KR20180035904A

KR20180035904A - 피리딘 및 암의 치료에서의 이의 용도

Info

Publication number: KR20180035904A
Application number: KR1020187006536A
Authority: KR
Inventors: 엘리아스 셋 예뇌 아르네르; 윌리엄 체스터 스태퍼드; 네이턴 패트릭 코센스; 다이앤 카렌 루시; 데이비드 조셉 맬로니; 안톤 시메오노브; 아지트 자다브; 토마스 에스. 덱스하이머
Original assignee: 엘리아스 셋 예뇌 아르네르; 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
Priority date: 2015-08-07
Filing date: 2016-08-05
Publication date: 2018-04-06
Also published as: RU2018107879A; MA42915A; WO2017027359A8; CA2995077C; CN108026044A; US10899710B2; CA2995077A1; JP2018525443A; RU2018107879A3; AU2016306276B2; MX2018001576A; US20200087260A1; AU2016306276A1; KR102180934B1; RU2730505C2; JP6636153B2; WO2017027359A1; GB201514021D0; EP3331858A1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로-허용 가능한 염이 제공되며, 이 화합물은 암의 치료에서 유용하다:

식 중, L, R¹, R², R³, R⁴ 및 n은 명세서에서 제공되는 의미를 갖는다.

Description

피리딘 및 암의 치료에서의 이의 용도

관련 출원

본 출원은 2015년 8월 7일자로 출원된 영국 특허 출원 제1514021.3호에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이 기초 출원의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.

발명의 기술분야

본 발명은 신규한 화합물 및 조성물, 그리고 암의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 글루타티온 환원효소의 최소 저해와 함께 티오레독신 환원효소의 특이적이고도 강력한 저해를 통한 암의 치료를 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

본 명세서에서 명백히 사전에 간행된 문서의 열거 또는 논의는 반드시 그 문서가 최신 기술의 일부이거나 통상의 일반적인 지식이라는 것의 인정으로서 간주되어서는 안 된다.

발암유전자의 역할의 증대된 이해 및 신규한 항암 치료 및 진단의 개발은, 암 환자의 평균 수명을 향상시켰지만, 유방암, 두경부암, 흑색종, 백혈병, 결장암 및 폐암과 같은 암에 대한 더 효과적이면서도 독성이 적은 치료법을 찾고자 하는 의학적 필요성은 여전히 높다.

반응성 산소종의 과도한 생산은 왜곡된 대사와 과장된 복제 작용으로 인해 암세포의 공통된 특징인 것으로 잘 알려져 있다. 암세포는 강력한 항산화 방어 메커니즘의 동시적 상향 조절을 통해 반응성 산소종의 부자연스럽게 높은 생산량을 견뎌 낼 수 있다.

방사선 요법 및 화학 요법 프로토콜은 항산화 방어 메커니즘과 경쟁하고, 다수의 세포 구획과 표적의 표적화를 통해 적응된 역치를 넘어 반응성 산소종 수준을 더 증가시킨다. 따라서, 암세포의 내인성 반응성 산소종 생산에 대한 민감화는 암 세포 사멸을 추가로 유도시킬 수 있다. 대조적으로, 정상 세포는 산화적 스트레스에 대처할 수 있는 능력을 보유하고 있다. 이것을 유념하여, 반응성 산소종 수준이 더 증가될 수 있거나, 또는 반응성 산소종에 대한 세포 방어가 의도적으로 손상될 수 있다면, 이들 계통은 항암 치료를 위한 가능한 치료 메커니즘을 허용하도록 작용할 수 있다고 제안된 바 있다(Luo, J., Solimini, N.L. & Elledge, S.J., Cell, 136, 823 (2009); Trachootham, D., Alexandre, J. & Huang, P., Nat Rev Drug Discov, 8, 579 (2009)).

암세포의 산화적 스트레스에 대한 내성 증가는 인간 및 다른 포유류에서의 두 주된 항산화 시스템인 글루타티온 시스템과 티오레독신 시스템의 활성화를 통해 일어날 수 있다. 그러므로, 글루타티온 시스템과 티오레독신 시스템의 동시 저해는 항암 활성의 메커니즘으로 제안되어 왔다(Harris, I.S., et al., Cancer Cell 27, 211 (2015); Mandal, P.K., et al., Cancer Res, 70, 9505-9514 (2010); Fath, M.A., Ahmad, I.M., Smith, C.J., Spence, J. & Spitz, D.R., Clin Cancer Res., 17, 6206 (2011)).

세포질 티오레독신 환원효소는 전체 세포질 티오레독신 시스템에 대한 주된 효소이고, 이것은 이어서 신호전달 이벤트와 항산화 활성의 캐스케이드를 담당한다(Arner, E. S. J., Biochim Biophys Acta, 1790, 495-526 (2009)). 다양한 암에서의 세포질 티오레독신 환원효소의 높은 발현 수준은 보다 심각한 암 표현형, 화학요법 약물 내성 및 나쁜 예후와 상관이 있다.

그러나, 정상적으로 비암성 세포는 생존을 위해 글루타티온 시스템 또는 티오레독신 시스템을 필요로 하는데(Arner, E.S. & Holmgren, A., Eur J Biochem, 267, 6102 (2000); Lillig, C.H., Berndt, C. & Holmgren, A., Biochim Biophys Acta, 1780, 1304 (2008); Prigge, J.R., et al., Free Radic Biol Med, 52, 803 (2012)), 주로 원치 않는 독성을 촉발시키는 일 없이 이들 항산화 시스템 둘 다를 치료적으로 표적화하는 것은 곤란하다.

항암 치료를 위한 몇 가지 화학요법 프로토콜은 세포의 다른 성분과 함께 세포질 티오레독신 환원효소의 저해를 포함한다고 제안되어 왔다(Becker, K. et al. Eur. J. Biochem .,267, 6118 (2000)). 예를 들어, 방사선 민감성 약물 및 티오레독신 환원효소 저해제로서 판매되는 모텍사핀 가돌리늄은 또한 강력한 리보뉴클레오타이드 환원효소 저해제이다(Hashemy, S. I., Ungerstedt, J. S., Zahedi Avval, F. & Holmgren, A., J Biol Chem, 281, 10691 (2006)). 강력한 티오레독신 환원효소 저해제인 오라노핀은, 동시에 미토콘드리아를 국소화시키고 손상시킨다(Cox, A.G., Brown, K.K., Arner, E.S. & Hampton, M.B., Biochem Pharmacol, 76, 1097-1109 (2008); Krishnamurthy, D., et al., J Med Chem, 51, 4790 (2008); Rigobello, M.P., Folda, A., Baldoin, M.C., Scutari, G. & Bindoli, A., Free Radic Res, 39, 687 (2005)).

현재의 혁신은, 동시에 제한된 독성 부작용을 제공하는 새로운 효율적인 항암 치료법을 얻는 수단으로서, 글루타티온 시스템의 기능을 지원하는 밀접한 관련성이 있는 플라보단백질 글루타티온 환원효소를 표적화하는 일 없이 세포질 티오레독신 환원효소를 특이적으로 강력하게 표적화하는 신규한 화합물의 개발 및 사용과 관한 것이다.

특히, 본 발명자들은 뜻밖에 신규한 피리딘일 설폰 화합물이 글루타티온 환원효소의 상당한 저해를 일으키는 일 없이 효소의 강력하게-결합하는(그리고 몇몇 경우에, 효율적으로 가역적인) 저해제로서 작용함으로써 세포질 티오레독신 환원효소의 고도의 선택적인 저해를 달성할 수 있음을 발견하였다.

구체적으로, 글루타티온 환원효소에 비해서 선택적으로 티오레독신 환원효소를 강력하게 저해함으로써, 신규한 피리딘일 설폰은 정상 세포에 대한 일반적인 독성 효과를 최소화하면서 기능장애적 산화환원 상태를 가진 암 형태에 대해 효과적으로 될 가능성을 갖는다. 이러한 저해제는 또한 방사선 요법 또는 다른 화학요법과 관련하여 사용하기에 적합한 보조 요법일 수도 있다. 이러한 놀라운 결과에 기초하여, 본 발명은 암에 대한 신규한 치료법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

소정의 아릴설포닐-나이트로피리딘은, 하기 문헌들에 기재된 바와 같이, 이에 귀속되는 일 없이 합성되거나 또는 상업적으로 입수 가능한 것으로 주장되어 왔다: Maloney, K., et al, Org Lett,, 13, 102-105 (2011); Trankle, W., et al, Org Proc Res Dev, 11, 913 (2007); El-Zahara, F, et al. Rapid Commun Mass Spec, 11, 316 (1997); Talik, Z., et al, Prace Naukowe Akademii Ekonomicznej imienia Oskara Langego we Wroclawiu 255, 137 (1984); Maki, Y., et al, Gifu Yakka Daigaku Kiyo 15, 31 (1965); Maki, Y., et al, Yakugaku Zasshi 85, 429 (1965); Robison, M., et al, J Am Chem Soc, 81, 743 (1959); Takahashi, T., et al, Chem Pharm Bull, 6, 369 (1958).

WO 2006/095205 및 WO 2006/059149로서 간행된 국제 특허 출원은 각종 CNS 관련 장애의 치료에 유용한 것으로 제안된 소정의 아릴설포닐-나이트로피리딘을 기술한다.

아릴설포닐-나이트로피리딘은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 메인 단백질분해효소에 대항하여 보통의 저해 활성을 갖는 것으로 판명되었고, 문헌[Lu, I.-L., et al, J Med Chem, 49, 5154 (2006)]에 기재된 바와 같이 가상 화면에서 출발 지점으로서 사용되었다. 미국 특허 출원 제US 2006/0019967호는 이 화합물이 다른 단백질분해효소의 저해에 유용할 수 있다고 시사한다.

국제 특허 출원 WO 2004/005323은, 예컨대, 소정의 폴리펩타이드와 복합된 다이(아릴-설포닐)나이트로피리딘의 용도 및 EPO-R 활성을 조절하기 위한 조합의 용도를 기술한다.

국제 특허 출원 WO 2010/138820은 번역 개시를 저해하는 작용을 하도록 제시되고 예를 들어 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 기술된 각종 N,N'-다이아릴유레아 및 N,N'-다이아릴티오유레아의 제조에 관한 것이다. 이 공보는 또한 화학적 라이브러리에서 확인된 많은 화합물을 나열한다.

국제 특허 출원 WO 2009/012283은, 소정의 키나제 조절제 및 특히 암의 치료에서의 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로-치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 03/051366은 키나제 저해제로서의 소정의 피리딘 및 암을 치료함에 있어서의 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 피리딘의 어느 것도 나이트로 치환체를 보유하지 않고, 그리고 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결되지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2005/007621은 유비퀴틴 리가제 저해제로서의 소정의 화합물 및 세포 증식성 질환을 치료함에 있어서의 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 99/36391은 치료제로서의 두 가지 벤젠설폰아마이드를 기술한다. 어느 것도 나이트로 치환체를 가진 피리딘 고리를 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2005/121121은, 예를 들어, 당뇨병 및 비만의 치료에 유용한 글루코스 대사 조절제로서의 소정의 화합물을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2007/124546은 바이러스 감염의 치료에 유용한 3-사이아노-4,6-다이아릴치환된 피리딘을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 95/29897은 소정의 (H⁺/K⁺)ATPase 저해제 및 바이러스 감염을 치료함에 있어서의 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 98/54139는, 예를 들어, 설포닐기를 통해서 비치환된 페닐에 연결된 피리딘의 제조 방법을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2013/119931, WO 99/010320, WO 99/018096 및 WO 99/017777은 소정의 화합물 및 암과 같은 병태를 치료함에 있어서의 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 01/064642는 소정의 화합물 및 혈액응고 장애를 치료함에 있어서의 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2011/022440은 소정의 화합물 및 증식성 장애를 치료하기 위한 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

미국 특허 출원 제US 2013/203738호는 소정의 화합물 및 수모세포종을 포함하는 신경변성 질환의 치료를 위한 이의 용도를 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

중국 특허 출원 제CN 102206172호는 항바이러스 화합물을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2012/025638은 호르몬 관련 질환을 치료함에 있어서 유용한 화합물을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 03/068744는 사이토카인 생산 저해제인 화합물을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2007/076875는 세로토닌 운반체에 작용하는 화합물을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

국제 특허 출원 WO 2006/083692는 HIV 감염 및 HIV 관련 질환을 치료함에 있어서 유용한 화합물을 기술한다. 그러나, 예시된 화합물의 어느 것도 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 나이트로 치환된 피리딘을 함유하지 않는다.

