KR20180031869A - 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제에 관한 것이다.
본 발명의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 나노 크기를 가지며 좁은 입도 분포 및 높은 봉입률을 나타낸다. 따라서 본 발명의 제제는 기존의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제와 동등한 항암 효력 및 약물 동태를 나타내면서도 보다 우수한 품질 균일성 및 저장 안정성을 확보할 수 있다.

Description

독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제{PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN}
본 발명은 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제에 관한 것이다.
독소루비신(doxorubicin, 독소루비신 염산염)은 암 화학요법에서 가장 광범위하게 사용되는 세포독성 안트라사이클린 항생제 중의 하나이며, 다양한 종양에 대해 활성을 나타낸다고 알려져 있다. 상기 독소루비신은 수많은 고형암과 백혈병의 치료에 유용하며, 그 중에서도 특히 복합치료와 관계 있는 유방암의 치료에 효과적이다. 또한, 독소루비신은 AIDS와 연관된 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)에 대한 프로토콜 치료제이며 난소암, 폐암, 정소암, 전립샘암, 자궁암, 두경부암, 에스트로겐성 육종 및 에윙 육종 (Ewing's sarcoma)에 대해 탁월한 활성을 보인다.
그러나, 독소루비신은 울혈성 심부전을 초래하는 심장 독성, 골수 독성 등 세포 독성을 나타내는 문제점이 있다. 이에, 독소루비신의 독성을 감소시키고 치료하고자 하는 표적장기(target organ)에 효과적으로 전달, 분비시키기 위하여 독소루비신을 리포좀(liposome)에 봉입한 리포조말 독소루비신 제제가 사용되고 있다.
리포좀(Liposome)은 인지질 이중층으로 이루어진 지질 소포를 의미한다. 리포좀은 생체막과 유사한 구성성분으로 이루어져 있으며 나노입자(nanoparticle)로 하여 약물의 담체로서 활용될 수 있으며, 리포좀 제제는 치료학적 효능의 증강, 부작용의 감소, 표적 전달, 및 지연된 방출을 특징으로 한다. 특히, 리포좀이 항-종양 약물의 담체로서 사용되는 경우, 약물은 종양 영역으로 표적화되어 전달될 수 있고, 이에 따라 독성을 감소시키고 효능을 증강시키는 효과가 있다. 이러한 리포좀 제제의 체내 반감기를 증가시키고 종양 특이성을 높이기 위하여, 리포좀 표면을 폴리에틸렌글리콜(PEG) 고분자로 코팅한 페길화된 리포좀 제제도 통상 사용되고 있다.
독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제로서 시판되고 있는 것으로는 케릭스(Caelyx®)를 들 수 있다. 미합중국 등록특허 제4,927,571호는 상기 리포좀 제제의 제조법에 관한 것으로서, 인지질 및 콜레스테롤을 유기 용매 중에 분산시킨 다음, 용매를 제거하고 독소루비신, 락토오스, 및 염을 포함하는 수용액에 재 분산시키는 박막 수화법(Thin-Film Hydration Method)을 개시하고 있다.
그러나, 기존의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 95% 이상의 높은 봉입률을 달성하지 못하고, 입도의 균일도가 떨어지는 문제점이 있다. 따라서, 제제의 약리 효과를 높이고 균일한 품질을 확보하기 위해서는 기존 제품에 비해서 입도 분포가 좁고, 저장 안정성이 우수하며, 높은 봉입률을 나타내는 새로운 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 개발이 필요한 실정이다.
미합중국 등록특허 제4,927,571호, "Preparation of injectable Doxorubicin/liposome suspension"
본 발명자들은 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 품질 균일성을 향상시키고, 약물의 봉입률을 높여 유리 독소루비신 함량을 줄임으로써 세포 독성이 저감된 리포좀 제제를 개발하기 위하여 노력한 결과 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 입도 균일성 및 저장 안정성이 향상되고, 봉입률이 높은 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
인지질, 스테롤 및 PEG-접합 지질을 포함하여 지질 이중층이 형성된 리포좀; 및
상기 리포좀 내부에 봉입된 독소루비신을 포함하되,
평균 입도(D50)가 75 내지 110 nm이고, 스팬(span)값이 0.05 이하인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 나노 크기를 가지며 좁은 입도 분포 및 높은 봉입률을 나타낸다. 따라서 본 발명의 제제는 기존의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제보다 우수한 항암 효력 및 약물 동태를 나타내면서도 저감된 세포 독성을 나타낸다.
