 바이러스-유사 입자 (virus-like particles) 가 또한 생산되었으며 (DeSilver et al.,1997, Expression of the complete capsid and the hypervariable region of feline calicivirus in the baculovirus expression system. In: First International Symposium on Caliciviruses. pp. 131-143) 여기에서 고양이의 면역화는 바큐로바이러스 감염된 곤충 sf9 세포의 미정제 수확물로 수행되었다. 비-불활성화된 바큐로바이러스는 보강제 효과를 갖는다 (Hervas-Stubbs et al., Journal of Immunology, 2007, 178: 2361-2369; Margine et al., Plos One December 2012 | Volume 7 | Issue 12 | e51559). 곤충 세포 또는 분획이 보강제로서 사용되어 항원의 면역원성을 증가시킨다 (US 6,224,882). Di Martino et al. (2007, Vet. Microbiol., 120, 173-178) 는 곤충 세포에서의 FCV 캡시드 VP1 단백질의 발현 및 발현된 캡시드 VP1 단백질을 사용하는 FCV 균주의 시험관내 중화를 논의한다. 그러나, 발현된 캡시드 VP1 단백질의 효능을 고양이에서 입증하는 생체내 챌린지 (challenge) 연구는 수행되지 않았다.
상기에 비추어, 이종 FCV 균주에 대항하는 백신을 포함하는, 개선된 안전성 및 양호한 효능을 갖는 백신에 대한 필요가 존재한다는 것이 명백하다.
FCV 에 대한 동물 (비록 드물기는 하지만, 인간을 포함함) 의 취약성을 고려하면, FCV 감염의 방지 및 동물의 보호 방법은 필수적이다. 따라서, FCV 에 대항하는 더욱 효과적인, 안정적인 및 안전한 백신에 대한 필요가 존재한다.
항원성 FCV 폴리펩티드 및 그의 단편 및 변이체를 포함하는 조성물 또는 백신이 제공된다. FCV 항원 및 그의 단편 및 변이체는 면역원성 및 보호성 특성을 보유한다. FCV 항원은 곤충 세포에서 바큐로바이러스 발현 벡터에 의해 생산되고, FCV 빈 캡시드 (empty capsids) 또는 FCV VLP (바이러스-유사 입자) 로 조립될 수 있다.
항원성 폴리펩티드 및 그의 단편 및 변이체는 백신 및/또는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 그러한 백신 또는 조성물은 동물을 백신접종하고 동종 및 이종 FCV 균주에 대항하여 보호를 제공하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 놀랍게도 곤충 세포가 불활성화되고, 세포 잔해물이 제거된, FCV VLP 를 포함하는 보강되지 않은 조성물 또는 백신이 고병독성 (hypervirulent) FCV 이종 챌린지에 대항하여 우수한 효능을 제공했다는 것을 처음으로 입증했다.
적어도 하나의 항원성 폴리펩티드 또는 그의 단편 또는 변이체 및 사용에 관한 지침을 포함하는 키트가 또한 제공된다.
하기 상세한 설명은, 예로서 제공되고, 본 발명을 기재된 구체적 실시양태에만 한정하려는 의도는 아니며, 첨부된 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있으며, 도면에서:
도 1 은 DNA 및 단백질 서열을 요약하는 표를 나타낸다.
도 2 는 pMEB062 의 플라스미드 맵을 나타낸다.
도 3 은 발현된 FCV 캡시드 단백질의 쿠마시 염색 및 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 4 는 감염의 동역학 (MOI 및 감염 후 일수) 을 나타낸다.
도 5 는 FCV VLP 의 전자 현미경관찰을 보여준다.
도 6 은 챌린지 후 군 당 생존 고양이의 백분율을 보여준다.
도 7 은 챌린지 후 평균 직장 온도의 진화를 보여준다.
도 8 은 챌린지 후 군 당 평균 중량을 보여준다.
도 9 는 챌린지 후 군 당 상대 일일 중량 증가의 분포를 보여준다.
도 10 은 챌린지 후 군 당 평균 임상 점수를 보여준다.
도 11 은 군 당 전체적 점수의 분포를 보여준다.
도 12 는 군 당 평균 FCV Ab 역가 (단위: log10 OD50) 를 보여준다.
도 13 은 챌린지 후 군 당 바이러스 배출 (단위: log10 세포 배양 감염 용량50/mL) 의 진화를 보여준다.
도 14 는 군 당 wAuC 의 분포를 보여준다.
도 15 는 서열 정렬을 보여준다.
도 1 은 DNA 및 단백질 서열을 요약하는 표를 나타낸다.
도 2 는 pMEB062 의 플라스미드 맵을 나타낸다.
도 3 은 발현된 FCV 캡시드 단백질의 쿠마시 염색 및 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 4 는 감염의 동역학 (MOI 및 감염 후 일수) 을 나타낸다.
도 5 는 FCV VLP 의 전자 현미경관찰을 보여준다.
도 6 은 챌린지 후 군 당 생존 고양이의 백분율을 보여준다.
도 7 은 챌린지 후 평균 직장 온도의 진화를 보여준다.
도 8 은 챌린지 후 군 당 평균 중량을 보여준다.
도 9 는 챌린지 후 군 당 상대 일일 중량 증가의 분포를 보여준다.
도 10 은 챌린지 후 군 당 평균 임상 점수를 보여준다.
도 11 은 군 당 전체적 점수의 분포를 보여준다.
도 12 는 군 당 평균 FCV Ab 역가 (단위: log10 OD50) 를 보여준다.
도 13 은 챌린지 후 군 당 바이러스 배출 (단위: log10 세포 배양 감염 용량50/mL) 의 진화를 보여준다.
도 14 는 군 당 wAuC 의 분포를 보여준다.
도 15 는 서열 정렬을 보여준다.
상세한 설명
동물에서 면역원성 응답을 유발하는 FCV 폴리펩티드, 항원 및 그의 단편 및 변이체를 포함하는 조성물이 제공된다. 항원성 폴리펩티드 또는 그의 단편 또는 변이체는 곤충 세포에서 바큐로바이러스 발현 벡터에 의해 생산된다. 항원성 폴리펩티드 또는 단편 또는 변이체는 백신 또는 약학적 조성물로 제형화될 수 있고, 동물에서 보호성 응답을 유발 또는 자극하는데 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서 폴리펩티드 항원은 FCV 캡시드 폴리펩티드 또는 그의 활성 단편 또는 변이체이다. FCV 항원은 FCV 빈 캡시드 또는 FCV VLP (바이러스-유사 입자) 로 조립될 수 있다.
본 발명의 항원성 폴리펩티드는 전장 폴리펩티드 또는 그의 활성 단편 또는 변이체일 수 있다고 이해된다. "활성 단편" 또는 "활성 변이체" 는 단편 또는 변이체가 폴리펩티드의 항원성 성질을 보유하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 동물에서 면역원성 응답을 유발하는 임의의 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원을 포함한다. FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원은 동물, 예컨대 양, 소, 염소 또는 돼지에서 응답을 유발, 유도 또는 자극하는 임의의 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원, 예컨대 제한없이, 단백질, 펩티드 또는 그의 단편 또는 변이체일 수 있다.
본 발명은 유효량의 재조합 FCV 항원을 포함할 수 있는 고양이 또는 개 백신 또는 조성물에 관한 것이다. 백신 또는 조성물은 보강되지 않고, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클을 임의로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 동물에서의 응답은 보호성 면역 응답이다.
"동물" 이란, 목적하는 포유동물, 조류 등이다. 동물 또는 숙주는 포유동물 및 인간을 포함한다. 동물은 말과 (예를 들어, 말), 갯과 (예를 들어, 개, 늑대, 여우, 코요테, 재칼), 고양이 (예를 들어, 사자, 호랑이, 집 고양이, 야생 고양이, 다른 대형 고양이, 치타 및 스라소니를 포함한 다른 고양이), 양과 (예를 들어, 양), 솟과 (예를 들어, 소), 돼지류 (예를 들어, 돼지), 염소류 (예를 들어, 염소), 조류 (예를 들어, 닭, 오리, 거위, 칠면조, 메추라기, 꿩, 앵무새, 되새류, 매, 수탉, 타조, 에뮤 및 화식조), 영장류 (예를 들어, 원원류, 안경원숭이, 원숭이, 기번 원숭이, 유인원), 및 어류로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 용어 "동물" 은 또한 배아 및 태아기를 포함하는, 모든 발생기의 개별 동물을 포함한다.
다르게 설명하지 않으면, 본원에서 사용하는 모든 기술 및 과학 용어는 본원이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 단수 용어 "한", "하나", 및 "그" 는 문맥에서 명확하게 언급하지 않으면 복수 대상을 포함한다. 유사하게, 용어 "또는" 은 문맥에서 명확하게 언급하지 않으면 "및"을 포함하고자 한다.
본원에서 구체적으로 청구항 및/또는 단락에서, "포함한다", "포함된", "포함하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 간주하는 의미를 가지며, 예를 들어, "포괄하다", "포괄된", "포괄하는" 등을 의미할 수 있고, "본질적으로 이루어지는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 지정하는 의미를 가지며, 예를 들어, 명백하게 언급하지 않은 요소를 허용하지만, 종래에 발견되거나 또는 본 발명의 기본 또는 신규 특징에 영향을 미치는 요소를 배제하지 않는다.
본 발명의 항원성 폴리펩티드는 FCV 에 대항하여 보호할 수 있다. 다시 말해서, 동물에서 면역 응답을 자극할 수 있다. "항원" 또는 "면역원" 이란 숙주 동물에서 특이적 면역 응답을 유도하는 물질을 의미한다. 항원은 전체 유기체, 사멸, 약독화 또는 생존 유기체; 유기체의 서브유닛 또는 일부분; 면역원성 특성을 갖는 삽입물 (insert) 을 함유하는 재조합 벡터; 숙주 동물에 제시되면 면역 응답을 유도할 수 있는 DNA 의 조각 또는 단편; 폴리펩티드, 에피토프, 합텐, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 대안적으로, 면역원 또는 항원은 독소 또는 항독소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용시 용어 "면역원성 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드" 는 숙주에게 투여되면, 단백질을 향해지는 체액성 및/또는 세포성 유형의 면역 응답을 야기할 수 있다는 의미에서 면역학적으로 활성인 폴리펩티드를 포함한다. 바람직하게는, 단백질 단편은 전체 단백질과 실질적으로 동일한 면역학적 활성을 갖는 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 단백질 단편은 적어도 하나의 에피토프 또는 항원성 결정부를 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다. 본원에서 사용시, "면역원성" 단백질 또는 폴리펩티드는 단백질의 전장 서열, 그의 유사체, 또는 그의 면역원성 단편을 포함한다. "면역원성 단편" 이란 1 이상의 에피토프를 포함하고 따라서 상기 기술된 면역학적 응답을 유발시키는 단백질의 단편을 의미한다. 그러한 단편은 당해 분야에 충분히 알려진, 임의의 수의 에피토프 맵핑 기술을 사용해 동정될 수 있다. 예를 들어, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E. Morris, Ed., 1996) 을 참조한다. 예를 들어, 선형 에피토프는 단백질 분자의 일부분에 상응하는 펩티드인, 많은 수의 펩티드를 고상 지지체 상에서 동시에 합성시키고, 그 펩티드를 여전히 지지체 상에 부착시킨 상태로, 펩티드를 항체와 응답시켜서 결정할 수 있다. 이러한 기술은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,708,871; Geysen et al., 1984; Geysen et al., 1986 에 기술되어 있다. 유사하게, 입체형태 에피토프는 예컨대, 예를 들어, x-선 결정학 및 2-차원 핵 자기 공명 등에 의해 아미노산의 공간 입체형태를 결정하여 쉽게 동정한다. 예를 들어, 상기 Epitope Mapping Protocols 을 참조한다. 티. 파르바 (T. parva) 의 단백질에 특히 적용할 수 있는 방법은 그 전문이 참조로 본원에 포함되는 PCT/US2004/022605 에 자세히 설명되어 있다.
기술된 바와 같이, 본 발명은 항원성 폴리펩티드의 활성 단편 및 변이체를 포함한다. 따라서, 용어 "면역원성 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드" 는 폴리펩티드가 본원에 정의된 바와 같이, 면역학적 응답을 야기하는 기능을 하는 한, 서열에 대한 결실, 부가, 및 치환을 더욱 고려한다. 용어 "보존적 변이" 는 다른 생물학적으로 유사한 잔기에 의한 아미노산 잔기의 치환, 또는 인코딩된 아미노산 잔기가 변화되지 않거나 또는 다른 생물학적으로 유사한 잔기이도록 하는 핵산 서열의 뉴클레오티드의 치환을 의미한다. 이러한 점에서, 특히 바람직한 치환은 일반적으로 사실상 보존적이고, 다시 말해서, 아미노산 패밀리 내에서 일어나는 치환이다. 예를 들어, 아미노산은 대체로 다음의 4개 패밀리로 나뉜다: (1) 산성--아스파테이트 및 글루타메이트; (2) 염기성--리신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비극성--알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 (4) 비하전 극성--글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 페닐알라닌, 트립토판, 및 티로신은 때때로 방향족 아미노산으로 분류된다. 보존적 변이의 예는 하나의 소수성 잔기 예컨대 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌의 또다른 소수성 잔기로의 치환, 또는 하나의 극성 잔기의 또다른 극성 잔기로의 치환, 예컨대 아르기닌의 리신으로의 치환, 글루탐산의 아스파르트산으로의 치환, 또는 글루타민의 아스파라긴으로의 치환 등; 또는 생물학적 활성에 주요한 효과를 갖지 않는 구조적으로 관련된 아미노산으로 아미노산의 유사한 보존적 치환을 포함한다. 기준 분자와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖지만 단백질의 면역원성에 실질적으로 영향을 주지 않는 소수의 아미노산 치환을 보유하는 단백질은 따라서, 기준 폴리펩티드의 정의 내이다. 이들 변형에 의해 생성되는 모든 폴리펩티드가 본원에 포함된다. 용어 "보존적 변이" 는 또한 치환된 폴리펩티드에 대해 생성된 항체가 미치환된 폴리펩티드와 면역응답한다면 미치환된 부모 아미노산 대신 치환된 아미노산의 사용을 포함한다.