이제 설포닐 모이어티를 통해서 임의로 치환된 페닐기에 연결된 소정의 나이트로 치환된 피리딘은 이러한 화합물을 암의 치료에 유용하게 하는 놀라운 특성을 갖는 것으로 판명되었다.

본 발명의 화합물

본 발명의 제1 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:

식 중,

L은 -S(O)₂-를 나타내고;

n은 0 내지 5를 나타내며;

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_pR^f1, -A^e1-S(O)_pN(R^g1)R^h1, -A^f1-S(O)_pORⁱ¹, -N₃, -N(R^j1)R^k1, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l1 또는 -SR^m1을 나타내고;

각각의 A^a1 내지 A^f1은 독립적으로 단일 결합, -N(R^p1)- 또는 -O-를 나타내며;

각각의 Q^a1 내지 Q^c1은 독립적으로 =O, =S, =NRⁿ¹ 또는 =N(OR^o1)을 나타내고;

각각의 R^a1 및 R^f1은 독립적으로 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 G^1b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며;

각각의 R^p1은 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

각각의 R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹ 및 R^o1은 독립적으로 H, G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 G^1b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며; 또는

임의의 R^c1과 R^d1, R^g1과 R^h1 및/또는 R^j1과 R^k1은 함께 연결되어 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 여기서 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;

각각의 R⁴는 독립적으로 할로, R^a2, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b2, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c2)R^d2, -A^c2-C(Q^c2)OR^e2, -A^d2-S(O)_qR^f2, -A^e2-S(O)_qN(R^g2)R^h2, -A^f2-S(O)_qORⁱ², -N₃, -N(R^j2)R^k2, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l2 또는 -SR^m2를 나타내고;

각각의 Q^a2 내지 Q^c2는 독립적으로 =O, =S, =NRⁿ² 또는 =N(OR^o2)를 나타내며;

각각의 A^a2 내지 A^f2는 독립적으로 단일 결합, -N(R^p2)- 또는 -O-를 나타내고;

각각의 R^a2 및 R^f2는 독립적으로 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 G^2b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며;

각각의 R^p2는 독립적으로 H 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내고;

각각의 R^b2, R^c2, R^d2, R^e2, R^g2, R^h2, Rⁱ², R^j2, R^k2, R^l2, R^m2, Rⁿ² 및 R^o2는 독립적으로 H, G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 G^2b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며; 또는

임의의 2개의 R^c2와 R^d2, R^g2와 R^h2 및/또는 R^j2와 R^k2는 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 여기서 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 할로겐, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;

각각의 G^1a, G^1b, G^2a 및 G^2b는 독립적으로 할로, -CN, -N(R^a3)R^b3, -OR^c3, -SR^d3 또는 =O를 나타내고;

각각의 R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3은 독립적으로 H 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6알킬을 나타내며;

또는 R^a3과 R^b3은 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 여기서 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 플루오로, 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; 그리고

각각의 p 및 q는 독립적으로 1 또는 2를 나타내되,

상기 화합물은 본 명세서에서 본 발명의 화합물로서 지칭될 수 있다.

당업자라면 본 발명의 화합물이라는 본 명세서에서의 언급이 모든 실시형태 및 이의 특정 형태에 대한 지칭을 포함할 것임을 이해할 것이다.

달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자(즉, 당업자)가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.

약제학적으로-허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은, 통상의 수단에 의해, 예를 들어, 임의로 용매 중, 또는 염이 불용성인 매체 중에서, 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기의 반응에 이어서, 표준 수법을 이용해서(예컨대, 진공 중, 동결-건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매체를 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 이용해서, 다른 반대-이온과 염의 형태로 본 발명의 화합물의 반대-이온을 교환함으로써 제조될 수 있다.

언급될 수 있는 추가의 산 부가염은 카복실레이트염(예컨대, 폼에이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 아이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코베이트, 시트레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-하이드록시부티레이트, 락테이트, 타트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, o-아세톡시-벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 아이소니코티네이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 히푸레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트염), 할라이드염(예컨대, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 염), 설포네이트염(예컨대, 벤젠설포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠설포네이트, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 하이드록시에탄설포네이트, 1- 또는 2- 나프탈렌-설포네이트 또는 1,5-나프탈렌-다이설포네이트염) 또는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트 또는 나이트레이트 염 등을 포함한다.

언급될 수 있는 특정 염기 부가염은 알칼리 금속(예컨대, Na 및 K 염), 알칼리 토금속(예컨대, Mg 및 Ca 염), 유기 염기(예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 라이신) 및 무기 염기(예컨대, 암모니아 및 수산화알루미늄)로 형성된 염을 포함한다. 더욱 특히, 언급될 수 있는 염기 부가염은 Mg, Ca, 가장 특히, K 및 Na 염을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물은 고형물로서 존재할 수 있고, 따라서 본 발명의 범위는 모든 비정질, 결정질 및 이의 부분 결정질 형태를 포함하며 오일로서 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물이 결정질 및 부분 결정 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 용매화물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용액 중에 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 이중 결합에 대해 E(반대쪽) 및 Z(같은 쪽) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 수법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상적인, 예컨대, 분별 결정 또는 HPLC 수법을 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 대안적으로 목적하는 광학 이성질체는, 라세미화 또는 에피머화(즉, "카이럴 풀"(chiral pool) 방법)를 유발하지 못하는 조건 하에 적절한 광학적으로 활성인 출발 물질의 반응에 의해, 적절한 출발 물질과 적합한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 "카이럴 보조제"와의 반응에 의해, 유도체화(즉, 동적 분해를 포함하는 분해능)에 의해; 예를 들어, 호모카이럴 산과의 반응에 이어서 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 부분입체이성질체성 유도체의 분리에 의해, 또는 모두 당업자에게 공지된 조건 하에서 적절한 카이럴 시약 또는 카이럴 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 할로 및/또는 할로겐이라는 언급은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도(예를 들어, 플루오로 및 클로로)를 지칭할 것이다.

달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 C₁ _-z 알킬기(여기서 z는 그 범위의 상한치임)는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 적절한 경우, 최소한 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 경우, 분지쇄 및/또는 환식일 수 있다(따라서 C₃ _-z-사이클로알킬기를 형성한다). 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 부분 환식일 수 있다. 언급될 수 있는 부분 환식 알킬기는 사이클로프로필메틸 및 사이클로헥실에틸을 포함한다. 충분한 수의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식) 또는 스피로환식일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소한 2개)의 탄소 원자가 있을 경우, 비치환될 수 있다(예를 들어, C₂ _-z 알켄일 또는 C₂ _-z 알킨일기를 형성한다).

달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 정의된 C₁ _-z 알킬렌기(여기서 z는 범위의 상한임)는 (C₁ _-z 알킬의 정의와 마찬가지 방식으로) 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 적절하게는 최소한 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 경우에는, 분지쇄, 및/또는 환식일 수 있다(따라서 C₃ _-t-사이클로알킬렌기를 형성한다). 충분한 수(즉, 최소한 4개)의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 부분 환식일 수 있다. 충분한 수의 탄소 원자가 있을 경우, 이러한 기는 또한 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식) 또는 스피로환식일 수 있다. 이러한 알킬렌기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소한 2개)의 탄소 원자가 있을 경우, 불포화되어 있을 수 있다(예를 들어, C₂ _-z 알켄일렌 또는 C₂ _-z 알킨일렌기를 형성한다). 언급될 수 있는 특정 알킬렌기는 직쇄 또는 환식이고 포화된 것들을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 헤테로사이클로알킬은, 고리계 내의 적어도 하나(예컨대, 1 내지 4개)의 원자가 탄소 이외(즉, 헤테로원자)이고 그리고 고리계 내의 원자의 총수가 3 내지 12개(예컨대, 5 내지 10개), 가장 바람직하게는 3 내지 8개인 비-방향족 단환식 및 이환식 헤테로사이클로알킬기(이 기는 더욱 분지될 수 있음), 예컨대, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기를 지칭할 수 있다. 또한, 이러한 헤테로사이클로알킬기는 포화 또는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하여 불포화되어 있을 수 있고, 예를 들어 C₂ _-z(예컨대, C₄ _-z) 헤테로사이클로알켄일(여기서 z는 범위의 상한임) 또는 C₇ _-z 헤테로사이클로알킨일기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C₂ _-z 헤테로사이클로알킬기는 7-아자바이사이클로-[2.2.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자-바이사이클로[3.2.1]-옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아지리딘일, 아제티딘일, 2,3-다이하이드로아이소-티아졸릴, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피롤릴(2,5-다이하이드로피롤릴 포함), 다이옥솔란일(1,3-다이옥솔란일), 다이옥산일(1,3-다이옥산일 및 1,4-다이옥산일 포함), 다이티안일(1,4-다이티안일 포함), 다이티올란일(1,3-다이티올란일 포함), 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 아이소티아졸리딘일, 몰폴린일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 6-옥사바이사이클로-[3.2.1]-옥탄일, 옥세탄일, 옥시란일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸리딘일, 피롤리디논일, 피롤리딘일, 피롤린일, 퀴누클리딘일, 설폴란일, 3-설폴렌일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피리딜(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에탄일, 티이란일, 티올란일, 테트라하이드로티오피란일, 티오몰폴린일, 트라이티안일(1,3,5-트라이티안일 포함), 트로판일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기 상의 치환기는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자에 위치될 수 있다. 또한, 치환체가 다른 환식 화합물인 경우에, 당해 환식 화합물은 헤테로사이클로알킬기 상의 단일 원자를 통해서 부착되어, 소위 "스피로" 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 부착점은 (적절한 경우) 추가의 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자, 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소환식 고리 상의 원자를 개재할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다.

본 명세서에서 언급될 때의 각 경우에, 언급될 수 있는 특정 헤테로사이클로알킬기는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬기(예컨대, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기)를 포함한다.

본 명세서에서 이용될 수 있는 바와 같이, 용어 아릴은 C₆ _-14(예컨대, C₆ _-10) 방향족 기에 대한 언급을 포함한다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식일 수 있고, 이환식일 경우, 전체적으로 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 C₆ _-10 아릴기는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인단일 등(예컨대, 페닐, 나프틸 등, 예컨대, 페닐)을 포함한다. 의심을 피하기 위하여, 아릴기 상의 치환체의 부착점은 고리계의 임의의 탄소 원자를 개재할 수 있다.