도 1은 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 모식도이다.
도 2는 실시예 1의 리포좀 제제 및 대조제제의 입도 분포 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 리포좀 제제 및 대조제제의 용출 특성을 비교한 그래프이다.
도 4는 실시예 1의 리포좀 제제 및 대조제제의 단회 투여 독성 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 독소루비신, 대조제제 및 실시예 1의 리포좀 제제의 항암 활성을 대비한 그래프로서, (A)는 JIMT-4 세포에 대한 항암효력시험 결과이고, (B)는 T47D 세포에 대한 항암효력시험 결과이다.
도 6은 독소루비신, 대조제제 및 실시예 1의 리포좀 제제 처리 전/후의 T47D 세포주의 형광발광을 비교한 사진이다.
도 7은 독소루비신, 대조제제 및 실시예 1의 리포좀 제제의 유세포분석을 통한 세포독성시험 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제
본 발명은 인지질, 스테롤 및 PEG-접합 지질을 포함하여 형성된 리포좀; 및 상기 리포좀 내부에 봉입된 독소루비신을 포함하되, 상기 독소루비신이 봉입된 리포좀의 평균 입도(D50)는 75 내지 110 nm이고, 스팬(span)값은 0.05 이하이며, 봉입률은 96% 이상인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제를 제공한다.
본 발명의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 좁은 입도 분포 및 높은 봉입률을 나타내는 바, 품질 균일성 및 저장 안정성이 우수하고 유리 독소루비신에 의한 독성이 저감되어 안전성이 뛰어나다.
도 1은 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 모식도이다.
도 1을 참조하면, 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 외부가 폴리에틸렌글리콜(PEG) 고분자로 코팅되고, 지질 이중층으로 이루어진 구형의 리포좀 및 상기 리포좀 내부에 봉입된 독소루비신으로 구성된다. 상기 PEG 코팅층은 지질 이중층을 구성하는 PEG-접합 지질에 의하여 형성될 수 있으며, 리포좀 제제를 면역계로부터 보호하고, 제제의 생체 내 순환 시간을 증가시키는 효과를 나타낸다.
독소루비신(Doxorubicin)은 하기 화학식 1로 나타내는 화합물로서, 수용성이 증대된 독소루비신 염산염(Doxorubicin hydrochloride)의 형태로 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명에서 인지질은 소낭 형성 지질로서, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티드산(PA), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜이노시톨(PI), 스핑고미엘린(SM) 등 인산 에스테르기를 가지는 지질이면 특별히 제한되지 않는다.
구체적으로 난황 레시틴, 대두 레시틴, 스핑고마이엘린, 수소화 대두 포스파티딜콜린, 난황 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 및 수소화 레시틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하기로, 수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC)이다.
상기 스테롤은 리포좀 막의 유동성을 조절하여 리포좀이 보다 안정적으로 구조를 유지할 수 있도록 하기 위하여 첨가된다. 본 발명의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 스테롤을 포함하여 저온뿐만 아니라 실온에서도 우수한 저장 안정성을 나타낸다.
이때 저장 안정성이란 제조된 리포좀 제제의 저장 기간 또는 사용 기간 중 리포좀의 자기 부착으로 인한 엉김 현상이 방지되는 특성을 의미한다. 저장 안정성이 향상된 리포좀 제제는 리포좀 입자가 커지는 것을 방지하며 고른 입도 분포를 유지할 수 있도록 하는 바, 환자에게 정맥 투여 시 혈관 막힘 현상을 방지할 수 있고 균일한 품질이 확보될 수 있는 장점이 있다.
상기 스테롤로는 콜레스테롤, 콜레스테롤헥사숙시네이트, 에르고스테롤, 및 라노스테롤로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하기로 콜레스테롤을 사용한다.
상기 PEG-접합 지질은 일측 단부에 친수성 중합체인 폴리에틸렌글리콜(PEG) 중합체가 결합된 지질을 의미한다. PEG-접합 지질을 막의 구성 성분으로 포함하는 리포좀 제제는 혈중 단백질과 리포좀 간의 흡착을 감소시켜 체내 반감기가 증가되는 효과를 나타낸다.