용어 "에피토프" 는 특이적 B 세포 및/또는 T 세포가 응답하는 항원 또는 합텐 상의 부위를 의미한다. 이 용어는 또한 "항원성 결정부" 또는 "항원성 결정 부위"와 호환되게 사용된다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 표적 항원에 대한 다른 항체의 결합을 차단하는 한 항체의 능력을 보여주는 단순 면역검정법으로 동정될 수 있다.
조성물 또는 백신에 대한 "면역학적 응답" 은 관심 조성물 또는 백신에 대한 세포 및/또는 항체-매개 면역 응답의 숙주에서의 발생이다. 일반적으로, "면역학적 응답" 은 제한없이, 다음의 효과 중 1 이상을 포함한다: 관심 조성물 또는 백신에 포함된 항원 또는 항원들에 대해 특이적으로 유도된, 항체, B 세포, 헬퍼 T 세포, 및/또는 세포독성 T 세포의 생산. 바람직하게는, 숙주는 신규 감염에 대한 내성이 강화되고/되거나 질환의 임상적 중증도가 감소되도록 치료적 또는 보호적 면역학적 응답을 나타낸다. 그러한 보호는 감염된 숙주에 의해 정상적으로 나타나는 증상의 감소 또는 결여, 보다 신속한 회복 시간 및/또는 감염된 숙주에서 낮아진 바이러스 역가로 입증될 것이다.
합성 항원은 또한, 예를 들어, 폴리에피토프, 측접한 에피토프, 및 다른 재조합 또는 합성 유도 항원을 그 정의에 포함한다. 예를 들어, Bergmann et al., 1993; Bergmann et al., 1996; Suhrbier, 1997; Gardner et al., 1998 을 참조한다. 본 발명의 목적을 위해, 면역원성 단편은 일반적으로, 분자의 적어도 약 3 개 아미노산, 적어도 약 5 개 아미노산, 적어도 약 10-15 개 아미노산, 또는 약 15-25 개 아미노산 또는 그 이상의 아미노산을 포함한다. 단편의 길이에 결정적인 상한치는 존재하지 않고, 거의 전장의 단백질 서열, 또는 단백질의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 융합 단백질을 포함할 수 있다.
따라서, 에피토프를 발현하는 폴리뉴클레오티드의 최소 구조는 FCV 폴리펩티드의 에피토프 또는 항원성 결정부를 인코딩하는 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 것이다. FCV 폴리펩티드의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 폴리펩티드를 인코딩하는 서열의 최소 15 개 뉴클레오티드, 약 30-45 개 뉴클레오티드, 약 45-75 개, 또는 적어도 57, 87 또는 150 개의 연속하는 또는 인접하는 뉴클레오티드를 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진다. 에피토프 확인 절차, 예컨대, 중복 펩티드 라이브러리의 생성 (Hemmer et al., 1998), 펩스캔 (Geysen et al., 1984; Geysen et al., 1985; Van der Zee R. et al., 1989; Geysen, 1990; Multipin. RTM. Peptide Synthesis Kits de Chiron) 및 알고리즘 (De Groot et al., 1999; PCT/US2004/022605) 이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다.
용어 "핵산" 및 "폴리뉴클레오티드" 는 선형 또는 분지형, 단일 또는 이중 가닥, 또는 그의 하이브리드인 RNA 또는 DNA 를 의미한다. 이 용어는 또한 RNA/DNA 하이브리드를 포함한다. 다음은 폴리뉴클레오티드의 비제한적인 예이다: 유전자 또는 유전자 단편, 엑손, 인트론, mRNA, tRNA, rRNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분지형 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체, 우라실, 다른 당류 및 연결기 예컨대 플루오로리보스 및 티올레이트, 및 뉴클레오티드 분지를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 중합 후에, 예컨대 표지된 성분과의 접합에 의해 더욱 변형될 수 있다. 이러한 정의에 포함되는 다른 유형의 변형은 캡, 유사체로 1 이상의 천연 발생 뉴클레오티드의 치환, 및 폴리뉴클레오티드를 단백질, 금속 이온, 표지화 성분, 다른 폴리뉴클레오티드 또는 고상 지지체에 부착시키기 위한 수단의 도입이다. 폴리뉴클레오티드는 화학 합성에 의해 얻거나 또는 미생물로부터 유도될 수 있다.
용어 "유전자" 는 생물학적 기능과 연관된 폴리뉴클레오티드의 임의의 절편을 의미하는데 광범위하게 사용된다. 따라서, 유전자는 게놈 서열처럼 인트론 및 엑손, 또는 cDNA처럼 인코딩 서열 및/또는 그들 발현에 필요한 조절 서열을 포함한다. 예를 들어, 유전자는 또한 mRNA 또는 기능성 RNA를 발현하거나, 또는 특이적 단백질을 인코딩하고, 조절 서열을 포함하는 핵산 단편을 의미한다.
본 발명은 또한 FCV 항원, 에피토프 또는 면역원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상보성인 가닥을 포함한다. 상보성 가닥은 중합체이고 임의의 길이일 수 있으며, 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 및 임의의 조합의 유사체를 함유할 수 있다.
용어 "단백질", "펩티드", "폴리펩티드" 및 "폴리펩티드 단편" 은 임의의 길이의 아미노산 잔기의 중합체를 의미하기 위해 본원에서 호환되게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산 또는 아미노산 유사체를 포함할 수 있으며, 아미노산 이외의 화학 모이어티가 개재될 수 있다. 이 용어는 또한 자연적으로 변형되거나 또는 개재에 의해, 예를 들어 이황화 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지화 또는 생활성 성분과의 접합에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다.
"단리된" 생물학적 성분 (예컨대 핵산 또는 단백질 또는 소기관) 은 성분이 자연적으로 존재하는 유기체 세포내 다른 생물학적 성분들, 예를 들어, 다른 염색체 및 염색체 외 DNA 및 RNA, 단백질, 및 소기관으로부터 실질적으로 분리되거나 또는 정제된 성분을 의미한다. "단리된" 핵산 및 단백질은 표준 정제 방법에 의해 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. 이 용어는 또한 재조합 기술을 비롯해 화학 합성으로 제조된 핵산 및 단백질을 포함한다.
본원에서 사용시 "정제된" 은 절대 순도를 요구하지 않고, 그 보다는 상대적인 용어를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 정제된 폴리펩티드 조제물은 폴리펩티드가 그 폴리펩티드가 그의 천연 환경에서 존재하는 것보다 더 농축된 것이다. 다시 말해 폴리펩티드가 세포 성분으로부터 분리된다. "실질적으로 정제된" 은 폴리펩티드가 세포 성분 또는 물질의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%, 또는 그 이상이 제거된 몇몇 실시양태를 나타내는 것으로 의미한다. 유사하게, 폴리펩티드는 부분적으로 정제될 수 있다. "부분 정제된" 은 세포 성분 또는 물질의 60% 미만이 제거된 것을 의미한다. 동일하게 폴리뉴클레오티드에도 적용된다. 본원에 개시된 폴리펩티드는 당해 분야에 알려진 임의의 수단으로 정제할 수 있다.
상기에 언급한 바와 같이, 항원성 폴리펩티드 또는 그의 단편 또는 변이체는 곤충 세포에서 바큐로바이러스 발현 벡터에 의해 생산되는 FCV 항원성 폴리펩티드이다. 개시된 폴리뉴클레오티드의 단편 및 변이체 및 이에 의해 인코딩된 폴리펩티드는 본 발명에 포함된다. "단편" 은 폴리뉴클레오티드의 일부분 또는 이에 의해 인코딩된 항원성 아미노산 서열의 일부분을 의미한다. 폴리뉴클레오티드의 단편은 천연 단백질의 생물학적 활성을 보유하고 따라서, 본원에서 언급한 바와 같은 면역원성 활성을 갖는 단백질 단편을 인코딩할 수 있다. 폴리펩티드 서열의 단편은 동물에서 보호성 면역 응답을 유도하는 능력을 보유한다.
"변이체" 는 실질적으로 유사한 서열을 의미하고자 한다. 폴리뉴클레오티드의 경우, 변이체는 천연 폴리뉴클레오티드 내 1 이상의 부위에 1 이상의 뉴클레오티드의 결실 및/또는 부가, 및/또는 천연 폴리뉴클레오티드의 1 이상의 부위에 1 이상의 뉴클레오티드의 치환을 포함한다. 본원에서 사용시, "천연" 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 각각 천연 발생 뉴클레오티드 서열 또는 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명의 특정 폴리뉴클레오티드 (즉, 기준 폴리뉴클레오티드)의 변이체는 변이체 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 기준 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드 간 서열 동일성 비율을 비교하여 평가할 수 있다. "변이체" 단백질은 천연 단백질의 1 이상의 부위에 1 이상의 아미노산의 결실 또는 부가 및/또는 천연 단백질의 1 이상의 부위에 1 이상의 아미노산의 치환에 의해 천연 단백질로부터 유도된 단백질을 의미하고자 한다. 본 발명에 포함되는 변이체 단백질은 생물학적 활성이고, 즉 그들이 면역 응답을 유발시키는 능력을 갖는다.
하나의 양상에서, 본 발명은 FCV 단리주 (isolates) 유래의 FCV 폴리펩티드를 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드, 및 그의 변이체 또는 단편을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 FCV 빈 캡시드 또는 FCV VLP (바이러스-유사 입자) 에 관한 것이다.
또한, FCV 폴리펩티드의 상동체를 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 본원에서 사용시, 용어 "상동체" 는 오르쏘로그, 유사체 및 파라로그를 포함한다. 용어 "유사체" 는 동일하거나 또는 유사한 기능을 갖지만, 미관련 유기체에서 개별적으로 진화된 2 개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 용어 "오르쏘로그" 는 상이한 종에서 유래하지만, 공통 조상 유전자로부터 종분화에 의해 진화된 2 개 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 정상적으로, 오르쏘로그는 동일하거나 또는 유사한 기능을 갖는 폴리펩티드를 인코딩한다. 용어 "파라로그" 는 게놈 내에서 중복과 관련된 2 개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 파라로그는 일반적으로 상이한 기능을 갖지만, 이들 기능은 관련될 수 있다. 야생형 FCV 폴리펩티드의 유사체, 오르쏘로그, 및 파라로그는 번역 후 변형, 아미노산 서열 차이, 또는 둘 모두가 야생형 FCV 폴리펩티드와 상이할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 상동체는 일반적으로 적어도 80-85%, 85-90%, 90-95%, 또는 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 나타내며, 야생형 FCV 폴리뉴클레오티드 서열의 전부 또는 일부가 유사한 기능을 나타낼 것이다. 변이체는 대립유전자 변이체를 포함한다. 용어 "대립유전자 변이체" 는 단백질의 아미노산 서열에 변화를 초래하고 천연 개체군 (예를 들어, 바이러스 종 또는 품종) 내에 존재하는 다형성을 함유하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 이러한 천연 대립유전자 변이는 전형적으로 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드에 1-5% 변이량을 초래한다. 대립유전자 변이체는 그들 종에서 동일한 유전자의 유전자좌를 동정하기 위한 하이브리드화 프로브를 사용해 쉽게 수행할 수 있는, 수많은 상이한 종에서의 관심 핵산 서열을 서열분석하여 동정할 수 있다. 천연 대립유전자 변이의 결과이고 관심 유전자의 기능적 활성을 변경시키지 않는 임의의 모든 그러한 핵산 변이 및 최종 아미노산 다형체 또는 변이를 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다.
본원에서 사용시, 용어 "유도체" 또는 "변이체" 는 (1) 상응하는 폴리펩티드가 야생형 폴리펩티드와 비교시 실질적으로 균등한 기능을 갖거나 또는 (2) 폴리펩티드에 대항하여 생성된 항체가 야생형 폴리펩티드와 면역응답성이도록 1 이상의 보존적 아미노산 변이 또는 다른 소수의 변형을 갖는, 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산, 또는 폴리펩티드를 의미한다. 이들 변이체 또는 유도체는 미변형된 대응 폴리펩티드와 비교하여 실질적으로 균등한 활성을 갖는 펩티드를 생성시킬 수 있는 FCV 폴리펩티드 1차 아미노산 서열의 소수 변형을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 변형은 부위-지정 돌연변이유발법으로서, 의도적이거나, 또는 자발적일 수 있다. 용어 "변이체" 는 또한 폴리펩티드가 본원에 정의된 바와 같이 면역학적 응답을 생성시키는 기능을 하는 한, 서열에 결실, 부가 및 치환을 더 고려한다.
용어 "보존적 변이" 는 다른 생물학적으로 유사한 잔기로 아미노산 잔기의 치환, 또는 인코딩된 아미노산 잔기가 변하지 않거나 또는 다른 생물학적으로 유사한 잔기가 되도록 핵산 서열 내 뉴클레오티드의 치환을 의미하다. 이러한 점에서 특히 바람직한 치환은 대체로 상기 기술된 바와 같이, 사실상 보존적이다.