본 명세서에서 이용될 수 있는 바와 같이, 용어 헤테로아릴(또는 헤테로방향족)은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-(예컨대, 5- 내지 10-)원 헤테로방향족 기에 대한 언급을 포함한다. 이러한 헤테로아릴기는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 이 중 적어도 1개는 방향족이다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴/헤테로 방향족기의 부착점은 (적절한 경우) 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자를 개재할 수 있다. 이환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 1개 이상의 추가의 방향족 또는 비-방향족 헤테로환식 고리에 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있고, 이 경우에, 다환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 벤젠 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 포함하는 임의의 고리를 개재할 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 예는 피리딘일, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미딘일, 이미다조티아졸릴, 티에노티오페닐, 피리미딘일, 퓨로피리딘일, 인돌릴, 아자인돌릴, 피라진일, 피라졸로피리미딘일, 안다졸릴, 피리미딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴 및 퓨린일을 포함한다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 산화물(예컨대, N-옥사이드)이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 위에서 기술된 바와 같이, 헤테로아릴은 다환식(예컨대, 이환식) 기를 포함하며, 이때 하나의 고리가 방향족이다(그리고 다른 하나가 방향족일 수 있거나 또는 방향족이 아닐 수 있다). 그러므로, 언급될 수 있는 다른 헤테로아릴기는, 예컨대, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조[1,4]다이옥신일, 다이하이드로벤조[d]아이소티아졸, 3,4-다이하이드로벤즈[1,4]옥사진일, 다이하이드로벤조티오페닐, 인돌린일, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미딘일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 티오크로만일 등을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 헤테로원자에 대한 언급은 당업자가 이해하는 바와 같은 통상의 의미를 취할 것이다. 언급될 수 있는 특정 헤테로원자는 인, 셀레늄, 텔루륨, 규소, 붕소, 산소, 질소 및 황(예컨대, 산소, 질소 및 황)을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 다환식(예컨대, 이환식) 기에 대한 언급(예컨대, 헤테로사이클로알킬기의 맥락에서 이용될 경우)은 이러한 고리를 직쇄로 전환시키는데 2개 초과의 절단이 필요하고 이러한 절단의 최소의 수가 정의된 고리의 수에 대응한다(예컨대, 용어 이환식은 최소한 2개의 절단이 고리를 직쇄로 전환시키는데 요구되는 것을 의미할 수 있다). 의심을 피하기 위하여, 용어 이환식(예컨대, 헤테로사이클로알킬기의 맥락에서 사용될 경우)은 2-고리계의 제2 고리가 첫 번째 고리의 두 인접한 원자 사이에 형성되는 기를 지칭할 수 있고, 그리고 또한 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬(적절한 경우)에 의해 연결되는 기를 지칭할 수 있고, 여기서 후자의 기는 브리지된으로서 지칭될 수 있다.

의심을 피하기 위하여, 아릴 또는 헤테로아릴기가 이중 결합, 예컨대, =O를 통해서 기로 치환되는 경우, 아릴 또는 헤테로아릴기는 부분 방향족인 것이 이해되며, 즉 아릴 또는 헤테로아릴기기는 적어도 하나의 고리가 방향조깅 아닌 적어도 2개의 고리로 이루어진다.

본 발명은 또한, 하나 초과의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자질량 또 원자수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와는 상이한 원자량 또는 원자수를 가진 원자로 대체된다는 사실만을 제외하고, 본 명세서에 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위 원소 - 표지된 화합물을 포괄한다. 본 명세서에서 특정된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 요소의 동위원소는 모두 본 발명의 화합물의 범위 내인 것으로 상정된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 또한 변성된 화합물, 즉, 1개 이상의 수소 원자가 수소 동위원소인 중수소로 대체된 변성된 화합물을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 발명의 화합물 내에 2개 이상의 치환체의 동질성이 동일할 수 있는 경우에, 각각의 치환체의 실제 동질성은 여하튼 상호의존적이지 않다. 예를 들어, 2개 이상의 R⁴기가 존재하는 치환에 있어서, 이들 R⁴기는 동일 또는 상이할 수 있다. 마찬가지로, 2개 이상의 R⁴기가 존재하고 각각 R^a2를 나타낼 경우에, 당해 R^a2기는 동일 또는 상이할 수 있다. 마찬가지로, 1개 초과의 R^a1이 존재하고 각각 독립적으로 1개 이상의 G^1a기에 의해 치환된 C₁ _-6알킬을 나타낼 경우에, 각각의 G^1a의 동질성은 결코 상호의존적이지 않다.

의심을 피하기 위하여, "A ^a1 내지 A ^f1 "와 같은 용어가 본 명세서에서 사용될 경우, 이것은 A^a1, A^b1, A^c1, A^d1, A^e1 및 A^f1을 모두 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다. 달리 기술되지 않는 한, 동일한 의미가 본 명세서에서 사용되는 다른 이러한 용어에 적용될 것이다.

당업자라면 본의 대상이 되는 본 발명의 화합물이 안정적이라는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 단리, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 견디기에 충분히 강인한 것들을 포함한다.

본 발명 및 본 명세서에서 언급된 특정 특성의 모든 실시형태는 본 발명의 개시내용으로부터 벗어나는 일 없이 (따라서 본 명세서에 개시된 바와 같은 보다 구체적인 실시형태 및 특정 특성을 설명하는) 단독으로 또는 다른 실시형태 및/또는 본 명세서에서 언급된 특정 특성을 조합하여 취해질 수 있다.

본 발명의 제1 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 리스트로부터 선택된 화합물이 아니다:

(1) 6-메톡시-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘.

본 발명의 제1 양상의 더욱 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 리스트로부터 선택된 화합물이 아니다:

(1) 6-메톡시-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘;

(2) 6-메톡시-3-나이트로-2-토실피리딘;

(3) 5-메틸-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘;

(4) 3-나이트로-2-토실피리딘;

(5) 2-((4-클로로페닐)설포닐)-6-메톡시-3-나이트로피리딘;

(6) 3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘;

(7) 2-메틸-3,5-다이나이트로-6-(페닐설포닐)피리딘; 및

(8) N-(2-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)설포닐)페닐)아세트아마이드.

언급될 수 있는 화학식 I의 화합물(즉, 본 발명의 화합물)은 n이 0 또는 1을 나타내는 것들을 포함한다. 예를 들어, 언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 n이 0을 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 더욱 특정 화학식 I의 화합물은 각각의 R⁴가 독립적으로 할로(예컨대, 클로로), -N(R^j2)R^k2, -OR^l2 또는 R^a2를 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 더욱 특정 화학식 I의 화합물은 하기의 것들을 포함한다:

n은 0 또는 1을 나타내고;

각각의 R⁴(즉, 존재할 경우)는 독립적으로 할로(예컨대, 클로로), -N(R^j2)R^k2, -OR^l2 또는 R^a2를 나타내며;

각각의 R^a2는 독립적으로 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)을 나타내고;

그리고

각각의 R^j2, R^k2 및 R^l2는 독립적으로 H 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타낸다.

n은 1 또는 0을 나타내며; 그리고

R⁴는 할로(예컨대, 클로로) 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, -CH₃)을 나타낸다.

언급될 수 있는 추가의 더욱 특정 화학식 I의 화합물은 하기의 것들을 포함한다:

n은 1 또는 0을 나타내며; 그리고

R⁴는 할로(예컨대, 클로로), 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 -OC₁ _-6 알킬(예컨대, -OCH₃) 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, -CH₃)을 나타낸다.

예를 들어, 언급될 수 있는 특정 화학식 I의 화합물은 하기의 것들을 포함한다:

n은 1을 나타내고; 그리고

언급될 수 있는 특정 화학식 I의 화합물은 n이 1 내지 5를 나타내고, 존재하는 R⁴기 중 하나가 4-위치에 있는(즉, L 치환체에 대해서 파라 위치) 것들을 포함한다. 당업자라면, 이러한 경우에, 화학식 I의 화합물이 4-위치에 있는 하나의 R⁴를 갖는 것으로 묘사되고, 나머지 R⁴기는 -(R⁴)_n으로서 묘사(n은 따라서 0 내지 4를 나타냄)(또는 대안적으로, -(R^4x)_nx(nx가 0 내지 4를 나타냄)로서 표현되는 것일 수 있음을 이해할 것이다.

언급될 수 있는 더욱 특정 화학식 I의 화합물은 n이 1을 나타내고 R⁴기가 4-위치에 있는(즉, L 치환체에 대해서 파라 위치) 것들을 포함한다.

특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:

식 중,

L, R¹, R² 및 R³은 화학식 I의 화합물(이의 모든 특정 특성 및 실시형태를 포함)에 대해서 정의된 바와 같으며; 그리고

R⁵ 내지 R⁸의 각각은 독립적으로 H 또는 화학식 I의 화합물(이의 모든 특정 특성 및 실시형태를 포함)에 대해서 정의된 바와 같은 R⁴기를 나타낸다.

의심을 피하기 위하여, 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물인 경우, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

더욱 특정 실시형태에 있어서, R⁵, R⁶, R⁸ 및 R⁹의 각각은 H를 나타내고, R⁷은 H 또는 화학식 I의 화합물(이의 모든 특정 특성 및 실시형태를 포함)에 대해서 정의된 바와 같은 R⁴기를 나타낸다.

추가로 더욱 특정 실시형태에 있어서, R⁵, R⁶, R⁸ 및 R⁹의 각각은 H를 나타내고 R⁷은 H 또는 R⁴를 나타내고, 여기서 R⁴는 할로(예컨대, 클로로) 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, -CH₃)을 나타낸다.

또 다른 더욱 특정 실시형태에 있어서, R⁵, R⁶, R⁸ 및 R⁹의 각각은 H를 나타내고 R⁷은 H 또는 R⁴를 나타내되, 여기서 R⁴는 할로(예컨대, 클로로), 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 -OC₁ _-6 알킬(예컨대, -OCH₃), 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, -CH₃)을 나타낸다.

언급될 수 있는 특정 화학식 I 및 Ia의 화합물(즉, 본 발명의 화합물)은 각각의 R¹, R² 및 R³이 각각 독립적으로 H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1을 나타내는 것들을 포함한다.

언급될 수 있는 더욱 특정 화학식 I 및 Ia의 화합물(즉, 본 발명의 화합물)은 하기의 것들을 포함한다:

각각의 R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 또는 -SR^m1(예컨대, H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1)을 나타내고; 그리고

각각의 R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 및 R^m1은 독립적으로 1개 이상의 플루오로C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)을 나타낸다.

언급될 수 있는 특정 실시형태에 있어서, 오로지 R^c1과 R^d1, 및/또는 R^g1과 R^h1은 대안적으로 본 명세서에 기재된 방식으로 함께 연결될 수 있다.

언급될 수 있는 더욱 특정 실시형태에 있어서, R^1a 상에 치환체로서 존재하는 G^1a기는 하기를 나타낼 수 없다:

(i) -NR^a3(R^b3), 특히 여기서 R^a3 및 R^b3은 본 명세서에 기재된 방식으로 연결됨; 또는

(ii) -OR^c3, 특히 여기서 R^c3은 사이클로알킬기를 나타냄.

언급될 수 있는 더욱 특정 실시형태에 있어서, R^1a 상에 치환체로서 존재하는 G^1a기(이러한 경우에 대안적으로 G^1ax기로 지칭될 수 있음)는 할로, -CN, -SR^d3 또는 =O를 나타낼 수 있다.

예를 들어, 언급될 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물(즉, 본 발명의 화합물)은 하기의 것들을 포함한다:

각각의 R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H 또는 -OR^l1을 나타내고; 그리고

각각의 R^l1은 독립적으로 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₂ _-6 알킬을 나타낸다.

또한, 언급될 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물(즉, 본 발명의 화합물)은 하기의 것들을 포함한다:

각각의 R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로(예컨대, 클로로), -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1을 나타낸다.

언급될 수 있는 특히 화학식 I 및 Ia의 화합물(즉, 본 발명의 화합물)은 하기의 것들을 포함한다:

각각의 R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로(예컨대, 클로로), -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1을 나타내고;

각각의 R^l1은 독립적으로 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 예컨대, 메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₂ _-6 알킬을 나타내고; 그리고

각각의 R^j1 및 R^k1은 독립적으로 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 예컨대, 메틸을 나타낸다.

언급될 수 있는 추가의 더욱 특정 화학식 I 및 Ia의 화합물(즉, 본 발명의 화합물)은 하기의 것들을 포함한다:

각각의 R^l1은 독립적으로 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)을 나타낸다.

화학식 I 및 Ia의 특정 화합물은 하기의 것들을 포함한다:

R¹, R² 및 R³의 각각은 H를 나타내고; 또는

R¹, R² 및 R³ 중 적어도 1개(예컨대, 1개)(예컨대, R¹)는 H 이외의 기(예컨대, -OR^l1, 예컨대, R^l1이 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)를 나타냄)를 나타내고, R¹, R² 및 R³의 나머지는 H를 나타낸다.