상기 PEG-접합 지질은 시판되는 것을 사용하거나, 인지질 및 PEG로부터 직접 제조하여 사용할 수 있다.
PEG-접합 지질을 직접 제조하여 사용할 경우, 사용되는 PEG는 단부에 메톡시, 에톡시 또는 다른 미반응성기가 캡핑되고, 다른 단부는 반응성 화학기를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 PEG는 중량평균 분자량(Mw)이 500~20,000 g/mol 의 것을 시중에서 구입하여 사용하거나, 직접 제조하여 사용할 수 있다.
상기 PEG와 접합되는 지질은 소낭 형성 지질로서, 바람직하게는 두 개의 탄화수소 사슬, 전형적으로 아실 사슬과 극성 헤드기를 갖는 것이다. 이러한 지질의 예로는 두 개의 탄화수소 사슬이 길이가 전형적으로 약 C14~22이며 다양한 불포화도를 갖는 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI) 및 스핑고미엘린(SM)을 들 수 있으며, 바람직하기로 포스파티딜에탄올아민(PE)이다.
상기 PEG는 시아누르산, 디이미다졸, 무수물 등과 같은 적합한 활성화제의 반응에 의해 한 단부에서 활성화 될 수 있으며, 활성화된 PEG는 소낭 형성지질과 반응하여 PEG-접합 지질을 형성한다. 다르게는, PEG를 활성화시키는 대신에 지질기를 활성화시키는 등의 방법을 이용할 수도 있다.
본 발명에서는 PEG-접합 지질로서 바람직하기로 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시-폴리(에틸렌글리콜-2000) (DSPE-mPEG-2000), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시-폴리(에틸렌글리콜-5000) (DSPE-mPEG-5000)으로 이루어지는 군에서 선택된 1종을 사용하며, 보다 바람직하기로 분자량이 2650 내지 3050 g/mol 범위의 DSPE-mPEG-2000을 사용한다.
본 발명의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제에서, 지질 이중층은 인지질, 스테롤 및 PEG-접합 지질의 중량비가 3~9:1~3:1~3인 것이 리포좀 막의 안정성 확보 및 균일한 입도 분포 측면에서 바람직하며, 보다 바람직하기로 3:1:1이다.
또한, 상기 독소루비신은 독소루비신이 봉입된 리포좀 총 중량의 8 내지 12 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 독소루비신이 봉입된 리포좀의 평균 입도(D50)가 75 내지 110nm 이고, 스팬(span)값이 0.05 이하인 것을 특징으로 한다.
이때 D50은 리포좀 입자의 입경을 측정하여 작은 입자부터 부피를 누적할 때, 총 부피의 50%에 해당하는 입경을 의미한다.
상기 스팬 값은 리포좀의 입도 분포 정도를 나타내는 값으로서, 수치가 작을수록 리포좀이 더 균일하고 좁은 입도 분포를 가지고 있다는 것을 의미한다. 상기 스팬 값은 하기 수학식 1로 나타낼 수 있다.
[수학식 1]
스팬(span) 값=(D90 - D10)/D50
상기 수학식 1에서 D90, D10은 리포좀 입자의 입경을 측정하여 작은 입자부터 부피를 누적할 때 각각 총 부피의 90%, 10%에 해당되는 입경을 의미한다. 본 발명의 리포좀 제제는 스팬 값이 0.05 이하로 균일한 입도 분포를 가지는 바, 리포좀 내부에 균일한 양의 약물을 봉입할 수 있기 때문에 예측 가능한 약동학적 약물 거동을 가지게 되는 장점이 있다.
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 96% 이상의 높은 봉입률을 나타낸다. 이때 봉입률은 전체 약물 함량에 대하여 리포좀 내에 봉입된 약물의 함량을 나타내는 것으로서, 봉입률이 높을수록 유리(free) 약물의 비율이 적은 것으로 평가할 수 있다. 리포좀에 봉입되지 않은 독소루비신은 체내에서 비특이적으로 작용하여 세포 독성을 나타내므로, 높은 봉입률은 독소루비신 함유 리포좀 제제에 있어서 필수적이다. 본 발명에 따른 리포좀 제제는 상기와 같은 높은 봉입률을 나타내어 세포 독성이 저감되므로, 부작용이 적고 표적 치료 효과가 탁월하다.