본원의 폴리뉴클레오티드는 유전자 코드, 예를 들어, 특정 숙주의 최적 코돈 용법의 결과로서 축퇴성인 서열을 포함한다. 본원에서 사용시, "최적화" 는 소정 종에서 그 발현이 증가되도록 유전자 조작된 폴리뉴클레오티드를 의미한다. FCV 폴리펩티드를 인코딩하는 최적화된 폴리뉴클레오티드를 제공하기 위해서, FCV 단백질 유전자의 DNA 서열은 1) 특정 종에서 고도로 발현된 유전자에 의해 선호되는 코돈을 포함하거나; 2) 상기 종에서 실질적으로 존재하는 뉴클레오티드 염기 조성으로 A+T 또는 G+C 함량을 포함하거나; 3) 상기 종의 개시 서열을 형성하거나; 또는 4) 탈안정화, 부적절한 폴리아데닐화, RNA의 분해 및 종결, 또는 2차 구조 헤어핀 또는 RNA 스플라이싱 부위를 형성하는 서열을 제거하도록 변형될 수 있다. 상기 종에서 FCV 단백질의 증가된 발현은 진핵생물 및 원핵생물, 또는 특정 종에서 코돈 용법의 분포 빈도를 이용하여 획득할 수 있다. 용어 "바람직한 코돈 용법의 빈도" 는 소정 아미노산을 특정하는 뉴클레오티드 코돈의 용법으로 특정 숙주 세포에 의해 나타나는 선호도를 의미한다. 대부분이 1개 초과의 코돈으로 특정되는 20개 천연 아미노산이 존재한다. 따라서, 모든 축퇴성 뉴클레오티드 서열은 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 FCV 폴리펩티드의 아미노산 서열이 기능적으로 변하지 않는 한 본원에 포함된다.
2 개 아미노산 서열 간 서열 동일성은 표준 변수를 사용하는, NCBI (National Center for Biotechnology Information) 쌍별 블라스트 및 blosum62 매트릭스를 통해 규명할 수 있다 (예를 들어, "National Center for Biotechnology Information" (NCBI, Bethesda, Md., USA) 서버를 비롯해, Altschul et al. 에서 이용할 수 있는 BLAST 또는 BLASTX 알고리즘을 참조하며, 따라서, 본 문헌은 이러한 알고리즘 또는 BLAST 또는 BLASTX 및 BLOSUM62 매트릭스를 "블라스트" 라는 용어를 사용해 언급한다).
서열에 관한 "동일성" 은 2 개 서열 중 보다 짧은 것의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 수로 나눈 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산을 갖는 위치의 수를 의미하고, 여기서 2 개 서열의 정렬은 Wilbur 및 Lipman 알고리즘 (Wilbur and Lipman) 에 따라, 예를 들어, 20 뉴클레오티드의 윈도우 크기, 4 뉴클레오티드의 워드 길이, 및 4 의 갭 패널티를 사용하여 결정될 수 있고, 컴퓨터-지원 분석 및 정렬을 포함하는 서열 데이타의 해석은 상업적으로 입수가능한 프로그램 (예를 들어, Intelligenetics™ Suite, Intelligenetics Inc. CA) 을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. RNA 서열이 유사하거나, 또는 DNA 서열과 서열 동일성 또는 상동성 정도를 갖는다고 할때, DNA 서열의 티민 (T) 은 RNA 서열 내 우라실 (U) 과 동일하게 간주한다. 따라서, RNA 서열은 본 발명의 범주에 속하고, DNA 서열의 티민 (T) 을 RNA 서열의 우라실 (U) 로 간주하여, DNA 서열로부터 유도할 수 있다.
2 개 아미노산 서열의 서열 동일성 또는 서열 유사성, 또는 2 개 뉴클레오티드 서열 간 서열 동일성은 벡터 NTI 소프트웨어 패키지 (Invitrogen, 1600 Faraday Ave., Carlsbad, CA) 를 사용하여 결정할 수 있다.
하기 문헌은 서열의 상대 동일성 또는 상동성을 비교하기 위한 알고리즘을 제공하고, 상술된 것에 부가적으로 또는 대안적으로, 이들 문헌의 교시는 퍼센트 상동성 또는 동일성을 확인하기 위해 사용될 수 있다: Needleman SB and Wunsch CD; Smith TF and Waterman MS; Smith TF, Waterman MS and Sadler JR; Feng DF 및 Dolittle RF; Higgins DG and Sharp PM; Thompson JD, Higgins DG and Gibson TJ; and, Devereux J, Haeberlie P and Smithies O. 그리고, 과도한 실험 없이, 당업자는 퍼센트 상동성을 확인하기 위해 다수의 기타 프로그램 또는 참고문헌을 참고할 수 있다.
하이브리드화 반응은 상이한 "스트린전시" 조건 하에서 수행될 수 있다. 하이브리드화 반응의 스트린전시를 증가시킨 조건은 잘 알려져 있다. 예를 들어, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989) 을 참고한다.
본 발명은 또한 벡터 분자 또는 발현 벡터에 함유되고 프로모터 요소에 및 임의로 인핸서에 작동가능하게 연결되어 있는 FCV 폴리뉴클레오티드를 망라한다.
"벡터" 는 시험관내 또는 생체내에서, 표적 세포에 전달되는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 DNA 또는 RNA 플라스미드 또는 바이러스에 관한 것이다. 이종 폴리뉴클레오티드는 예방 또는 요법의 목적으로 관심 서열을 포함할 수 있고, 경우에 따라 발현 카세트의 형태일 수 있다. 본원에서 사용시, 벡터는 궁극적인 표적 세포 또는 피험체에서 복제할 필요가 없다. 이 용어는 클로닝 벡터 및 바이러스 벡터를 포함한다.
용어 "재조합" 은 자연계에서 존재하지 않거나, 또는 자연계에서 발견되지 않는 배열로 다른 폴리뉴클레오티드에 연결된 폴리뉴클레오티드의 반합성, 또는 합성 기원을 의미한다.
"이종" 은 비교하려는 독립체의 나머지와 유전적으로 별개인 독립체로부터 유도된 것을 의미한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 유전자 조작 기술에 의해 상이한 공급원에서 유도된 플라스미드 또는 벡터에 위치될 수 있고, 이종 폴리뉴클레오티드이다. 그의 천연 인코딩 서열에서 제거되고 천연 서열 이외의 인코딩 서열에 작동적으로 연결된 프로모터가 이종 프로모터이다.
본 발명은 유효량의 재조합 FCV 항원 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 보강제, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있는 양, 소, 염소 및 돼지 백신 또는 약학적 또는 면역학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 기재된 주제는 고도로 면역원성이었고 동종 및 이종 FCV 균주로부터의 챌린지에 대항하여 동물을 보호했던 바큐로바이러스/곤충 세포 발현 시스템에서 제조된 FCV 항원과 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.
조성물
본 발명은 유효량의 재조합 FCV 항원 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클을 포함할 수 있는 FCV 백신 또는 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 재조합 FCV 항원은 곤충 세포에서 바큐로바이러스 발현 벡터에 의해 발현된다.
본 발명의 하나의 실시양태는 FCV 빈 캡시드 또는 FCV VLP (바이러스-유사 입자) 를 포함하는 백신 또는 조성물에 관한 것이다. FCV 빈 캡시드 또는 FCV VLP (바이러스-유사 입자) 는 FCV 캡시드 단백질의 발현에 의해 얻어진다.
본 발명은 또한 이러한 백신의 제조 방법, 이러한 백신의 생산을 위한 항원의 용도 및 이를 사용하는 백신접종 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스의 자연적 서열과 비교할 때 변형된 뉴클레오티드 서열, 특히 cDNA, 및 아미노산 서열에 관한 것이다. 본 발명은 또한 변형된 뉴클레오티드 서열의 발현 산물 및 이들 변형을 일부로 포함하는 FCV 항원 및 바이러스에 관한 것이다.
본 발명은 동물, 예컨대 양, 소, 염소 또는 돼지에서 면역원성 응답을 유발하는 임의의 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원을 망라한다. FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원은 동물, 예컨대 고양이 또는 개에서 응답을 유발, 유도 또는 자극하는 임의의 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원, 예컨대, 제한 없이, 단백질, 펩티드 또는 그의 단편일 수 있다.
FCV 면역학적 조성물 또는 백신이 재조합 면역학적 조성물 또는 백신인 실시양태에서, 재조합 벡터를 포함하는 조성물 또는 백신은 보강되지 않고 (non-adjuvated), 약학적 또는 수의학적 허용가능한 부형제, 담체 또는 비히클을 임의로 포함할 수 있고; 재조합 벡터는 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있는 바큐로바이러스 발현 벡터이다. FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원은 캡시드 단백질 및 그의 임의의 단편일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 하나 이상의 FCV 항원(들)을 인코딩하는 핵산 분자는 FCV 캡시드 단백질을 인코딩하는 cDNA 이다. 또다른 실시양태에서, 하나 이상의 FCV 항원(들)을 인코딩하는 핵산 분자는 FCV 캡시드 단백질의 단편을 인코딩하는 cDNA 이다.
또다른 실시양태에서, FCV 항원은 FCV 균주 FCV 100869, FCV 431, FCV G1, FCV RMI6, FCV RMI9, FCV 94580, FCV 33585, FCV 89391, 및 FCV 88287 (US 7,850,978 에 기재된 바와 같음), FCV RMI1, FCV RMI2, FCV RMI3, FCV RMI5, FCV RMI6, FCV RMI7, FCV RMI9, FCV A2, FCV F1, FCV G1, FCV G3, FCV F3031, FCV H3-2, FCV H1-4, FCV 431, FCV 388b, FCV 337 및 FCV J5 (US 6,534,066 에 기재된 바와 같음) 에서 유래할 수 있다.
본 발명은 유효량의 재조합 FCV 항원을 포함할 수 있는 FCV 조성물 또는 백신에 관한 것이다. FCV 조성물 또는 백신은 보강제를 함유하지 않는다. FCV 조성물 또는 백신은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클을 임의로 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 벡터 분자 또는 발현 벡터에 함유되고 프로모터 요소에 및 임의로 인핸서에 작동가능하게 연결되어 있는 FCV 폴리뉴클레오티드를 망라한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 FCV 폴리펩티드, 및 그의 변이체 또는 단편을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항원성 폴리펩티드와, 특히 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드와, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 잘 알려진 분자 생물학 기술을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있는 위에 기재된 FCV 폴리펩티드 (SEQ ID NO: 3 또는 4) 의 단편 및 변이체를 제공한다.
변이체는 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 동종 폴리펩티드이다.
FCV 폴리펩티드의 면역원성 단편은 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 FCV 폴리펩티드, 또는 그의 변이체의 적어도 8, 10, 15, 또는 20 개 연속적 아미노산, 적어도 21 개 아미노산, 적어도 23 개 아미노산, 적어도 25 개 아미노산, 또는 적어도 30 개 아미노산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, FCV 폴리펩티드의 단편은 전장 FCV 폴리펩티드에서 발견되는 특이적 항원성 에피토프를 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 FCV 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드, 또는 보존적 변이체, 대립형질 변이체, 상동체 또는 이들 폴리펩티드의 적어도 8 개 또는 적어도 10 개 연속적 아미노산을 포함하는 면역원성 단편, 또는 이들 폴리펩티드의 조합을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 또는 2 에 제시된 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 변이체를 제공한다. 또다른 양상에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 또는 2 에 제시된 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드 중 하나와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 변이체를 제공한다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 부가적 서열, 예컨대 동일한 전사 유닛 내의 부가적 인코딩 서열, 제어 요소 예컨대 프로모터, 리보솜 결합 자리, 5'UTR, 3'UTR, 전사 종결인자, 폴리아데닐화 자리, 동일 또는 상이한 프로모터의 제어 하의 부가적 전사 유닛, 클로닝, 발현, 상동성 재조합, 및 숙주 세포의 형질전환을 허용하는 서열, 및 본 발명의 실시양태를 제공하는 것이 바람직한 임의의 그러한 구축물을 포함할 수 있다.
FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원의 발현을 위한 요소가 유리하게는 본 발명의 벡터에 존재한다. 최소 방식으로, 이는 개시 코돈 (ATG), 종결 코돈 및 프로모터, 및 임의로 또한 일정 벡터 예컨대 플라스미드 및 일정 바이러스 벡터, 예를 들어, 폭스바이러스 이외의 바이러스 벡터를 위한 폴리아데닐화 서열을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다. 폴리뉴클레오티드가 다단백질 단편, 예를 들어 FCV 펩티드를 인코딩하는 경우, 유리하게는, 벡터에서, ATG 는 리딩 프레임의 5' 에 위치하고 종결 코돈은 3' 에 위치한다. 발현을 제어하기 위한 다른 요소들, 예컨대 인핸서 서열, 안정화 서열, 예컨대 인트론 및 단백질의 분비를 허용하는 신호 서열이 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 벡터, 예컨대 발현 벡터를 포함하는 제제, 예를 들어, 치료 조성물에 관한 것이다. 제제는 하나 이상의 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원을 포함하고 발현하는, 하나 이상의 벡터, 예를 들어 발현 벡터, 예컨대 생체내 발현 벡터를 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 벡터는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클에, FCV 항원, 에피토프 또는 면역원을 코딩 (및 유리하게는 발현) 하는 폴리뉴클레오티드를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진 폴리뉴클레오티드를 함유하고 발현한다. 따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 제제 중 다른 벡터 또는 벡터들은 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고, 적절한 상황 하에서, 벡터는 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원, 또는 그의 단편의 하나 이상의 다른 단백질을 발현한다.