예를 들어, 언급될 수 있는 화학식 I 및 Ia의 화합물은 하기의 것들을 포함한다:

각각의 R¹, R² 및 R³은 H를 나타내고; 또는

R¹, R² 및 R³ 중 적어도 1개(예컨대, 1개)(예컨대, R¹)는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 -OC₁ _-6 알킬(예컨대, -OCH₃)을 나타내고, R¹, R² 및 R³의 나머지는 H를 나타낸다.

따라서, 특정 실시형태에 있어서, 하기와 같은 화학식 I 또는 1a의 화합물이 제공된다:

R² 및 R³은 H를 나타내고; 그리고/또는

R¹은 H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 또는 -SR^m1(예컨대, H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1)을 나타낸다.

더욱 특정 실시형태에 있어서, 하기와 같은 화학식 I 또는 1a의 화합물이 제공된다:

R² 및 R³은 H를 나타내고; 그리고/또는

R¹은 H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 또는 -SR^m1(예컨대, H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1)을 나타내며, 그리고

각각의 R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 및 R^m1은 독립적으로 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)을 나타낸다.

추가의 더욱 특정 실시형태에 있어서, 하기와 같은 화학식 I 또는 1a의 화합물이 제공된다:

R² 및 R³은 H를 나타내고; 그리고/또는

R¹은 H, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 -OC₁ _-6 알킬(예컨대, -OCH₃)을 나타낸다.

추가의 실시형태에 있어서, 하기와 같은 화학식 I 또는 1a의 화합물이 제공된다:

R² 및 R³은 H를 나타내고; 그리고/또는

R¹은 H, 할로(예컨대, 클로로), 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 -NC₁ _-6 알킬(C₁ _-6 알킬)(예컨대, -NCH₃(CH₃), 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 -OC₁ _-6 알킬(예컨대, -OCH₃)을 나타낸다.

본 명세서에서 위에서 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 특성 및 실시형태는 본 발명의 교시로부터 벗어나는 일 없이 조합될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 하기와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다:

각각의 R⁴는 독립적으로 할로(예컨대, 클로로), -N(R^j2)R^k2, -OR^l2 또는 R^a2를 나타내고; 그리고

각각의 R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 또는 -SR^m1을 나타낸다;

마찬가지로, 본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 하기와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다:

n은 1 또는 0을 나타내고;

R⁴는 할로(예컨대, 클로로), 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, -CH₃)을 나타내며;

언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물(화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 이의 모든 실시형태 및 특정 형태를 포함)은 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 실시예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

예시적인 화합물이 특정 염 형태로 얻어진 것으로 나타낼 경우, 당업자라면 언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물이 그 화합물의 유리 염기 또는 유리 산(적절한 경우) 또는 그 반대를 포함하는 것을 이해할 것이다. 또한, 예시적인 화합물이 특정 염 형태로 얻어진 것을 나타낼 경우, 언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 화합물의 다른(즉, 상이한) 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

따라서, 의심을 피하기 위하여, 언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 하기를 포함한다:

2-((4-클로로페닐)설포닐)-6-메톡시-3-나이트로피리딘;

3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘;

2-((4-메틸페닐)설포닐)-3-나이트로피리딘;

6-메톡시-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘; 및

2-((4-클로로페닐)설포닐)-3-나이트로피리딘,

및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.

언급될 수 있는 본 발명의 더욱 특정 화합물은 하기를 포함한다:

2-((4-클로로페닐)설포닐)-3-나이트로피리딘,

및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.

조성물 및 의학적 용도

이하에 논의되는 바와 같이, 본 발명의 화합물, 그리고 따라서 이를 포함하는 조성물 및 키트는 조제약(pharmaceutical)으로서 유용하다.

본 발명의 제2 양상에 따르면, 조제약으로서 사용하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물(즉, 본 발명의 제1 양상에서, 모든 실시형태 및 그 내의 특정 특성을 포함)이 제공된다. 또한 약제에 이용하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.

본 발명의 제2 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 리스트로부터 선택된 화합물이 아니다:

(a) 6-메톡시-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘.

본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암을 치료함에 있어서의 특정 용도일 수 있다.

따라서, 본 발명의 제3 양상에서, 암의 치료에 이용하기 위한, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물(즉, 본 명세서 내의 모든 실시형태 및 특정 특성을 포함하는 본 발명의 제1 양상에 있어서)이 제공된다.

본 발명의 대안적인 제3 양상에 있어서, 암의 치료용의 약제의 제조에서, 위에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 대안적인 제3 양상에 있어서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.

당업자라면, 특정 병태의 치료(또는 마찬가지로 그 병태를 치료하는)에 대한 언급이 약물의 분야에서 그들의 통상의 의미를 취하는 것을 이해할 것이다. 특히 이 용어는 병태와 연관된 하나 이상의 임상적 증상의 중증도의 저감을 달성하는 것을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 암의 경우에, 용어는 존재하는 암 세포의 양의 저감(예컨대, 고형 종양을 형성하는 암의 경우에, 종양 용적의 저감에 의해 표시됨)을 달성하는 것을 지칭할 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 환자에 대한 언급은, 포유류(예컨대, 인간) 환자를 비롯하여 치료 중인 생물 대상체를 지칭할 것이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 유효량은 치료된 환자에게 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 지칭할 것이다. 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정 가능) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과의 지표 및/또는 느낌을 제공함)일 수 있다.

본 발명의 화합물은 그와 같이 약리학적 활성을 지닐 수 있더라도, 본 발명의 화합물의 소정의 약제학적으로-허용 가능한(예컨대, "보호된") 유도체가 활성을 갖지 않을 수 있도록 존재하거나 제조될 수 있지만, 비경구로 또는 경구로 투여되고 나서 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 그러므로 이러한 화합물(일부 약리학적 활성을 보유할 수 있되, 단 이러한 활성이 대사되는 활성 화합물의 것보다 상당히 낮음)은 본 발명의 화합물의 "전구약물"로서 기재될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 전구약물이라는 언급은 경장 또는 비경구 투여(예컨대, 경구 또는 비경구 투여) 후에 소정 시간 내에 실험적으로-검출 가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한, 본 발명의 소정의 화합물은 그와 같이 없거나 최소의 약리학적 활성을 지닐 수 있지만, 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고, 그 후에, 체내에서 대사되어, 그와 같이 약리학적 활성을 지니는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 화합물(또한 일부 약리학적 활성을 지닐 수 있지만 그 활성이 대사되는 본 발명의 활성 화합물의 것보다 상당히 더 낮은 화합물을 포함함)은 또한 "전구약물"로서 기재될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 지니기 때문에 유용하고/하거나, 경구 또는 비경구 투여 후에 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 지니는 화합물을 형성한다.

본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암(즉, 특정 암)의 치료에 유용할 수 있다.

언급될 수 있는 특정 암은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 것을 포함한다:

연조직 암, 예컨대, 육종(예컨대, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종;

폐암, 예컨대, 비소세포 폐암을 비롯하여, 기관지원성 암종(예컨대, 편평세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포(또는 세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종;

위장암: 예컨대, 식도암(예컨대, 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(예컨대, 암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(예컨대, 췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마(vipoma)), 소장암(예컨대, 선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(예컨대, 선암종, 관선종, 융모선종, 과오종, 평활근종);

비뇨생식관암, 예컨대, 신장암(예컨대, 선암종, 빌름스 종양(신경모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도암(예컨대, 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(예컨대, 선암종, 육종), 고환암(예컨대, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 지방종);

간암, 예컨대, 간세포암(예컨대, 간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종;

골암, 예컨대, 골원성 육종(예컨대, 골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(예컨대, 세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(예컨대, 골연골 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포 종양;

두부 및/또는 신경계의 암, 예컨대, 두개골암(예컨대, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막암(예컨대, 뇌수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌암(예컨대, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종(송과체부종양), 다형성 교아종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수암(예컨대, 신경섬유종, 뇌수막종, 신경교종, 육종);

부인과 암, 예컨대, 자궁암(예컨대, 자궁내막 암종), 자궁경부암(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성), 난소암(예컨대, 난소 암종(장액낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소생식세포종, 악성 기형종), 외음부암(예컨대, 편평 세포 암종, 상피내암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(예컨대, 투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종)), 나팔관암(예컨대, 암종);

혈액학적 암, 예컨대, 혈액 및 골수암(예컨대, 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종);

피부암, 예컨대, 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드; 신경섬유종증 및 부신; 및

신경모세포종.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 암 세포 등에 개한 언급은 위에서 표시된 병태 중 어느 하나에 의해 고통받는 세포에 대한 언급을 포함할 것이다.

언급될 수 있는 더욱 특별한 염은 본 명세서에서 제공되는 실시예에서 사용되는 세포주에 대응하는 것들을 포함한다.

예를 들어, 언급될 수 있는 더욱 특별한 염은 하기를 포함한다:

두경부암(예컨대, 인후암, 예컨대, 인두의 편평세포 암종);

결장암(예컨대, 결장직장 암종);

피부암(예컨대, 표피양(피부) 암종);

위장암(예컨대, 췌장암, 예컨대, 체장관 암종);

유방암(예컨대, 유선 선암종, 예컨대, 전이성 유선 선암종);

폐암(예컨대, 암종); 및

혈액학적 암(예컨대, 백혈병, 예컨대, 급성 단구성백혈병).

특정 실시형태에 있어서, 암은 고형 종양암이다.

더욱 특정 실시형태에 있어서, 암은 췌장암, 난소암 및 결장직장암으로부터 선택된다.

예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 암은 결장직장암(Ras 돌연변이를 갖는 것들 포함), 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 및 신경교종으로부터 선택된다.

다른 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암(간세포암, 담도암 및 담관암종 포함), 및 위암으로부터 선택된다.

추가의 실시형태에 있어서, 암은 결장직장암(Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 간담도암(간세포암, 담도암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택된다.

본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 암은 백혈병(급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프성 백혈병 포함), 림프종(외투세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종 포함), 및 전립선암으로부터 선택된다.

당업자라면 본 발명의 화합물에 의한 치료가 동일 병태에 대한 추가의 치료(들)를 더 포함(즉, 와 조합)될 수 있는 것을 이해할 것이다. 특히 본 발명의 화합물에 의한 치료는 암의 치료를 위한 수단, 예컨대, 당업자에게 공지된, 암의 치료에서 유용한 1종 이상의 치료제 및/또는 암의 치료에서 사용되는 하나 이상의 물리적 방법(예컨대, 수술을 통해서)과 조합될 수 있다.

특히 본 발명의 화합물에 의한 치료는, 반응성 산소종의 증가를 초래할 수 있는(예컨대, 초래하는 것으로 입증될 수 있는) 치료제 또는 물리적 방법에 의해 치료 중인 또는 치료된 환자에서 (즉, 동일 병태에 대한 치료의 일부로서 또는 그 치료로서, 본 발명의 화합물에 의한 1개월의 치료 이내, 예컨대, 2주 이내, 예컨대, 1주 이내 또는 특히 동일자에) 수행될 수 있다.

의심을 피하기 위하여, 당업자라면 반응성 산소종의 증가를 초래할 수 있는(예컨대, 초래하는 것으로 입증될 수 있는) 치료제 또는 물리적 방법이 반드시 효과적인 치료 그 자체일 필요는 없지만, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 경우 효과적으로 될 것임을 이해할 것이다.

의심을 피하기 위하여, 당업자라면 본 발명의 화합물이 암의 치료에서 유용한 1종 이상의 치료제 및/또는 암의 치료에서 사용되는 하나 이상의 물리적 방법(예컨대, 수술을 통해서)과 조합하여 사용될 수 있음을 이해할 것이며, 여기서 이러한 방법은 반응성 산소종의 증가를 초래하지 않는다.

특히 본 발명의 화합물에 의한 치료는 방사선요법으로 치료 중이거나 치료된 환자에서 수행될 수 있다.

따라서, 하기 방법이 또한 제공된다:

암의 치료를 필요로 하는 환자에게 방사선요법에 의한 치료와 조합하여(즉, 동시에 또는 순차로) 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 투여되는, 환자에서의 암의 치료 방법; 및

또한 방사선요법으로 치료 중인 환자에서 암을 치료하는데 이용하기 위한 본 발명의 화합물.