또다른 실시양태에 따르면, 제제 중의 벡터 또는 벡터들은 FCV 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원의 하나 이상의 단백질 또는 그의 단편(들)을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드(들)를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 또는 그로 이루어지고, 벡터 또는 벡터들은 상기 폴리뉴클레오티드(들)를 발현한다. 또다른 실시양태에서, 제제는 유리하게는 생체내에서 FCV 폴리펩티드, 항원, 융합 단백질 또는 그의 에피토프를 인코딩하고 발현하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 하나, 둘, 또는 그 이상의 벡터를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따르면, 발현 벡터는 플라스미드 벡터 또는 DNA 플라스미드 벡터, 특히 생체내 발현 벡터이다. 구체적, 비제한적 예에서, pVR1020 또는 1012 플라스미드 (VICAL Inc.; Luke et al., 1997; Hartikka et al., 1996, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,846,946 및 6,451,769 참고) 는 폴리뉴클레오티드 서열의 삽입을 위한 벡터로서 이용될 수 있다. pVR1020 플라스미드는 pVR1012 에서 유래하고, 인간 tPA 신호 서열을 함유한다. 하나의 실시양태에서 인간 tPA 신호는 수탁번호 HUMTPA14 하에 Genbank 의 아미노산 M(1) 로부터 아미노산 S(23) 까지를 포함한다. 다른 특정한 비제한적인 예에서, 폴리뉴클레오티드 서열의 삽입을 위한 벡터로 이용되는 플라스미드는 수탁번호 U28070 하에 유전자 은행의 아미노산 M(24) 로부터 아미노산 A(48) 까지의 말 IGF1의 신호 펩티드 서열을 함유할 수 있다. 실시에 참고하거나 적용할 수 있는 DNA 플라스미드에 관한 부가적 정보는 예를 들어 미국 특허 번호 6,852,705; 6,818,628; 6,586,412; 6,576,243; 6,558,674; 6,464,984; 6,451,770; 6,376,473 및 6,221,362 를 참조한다.
용어 플라스미드는 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 임의의 DNA 전사 유닛 및 원하는 숙주 또는 표적의 세포 또는 세포들에서 그의 생체내 발현에 필수적인 요소를 포괄하고, 이러한 면에서, 수퍼코일 또는 비수퍼코일의, 환형 플라스미드를 비롯한, 선형 형태를 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다.
각각의 플라스미드는 프로모터에 작동적으로 연결되거나 또는 프로모터의 제어 하이거나 또는 프로모터에 의존적인, 경우에 따라 이종 펩티드 서열, 변이체, 유사체 또는 단편에 융합된, FCV 항원, 에피토프 또는 면역원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 비롯해 포함하거나 또는 함유하거나, 또는 그로 본질적으로 이루어진다. 대체로, 진핵생물 세포에서 기능성인 강력한 프로모터를 적용하는 것이 유리하다. 강력한 프로모터는 제한없이, 인간 또는 쥣과동물 기원의 전초기 사이토메갈로바이러스 프로모터 (CMV-IE), 또는 경우에 따라 래트 또는 기니 피그와 같은 다른 기원을 갖는 것, 수퍼 프로모터일 수 있다 (Ni, M. et al., Plant J. 7, 661-676, 1995.). CMV-IE 프로모터는 인핸서 부분과 회합되거나 또는 회합되지 않을 수 있는, 실제 프로모터 부분을 포함할 수 있다. EP-A-260 148, EP-A-323 597, 미국 특허 번호 5,168,062, 5,385,839, 및 4,968,615 뿐만 아니라, PCT 출원 번호 WO87/03905 를 참조할 수 있다. CMV-IE 프로모터는 유리하게는 인간 CMV-IE (Boshart et al., 1985) 또는 쥣과동물 CMV-IE 이다.
보다 일반적으로, 프로모터는 바이러스, 식물 또는 세포 기원을 갖는다. 본 발명의 실시에 유용하게 적용할 수 있는 CMV-IE 이외의 강력한 바이러스 프로모터는 SV40 바이러스의 초기/후기 프로모터 또는 루이스 사르코마 바이러스의 LTR 프로모터이다. 본 발명의 실시에 유용하게 적용할 수 있는 강력한 세포 프로모터는 예컨대 데스민 프로모터 (Kwissa et al., 2000), 또는 액틴 프로모터 (Miyazaki et al., 1989) 등과 같은 세포골격 유전자의 프로모터이다.
플라스미드는 다른 발현 제어 요소를 포함할 수 있다. 안정화 서열(들), 예를 들어, 인트론 서열(들), 예를 들어, 옥수수 알콜 디히드로게나제 인트론 (Callis et al. Genes & Dev.1(10):1183-1200, Dec. 1987), hCMV-IE 의 제 1 인트론 (PCT 출원 번호 WO1989/01036), 토끼 β-글로빈 유전자의 인트론 II (van Ooyen et al., 1979) 를 도입시키는 것이 특이 유리하다. 또다른 실시양태에서, 플라스미드는 3' UTR을 포함할 수 있다. 3' UTR 은 제한없이, 아그로박테리움 (agrobacterium) 노팔린 신타제 (Nos) 3' UTR (Nopaline synthase: transcript mapping and DNA sequence. Depicker, A. et al. J. Mol. Appl. Genet., 1982; Bevan, NAR, 1984, 12(22): 8711-8721) 일 수 있다.
폭스바이러스 이외에 플라스미드 및 바이러스 벡터에 대한 폴리아데닐화 신호 (폴리A) 로서, 소 성장 호르몬 (bGH) 유전자 (U.S. 5,122,458 참고) 의 폴리(A) 신호, 또는 토끼 β-글로빈 유전자의 폴리(A) 신호 또는 SV40 바이러스의 폴리(A) 신호를 이용할 수 있다.
"숙주 세포" 는 유전자적으로 변경되거나 또는 외생성 폴리뉴클레오티드, 예컨대 재조합 플라스미드 또는 벡터의 투여에 의해 유전자적으로 변경될 수 있는 원핵생물 또는 진핵생물 세포를 의미한다. 유전자적으로 변경된 세포를 언급시, 이 용어는 본래 변경된 세포와 이의 자손 둘 모두를 의미한다.
하나의 실시양태에서, 재조합 FCV 항원은 곤충 세포에서 발현된다. 또다른 실시양태에서, 곤충 세포는 불활성화되고, 세포 잔해물이 제거된다.
사용 방법
하나의 실시양태에서, 본원에 공개된 주제는 유효량의 재조합 FCV 항원 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클을 포함할 수 있는 유효량의 백신을 양, 소, 염소, 또는 돼지에게 투여하는 것을 포함하는 양, 소, 염소, 또는 돼지의 백신접종 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 본 발명에 따른 에멀전으로 제형화된 백신 조성물의 단일 투여를 포함한다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 면역학적 또는 백신 조성물은 폴리펩티드 및 VLP (바이러스-유사 입자) 또는 빈 캡시드를 포함하여, 바큐로바이러스 발현된 FCV 항원을 포함한다. 전자 현미경관찰은 바큐로바이러스 발현 벡터로 형질전환된 곤충 세포가 FCV VLP 또는 FCV 빈 캡시드를 생산하는 것을 보여주며, 본 발명에 따른 면역학적 또는 백신 조성물은 FCV VLP 또는 FCV 빈 캡시드를 포함하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 공개된 주제는 곤충 세포에서 바큐로바이러스 벡터에 의해 생산된 FCV 항원을 양, 소, 염소, 또는 돼지에게 투여하는 것을 포함하는 양, 소, 염소, 또는 돼지의 백신접종 방법에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 공개된 주제는 곤충 세포에서 바큐로바이러스 벡터에 의해 생산된 FCV 항원을 포함하는 백신을 양, 소, 염소, 또는 돼지에게 투여하는 것을 포함하는 면역 응답의 유발 방법에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 공개된 주제는 곤충 세포에서 바큐로바이러스 벡터에 의해 생산된 FCV 항원을 단리하고, 임의로 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클과 조합하는 것을 포함하는 백신 또는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 방법은 곤충 세포를 불활성화시키고 세포 잔해물을 제거하는 단계들을 추가로 포함한다.
동종 및 이종 FCV 균주 둘 모두가 백신의 효능을 시험하기 위한 챌린지에 사용된다. 투여는 피하에 또는 정맥내에 실시될 수 있다. 투여는 바늘을 사용하지 않을 수 있다 (예를 들어 Pigjet 또는 Bioject).
본 발명의 하나의 실시양태에서, 적어도 하나의 공통 폴리펩티드, 항원, 에피토프 또는 면역원을 사용하는 적어도 1 회의 일차 투여 및 적어도 1 회의 부스터 투여로 구성되는, 프라임-부스트 섭생법 (prime-boost regimen) 이 이용될 수 있다. 전형적으로 일차 투여에 사용되는 면역학적 조성물 또는 백신은 부스터로서 사용되는 것과 본질이 상이하다. 그러나, 동일한 조성물이 일차 투여 및 부스트로서 사용될 수 있음을 주의한다. 이러한 투어 프로토콜은 "프라임-부스트" 로 호칭된다.
본 발명에 따른 프라임-부스트는 항원성 폴리펩티드 또는 그의 단편 또는 변이체를 인코딩하는 FCV 코딩 서열 또는 그의 단편을 발현하는데 사용되는 재조합 바이러스 벡터를 포함할 수 있다. 구체적으로, 바이러스 벡터는 항원성 폴리펩티드를 인코딩하는 FCV 유전자 또는 그의 단편을 발현할 수 있다. 본원에서 고려하는 바이러스 벡터는 제한없이, 폭스바이러스 [예를 들어, 백시니아 바이러스 또는 약독화 백시니아 바이러스, 아비폭스 바이러스 또는 약독화 아비폭스 바이러스 (예를 들어, 카나리폭스, 파울폭스, 도브폭스, 피젼폭스, 퀘일폭스, ALVAC, TROVAC; 예를 들어, 예를 들어, US 5,505,941, US 5,494,8070 참조), 라쿤폭스 바이러스, 스와인폭스 바이러스 등], 아데노바이러스 (예를 들어, 인간 아데노바이러스, 개 아데노바이러스), 헤르페스 바이러스 (예를 들어, 개 헤르페스 바이러스, 칠면조 헤르페스 바이러스, 마렉병 바이러스, 감염성 후두기관염 바이러스, 고양이 헤르페스 바이러스, 후두기관염 바이러스 (ILTV), 소 헤르페스 바이러스, 돼지 헤르페스 바이러스), 바큐로바이러스, 레트로바이러스 등을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 아비폭스 발현 벡터는 카나리폭스 벡터, 예컨대, ALVAC 일 수 있다. 또 또다른 실시양태에서, 아비폭스 발현 벡터는 파울폭스 벡터, 예컨대, TROVAC일 수 있다. 발현시키는 본 발명의 FCV 항원은 특이적 폭스바이러스 프로모터, 예를 들어 엔토모폭스바이러스 암사크타 무레이 (Amsacta moorei) 42K 프로모터 (Barcena, Lorenzo et al. 2000), 백시니아 프로모터 7.5 kDa (Cochran et al., 1985), 백시니아 프로모터 I3L (Riviere et al., 1992), 백시니아 프로모터 HA (Shida, 1986), 카우폭스 프로모터 ATI (Funahashi et al., 1988), 백시니아 프로모터 H6 (Taylor et al., 1988b; Guo et al., 1989; Perkus et al., 1989) 등의 제어 하에 삽입된다.
본 발명의 프라임-부스트 프로토콜의 또다른 양상에서, 본 발명의 FCV 항원을 포함하는 조성물의 투여 후에, 생체내에서 FCV 항원을 함유하여 발현하는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 백신 또는 조성물, 또는 FCV 항원을 포함하는 불활성화된 바이러스 백신 (US7,850,978, US6,534,066) 또는 조성물, 또는 FCV 항원을 함유하거나 또는 발현하는 DNA 플라스미드 백신 또는 조성물의 투여가 후속된다. 유사하게, 프라임-부스트 프로토콜은 생체내에서 FCV 항원을 함유하고 발현하는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 백신 또는 조성물, 또는 FCV 항원을 포함하는 불활성화된 바이러스 백신 또는 조성물, 또는 FCV 항원을 함유하거나 또는 발현하는 DNA 플라스미드 백신 또는 조성물의 투여와, 그에 후속하여, 본 발명의 FCV 항원을 포함하는 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 일차 및 이차 투여 둘 모두는 본 발명의 FCV 항원을 포함하는 조성물을 포함할 수 있음을 더욱 주의한다.
프라임-부스트 프로토콜은 적어도 하나의 공통 폴리펩티드 및/또는 이의 변이체 또는 단편을 사용하는 적어도 1 회의 프라임-투여 및 적어도 1 회의 부스트 투여를 포함한다. 프라임 투여에 사용되는 백신은 이후 부스터 백신으로서 사용되는 것과 사실상 상이할 수 있다. 프라임-투여는 하나 이상의 투여를 포함할 수 있다. 유사하게, 부스트 투여는 하나 이상의 투여를 포함할 수 있다.
바이러스 벡터에 기반하는 포유동물인 표적 종에 대한 조성물, 예를 들어 비폭스바이러스-바이러스 벡터 기반 조성물의 용량 부피는 일반적으로 약 0.1 내지 약 5.0 ml, 약 0.1 내지 약 3.0 ml, 및 약 0.5 ml 내지 약 2.5 ml 이다.
백신의 효능은 FCV 의 병독성 균주, 예컨대 FCV 균주 33585 로 동물, 예컨대 고양이 또는 개를 챌린지하여 마지막 면역화한 후 약 2 내지 4 주에 시험될 수 있다.