본 발명의 화합물은, 통상적으로 경구로, 정맥내로, 피하로, 설하로, 직장으로, 피부내로, 비강으로, 기관으로(tracheally), 기관지로, 설하로, 비강내로, 국소로, 임의의 기타 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해서, 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 투여될 것이다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 경구 투여용의 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여용의 좌제, 비경구 또는 근육내 투여용의 멸균용액 또는 현탁액 등을 비롯하여 공지된 약제학적 조성물/제형에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 제4 양상에 따르면, 따라서, 위에서 정의된 바와 같은(즉, 본 발명의 제1 양상에 있어서의) 본 발명의 화합물 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체(예컨대, 이와 혼합하여)를 포함하는 약제학적 조성물/제형이 제공된다.

본 발명의 제4 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 리스트로부터 선택된 화합물이 아니다:

(a) 6-메톡시-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘.

당업자라면 특정 용도(및 마찬가지로 본 발명의 화합물과 관련된 용도 및 사용 방법)인 본 발명의 화합물에 대한 본 명세서에서의 언급이 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐, 예컨대, 경구로 취해지는 시간-방출 캡슐의 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 액체 형태일 수 있고, 그리고 경구로 또는 주사에 의해 취해질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 좌제, 또는 예컨대, 피부에 도포될 수 있는 크림, 겔, 및 폼(foam)의 형태일 수 있다. 또한 이들은 비강으로 또는 폐를 통해서 적용되는 흡입제의 형태일 수 있다.

당업자라면 본 발명의 화합물이 전신으로 및/또는 국부적으로(즉, 특정 부위에) 작용할 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물은 경구로, 정맥내로, 피하로, 설하로, 직장으로, 피부내로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 임의의 기타 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해서, 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 특히 본 발명의 화합물이 국부적으로 작용되도록 의도된 경우에, 본 발명의 화합물은 국소로 투여될 수 있다.

따라서, 특정 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은, 정제 또는 캡슐, 경구로 또는 주사에 의해 취해질 액체 형태, 좌제, 크림, 겔, 폼, 또는 (예컨대, 비강내로 적용될) 흡입제를 비롯하여 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 제공된다. 의심을 피하기 위하여, 이러한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 고체(예컨대, 고체 분산액), 액체로서(예컨대, 용액으로) 또는 다른 형태로, 예컨대, 마이셀의 형태로 존재할 수 있다.

더욱 특정 실시형태에 있어서, 약제학적 제형은 정제 또는 캡슐 형태, 경구로 또는 주사에 의해 취해질 액체 형태(예컨대, 정맥내 주사에 적합한 형태)로 제공된다. 특히 주사는 통상의 수단을 이용해서 일어날 수 있고, 그리고 마이크로니들의 사용을 포함할 수 있다.

예컨대, 본 발명의 화합물(즉, 활성 성분)의 역가 및 물리적 특징에 따라서, 언급될 수 있는 약제학적 제형은 활성 성분이 적어도 1 중량%(또는 적어도 10 중량%, 적어도 30 중량% 또는 적어도 50 중량%)로 존재하는 것들을 포함한다. 즉, 약제학적 조성물의 활성 성분 대 기타 성분(즉, 보조제(adjuvant), 희석제 및 담체의 첨가)의 비는 중량에 의해 적어도 1:99(또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 것(즉, 상이한, 예컨대, 화학식 I의 화합물 이외의 제제)와 조합될 수 있다. 1종 이상의 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 제공하는 이러한 병용 제품(combination product)은 별도의 제형으로서 제공될 수 있고, 여기서 이들 제형의 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하고, 적어도 하나는 다른 치료를 포함하거나, 또는 조합된 제조물로서 제공(즉, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로 제공)될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제5 양상에 따르면, 병용 제품이 제공되며, 이 조합제품은,

위에서 정의된 바와 같은 (즉, 본 발명의 제1 양상에 있어서의) 본 발명의 화합물; 및

암의 치료에 유용한 1종 이상의 기타 치료제를 포함하되,

여기서 성분 (A) 및 (B)의 각각은 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 제형화된다.

본 발명의 제6 양상에 있어서, 부품 키트(kit-of-parts)가 제공되며, 이 부품 키트는,

(a) 위에서 정의된 바와 같은(즉, 본 발명의 제1 양상에 있어서의) 약제학적 제형; 및

(b) 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어, 암의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하되,

성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 공동으로(즉, 동시에 또는 순차로) 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.

본 발명의 제5 및 제6 양상의 특정 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 리스트로부터 선택된 화합물이 아니다:

(a) 6-메톡시-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘.

본 발명의 화합물은 다양한 용량에서 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소 투약량(및 피하 투약량, 이러한 투약량은 비교적 낮을 수 있지만)은 약 0.01㎎/체중 ㎏/일(㎎/㎏/일) 내지 약 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏/일, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위하여, 조성물은 전형적으로 약 0.01㎎ 내지 약 2000㎎, 예를 들어 약 0.1㎎ 내지 약 500㎎, 또는 1㎎ 내지 약 100㎎의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정한 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10㎎/㎏/시간의 범위일 것이다. 유리하게는, 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투약량은 1일 2, 3 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.

임의의 이벤트에서, 의사 또는 당업자라면, 개별 환자에 대해서 가장 적합할 실제 투약량을 결정할 수 있을 것이며, 이러한 투약량은 투여 경로, 치료될 병태의 유형 및 중증도뿐만 아니라, 치료될 특정 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 변할 공산이 있다. 위에서 언급된 투약량은 평균 사례의 예시이며; 물론 더 높거나 또는 더 낮은 투약량 범위가 당연한 개별 사례가 있을 수 있고, 그러한 것은 본 발명의 범위 내이다.

화합물/조성물의 제조

본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물/제형, 병용 제품 및 키트는 표준 및/또는 허용된 약제학적 관례에 따라서 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 양상에 있어서, 위에서 정의된 바와 같은 약제학적 조성물/제형의 제조 방법이 제공되되, 해당 방법은 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 회합(association)시키는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 양상에 있어서, 위에서 정의된 바와 같은, 병용 제품 또는 부품 키트의 제조 방법이 제공되되, 상기 방법은 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 암의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 1종의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 회합시키는 것에 대한 언급은 2가지 성분이 서로 함께 투여에 적합하게 부여되는 것을 의미할 것이다.

따라서, 위에서 정의된 바와 같은 부품 키트의 제조 방법과 관련하여, 2가지 성분을 서로 "회합"시키는이란, 부품 키트의 2가지 성분이,

(i) 병용 요법(combination therapy)에서 서로 함께 사용되기 위하여 후속적으로 합쳐지도록, 개별의 제형으로서(즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있거나; 또는

(ii) 병용 요법에서 서로 함께 사용되기 위하여 "조합 팩"의 개별의 성분으로서 함께 포장되어 제공될 수 있음을 포함하는 것이다.

본 명세서에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은, 이하에 제공되는 실시예에서 기재된 것들과 같이, 당업자에게 잘 알려진 수법에 따라서 제조될 수 있다.

본 발명의 제7 양상에 따르면, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되되, 해당 방법은 하기 단계들을 포함한다:

(i) 적합한 산(예컨대, 농축된 산, 예컨대, 농축된 무기산, 예를 들어 농축된 HCl, 예컨대, 농축된 수성 HCl)의 존재에서 그리고 적합한 용매(예컨대, 극성 유기 용매, 예컨대, N,N'-다이메틸-아세트아마이드, N,N'-다이메틸-폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란)의 존재에서, 그리고 임의로 적합한 상 전이 촉매(예컨대, 제4급 암모늄 염, 예컨대, 테트라-부틸 암모늄 클로라이드)의 존재에서, 하기 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R¹, R² 및 R³은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, LG¹은 적합한 이탈기(예컨대, 할로, 예컨대, 클로로)를 나타냄)

(식 중, R⁴ 및 n은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, M은 알칼리 금속 이온(예컨대, Na 이온)을 나타냄),

(ii) 적합한 산(예컨대, 농축된 산, 예컨대, 농축된 무기산, 예를 들어 농축된 HCl, 예컨대, 농축된 수성 HCl)의 존재에서 그리고 적합한 용매(예컨대, 극성 유기 용매, 예컨대, N,N'-다이메틸-아세트아마이드, N,N'-다이메틸-폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란)의 존재에서, 그리고 임의로 적합한 상 전이 촉매(예컨대, 제4급 암모늄 염, 예컨대, 테트라-부틸 암모늄 클로라이드)의 존재에서, 하기 화학식 IIB의 화합물(특히 적어도 1개의 R⁴가 존재하고 전자-끄는 기, 예컨대, -NO₂를 나타냄)을 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R¹, R² 및 R³은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, M은 알칼리 금속 이온(예컨대, Na 이온)을 나타냄)

(식 중, R⁴ 및 n은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, LG²는 적합한 이탈기(예컨대, 할로, 예컨대, 클로로)를 나타냄);

(iii) 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 금속 할라이드(예컨대, 적합한 요오드화금속, 예컨대, CuI, 또는 적합한 브로민화금속, 예컨대, CuBr; 여기서 금속 할라이드는, 예컨대, 화학식 IIA의 화합물 및/또는 화학식 IIIA의 화합물의 적어도 2당량에 대응하는 양과 같이 과잉으로 존재할 수 있음)의 존재에서 그리고 적합한 용매(예컨대, 극성 유기 용매, 예컨대, N,N'-다이메틸아세트아마이드, N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 또는 3-다이메틸-2-이미다졸리디논)의 존재에서, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물을 위에서 정의된 바와 같은 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 단계;

(iv) 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 금속 할라이드(예컨대, 적합한 요오드화금속, 예컨대, CuI, 또는 적합한 브로민화금속, 예컨대, CuBr; 여기서 금속 할라이드는, 예컨대, 화학식 IIB의 화합물 및/또는 화학식 IIIB의 화합물의 적어도 2당량에 대응하는 양과 같이 과잉으로 존재할 수 있음)의 존재에서 그리고 적합한 용매(예컨대, 극성 유기 용매, 예컨대, N,N'-다이메틸아세트아마이드, N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란 또는 3-다이메틸-2-이미다졸리디논)의 존재에서, 위에서 정의된 바와 같은 화학식 IIB의 화합물(특히 적어도 1개의 R⁴가 존재하고 전자-끄는 기, 예컨대, -NO₂를 나타냄)을 위에서 정의된 바와 같은 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키는 단계;

(v) 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 용매의 존재에서(예컨대, 극성 유기 용매, 예컨대, N,N'-다이메틸아세트아마이드, N,N'-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란), 그리고 임의로 물의 존재에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 산화제(예컨대, 하이포아염소산염, 예컨대, 하이포아염소산나트륨, 퍼옥시모노설페이트염, 예컨대, 칼륨 퍼옥시모노설페이트(옥손(Oxone)), 퍼카복실산, 예컨대, 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 또는 과망간산칼륨)와 반응시키는 단계:

(식 중, R¹ 내지 R⁴ 및 n은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음);

(vi) 적합한 루이스산(예컨대, AlCl₃)의 존재에서 그리고 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄)의 존재에서, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R¹, R² 및 R³은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, LG³은 적합한 이탈기(예컨대, 할로, 예컨대, 클로로)를 나타냄)

(식 중, R⁴ 및 n은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태; 특히 1개 이상의 R⁴가 존재하고, 전자 주는 기, 예컨대, 알킬기를 나타냄)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음);

(vii) 적합한 촉매(예컨대, 아세트산팔라듐(II)) 및 적합한 염기(예컨대, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대, 탄산칼륨), 및 적합한 용매의 존재에서(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄)의 존재에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물(예를 들어, 1개 이상의 R⁴가 오쏘 위치에 존재하고 적합한 지향기를 나타냄)과 반응시키는 단계;

(viii) 적합한 촉매(예컨대, 적합한 금속 할라이드, 예컨대, CuBr, 또는 페난트롤린)의 존재에서 그리고 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄)의 존재에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R⁴ 및 n은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같고, LG⁴는 적합한 이탈기(예컨대, 보론산)를 나타냄);

(ix) 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 촉매 및/또는 산화제(예컨대, 아세트산 구리(II) 및/또는 탄산은)의 존재에서, 그리고 적합한 용매(예컨대, 유기 용매, 예컨대, 다이클로로에탄)의 존재에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 IIB의 화합물을 (a) 적어도 1개의 R⁴기를 갖는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물, 또는 (b) R⁴기로 전환될 수 있는 기를 갖지만 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물(여기서 R⁴기 또는 R⁴기로 전환될 수 있는 기는 필수적인 H 치환체에 대해서 오쏘에 존재하고 적합한 지향성 기(예컨대, 적합한 아마이드, 예컨대, -C(O)N(H)C(CH₃)₂-2-피리딘일)를 나타냄)과 반응시키는 단계(여기서 이 단계는 R⁴기로 전환될 수 있는 기를 필요한 R⁴기로 전환하는 것을 포함할 수 있다).

화학식 IIA, IIB, IIIA, IIIB, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 수법에 따라서, 적절한 시약 및 반응 조건을 이용해서 입수 가능한 출발 물질로부터 본 명세서에 기재된 방법에 따라 유사하게 또는 통상의 합성 절차에 의해 얻어질 수 있다. 이 점에서, 당업자라면 그 중에서도 문헌["Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다. 이용될 수 있는 추가의 문헌은 하기를 포함한다: "Heterocyclic Chemistry" by J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3^rd edition, published by Chapman & Hall, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" by A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 및 "Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.

특히 화학식 IV의 화합물은, 당업자에게 공지된 조건 하에, 예컨대, 적합한 염기(예컨대, 금속 탄산염, 예컨대, 탄산칼륨, 금속 수산화물, 예컨대, 수산화나트륨, 또는 아민 염기, 예컨대, 트라이에틸 아민)의 존재에서 그리고 적합한 용매(예컨대, 극성 유기 용매, 예컨대, N,N'-다이메틸아세트아마이드, N,N'-다이메틸-폼아마이드 또는 테트라하이드로퓨란, 또는 극성 유기 용매와 물의 혼합물)의 존재에서, 당업자에게 공지된 조건 하에, 하기 화학식 VIII의 화합물을 앞서 정의된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

(식 중, R⁴ 및 n은 학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음).

마찬가지로, 화학식 IV의 화합물(특히 적어도 1개의 R⁴가 존재하고, 전자-끄는 기, 예컨대, -NO₂를 나타내는 경우)은, 당업자에게 공지된 조건 하에 하기 화학식 IX의 화합물을 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 IIIB의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

(식 중 R¹, R² 및 R³은 화학식 I(또는 이의 임의의 특정 특성 또는 실시형태)에서 본 명세서에서 정의된 바와 같음)(예를 들어, 화학식 IIIB의 화합물 중에 존재하는 R⁴기가 충분하게 전자를 끌지 못할 경우, 이 반응은 아세트산팔라듐(II) 또는 산화구리와 같은 적합한 촉매의 존재에서 수행될 수 있으며, 이 경우에 적합한 염기는 알칼리 금속 tert-부톡사이드, 예컨대, Kt-OBu일 수 있다).

마찬가지로, 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 수법에 따라서, 적절한 시약 및 반응 조건을 이용해서 입수 가능한 출발 물질로부터 본 명세서에 기재된 방법에 따라 유사하게 또는 통상의 합성 절차에 의해 얻어질 수 있다.

위에서 정의된 바와 같은 치환체 R¹ 내지 R⁴(또는 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물인 경우에는, 치환체 R¹ 내지 R³ 및 R⁵ 내지 R⁹)는, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해서, 화학식 I의 화합물(화학식 Ia의 화합물 포함)의 제조에 대한 위에서 기재된 방법 후에 또는 동안에 1회 이상 변경될 수 있다. 이러한 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 탈수소화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 가수분해, 에스터화, 에터화, 할로겐화 및 질산화를 포함한다. 전구체 기는, 반응 수순 동안 임의의 시각에, 상이한 이러한 기, 또는 화학식 I에서 정의된 기로 변화될 수 있다. 당업자라면, 문헌["Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 및/또는 "Comprehensive Organic Transformation" by R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999]을 참조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요한 경우, 당업자에게 공지된 바와 같은 통상의 수법을 이용해서 정제될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법은, 최종 단계로서, 본 발명의 화합물의 단리 및 임의로 정제(예컨대, 화학식 I의 화합물의 단리 및 임의로 정제)를 포함할 수 있다.

당업자라면, 위에서 그리고 이하에서 기재된 방법에서, 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 작용기의 보호 및 탈 보호는 상기 언급된 반응식에서의 반응 전에 또는 후에 일어날 수 있다.

보호기는 당업자에게 잘 알려져 있고 이하에 기재된 바와 같은 수법에 따라서 적용되고 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 수법을 사용하여 미보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 내포된 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형뿐만 아니라, 합성을 달성하기 위한 수순을 기술할 것이다. 보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 완전히 기재되어 있다.

본 발명의 화합물들은, 위에서 기재된 적응증 또는 기타에서 이용되든지 간에, 이들이 당업계에 공지된 화합물보다 더 효율적일 수 있고, 더 길게 작용할 수 있고, 더 강력할 수 있고, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고, 더 용이하게 흡수될 수 있고, 그리고/또는 더 양호한 약동학적 프로파일(예컨대, 더 높은 경구적 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소율)을 가질 수 있고, 그리고/또는 또 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 지닐 수 있다. 특히 본 발명의 화합물들은 이들이 생체내에서 더 효율적이고/이거나 유리한 특성을 나타내는 이점을 지닐 수 있다.

이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 티오레독신 환원효소의 저해는 산화된 티오레독신 환원효소가 아니라 NADPH-환원된 현저한 고유한 친핵성과 조합하여 소분자 저해제의 강력한 친전자성의 이용에 의해 얻어지며, 그 결과 다른 세포 경로 또는 효소의 주된 표적화 없이 상기 효소의 선택적이고도 강력한 저해가 얻어지는 것으로 여겨진다.

게다가, 정상의 비암성 세포는 글루타티온 시스템의 유지된 기능 때문에 기능성 세포질 티오레독신 환원효소 효소 없이도 생존할 수 있는 한편, 암 세포는 세포질 티오레독신 환원효소의 특이적 저해 시 생존할 수 없는 것으로 여겨진다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 실시예 1의 화합물에 대한 생물학적 실시예 1에 기재된 실험으로부터 얻어진 결과를 도시한 도면.

도 2는 (실시예 1의 화합물을 이용하여) 생물학적 실시예 2에 기재된 실험으로부터 얻어진 결과를 도시한 도면.

도 3은 (실시예 1의 화합물을 이용하여) 생물학적 실시예 3에 기재된 실험으로부터 얻어진 결과를 도시한 도면.

실시예

본 발명은 이하의 실시예에 의해 설명되며, 여기서 이하의 약어가 이용될 수 있다.

aq 수성

BSA 소혈청 알부민

conc 농축된

DMA N,N'-다이메틸아세트아마이드

DMF N,N'-다이메틸폼아마이드

DMSO 다이메틸 설폭사이드

DTNB 5,5'-다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)

EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산

GSSG 글루타티온 다이설파이드

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HRMS 고해상도 질량 분광법

mCPBA 메타-클로로퍼벤조산

NADPH 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트

NMR 핵자기공명

PBS 인산염 완충 식염수

rt 실온

이하에 기재된 합성에 특정된 출발 물질 및 화학 시약은 시그마 알드리치사(Sigma Aldrich)와 같은 많은 공급처로부터 상업적으로 입수 가능하다.

그래프로 묘사된 바와 같은 화합물 명명법과 구조 간에 차이가 있을 경우에, (부여될 수 있는 임의의 실험적 상세에 의해 모순되지 않는 한 그리고/또는 문맥으로부터 명백하지 않은 한) 후자가 우선한다. 최종 화합물은 켐바이오드로 울트라 14(ChemBioDraw Ultra 14)를 이용해서 명명된다.

실시예 1: 2-((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-6- 메톡시 -3- 나이트로피리딘 하이드로클로라이드

농축된 aq HCl(0.03mL, 1.06 m㏖)을 2-클로로-6-메톡시-3-나이트로피리딘 (0.20g, 1.06 m㏖), 나트륨 4-클로로벤젠설피네이트(0.32g, 1.60 m㏖), 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드(0.09g, 0.32 m㏖) 및 DMA(3mL)의 혼합물에 rt에서 시린지를 통해서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(8mL)을 뜨거운 혼합물에 한번에 첨가하고, rt로 냉각시켰다. 석출물을 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 표제의 화합물(0.16g, 40%)을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.48 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 8.14 - 7.89 (m, 2H), 7.86 - 7.64 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.89 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H);

¹³C NMR (151 MHz, DMSO d ₆ ) δ 55.40, 116.50, 129.97, 131.73, 136.67, 137.93, 139.42, 140.36, 148.29, 및 163.77;

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₂H₁₀ClN₂O₅S에 대한 계산치, 328.9993) 확인치, 328.9988.

실시예 2: 3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 2-클로로-3-나이트로피리딘 및 나트륨 벤젠설피네이트로부터 실시예 1의 절차에 따라서 제조하였다. 이 화합물은 석출되지 않았고, 대신에 이동상의 부분으로서 트라이플루오로아세트산을 이용하는 HPLC에 의해 정제시켰다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 및 7.72 - 7.58 (m, 2H);

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₁H₉N₂O₄S에 대한 계산치 265.0278) 확인치, 265.0286.

실시예 3: 3-나이트로-2- 토실피리딘 하이드로클로라이드

표제의 화합물은 2-클로로-3-나이트로피리딘 및 나트륨 p-톨루엔설피네이트로부터 실시예 1의 절차에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (dd, J = 1.38, 및 4.69 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.40, 및 8.18 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.67, 및 8.19 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 및 2.40 (d, J = 0.73 Hz, 3H);

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₂H₁₁N₂O₄S에 대한 계산치 279.0434) 확인치, 279.0435.

실시예 4: 6- 메톡시 -3-나이트로-2-( 페닐설포닐 )피리딘 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 2-클로로-6-메톡시-3-나이트로피리딘 및 나트륨 벤젠설피네이트로부터 실시예 1의 절차에 따라서 제조하였다. 이 화합물은 석출되지 않았고, 대신에 이동상의 부분으로서 트라이플루오로아세트산을 이용하는 HPLC에 의해 정제시켰다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.45 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 및 3.58 (s, 3H);

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₂H₁₁N₂O₅S에 대한 계산치 295.0383) 확인치, 295.0376.

실시예 5: 2-((4- 클로로페닐 ) 설포닐 )-3- 나이트로피리딘 트라이플루오로아세테이트

표제의 화합물은 2-클로로-3-나이트로피리딘 및 나트륨 4-클로로벤젠설피네이트로부터 실시예 1의 절차에 따라서 제조하였다. 이 화합물은 석출되지 않았고, 대신에 이동상의 부분으로서 트라이플루오로아세트산을 이용하는 HPLC에 의해 정제시켰다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 - 8.77 (m, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 1H), 8.07 - 7.87 (m, 3H), 및 7.83 - 7.68 (m, 2H);

HRMS: m/z (M+H)⁺ = (C₁₁H₈ClN₂O₄S에 대한 계산치 298.9888) 확인치, 298.9888.

실시예 6: 6-메톡시-3-나이트로-2-토실피리딘

(a) 6-메톡시-3-나이트로-2-( p -톨릴티오)피리딘

2-클로로-6-메톡시-3-나이트로피리딘(0.25g, 1.33 m㏖), 4-메틸티오페놀(0.16g, 1.33 m㏖), K₂CO₃(0.22g, 1.62 m㏖) 및 DMF(1mL)의 혼합물을 rt에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 여과시켜 부제의 화합물(0.36g, 98%)을 제공하였다.