이들 FCV 균주의 부가적 상세 설명은 유럽 생물정보학 정보 (EMBL-EBI) 웹 페이지 상에서 확인할 수 있고, 모든 관련된 뉴클레오티드 서열을 본원에 참조로 편입시킨다. 본 발명자들은 본원에 열거하고, 아직 동정해야 되는 모든 FCV 균주를 본원의 교시에 따라 발현시켜서, 예를 들어 효과적인 백신 조성물을 생산하는 것을 고려한다. 동종 및 이종 균주 둘 모두가 백신의 효능을 시험하기 위한 챌린지에 사용된다. 동물은 피부내, 피하, 분무, 비내, 안내, 기관내, 및/또는 경구로 챌린지될 수 있다.
프라임-부스트 투여는 유리하게는 1 내지 6 주 간격, 예를 들어 약 4 주 간격으로 수행될 수 있다. 하나의 실시양태에 따르면, 유리하게는 바이러스 벡터-기반 백신 또는 불활성화된 FCV 백신을 사용하는, 반년 부스터 또는 년간 부스터가 또한 고려된다. 동물은 유리하게는 제 1 투여 시에 적어도 6 내지 8 주령이다.
프라임-부스트 프로토콜에 사용되는 본 발명의 재조합 항원성 폴리펩티드를 포함하는 조성물은 보강되지 않고, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 비히클, 희석제, 또는 부형제에 임의로 함유될 수 있다. 본 발명의 프로토콜은 FCV 로부터 동물을 보호하고/하거나 감염된 동물에서 질환 진행을 방지한다.
본원은 예로서 제공되고 본 발명을 이에 제한하려는 것이 아님을 당업자는 이해해야 한다. 당해 분야의 지식 및 본원에 개시로부터, 당업자는 임의의 과도한 실험없이, 각 주입 프로토콜에 사용되는 투여 횟수, 투여 경로, 및 용량을 결정할 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따라 제조된 치료 조성물의 유효량의 적어도 1 회의 동물 투여를 고려한다. 동물은 수컷, 암컷, 임신한 암컷 및 신생 동물일 수 있다. 이 투여는 제한없이, 근육내 (IM), 피부내 (ID) 또는 피하 (SC) 주입 또는 비내 또는 경구 투여를 포함한 다양한 경로를 통할 수 있다. 본 발명에 따른 치료 조성물은 또한 무바늘 장비로 투여될 수 있다 (예를 들어, Pigjet, Dermojet, Biojector, Avijet (Merial, GA, USA), Vetjet 또는 Vitajet 장비 (Bioject, Oregon, USA)). 플라스미드 조성물을 투여하는 다른 접근법은 전기천공을 사용하는 것이다 (예를 들어, Tollefsen et al., 2002; Tollefsen et al., 2003; Babiuk et al., 2002; PCT 출원 번호 WO99/01158 을 참조). 또다른 실시양태에서, 치료 조성물은 유전자 총 또는 금 입자 충격을 통해 동물에 전달된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 표적 세포에서 FCV 항원 또는 에피토프의 전달 및 발현을 위한 제형의 치료 유효량의 투여를 제공한다. 치료 유효량의 결정은 당업자 중 한명의 통상의 실험이다. 하나의 실시양태에서, 제제는 FCV 항원 또는 에피토프를 발현하는 폴리뉴클레오티드 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 부형제를 포함하는 발현 벡터를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 부형제는 숙주 동물에 폴리뉴클레오티드의 형질 감염 또는 다른 전달 수단을 용이하게 하고/하거나 숙주에서 벡터 또는 단백질의 보존을 개선시킨다.
하나의 실시양태에서, 본원에 공개된 주제는 감염 및 백신접종된 동물 사이의 구별을 위한 검출 방법을 제공한다.
본 발명의 백신 또는 조성물의 사용이 동물에서 FCV 감염의 검출을 가능하게 한다는 것을 본원에서 개시한다. 본 발명의 백신 또는 조성물의 사용이 감염된 동물과 백신접종된 동물 사이의 구별에 의해 동물에서 감염을 검출할 수 있음을 본원에서 개시한다.
제조 물품
하나의 실시양태에서, 본원에 공개된 주제는 재조합 FCV 면역학적 조성물 또는 백신, 또는 불활성화된 FCV 면역학적 조성물 또는 백신, 재조합 FCV 바이러스 조성물 또는 백신 중 어느 하나, 및 방법 수행을 위한 지침을 포함할 수 있는 면역 응답의 유발 또는 유도 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 FCV 항원을 포함하는 조성물 또는 백신 및 재조합 FCV 바이러스 면역학적 조성물 또는 백신, 및 동물에서 면역 응답을 유발시키기 위한 유효량을 전달하는 방법을 수행하기 위한 지침을 포함하는 동물에서 FCV 에 대항하여 면역학적 또는 보호성 응답을 유도하는 방법을 수행하기 위한 키트이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 FCV 항원을 포함하는 조성물 또는 백신 및 불활성화된 FCV 면역학적 조성물 또는 백신, 및 동물에서 면역 응답을 유발시키기 위한 유효량을 전달하는 방법을 수행하기 위한 지침을 포함하는, 동물에서 FCV 에 대항하여 면역학적 또는 보호성 응답을 유도하는 방법을 수행하기 위한 키트이다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 기술된 바와 같이 본 발명에 따른 프라임-부스트 백신접종을 위한 키트에 관한 것이다. 키트는 적어도 2 개의 바이알을 포함하는데, 제 1 바이알은 본 발명에 따른 프라임-백신접종용 백신 또는 조성물을 함유하고, 제 2 바이알은 본 발명에 따른 부스트-백신접종용 백신 또는 조성물을 함유한다. 키트는 유리하게는 추가의 프라임-백신접종 또는 추가의 부스트-백신접종을 위한 추가의 제 1 또는 제 2 바이알을 함유한다.
하기 실시양태가 본 발명에 포함된다. 하나의 실시양태에서, FCV 항원 또는 그의 단편 또는 변이체 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 개시한다. 또다른 실시양태에서, FCV 항원 또는 그의 단편 또는 변이체가 FCV 항원의 적어도 15 개 아미노산을 포함하는 면역원성 단편을 포함하는 상기 기술된 조성물을 개시한다. 하나의 실시양태에서, FCV 항원 또는 그의 단편 또는 변이체가 부분 정제된 상기 조성물을 개시한다. 하나의 실시양태에서, FCV 항원 또는 그의 단편 또는 변이체가 실질적으로 정제된 상기 조성물을 개시한다.
하나의 실시양태에서, FCV 항원 또는 그의 단편 또는 변이체가 FCV 폴리펩티드인 상기 조성물이 개시된다. 하나의 실시양태에서, FCV 폴리펩티드가 캡시드 단백질 또는 그의 단편인 상기 조성물이 개시된다. 하나의 실시양태에서, FCV 항원 또는 그의 단편 또는 변이체가 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 상기 조성물이 개시된다. 하나의 실시양태에서, FCV 항원이 SEQ ID NO: 1 또는 2 에 제시된 서열과 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 상기 조성물이 개시된다. 또다른 실시양태에서, 동물에게 상기 조성물을 투여하는 것을 포함하는 FCV 에 취약한 동물의 백신접종 방법이 개시된다. 하나의 실시양태에서, 프라임-부스트 섭생법을 포함하는 FCV 에 취약한 동물의 백신접종 방법이 개시된다. 하나의 실시양태에서, 폴리펩티드가 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 폴리펩티드와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 곤충 세포에서 발현된 실질적으로 정제된 항원성 폴리펩티드가 개시된다. 임의의 실시양태에서 동물은 바람직하게는 고양이 또는 개이다. 하나의 실시양태에서, 동물에서 FCV 감염을 진단하는 방법이 개시된다. 또다른 실시양태에서, 제 1 바이알은 본 발명의 조성물을 함유하고, 제 2 바이알은 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 조성물, 또는 불활성화된 바이러스 조성물을 포함하는 조성물, 또는 FCV 항원을 함유 또는 발현하는 DNA 플라스미드 조성물을 포함하는 부스트-백신접종을 위한 조성물을 함유하는, 적어도 2 개의 바이알을 포함하는 프라임-부스트 백신접종을 위한 키트가 개시된다.
약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 또는 보강제 또는 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 또는 부형제는 0.9% NaCl (예를 들어, 염수) 용액 또는 포스페이트 완충액일 수 있다. 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 다른 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 또는 부형제는 제한없이, 폴리-(L-글루타메이트) 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클 또는 부형제는 벡터 (또는 시험관내에서 본 발명의 벡터에서 발현된 단백질) 의 투여를 촉진하는 임의의 화합물 또는 화합물의 조합일 수 있고, 유리하게는 담체, 비히클 또는 부형제는 형질감염을 촉진하고/하거나 벡터 (또는 단백질) 의 보존성을 개선시킬 수 있다. 투약 및 용량 부피는 일반 설명에서 설명하고 또한 임의의 과도한 실험없이, 당해 분야의 지식과 함께 본원을 내용으로부터 당업자가 결정할 수 있다.
보강제는 유중수 에멀전을 포함할 수 있다. 적합한 유중수 에멀전의 예는 4℃ 에서 유동성이고 안정한 오일 기반 유중수 백신 에멀전을 포함하고, 이는 6 내지 50 v/v% 의 항원-함유 수성층, 바람직하게는 12 내지 25 v/v%, 50 내지 94 v/v% 의 전체 또는 부분으로 비대사성 오일 (예를 들어, 광유 예컨대 파라핀유) 및/또는 대사성 오일 (예를 들어, 식물성유 또는 지방산, 폴리올 또는 알콜에스테르) 을 함유하는 오일층, 0.2 내지 20 p/v% 의 계면활성제, 바람직하게는 3 내지 8 p/v% 를 함유하고, 후자는 전체 또는 부분이거나, 또는 혼합물로서 폴리글리세롤 에스테르이고, 상기 폴리글리세롤 에스테르는 바람직하게는 폴리글리세롤 (폴리)리시놀레에이트, 또는 폴리옥시에틸렌 리신 오일 또는 수첨 폴리옥시에틸렌 리신 오일이다. 유중수 에멀전에 사용될 수 있는 계면활성제의 예는 에톡시화 솔비탄 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올레에이트 (TWEEN 80®), AppliChem, Inc. Cheshire, CT 에서 입수가능) 및 솔비탄 에스테르 (예를 들어, 솔비탄 모노올레에이트 (SPAN 80®), Sigma Aldrich (St. Louis, MO) 에서 입수) 를 포함한다.
잘 알려진 보강제는 (1) 아크릴산 또는 메타크릴산의 중합체, 말레산 무수물 및 알케닐 유도체 중합체, (2) 면역자극 서열 (ISS), 예컨대 하나 이상의 비-메틸화 CpG 유닛을 갖는 올리고데옥시리보뉴클레오티드 서열 (Klinman et al., 1996; WO98/16247), (3) 수중유 에멀전, 예컨대 "Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach", 출판사 M. Powell, M. Newman, Plenum Press 1995 의 147 페이지에 기술된 SPT 에멀전, 및 동일 문헌의 183 페이지에 기술된 에멀전 MF59, (4) 4차 암모늄 염을 함유하는 양이온 지질, 예를 들어, DDA (5) 사이토카인, (6) 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄, (7) 사포닌 또는 (8) 본 출원에 참조로 인용 및 편입시킨 임의의 문헌에 설명된 다른 보강제, 또는 (9) 이의 임의의 조합 또는 혼합물이다.
바큐로바이러스/곤충 세포-발현된 폴리펩티드에 기반하는 면역학적 조성물 및/또는 백신의 경우에, 용량은 약 1 ㎍ 내지 약 2000 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 및 약 100 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 의 FCV 항원, 에피토프 또는 면역원을 포함할 수 있다. 용량은 약 102 내지 약 1020, 약 103 내지 약 1018, 약 104 내지 약 1016, 약 105 내지 약 1012 VLP 를 포함할 수 있다. 용량 부피는 약 0.1 내지 약 10 ml, 약 0.2 내지 약 5 ml 일 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예
DNA 삽입물, 플라스미드 및 재조합 바이러스 벡터의 구축을 J. Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 4th edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 2014) 에 의해 기재된 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수행했다.
실시예 1 바큐로바이러스/곤충 세포 시스템에서의 FCV 캡시드 항원의 구축 및 발현
FCV 캡시드 유전자 (2007 bp) 는 프로펩티드 (1-124) 및 캡시드 단백질 (성숙한 사슬, 125-668) 로 구성되는 668 개 아미노산 폴리펩티드를 인코딩한다. 성숙한 단백질 (125-668) (SEQ ID NO: 3) 을 인코딩하는 서열을 클로닝했고, 상응하는 DNA 서열을 곤충 세포에 맞게 코돈-최적화했다 (SEQ ID NO: 1). 잠재적 기능적 도메인이 하기 표 1 에서 보여진다.
표 1 잠재적 기능적 도메인 성숙한 사슬에서 주석이 달림
(FCV 캡시드 단백질 / 균주 100869*: 125-668)
플라스미드 pMEB062 의 생성
곤충 발현에 최적화된 FCV 캡시드 (SEQ ID NO: 1) 를 둘 모두의 벡터의 XbaI 및 Bam HI 자리를 사용하여 상업적 플라스미드 pVL1392 (Pharmingen) 내로 클로닝하고, 삽입하여 발현 플라스미드 pMEB062 (도 2) 를 생성했다.
재조합 바큐로바이러스 BacMEB062 의 생성
사용된 바큐로바이러스 벡터는 동종 재조합을 통해서만 구조되는 치명적 결실에 의해 변형된 AcNPV 였다 (BaculoGold DNA, Pharmingen).