(b) 6-메톡시-3-나이트로-2-토실피리딘

NaOCl(aq, 10%, 1.71mL, 2.86 m㏖)을 6-메톡시-3-나이트로-2-(p-톨릴티오)피리딘(0.36g, 1.30 m㏖), 빙초산(0.10mL, 1.67 m㏖) 및 DMF(2mL)의 교반된 혼합물에 40℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 물에 부었다. pH를 aq NaOH(20% (w/v))를 이용해서 대략 9로 조정하였다. 30분 동안 교반 후, 석출물을 수집하여 물로 세척하였다. 고체를 H₂O/EtOH(3:2)로 재결정시켜 표제의 화합물(0.19g, 48%)을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07-8.04 (1H, m), 7.97-7.94 (2H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.46 (3H, s);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 163.8, 150.2, 145.6, 136.2, 135.2, 130.1, 130.0, 129.7, 115.1, 55.2, 21.9;

ESI-MS: 309 [M+H]⁺.

실시예 7: 6-메톡시-2-((4-메톡시페닐)설포닐)-3-나이트로피리딘

표제의 화합물은 2-클로로-6-메톡시-3-나이트로피리딘 및 4-메톡시티오페놀로부터 실시예 6의 절차에 따라서 제조하였다. 이 화합물은 석출되지 않았고, 역상크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05-8.02 (1H, m), 8.02-7.99 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.93-6.90 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.75 (3H, s);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.5, 163.8, 150.4, 136.1, 132.3, 129.3, 115.0, 114.3, 55.9, 55.2;

ESI-MS: 325 [M+H]⁺.

실시예 8: 6-클로로-2-((4-클로로페닐)설포닐)-3-나이트로피리딘

(a) 6-클로로-5-나이트로피리딘-2-아민

conc HNO₃(2.39mL, 35.00 m㏖)를 conc H₂SO₄(56mL, 1050 m㏖)와 6-클로로피리딘-2-아민(3.00g, 23.34 m㏖)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 빙수에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 부제의 화합물(1.38g, 34%)을 제공하였다.

(b) 6-((4- 클로로페닐 ) 티오 )-5- 나이트로피리딘 -2-아민

6-클로로-5-나이트로피리딘-2-아민(0.18g, 1.06 m㏖), 4-클로로티오페놀 (0.17g, 1.17 m㏖), K₂CO₃(0.18g, 1.29 m㏖) 및 DMF(1.5mL)의 혼합물을 rt에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 CH₂Cl₂(3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 생성물을 헥산의 첨가에 의해 석출시켜 부제의 화합물(0.25g, 82%)을 제공하였다.

(c) 6- 클로로 -2-((4- 클로로페닐 ) 티오 )-3- 나이트로피리딘

아이소아밀나이트라이트(0.19mL, 1.44 m㏖)를 6-((4-클로로페닐)티오)-5-나이트로피리딘-2-아민(0.20g, 0.72 m㏖), CuCl₂(0.19g, 1.44 m㏖) 및 MeCN(5mL)의 교반된 혼합물에 rt에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EtOAc(3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 부제의 화합물 (0.08g, 38%)을 제공하였다.

(d) 6-클로로-2-((4-클로로페닐)설포닐)-3-나이트로피리딘

mCPBA(0.15g, 0.61 m㏖)를 6-클로로-2-((4-클로로페닐)티오)-3-나이트로피리딘(0.08g, 0.28 m㏖) 및 CH₂Cl₂(7mL)의 교반된 혼합물에 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하고 물에 부었다. 상들을 분액시키고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(0.07g, 71%)을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) d8.69-8.67 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.06-7.92 (m, 2H), 7.89-7.73 (m, 2H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ) d151.8, 148.2, 144.1, 140.5, 137.5, 135.6, 131.1, 130.8, 129.9;

ESI-MS:333 및 335[M+H]⁺.

실시예 9: 6- 클로로 -2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )-3- 나이트로피리딘

표제의 화합물은 6-클로로피리딘-2-아민 및 4-메톡시티오페놀로부터 실시예 8, 단계 (a) 내지 (d)의 절차에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 164.5, 151.6, 148.8, 144.0, 137.2, 131.7, 130.4, 127.7, 115.1, 56.0;

ESI-MS: 329 및 331 [M+H]⁺.

실시예 10: 6- 클로로 -3-나이트로-2-( 페닐설포닐 )피리딘

표제의 화합물은 6-클로로피리딘-2-아민 및 티오페놀로부터 실시예 8, 단계 (a) 내지 (d)의 절차에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12-8.11 (m, 1H), 8.10 - 8.09 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 153.2, 150.8, 137.3, 135.4, 135.0, 130.0, 129.4, 129.0;

ESI-MS: 299 [M+H]⁺.

실시예 11: 6- 클로로 -3-나이트로-2- 토실피리딘

표제의 화합물은 6-클로로피리딘-2-아민 및 4-메틸티오페놀로부터 실시예 8, 단계 (a) 내지 (d)의 절차에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00-7.97 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 2.47 (s, 3H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 153.2, 151.0, 146.4, 144.3, 135.3, 134.2, 130.3, 130.1, 128.9, 22.0;

ESI-MS: 313 [M+H]⁺.

실시예 12: 6-((4-메톡시페닐)설포닐)- N , N -다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민

(a) 6-클로로- N , N -다이메틸피리딘-2-아민

2,6-다이클로로피리딘(2.20g, 14.9 m㏖)과 DMF(11.5mL, 148.7 m㏖)의 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 부제의 화합물(2.12g, 91%)을 제공하였다.

(b) 6-클로로- N , N -다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민

conc HNO₃(0.9mL, 13.52 m㏖)를 conc H₂SO₄(32.4mL, 608.6 m㏖)와 6-클로로-N,N-다이메틸피리딘-2-아민(2.12g, 13.5 m㏖)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 빙수에 부었다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 aq Na₂CO₃로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 부제의 화합물(0.89g, 33%)을 제공하였다.

(c) 6-((4-메톡시페닐)티오)- N , N -다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민

6-클로로-N,N-다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민(0.20g, 1.00 m㏖), 4-메톡시-티오페놀(0.13mL, 1.09 m㏖), K₂CO₃(0.17g, 1.21 m㏖) 및 DMF(1mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 석출물을 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 부제의 화합물(0.30g, 97%)을 제공하였다.

(d) 6-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 )- N , N - 다이메틸 -5- 나이트로피리딘 -2-아민

mCPBA(0.26g, 1.07 m㏖)를 6-((4-메톡시-페닐)티오)-N,N-다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민(0.15g, 0.48 m㏖)과 CH₂Cl₂(8mL)의 교반된 혼합물에 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 상들을 분액시키고 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 aq Na₂S₂O₅ 및 NaHSO₃ 혼합물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 H₂O/EtOH(9:1)로부터 재결정시켜 표제의 화합물(0.11g, 69%)을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11-8.07 (1H, m), 7.95-7.90 (2H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 6.50-6.46 (1H, m), 3.88 (3H, s), 2.89 (6H, br s);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 163.9, 157.7, 153.3, 135.8, 132.3, 130.3, 113.9, 106.8, 55.9, 38.2;

ESI-MS: 338 [M+H]⁺.

실시예 13: 6-((4-클로로페닐)설포닐)- N , N -다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민 XXX

표제의 화합물은 6-클로로-N,N-다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민 및 4-클로로티오페놀로부터 실시예 12, 단계 (c) 내지 (d)의 절차에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18-8.14 (1H, m), 7.97-7.92 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 6.53-6.49 (1H, m), 2.87 (6H, br s);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 157.7, 152.9, 140.3, 137.8, 136.0, 131.5, 131.5, 128.9, 107.1, 38.2;

ESI-MS: 342 [M+H]⁺.

실시예 14: N , N - 다이메틸 -5-나이트로-6-( 페닐설포닐 )피리딘-2-아민

표제의 화합물은 6-클로로-N,N-다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민 및 티오페놀로부터 실시예 12, 단계 (c) 내지 (d)의 절차에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.66-7.61 (1H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 9.3 Hz), 2.81 (6H, br s);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 157.7, 153.2, 139.1, 135.9, 133.5, 130.0, 130.0, 128.7, 106.9, 38.1;

ESI-MS: 308 [M+H]⁺.

실시예 15: N , N - 다이메틸 -5-나이트로-6- 토실피리딘 -2-아민

표제의 화합물은 6-클로로-N,N-다이메틸-5-나이트로피리딘-2-아민 및 4-메틸티오페놀로부터 실시예 12, 단계 (c) 내지 (d)의 절차에 따라서 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 2.85 (6H, br s), 2.44 (3H, s);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 157.7, 153.2, 144.6, 136.0, 135.8, 130.1, 129.3, 106.8, 38.1, 21.8;

ESI-MS: 322 [M+H]⁺.

생물학적 실시예

생물학적 실시예 1: 재조합 TrxR1 및 GR 의 저해

재조합 티오레독신 환원효소 1(TrxR1) 및 글루타티온 환원효소(GR)의 소분자 저해는 96-웰 플레이트 형태에서 조사하였다. 15nM TrxR1을 50mM Tris(pH 7.5) 및 2mM EDTA 완충액 중 250μM NADPH, 0.1mg/ml BSA, 및 각종 농도의 실시예 1의 화합물(최종 1% DMSO)의 존재에서 15분 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후에, 2.5mM DTNB를 각 웰에 첨가하고, 412㎚에서의 O.D.의 변화를 수반하였다. 퍼센트 활성은 DMSO 비히클 및 rxR1 무함유(블랭크) 대조군을 이용해서 결정하였다. 2nM GR을 50mM Tris(pH 7.5) 및 2mM EDTA 완충액 중 250μM NADPH, 0.1mg/ml BSA, 및 각종 농도의 화합물(최종 1% DMSO)의 존재에서 15분 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후에, 1mM GSSG를 각 웰에 첨가하고, 340㎚에서의 O.D.의 변화를 수반하였다. 퍼센트 활성은 DMSO 비히클 및 GR 무함유(블랭크) 대조군을 이용해서 결정하였다.

생물학적 실시예 1에 기재된 검정을 이용해서, 이하의 IC₅₀ 값이 얻어졌다. 실시예 1의 화합물에 대해서 얻어진 결과는 또한 도 1에 나타낸다.

생물학적 실시예 2: 세포 배양

세포주는 25nM 아셀렌산염을 함유하는 10% FBS 매체 중에서 96-웰 흑색 광학 플레이트 중 2000개 세포/웰 평판배양하였다. 그 다음 날 세포를 각종 농도의 실시예 1의 화합물(최종 0.1% DMSO)로 처리하고 72시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 셀-콴티 블루 시약(Cell-Quanti Blue reagent)을 각 웰에 첨가하고, 추가로 3시간 동안 항온처리하였다. 형광은 ex:530㎚/em:590㎚에서 판독하고, 생존능 퍼센트는 DMSO 비히클 및 세포 무함유(블랭크) 대조군을 이용해서 결정하였다.

얻어진 각종 결과는 본 명세서에서 도 2에 도시되어 있으며, 여기서 이하의 세포주에 대한 데이터가 제공된다.

유사한 실험에서 얻어진 추가의 결과는 이하에 나타낸 바와 같았다(GI50은 50% 성장 저해를 수득하는 화합물의 농도를 지칭하고; E는 기준 10에 대한 지수를 나타낸다).