플라스미드 pMEB062 를 사용하여 동종 재조합에 의해, 폴리헤드린 프로모터의 제어 하의 균주 100869 (US7,850,978, Merial USA) 의 FCV 캡시드 유전자를 인코딩하는 재조합 바큐로바이러스를 생성했다. 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) (Sf) 9 곤충 세포를 플라스미드 pMEB062 및 Bsu36I 삼중-컷 (triple-cut) 선형화된 AcNPV DNA 로, 제조사의 프로토콜 (Baculogold, Pharmingen) 에 따라, 동시-트랜스펙션했다. 동시-트랜스펙션 상청액으로부터의 재조합 바큐로바이러스를 2 번 플라크 (plaque) 정제했다. 5 개의 클론을 27℃ 에서 25 ㎠ 단층 플라스크 스케일로 증폭시켰다 (계대 1). 감염된 세포 및 상청액을 FCV 캡시드 항원에 특이적인 모노클로날을 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 FCV 캡시드 발현에 관해 분석했다. 클론 3 은 정확한 웨스턴 블롯 프로파일을 보여줬다. 이 클론을 27℃ 에서 50 mL 스케일로 에를렌마이어 (현탁액) 에서 105 rpm 으로 추가로 증폭시켰다 (계대 2). 200 mL 스케일에서의 세번째 계대 (계대 3) 를 수행하여 단백질 발현을 위해 사용되는 바이러스 스톡을 얻었다. 이 바이러스 스톡을 그 후 플라크 검정법에 의해 적정했다. 바이러스 스톡의 획득을 2% 의 FCS 이 보충된 SF900II 배지를 사용하여 수행했다. 적정 후에, 재조합 바큐로바이러스 스톡 (계대 3) 을 무혈청 배지에서의 단백질 생산에 사용했다.
바큐로바이러스 BacMEB062 의 발현 분석
예상된 재조합은 표 2 에 보여지는 바와 같은 특징을 갖는다.
표 2
곤충 세포 (Sf9) 를 생성된 바큐로바이러스 BacMEB062 에 의해 또는 야생형 바큐로바이러스 (AcNPV) 에 의해 1, 3 및 10 pfu/ml 의 감염 다중도 (MOI) 로 감염시켰다. 곤충 세포를 105 rpm 에서 FCS 없는 Sf900II 배지에서 1 내지 4 일 동안 28℃ 에서 성장시켰다. 단백질 생산을 전체 Sf9 용해물 및 배양 상청액을 SDS-PAGE (4-20%, Invitrogen) 처리하고 그에 뒤이어 쿠마시 블루 염색 (Simplyblue SafeStain, Invitrogen) 또는 FCV 캡시드 단백질에 대해 모노클로날 항체를 웨스턴 블롯하여 분석했다.
60kDa 의 예상된 크기에서의 밴드가 감염된 세포의 상청액에서 나타나고, 이는 도 3 (왼쪽 패널) 에서 쿠마시에 의해 관찰된다. 특이적 모노클로날 항체를 사용하는 웨스턴 블롯에 의한 이 단백질의 검출은 도 3 (오른쪽 패널) 에서 나타나는 바와 같은 쿠마시 염색 결과를 확인시켜줬다.
동역학은 FCV 캡시드 발현에 관한 최상 상태가 MOI = 1 및 감염 후 4 일 (도 4) 이라는 것을 보여준다.
전자 현미경 분석은 농도 1010 VLP/mL 에서 캡시드 단백질의 직경 40 nm 의 VLP 로의 정확한 자가-조립 및 칼리시바이러스 - 유사 비리온의 정확한 형태학 (도 5) 을 드러냈다.
결론은, 트랜스퍼 플라스미드 pMEB062 로 생성된 바큐로바이러스 BacMEB062는 상청액에서의 FCV 단백질 캡시드의 양호 수준 발현을 보여줬고, 이들 단백질의 VLP 로의 자가-조립은 전자 현미경에 의해 증명되었다.
실시예 2 바큐로바이러스 발현된 FCV 캡시드 단백질로 고양이의 백신접종, 및 후속적 병독성 챌린지
이 연구의 목적은 고양이 칼리시바이러스 (FCV) 바이러스 유사 입자 (VLP) 백신의 효능을 평가하는 것이었다. VLP 를 FCV 100869 균주의 캡시드 유전자를 함유하는 재조합 바큐로바이러스로 감염된 곤충 세포에서 생산했다 (실시예 1). 바큐로바이러스 BacMEB062 를 Sf9 세포에서 7 일 동안 성장시켰다 (MOI 0.1). 상청액 수확물을 인-라인 디스크 스택 원심분리기 (in-line disc stack centrifuge) 로 원심분리하여 세포 잔해물을 제거함으로써 정화시켰다. 생 (live) 바큐로바이러스를 상청액의 여과에 의해 부분적으로 제거했다. 상청액에 남은 생 바큐로바이러스를 베타-프로피오락톤 (1/300e, 12℃, 24 시간) 에 의해 불활성화시켰다. 고양이를 2 회 백신 주입의 일차 과정 후 3 주째에 이종 VS-FCV 균주로 챌린지하여 효능을 평가했다.
연구 일정이 아래 표 3 에 요약되어 있다.
표 3 실험 데이타
총 30 마리의 SPF 고양이 (14 마리의 수컷 및 16 마리의 암컷) 를 칭량하고, 임상적으로 검사하여 그들의 신체 상태를 체크했다. 고양이는 D0 에 8- 내지 10-주령이었다. 고양이를 한배새끼 (litter), 성별 및 연령에 따라 10 마리의 고양이로 이루어지는 3 개의 군 (A 내지 C) 에 연속적으로 배정했다.
D3 에, 모든 동물을 칭량했다. D0 및 D28 에 혈액 샘플을 전신 마취 하에 건조 튜브에 수집했다. 혈청을 적정 전까지 -20℃ 에서 저장했다.
D0 및 D28 에, 군 A 의 각각의 동물은 1 용량의 미희석 FCV VLP 를 수령했고, 군 B 의 각각의 고양이는 어깨뼈 사이에 피하 경로에 의해 1 용량의 1/10 희석된 FCV VLP 를 수령했다.
어깨뼈사이 영역을 D3 에 클립으로 고정하고, 주입 전에 소독했다.
군 C 로부터의 고양이는 백신접종하지 않았다.
D3 으로부터 챌린지 전날까지, 고양이의 임상 검사를 매일 수행했다.
D49, 챌린지일에, 모든 고양이를 양호한 일반적 상태에 관해 모니터링했다. 챌린지 균주를 37℃ 에서 해동하고, 생리식염수 완충제 (pH 7.1) 에 1/400 로 희석하여 현탁액 적정 약 105.5CCID50/mL 를 얻고, 접종 전에 으깨진 얼음 위에 있게 했다.
근육내 주입에 의한 전신 마취 후에, 각각의 고양이에게 0.25 mL 의 희석된 챌린지 균주를 각각의 콧구멍에 투여하고 0.5 mL 를 경구 투여했다.
매일 전신 및 국부 검사를 모든 동물에 대해 챌린지 후 14 일의 기간 동안 수행했다. 고양이를 FCV 감염에 전형적인 임상 징후에 관해 더욱 구체적으로 검사했으며, 이는 득점 표 4 에 열거되어 있다.
고양이를 챌린지 전 3 일, 그 후 챌린지 후 (pc) 4, 8, 11 및 14 일에 (즉 D46, D53, D57, D60 및 D63 에) 칭량했다.
표 4 증상의 강도를 정의하는 임상 점수
인두 면봉 (pharyngeal swabs) 을 챌린지 전날 및 챌린지 후 (pc) 2, 4, 6, 8, 11 및 14 일에 (즉, D47, D51, D53, D55, D57, D60 및 D63 에) 수집했다. 그들을 바이러스 단리 전까지 항생제 및 소 태아 혈청이 강화된 F15 배지 (3 mL 의 성장 배지/면봉) 에서 -70℃ 에서 저장했다.
챌린지일 (D49) 에 및 14 일 후에 (D63) 또는 근육내 주입에 의해 전신 마취 하에 사망일에 혈액 샘플을 건조 튜브에 수집했다. 혈청을 FCV 항체로 적정 전까지 -20℃ 에서 저장했다.
D0, D28, D49 및 D63 에 수집된 혈청에서 FCV 항체를 ELISA 에 의해 적정했다. D51, D53, D57, D60 및 D63 에 수집된 인두 면봉으로부터의 CrFK (크란델-리스 고양이 신장 (Crandell-Rees cat Kidney)) 세포에서 FCV 를 단리하고 적정했다.
결과
사망률
사망률 결과가 도 6 에서 보여진다. 챌린지 후 생존 고양이의 백분율은 백신접종된 군 둘 모두에서 100% (10/10) 였으며, 이와 비교되게 대조군에서는 0% (0/10) 였다.
챌린지 후, 백신접종된 고양이 중 어느 것도 모니터링 기간 동안 죽거나 안락사되지 않았지만, 모든 대조군은 죽거나 안락사되었으며, 1 마리는 챌린지 후 (pc) 제 4 일 (D53) 에 죽은 채 발견되었고, 1 마리는 챌린지 후 (pc) 제 6 일 (D55) 에 임상 검사 동안 죽었고, 8 마리는 챌린지 후 (pc) 제 5 일과 제 11 일 사이에 (D54 및 D60 사이에) 중증 임상 증상으로 인해 안락사되었다.
온도
도 7 은 챌린지 후 평균 직장 온도를 보여준다.
대조군에서, 직장 온도는 빠르게 증가했고, 챌린지 후 (pc) 제 2 일에 피크를 보였고, 그 후 감소했다. 모든 대조군은 뚜렷한 고체온증 (최대 값=41.6℃) 을 나타냈다. 고체온증의 피크 후에, 직장 온도는 감소했고, 10 마리 대조군 중에서, 5 마리는 중증 저체온증 (34.5 와 36.8℃ 사이의 RT) 을 나타냈다.
챌린지 후, 직장 온도는 백신접종된 군 둘 모두에서 챌린지 후 (pc) 제 7 일 (D56) 전까지 약간 증가했고, 그 후 정상 범위로 되돌아갔다. 10 마리의 고양이 중에서, 군 A (미희석 FCV VLP) 에서 4 마리 및 군 B (1/10 희석된 FCV VLP) 에서 3 마리가 임의의 고체온증 (RT 에 관한 점수=0) 을 나타내지 않았다. 뚜렷한 고체온증 (RT>40.0℃) 이 군 A 로부터의 고양이 10 마리 중 5 마리 및 군 B 로부터의 고양이 10 마리 중 4 마리에서 관찰되었다 (백신접종된 군 둘 모두에서 최대 값= 41.0℃).
시간의 흐름에 따른 직장 온도 변화는 군들 사이에 유의하게 (p<0.001) 상이했다. 챌린지 후 (pc) 2 일에 (즉 D51, 고체온증의 피크에), 직장 온도는 백신접종된 군 둘 모두와 비교할 때 대조군에서 통계적으로 유의하게 더 높았다 (ANOVA, p<0.001). D50 - D53 기간에, 온도는 군 A (평균 +1.4℃, p<0.001) 및 군 B (평균 +1.1℃, p<0.001) 와 비교할 때 대조군에서 유의하게 더 높았다.
중량
도 8 은 D5 로부터 D63 까지 모니터링 기간 동안 군 당 평균 체중 (단위: g) 을 보여준다 (죽은 고양이는 배제됨). 도 9 는 챌린지 후 군 당 상대 평균 일일 중량 증가를 보여준다.
모든 고양이는 D0 로부터 챌린지까지 규칙적으로 중량이 늘었다.
챌린지 전에 (즉 D46 에), 군들 사이에 체중에서 유의한 차이가 없었다 (크러스칼-왈리스, p=0.977).
챌린지 후에, 대조군으로부터의 모든 고양이에서 중량 손실이 관찰되었다. 대조군은 사망 전까지 중량을 손실했다. 상대 일일 중량 증가는 평균 -4% 였다. 군 A (미희석 FCV VLP) 로부터의 고양이 10 마리 중 4 마리에서 (4/10) 및 군 B (1/10 희석된 FCV VLP) 로부터의 고양이 10 마리 중 5 마리에서 (5/10) 중량 손실이 관찰되었다. 챌린지 후 (pc) 14 일에, 모든 백신접종된 고양이는 챌린지 전 초기 중량보다 높은 중량에 도달했다. 상대 중량 증가는 백신접종된 군 둘 모두에서 평균 1% 였다.
상대 일일 중량 증가는 백신접종된 군 둘 모두와 비교할 때 대조군에서 유의하게 더 낮았다 (ANOVA, p<0.001). 두 백신접종된 군 사이에 상대 일일 중량에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
챌린지 후 (pc) 4, 8 및 11 일 (즉 D53, D57 및 D60) 에, 대조군 고양이의 중량은 군 A 및 B 로부터의 고양이의 중량보다 유의하게 더 낮았으며, 차이는 평균 315 g (D53: 군 B vs. 대조군) 내지 981 g (D60: 군 A vs. 대조군) 범위였다.
어떤 날에도, 군 A 및 B 로부터의 새끼고양이 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다. D53 으로부터 D63 까지, 군 A 와 B 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다 (p=0.250).
임상 징후
모든 대조군은 챌린지 후 (pc) 제 2 일로부터 제 6 일까지 사망 또는 안락사 전까지 일반적 상태의 변경을 나타냈다. 무관심이 대조군 10 마리 중 10 마리에서 (10/10) 관찰되었고, 우울증이 안락사 직전 2 마리의 고양이에서 관찰되었다.
백신접종된 군에서 모니터링 기간 동안 일반적 상태의 변경이 관찰되지 않았다.
표 5 군 당 중증 임상 증상
전체적 점수
챌린지 후 군 당 임상 점수 및 그들의 분포가 도 10 및 11 에 나타나 있다.