패널/세포주 GI50 (M)

백혈병

CCRF-CEM 2.93E-6

HL-60(TB) 6.81E-6

K-562 3.02E-6

MOLT-4 3.59E-6

RPMI-8226 3.38E-6

SR 2.99E-6

비소세포 폐암

A549/ATCC 1.85E-5

HOP-62 1.66E-5

HOP-92 2.00E-6

NCI-H226 1.02E-5

NCI-H23 4.58E-6

NCI-H322M 2.04E-5

NCI-H460 1.46E-5

NCI-H522 1.86E-6

결장암

COLO 205 1.96E-6

HCC-2998 8.38E-6

HCT-116 2.90E-6

HCT-15 2.05E-6

HT29 3.34E-6

KM12 1.40E-5

SW-620 2.06E-6

CNS암

SF-268 4.57E-6

SF-295 1.31E-5

SF-539 3.39E-6

SNB-19 1.30E-5

SNB-75 1.10E-5

U251 8.69E-6

흑색종

LOX IMVI 1.98E-6

MALME-3M 2.00E-6

M14 3.05E-6

MDA-MB-435 1.75E-6

SK-MEL-2 1.14E-5

SK-MEL-28 3.57E-6

SK-MEL-5 1.20E-5

UACC-257 1.13E-5

UACC-62 3.56E-6

난소암

IGROV1 1.22E-5

OVCAR-3 2.33E-6

OVCAR-4 2.32E-6

OVCAR-5 3.13E-6

OVCAR-8 3.67E-6

NCI/ADR-RES 4.93E-6

SK-OV-3 1.51E-5

신장암

786-0 2.51E-6

ACHN 2.08E-6

CAKI-1 1.61E-6

RXF 393 4.45E-6

SN12C 3.82E-6

TK-10 3.57E-6

UO-31 2.97E-6

전립선암

PC-3 1.73E-5

DU-145 9.63E-6

유방암

MCF7 2.24E-6

MDA-MB-231/ATCC 2.83E-6

HS 578T 1.30E-5

BT-549 2.75E-6

T-47D 2.12E-6

MDA-MB-468 1.93E-6

생물학적 실시예 3: 마우스 모델

폭스 체이스(Fox Chase) 수컷 중증 복합형 면역결핍증(SCID, 찰스강, #250) 마우스를 전방 가측 흉부벽에 위치된 미리 면도한 영역에서 PBS 중 1x10⁶ FaDu 세포로 항온처리하였다. 13일 성장 후에, 종양을 캘리퍼스 측정하고 처리를 개시하였다. 마우스에게는 정맥내 꼬리 주사를 통해서 5일 간격으로 총 9회 10㎎/kg의 실시예 1의 화합물, 또는 비히클을 주사하였다. 최종 투여 시, 꼬리 주사 부위에서 현저한 혈종으로 인해 주사는 피하로(s.c.) 수행되었다. 마우스 건강 상태는 매일 모니터링하고, 체중을 측정하고, 종양 용적은 캘리퍼스 계측치로부터 기록하였다. 마우스는 정상 세포 또는 조직에서의 일반적인 또는 전신 독성 효과의 명백한 징후는 보이지 않았다. 종양 성장은 0일째 캘리퍼스 계측치로 정규화시키고, 실시예 1의 화합물에 의한 처리(N=6, p<0.01)를, 던넷의 다중 비교 사후 시험으로 반복된 측정 ANOVA를 이용해서 비히클(N=4)과 비교하였다.

얻어진 결과는 본 명세서의 도 3에 제공된다.

생물학적 실시예 4: 재조합 TrxR1 및 GR 의 저해, 및 세포 배양 검정

재조합 TrxR1 및 GR의 저해를 평가하기 위하여 생물학적 실시예 1에 기재된 검정을 이용해서, 이하의 IC₅₀값이 본 명세서에 기재된 실시예에서 얻어졌다. 또한, 생물학적 실시예 2에 기재된 프로토콜 후에, 이하의 IC₅₀ 값이 FaDu 세포주를 이용해서 세포 생존능의 저해에 대해서 얻어졌다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중,
L은 -S(O)₂-를 나타내고;
n은 0 내지 5를 나타내며;
R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_pR^f1, -A^e1-S(O)_pN(R^g1)R^h1, -A^f1-S(O)_pORⁱ¹, -N₃, -N(R^j1)R^k1, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l1 또는 -SR^m1을 나타내고;
각각의 A^a1 내지 A^f1은 독립적으로 단일 결합, -N(R^p1)- 또는 -O-를 나타내며;
각각의 Q^a1 내지 Q^c1은 독립적으로 =O, =S, =NRⁿ¹ 또는 =N(OR^o1)을 나타내고;
각각의 R^a1 및 R^f1은 독립적으로 G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 G^1b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내며;
각각의 R^p1은 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내고;
각각의 R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹ 및 R^o1은 독립적으로 H, G^1a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 G^1b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내거나; 또는
임의의 R^c1과 R^d1, R^g1과 R^h1 및/또는 R^j1과 R^k1은 함께 연결되어 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 할로, 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R⁴는 독립적으로 할로, R^a2, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b2, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c2)R^d2, -A^c2-C(Q^c2)OR^e2, -A^d2-S(O)_qR^f2, -A^e2-S(O)_qN(R^g2)R^h2, -A^f2-S(O)_qORⁱ², -N₃, -N(R^j2)R^k2, -N(H)CN, -NO₂, -ONO₂, -OR^l2 또는 -SR^m2를 나타내며;
각각의 Q^a2 내지 Q^c2는 독립적으로 =O, =S, =NRⁿ² 또는 =N(OR^o2)를 나타내고;
각각의 A^a2 내지 A^f2는 독립적으로 단일 결합, -N(R^p2)- 또는 -O-를 나타내며;
각각의 R^a2 및 R^f2는 독립적으로 G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 G^2b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
각각의 R^p2는 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내며;
각각의 R^b2, R^c2, R^d2, R^e2, R^g2, R^h2, Rⁱ², R^j2, R^k2, R^l2, R^m2, Rⁿ² 및 R^o2는 독립적으로 H, G^2a로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 G^2b로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내거나; 또는
임의의 2개의 R^c2와 R^d2, R^g2와 R^h2 및/또는 R^j2와 R^k2는 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 할로겐, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며;
각각의 G^1a, G^1b, G^2a 및 G^2b는 독립적으로 할로, -CN, -N(R^a3)R^b3, -OR^c3, -SR^d3 또는 =O를 나타내고;
각각의 R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3은, 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6알킬을 나타내며;
또는 R^a3과 R^b3은 함께 연결되어, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 고리를 형성하되, 상기 고리는 임의로 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 그리고 상기 고리는 플루오로, 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; 그리고
각각의 p 및 q는 독립적으로 1 또는 2를 나타내되,
단서 조건으로서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 리스트로부터 선택된 화합물이 아니다:
(1) 6-메톡시-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘;
(2) 6-메톡시-3-나이트로-2-토실피리딘;
(3) 5-메틸-3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘;
(4) 3-나이트로-2-토실피리딘;
(5) 2-((4-클로로페닐)설포닐)-6-메톡시-3-나이트로피리딘;
(6) 3-나이트로-2-(페닐설포닐)피리딘;
(7) 2-메틸-3,5-다이나이트로-6-(페닐설포닐)피리딘; 및
(8) N-(2-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)설포닐)페닐)아세트아마이드.
제1항에 있어서, 각각의 R⁴는 독립적으로 할로, -N(R^j2)R^k2, -OR^l2 또는 R^a2를 나타내는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1, -OR^l1 또는 -SR^m1을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^a2는 독립적으로 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬(예컨대, 메틸)을 나타내고, 그리고 각각의 R^j2, R^k2 및 R^l2는 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 적어도 1을 나타내고, 그리고 하나의 R⁴기가 4-위치에 존재하는, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁴는 독립적으로 할로, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로, R^a1, -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^a1, R^j1, R^k1, R^l1 및 R^m1은 독립적으로 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, 할로, -N(R^j1)R^k1 또는 -OR^l1을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 및 R³은 H를 나타내고; 그리고/또는
R¹은 H, 클로로, -N(C₁ _-6 알킬)C_1-6 알킬 또는 -OC₁ _-6 알킬을 나타내되, 후자의 2개의 기는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 및 R³은 H를 나타내고; 그리고/또는
R¹은 H, 또는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된 -OC₁ _-6 알킬을 나타내는, 화합물.
조제약(pharmaceutical)으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물로서, 상기 화합물은 화합물 (2) 내지 (8)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 아니라는 단서 조건이 없는, 화합물.
암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물.
암의 치료용의 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물의 용도.
치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물을, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 용도 또는 방법:
육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종과 같은 연조직 암;
기관지원성 암종, 폐포 또는 세기관지성 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종과 같은 폐암;
식도암, 위암, 췌장암, 소장암, 대장암과 같은 위장암;
신장암, 방광 및 요도암, 전립선암, 고환암과 같은 비뇨생식관암;
간세포암, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종과 같은 간암;
골원성 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구증, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종, 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(osteochronfroma), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포 종양과 같은 골암;
두개골암, 뇌척수막암, 뇌암, 척수암과 같은 두부 및/또는 신경계의 암;
자궁암, 자궁경부암, 난소암, 외음부암, 질암, 나팔관암과 같은 부인과 암;
혈액암, 골수암, 호지킨병, 비호지킨 림프종과 같은 혈액학적 암;
악성 흑색종, 기저세포암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드; 신경섬유종증 및 부신과 같은 피부암; 및
신경모세포종.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양암인, 화합물, 용도 또는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만, 화합물 (2) 내지 (8)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 아니라는 단서 조건이 없는 화합물, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
병용 제품(combination product)으로서,
(A) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같지만 단서 조건은 없는 화합물; 및
(B) 암의 치료에서 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하되,
성분 (A) 및 (B)의 각각은, 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화되는, 병용 제품.
부품 키트(kit-of-parts)로서,
(a) 제19항에 정의된 바와 같지만, 또한 화합물이 화합물 (1)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 아니라는 단서 조건이 없는 약제학적 제형; 및
(b) 임의로 1종 이상의 약제학적으로-허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어, 암의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하되,
성분 (a) 및 (b)는 각각 서로 공동으로 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법으로서,
(i) 적합한 산의 존재에서 그리고 적합한 용매의 존재에서, 그리고 임의로 적합한 상 전이 촉매의 존재에서, 하기 화학식 IIA의 화합물을 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R¹, R² 및 R³은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG¹은 적합한 이탈기를 나타냄)

(식 중, R⁴ 및 n은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, M은 알칼리 금속 이온을 나타냄);
(ii) 적합한 산의 존재에서 그리고 적합한 용매의 존재에서, 그리고 임의로 적합한 상 전이 촉매의 존재에서, 하기 화학식 IIB의 화합물을 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R¹, R² 및 R³은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, M은 알칼리 금속 이온을 나타냄)

(식 중, R⁴ 및 n은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG¹은 적합한 이탈기를 나타냄);
(iii) 적합한 금속 할라이드의 존재에서 그리고 적합한 용매의 존재에서, 화학식 IIA의 화합물을 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키는 단계;
(iv) 적합한 금속 할라이드의 존재에서 그리고 적합한 용매의 존재에서, 화학식 IIB의 화합물을 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(v) 적합한 용매의 존재에서, 하기 화학식 IV의 화합물을 적합한 산화제와 반응시키는 단계:

(식 중, R¹ 내지 R⁴ 및 n은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
(vi) 적합한 루이스 산의 존재에서 그리고 적합한 용매의 존재에서, 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R¹, R² 및 R³은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG³은 적합한 이탈기를 나타냄):

(식 중, R⁴ 및 n은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
(vii) 적합한 촉매 및 적합한 염기의 존재에서, 그리고 적합한 용매의 존재에서, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계;
(viii) 적합한 촉매의 존재에서 그리고 적합한 용매의 존재에서, 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계:

(식 중, R⁴ 및 n은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG⁴는 적합한 이탈기를 나타냄);
(ix) 적합한 촉매 및/또는 산화제의 존재에서 그리고 적합한 용매의 존재에서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IIB의 화합물을 (a) 적어도 1개의 R⁴기를 갖는 화학식 VI의 화합물, 또는 (b) R⁴기로 전환될 수 있는 기를 갖는 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하되, R⁴기 또는 R⁴기로 전환될 수 있는 기는 필수적인 H 치환체에 대해서 오쏘에 존재하고 적합한 지향성 기를 나타내며, 상기 단계는 당업자에게 공지된 조건 하에, R⁴기로 전환될 수 있는 기를 필요한 R⁴기로 전환하는 단계를 더 포함할 수 있는, 화합물의 제조 방법.