군 당 평균 전체적 점수는 군 A 에서 0.61, 군 B 에서 0.50 였으며, 이와 비교되게 대조군에서는 9.74 였다. 10 마리의 고양이 중에서, 군 A 로부터의 고양이 3 마리 및 군 B 로부터의 고양이 2 마리는 0 과 동등한 전체적 점수를 가졌다. 이들 고양이는 챌린지 후 임의의 임상 징후를 보이지 않았다.
전체적 점수는 대조군과 비교할 때 백신접종된 군 둘 모두에서 통계적으로 유의하게 감소했다 (ANOVA, p<0.001). 두 백신접종된 군 사이에 전체적 점수에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
FCV 혈청학
도 12 는 모니터링 기간 동안 평균 FCV Ab 역가의 진화를 보여준다.
모든 고양이는 D0 에 FCV 에 관해 혈청반응음성이었다.
FCV VLP 백신의 제 1 또는 제 2 주입 후에 모든 고양이에서 혈청전환이 관찰되었다. 챌린지 전에, 평균 Ab 역가는 백신접종된 군에서 유사했다. FCV 챌린지는 백신접종된 고양이에서 부스터 효과를 유도했다.
모든 대조군은 챌린지 전까지 음성으로 남았다. 챌린지 후에, 챌린지 후 (pc) 제 11 일까지 생존한 오직 2 마리의 고양이만 혈청전환되었다. 그 밖의 고양이는 사망시에 여전히 FCV 에 관해 혈청반응음성이었다.
FCV 배출
도 13 은 챌린지 후 군 당 바이러스 배출의 진화를 보여주고, 도 14 는 군 당 wAuC 를 보여준다.
고양이 중 어느 것도 챌린지 전에 바이러스를 셰딩 (shedding) 하지 않았다.
챌린지 후에, 바이러스 배출이 증가했고, 군 A 및 B 에서 챌린지 후 (pc) 제 2 일 및 제 4 일에 피크를 보였고, 그 후 빠르게 감소했다. 챌린지 후 (pc) 14 일 (즉 D63) 에, 군 A 에서, 군 A 로부터의 고양이 중 어느 것도 여전히 바이러스를 셰딩하지 않았고, 군 B 에서, 오직 2 마리의 고양이가 여전히 바이러스를 셰딩했으나 매우 낮은 양으로 셰딩했다 (1.2 또는 1.7 log10 CCID50/mL).
챌린지 후, 대조군으로부터의 모든 고양이가 사망 또는 안락사 전까지 바이러스를 셰딩했다. 사망 또는 안락사 전에 인두 면봉에서 측정된 역가는 여전히 높았다 (4.2 내지 6.2 log10 CCID50/mL).
배출된 FCV 의 최대 양은 군 A 에서 2.2 내지 4.7 log10 CCID50/mL, 군 B 에서 3.2 내지 4.2 log10 CCID50/mL 범위였지만, 군 C 로부터의 고양이는 최대 5.2 내지 6.2 log10 CCID50/mL 를 배출했다.
평균적으로, 3 개의 처리 군 사이에 유의한 전체적 차이가 있었다 (p<0.001, ANOVA). 쌍별 비교는 wAuC 가 군 A (p<0.001) 및 B (p<0.001) 로부터의 고양이에서보다 대조군으로부터의 고양이에서 더 높았다는 것을 보여줬다. 군 A 와 B 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
오직 두 백신접종된 군을 고려할 때, 모델로부터의 결과는 일일 상호작용에 의해 유의한 군이 없었다는 것을 보여주며 (p=0.373), 이는 시간적 경향이 백신접종된 군에 따라 상이하지 않았다는 것을 시사한다. 시간 효과 (p<0.001) 는 있었으나 군 효과 (p=0.147) 는 없었다. 쌍별 비교는 오직 D53 에서, 바이러스 역가가 FCV VLP 1/10 희석된 군 (군 B) 에서보다 FCV VLP 미희석 군 (군 A) 에서 유의하게 더 낮았다 (p=0.049) 는 것을 보여준다.
최대 역가에서 (p=0.173) 및 농도의 피크가 보이는 날에 (p=0.179) 그들을 비교할 때 두 백신접종된 군 사이에 차이가 관찰되지 않았다.
논의
FCV 100869 균주의 캡시드 유전자를 발현하는 재조합 바큐로바이러스로 감염된 곤충 세포에서 바이러스-유사 입자 (VLP) 를 생산했다. 이 새로운 FCV 백신을 9-주 SPF 고양이에게, 희석하지 않고 (용량 당 2.5 1010 VLP) 또는 1/10 희석하여 (용량 당 2.5 109 VLP), 제 0 일 및 제 28 일에 주입했다.
제 2 백신접종 후 3 주에 이종 VS-FCV 균주로 챌린지하여 이 새로운 FCV 백신의 효능을 평가했다.
모든 고양이는 그들의 SPF 상태와 일관되게 백신접종 전에 FCV 에 관해 혈청반응음성이었다.
미희석 또는 1/10 희석된 FCV VLP 백신의 하나의 주입은 대부분의 고양이에서 혈청전환을 유도하기에 충분했다. FCV FCV VLP 백신의 제 2 주입 후 3 주에, 모든 고양이는 FCV 에 대해 ELISA Ab 를 제시했다.
챌린지는 인증되었고 매우 중증이었다. 모든 대조군은 FCV 전형적 임상 징후를 발달시켰다: 뚜렷한 고체온증 (RT>40.0℃) 적어도 1 내지 3 일 동안 (10 마리 중 10 마리), 구비 궤양화 (10 마리 중 10 마리), 중량 손실 (10 마리 중 10 마리), 탈수 (10 마리 중 10 마리), 신체 상태의 변경 (10 마리 중 10 마리), 엄청난 양의 콧물 (10 마리 중 9 마리), 눈물 (10 마리 중 8 마리), 안면 또는 사지의 부종 (10 마리 중 7 마리), 피부 궤양화 또는 괴사 (10 마리 중 6 마리), 황달 (10 마리 중 3 마리) 및 호흡곤란 (10 마리 중 1 마리). 모든 구비 궤양은 크거나 또는 다수였으며, 예외적으로 한 마리의 고양이만 오직 작고 적은 수의 궤양을 나타냈다. 게다가, 한 마리의 고양이는 챌린지 후 (pc) 제 4 일에 죽은 채로 발견되었고, 한 마리의 고양이는 챌린지 후 (pc) 제 6 일에 죽었고, 5 마리의 고양이는 챌린지 후 (pc) 제 5 일과 제 11 일 사이에 질환의 중증도로 인해 안락사되었다.
백신접종된 군에서, 미희석 FCV VLP (군 A) 가 주입된 3 마리의 고양이 및 1/10 FCV VLP (군 B) 가 주입된 2 마리의 고양이는 임의의 FCV 특이적 증상을 발달시키지 않았다. 기타 백신접종된 군에서 관찰된 임상 증상은 대조군에서보다 덜 심각했다. 성장은 챌린지에 의해 영향을 받지 않았다.
일반적 상태의 변경, 엄청난 양의 콧물, 눈물, 안면 또는 사지/부종, 호흡곤란이 백신접종된 군에서 관찰되지 않았다.
미희석 및 1/10 희석된 FCV VLP 백신 사이에 임상 징후에 관해 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
고병독성 챌린지 후에, 미희석 및 1/10 희석된 FCV VLP 백신 둘 모두 고양이를 사망, 안면 또는 사지 부종, 호흡곤란으로부터 방지했고, 피부 괴사 및 구비 궤양화의 빈도 및 중증도를 감소시켰다.
챌린지는 모든 백신접종된 군에서 부스터 효과를 유도했다. 대조군에서, 챌린지 후 (pc) 제 10 일까지 생존한 오직 2 마리의 고양이만 낮은 항체 응답을 발달시켰다.
임상 징후 또는 바이러스 셰딩에 관해 FCV VLP 백신의 용량 효과가 관찰되지 않았다.
연구는 9 주령 SPF 고양이에서 4 주 간격으로 2.5 1010 VLP 또는 2.5 109 VLP 의 용량으로 투여된 FCV VLP 백신의 2 주입이 임상 징후의 중증도를 유의하게 감소시켰고 (사망, 안면 또는 사지 부종, 호흡곤란의 방지 및 피부 괴사 및 구비 궤양화의 빈도 및 중증도의 감소) 이종 VS-FCV 균주로 병독성 챌린지 후에 바이러스 셰딩을 유의하게 감소시켰다는 것을 입증했다.
SEQUENCE LISTING
<110> Merial, Inc.
Poulet, Herve
Reynard, Frederic
<120> FCV RECOMBINANT VACCINES AND USES THEREOF
<130> MER 15-267.PCT
<150> 62/207,638
<151> 2015-08-20
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1635
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> Codon-optimized DNA encoding FCV capsid protein (125-668) from
FCV strain 100869-1
<400> 1
atggctgacg acggttccat caccgctccc gagcagggca ccctggtcgg tggtgtgatc 60
gccgagccct ccgctcagat gtccgctgct gctgacatgg ctaccggcaa gtccgtggac 120
tccgagtggg aggctttctt ctccttccac acctccgtga actggtccac ctccgagacc 180
cagggcaaga tcctgttcaa gcaggctctg ggtcccctgc tgaaccccta cctgacccac 240
ctggccaagc tgtacgtggc ttggtccggt tccatcgacg tgcgcttctc catctccggt 300
tccggcgtgt tcggtggcaa gctggctgct atcgtggtgc cccctggtgt cgaccccgtg 360
cagtccacct ccatgctgca gtacccccac gtgctgttcg acgctcgtca ggtggagccc 420
gtggtgttca ccatccccga cctgcgttcc accctgtacc acctgatgtc cgacaccgac 480
accacctccc tggtgatcat gatctacaac gacctgatca acccctacgc taacgacgct 540
aactcctccg gttgcatcgt gaccgtggag accaagcccg gttccgactt caagttccat 600
ctcctgaagc ctcctggttc catgctgacc cacggttccg tgccctccga cctgatcccc 660
aagtcctcct ccctgtggat cggtaaccgt tactggaccg acatcaccga cttcgtgatc 720
cgtcccttcg tgttccaagc taaccgtcac ttcgacttca accaggaaac cgctggttgg 780
tccacccccc gtttccgtcc catcaccgtg accatctccc agaagggtgg cgagaagctg 840
ggtatcggta tcgctaccga cttcatcgtg cccggtatcc ccgacggttg gcctgacacc 900
accatcccat ccaagctgac ccccgctggt gactacgctg tgaccacctc caacggtact 960
gacatcacca cccctcgtga gtacgactcc gctaacgaga tcgtgaacaa caccaacttc 1020
aagtccatgt acatctgcgg tgctctgcag cgtgcttggg gtgacaagaa gatctccaac 1080
accgctttca tcaccaccgc taccgtggag ggtaacaacc tcgagccctc caacgtgatc 1140
aaccctacca agatcgctgt gttccaggac aaccacgtga accgtgacgt gcagacctcc 1200
gacgtgaccc tggctctgct gggttacacc ggtatcggcg aggaagctat cggtgctgac 1260
cgtgacaagg tggtgcgcat ctccgtgctg cccgagaccg gtgctcgtgg tggtaaccac 1320
cccatcttct acaagaacac cgtgaagctg ggttacgtga tccgttctat cgacgtgttc 1380
aactcccaga tcctgcacac ctcccgtcag ctgtccctga acaactacct gctgcccccc 1440
gactccttcg ctgtgtaccg tatcatcgac gctaacggta gctggttcga catcggcatc 1500
gactccgacg gtttctcctt cgtgggcgtg tccaacatcg gcaagctcga gttccccctg 1560
tccgcttcct acatgggtat ccagctggct aagatccgtc tggcttccaa catccgttcc 1620
accatgacca agctc 1635
<210> 2
<211> 1635
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> wild-type DNA encoding FCV capsid protein (125-668) from FCV
strain 100869-1
<400> 2
atggcggatg acggttccat cacagcgcct gagcaaggaa cgctggttgg aggagtcatt 60
gctgaaccta gtgcccaaat gtcagcggcc gctgatatgg ccacaggtaa aagcgttgac 120
tctgagtggg aggcgttctt ttccttccac accagtgtca actggagtac atctgaaacc 180
cagggaaaga ttcttttcaa acaggcctta gggcccttgc taaatcccta tctcacccat 240
cttgctaaac tatatgtggc atggtccggc tctattgatg tcagattctc tatctctggt 300
tcgggtgtgt tcggtggaaa gcttgcagca attgtagtgc caccaggggt cgaccctgtg 360
caaagtactt caatgttgca gtacccccat gttctgtttg acgctcgtca agtggaacct 420
gtagtcttta ctatccctga cctaagaagt acactttacc acttaatgtc tgatactgat 480
accacctcct tagtcattat gatttataat gacctaatca acccttatgc taatgatgct 540
aattcttcgg gatgcatagt cactgttgag actaaacctg gctctgattt caaattccac 600
ctcttaaaac cccccggttc aatgctaaca catggctctg ttccatctga cttgattccc 660
aagtcatcct cactatggat tggaaaccgc tattggactg acatcactga ttttgtaatt 720
cgaccatttg ttttccaggc gaataggcac tttgacttca atcaggagac agcggggtgg 780
agcactccta ggtttcggcc aattactgtc accataagtc agaaaggagg ggaaaagctc 840
ggaattggga tcgcaactga ctttattgtc ccaggaatcc ctgatggttg gccagatacc 900
acaattcctt caaaactgac ccctgcaggt gactacgcag tcaccacaag taatgggact 960
gacatcacaa caccaagaga gtatgattcg gctaacgaga ttgtaaacaa caccaatttt 1020
aaaagcatgt atatatgtgg ggctttgcaa agggcctggg gtgataagaa aatttcaaac 1080
actgctttca taaccactgc tacagtcgag ggaaataatc ttgaacctag caatgtgatt 1140
aaccctacaa agattgccgt gttccaagac aatcatgtta accgcgacgt gcaaacatca 1200
gatgtcacac tggctctcct tggctacacg ggcattggtg aagaagcaat tggtgccgac 1260
agagacaagg tagtacgcat tagtgtccta cctgagactg gagcacgtgg tgggaatcac 1320
ccaatctttt ataaaaacac cgtgaaattg ggctatgtaa ttagaagcat tgatgtgttc 1380
aactcccaaa ttttgcacac ctccaggcaa ctttctctta ataactatct cttaccacct 1440
gactccttcg cagtttatag aattattgat gctaatggat cttggtttga tataggtatt 1500
gattcagatg gtttctcttt tgttggtgtt tctaatattg gtaaacttga gtttcctctc 1560
tctgcctcct acatgggaat tcaattggca aagattcggc ttgcctcaaa cattaggagt 1620
acaatgacaa aacta 1635
<210> 3
<211> 545
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> FCV capsid protein (125-668) from FCV strain 100869-1
<400> 3
Met Ala Asp Asp Gly Ser Ile Thr Ala Pro Glu Gln Gly Thr Leu Val
1 5 10 15
Gly Gly Val Ile Ala Glu Pro Ser Ala Gln Met Ser Ala Ala Ala Asp
20 25 30
Met Ala Thr Gly Lys Ser Val Asp Ser Glu Trp Glu Ala Phe Phe Ser
35 40 45
Phe His Thr Ser Val Asn Trp Ser Thr Ser Glu Thr Gln Gly Lys Ile
50 55 60
Leu Phe Lys Gln Ala Leu Gly Pro Leu Leu Asn Pro Tyr Leu Thr His
65 70 75 80
Leu Ala Lys Leu Tyr Val Ala Trp Ser Gly Ser Ile Asp Val Arg Phe
85 90 95
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Val Phe Gly Gly Lys Leu Ala Ala Ile Val
100 105 110
Val Pro Pro Gly Val Asp Pro Val Gln Ser Thr Ser Met Leu Gln Tyr
115 120 125
Pro His Val Leu Phe Asp Ala Arg Gln Val Glu Pro Val Val Phe Thr
130 135 140
Ile Pro Asp Leu Arg Ser Thr Leu Tyr His Leu Met Ser Asp Thr Asp
145 150 155 160
Thr Thr Ser Leu Val Ile Met Ile Tyr Asn Asp Leu Ile Asn Pro Tyr
165 170 175
Ala Asn Asp Ala Asn Ser Ser Gly Cys Ile Val Thr Val Glu Thr Lys
180 185 190
Pro Gly Ser Asp Phe Lys Phe His Leu Leu Lys Pro Pro Gly Ser Met
195 200 205
Leu Thr His Gly Ser Val Pro Ser Asp Leu Ile Pro Lys Ser Ser Ser
210 215 220
Leu Trp Ile Gly Asn Arg Tyr Trp Thr Asp Ile Thr Asp Phe Val Ile
225 230 235 240
Arg Pro Phe Val Phe Gln Ala Asn Arg His Phe Asp Phe Asn Gln Glu
245 250 255
Thr Ala Gly Trp Ser Thr Pro Arg Phe Arg Pro Ile Thr Val Thr Ile
260 265 270
Ser Gln Lys Gly Gly Glu Lys Leu Gly Ile Gly Ile Ala Thr Asp Phe
275 280 285
Ile Val Pro Gly Ile Pro Asp Gly Trp Pro Asp Thr Thr Ile Pro Ser
290 295 300
Lys Leu Thr Pro Ala Gly Asp Tyr Ala Val Thr Thr Ser Asn Gly Thr
305 310 315 320
Asp Ile Thr Thr Pro Arg Glu Tyr Asp Ser Ala Asn Glu Ile Val Asn
325 330 335
Asn Thr Asn Phe Lys Ser Met Tyr Ile Cys Gly Ala Leu Gln Arg Ala
340 345 350
Trp Gly Asp Lys Lys Ile Ser Asn Thr Ala Phe Ile Thr Thr Ala Thr
355 360 365
Val Glu Gly Asn Asn Leu Glu Pro Ser Asn Val Ile Asn Pro Thr Lys
370 375 380
Ile Ala Val Phe Gln Asp Asn His Val Asn Arg Asp Val Gln Thr Ser
385 390 395 400
Asp Val Thr Leu Ala Leu Leu Gly Tyr Thr Gly Ile Gly Glu Glu Ala
405 410 415
Ile Gly Ala Asp Arg Asp Lys Val Val Arg Ile Ser Val Leu Pro Glu
420 425 430
Thr Gly Ala Arg Gly Gly Asn His Pro Ile Phe Tyr Lys Asn Thr Val
435 440 445
Lys Leu Gly Tyr Val Ile Arg Ser Ile Asp Val Phe Asn Ser Gln Ile
450 455 460
Leu His Thr Ser Arg Gln Leu Ser Leu Asn Asn Tyr Leu Leu Pro Pro
465 470 475 480
Asp Ser Phe Ala Val Tyr Arg Ile Ile Asp Ala Asn Gly Ser Trp Phe
485 490 495
Asp Ile Gly Ile Asp Ser Asp Gly Phe Ser Phe Val Gly Val Ser Asn
500 505 510
Ile Gly Lys Leu Glu Phe Pro Leu Ser Ala Ser Tyr Met Gly Ile Gln
515 520 525
Leu Ala Lys Ile Arg Leu Ala Ser Asn Ile Arg Ser Thr Met Thr Lys
530 535 540
Leu
545
<210> 4
<211> 668
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> FCV capsid protein (1-668) from FCV strain 100869-1
<400> 4
Met Cys Ser Thr Cys Ala Asn Val Leu Lys Tyr Tyr Asp Trp Asp Pro
1 5 10 15
His Phe Arg Leu Ile Ile Asn Pro Asn Lys Phe Leu Ser Val Gly Phe
20 25 30
Cys Asp Asn Pro Leu Met Cys Cys Tyr Pro Glu Leu Leu Pro Glu Phe
35 40 45
Gly Thr Val Trp Asp Cys Asp Gln Ser Pro Gln Gln Ile Tyr Leu Glu
50 55 60
Ser Ile Leu Gly Asp Asp Glu Trp Ser Ser Thr Tyr Asp Ala Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Val Pro Pro Met His Trp Asp Asn Ala Gly Lys Ile Phe Gln
85 90 95
Pro His Pro Gly Val Leu Met His Tyr Ile Ile Gly Glu Val Ser Lys
100 105 110
Ala Trp Asp Pro Asn Leu Pro Leu Phe Arg Leu Glu Ala Asp Asp Gly
115 120 125
Ser Ile Thr Ala Pro Glu Gln Gly Thr Leu Val Gly Gly Val Ile Ala
130 135 140
Glu Pro Ser Ala Gln Met Ser Ala Ala Ala Asp Met Ala Thr Gly Lys
145 150 155 160
Ser Val Asp Ser Glu Trp Glu Ala Phe Phe Ser Phe His Thr Ser Val
165 170 175
Asn Trp Ser Thr Ser Glu Thr Gln Gly Lys Ile Leu Phe Lys Gln Ala
180 185 190
Leu Gly Pro Leu Leu Asn Pro Tyr Leu Thr His Leu Ala Lys Leu Tyr
195 200 205
Val Ala Trp Ser Gly Ser Ile Asp Val Arg Phe Ser Ile Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Val Phe Gly Gly Lys Leu Ala Ala Ile Val Val Pro Pro Gly Val
225 230 235 240
Asp Pro Val Gln Ser Thr Ser Met Leu Gln Tyr Pro His Val Leu Phe
245 250 255
Asp Ala Arg Gln Val Glu Pro Val Val Phe Thr Ile Pro Asp Leu Arg
260 265 270
Ser Thr Leu Tyr His Leu Met Ser Asp Thr Asp Thr Thr Ser Leu Val
275 280 285
Ile Met Ile Tyr Asn Asp Leu Ile Asn Pro Tyr Ala Asn Asp Ala Asn
290 295 300
Ser Ser Gly Cys Ile Val Thr Val Glu Thr Lys Pro Gly Ser Asp Phe
305 310 315 320
Lys Phe His Leu Leu Lys Pro Pro Gly Ser Met Leu Thr His Gly Ser
325 330 335
Val Pro Ser Asp Leu Ile Pro Lys Ser Ser Ser Leu Trp Ile Gly Asn
340 345 350
Arg Tyr Trp Thr Asp Ile Thr Asp Phe Val Ile Arg Pro Phe Val Phe
355 360 365
Gln Ala Asn Arg His Phe Asp Phe Asn Gln Glu Thr Ala Gly Trp Ser
370 375 380
Thr Pro Arg Phe Arg Pro Ile Thr Val Thr Ile Ser Gln Lys Gly Gly
385 390 395 400
Glu Lys Leu Gly Ile Gly Ile Ala Thr Asp Phe Ile Val Pro Gly Ile
405 410 415
Pro Asp Gly Trp Pro Asp Thr Thr Ile Pro Ser Lys Leu Thr Pro Ala
420 425 430
Gly Asp Tyr Ala Val Thr Thr Ser Asn Gly Thr Asp Ile Thr Thr Pro
435 440 445
Arg Glu Tyr Asp Ser Ala Asn Glu Ile Val Asn Asn Thr Asn Phe Lys
450 455 460
Ser Met Tyr Ile Cys Gly Ala Leu Gln Arg Ala Trp Gly Asp Lys Lys
465 470 475 480
Ile Ser Asn Thr Ala Phe Ile Thr Thr Ala Thr Val Glu Gly Asn Asn
485 490 495
Leu Glu Pro Ser Asn Val Ile Asn Pro Thr Lys Ile Ala Val Phe Gln
500 505 510
Asp Asn His Val Asn Arg Asp Val Gln Thr Ser Asp Val Thr Leu Ala
515 520 525
Leu Leu Gly Tyr Thr Gly Ile Gly Glu Glu Ala Ile Gly Ala Asp Arg
530 535 540
Asp Lys Val Val Arg Ile Ser Val Leu Pro Glu Thr Gly Ala Arg Gly
545 550 555 560
Gly Asn His Pro Ile Phe Tyr Lys Asn Thr Val Lys Leu Gly Tyr Val
565 570 575
Ile Arg Ser Ile Asp Val Phe Asn Ser Gln Ile Leu His Thr Ser Arg
580 585 590
Gln Leu Ser Leu Asn Asn Tyr Leu Leu Pro Pro Asp Ser Phe Ala Val
595 600 605
Tyr Arg Ile Ile Asp Ala Asn Gly Ser Trp Phe Asp Ile Gly Ile Asp
610 615 620
Ser Asp Gly Phe Ser Phe Val Gly Val Ser Asn Ile Gly Lys Leu Glu
625 630 635 640
Phe Pro Leu Ser Ala Ser Tyr Met Gly Ile Gln Leu Ala Lys Ile Arg
645 650 655
Leu Ala Ser Asn Ile Arg Ser Thr Met Thr Lys Leu
660 665
Claims (14)
- 고양이 칼리시바이러스 (FCV) 항원을 포함하는 조성물 또는 백신.
- 제 1 항에 있어서, FCV 항원이 FCV VLP 또는 빈 캡시드를 형성하는, 조성물 또는 백신.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, FCV 항원이 곤충 세포에서 바큐로바이러스 벡터에 의해 발현되는, 조성물 또는 백신.
- 제 3 항에 있어서, 곤충 세포가 불활성화되고, 세포 잔해물이 제거되는, 조성물 또는 백신.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, FCV 항원이 FCV 캡시드 단백질인, 조성물 또는 백신.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, FCV 항원은 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하는, 조성물 또는 백신.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, FCV 항원이 SEQ ID NO: 1 또는 2 에 제시된 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는, 조성물 또는 백신.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 백신이 보강되지 않고, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 비히클을 임의로 포함하는, 조성물 또는 백신.
- SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열을 갖는 FCV 항원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드.
- 제 8 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 SEQ ID NO: 1 또는 2 에 제시된 서열을 갖는, 플라스미드.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 프로모터에 작동가능하게 연결되어 있는, 플라스미드.
- FCV 빈 캡시드 또는 FCV VLP 를 발현하는 안정적으로 형질전환된 곤충 세포.
- 곤충 세포에서 발현된 실질적으로 정제된 FCV 빈 캡시드 또는 FCV VLP 로서, 상기 FCV 빈 캡시드 또는 VLP 는 SEQ ID NO: 3 또는 4 에 제시된 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함하며, 곤충 세포가 불활성화되고, 세포 잔해물이 제거되는, 곤충 세포에서 발현된 실질적으로 정제된 FCV 빈 캡시드 또는 FCV VLP.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제 13 항의 FCV 빈 캡시드 또는 VLP 의 적어도 1 회의 투여를 포함하는, FCV 감염에 취약한 동물을 백신접종하거나 또는 FCV 에 대항하여 동물에서 면역 응답을 유발하는 방법.
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|---|---|---|---|
| US201562207638P | 2015-08-20 | 2015-08-20 | |
| US62/207,638 | 2015-08-20 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180041724A true KR20180041724A (ko) | 2018-04-24 |
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ID=56740581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187007623A KR20180041724A (ko) | 2015-08-20 | 2016-08-16 | Fcv 재조합 백신 및 그의 용도 |
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