또한, 본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 약한 초음파(20Hz)처리 후의 봉입률이 93% 이상이다. 이와 같이 본 발명의 리포좀 제제는 안정성이 뛰어난 바, 저장 기간 중 발생할 수 있는 물리적 충격에 의하여 봉입된 약물이 리포좀 밖으로 유출되지 않고 봉입 상태를 유지할 수 있다.
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 빙점 삼투압 측정기로 측정된 삼투압이 360 내지 370 mOsmol/kg인 것이 바람직하고, 362 내지 365 mOsmol/kg인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 리포좀 제제는 대략 - 50 내지 -60 mV의 표면 전위를 나타내어 용이하게 표적세포막과 결합하여 약물 효과를 나타내며, 세망내피계(RES)에 의한 포식이 경감된다. 또한, 상기와 같은 표면 전위를 가짐으로써 리포좀 입자간의 반발력에 의하여 저장 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명의 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 리포좀에 봉입된 약물의 누출을 감소시키고 저장 안정성을 확보하기 위하여 저온 보호물질로서 백당을 포함한다. 백당(수크로오스, sucrose)은 등삼투압제로서, 리포좀과 반응하지 않으며 리포좀 막의 내부 및 외부 표면에 잔류함으로써 막을 강화시킨다. 상기 백당은 바람직하기로 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 5 내지 15%(w/v)농도로 포함되며, 보다 바람직하기로 10% 농도로 포함된다.
독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 제조방법
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 당 업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있으나, 일례로 공 리포좀을 제조하고, 이를 적정 크기의 균일한 입도를 갖도록 가공한 다음, 독소루비신을 봉입시킴으로써 제조될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 리포좀 제제는 S1) 인지질, 스테롤 및 PEG-접합 지질을 저급 알코올에 첨가하여 지질 용액을 제조하는 단계, S2) 상기 지질 용액을 무기 염 수용액에 적하하여 공 리포좀 분산 용액을 제조하는 단계, S3) 압출 성형 단계, S4) 투석 단계, 및 S5) 독소루비신 봉입 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
S1 단계에서 사용 가능한 저급 알코올로는 에탄올, 이소프로필알코올 및 프로필알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있고, 이 중 바람직하게는 에탄올을 사용한다.
상기 S1 단계의 수행 온도는 바람직하기로 상온 내지 80 ℃이며, 보다 바람직하기로 60 내지 80 ℃ 이고, 지질 성분의 고른 분산을 위해 교반 하에 진행하는 것이 보다 바람직하다.
S2 단계에서 사용될 수 있는 무기 염으로는 양이온으로 암모늄 이온을 포함하는 것으로서 예를 들어 암모늄 설페이트, 암모늄 클로라이드, 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 및 암모늄 카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으며, 바람직하기로 암모늄 설페이트를 사용한다. S2 단계의 무기 염 수용액은 농도가 200 내지 300 mM인 것이 바람직하다.
S2 단계의 수행 온도는 바람직하기로 상온 내지 80 ℃이며, 보다 바람직하기로 60 내지 80 ℃ 이고, 고른 입도의 리포좀이 제조될 수 있도록 교반 하에 진행하는 것이 바람직하다.
지질 용액의 적하 속도 및 적하 후 교반 시간은 특별히 제한되지 않으나, 적하 후 교반 시간은 20분 이상이 바람직하고, 30분 내지 1시간인 것이 보다 바람직하다.
S3 단계에서는 상기 S2 단계에서 제조된 공 리포좀 분산 용액을 압출기에 통과시켜 압출 성형을 수행한다. 이때 사용 가능한 압출기로는 노던리피드(Northern lipids) 사의 리펙스 압출기(LIPEX extruder)를 들 수 있으며, 이때 사용되는 필터는 공극 직경이 40 내지 400 nm의 폴리카보네이트 멤브레인 필터일 수 있으며, 압출 압력은 필요에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하기로 350 내지 850 psi이다.
상기 압출 성형은 리포좀의 평균 입경(D90)이 150nm 이하를 만족할 때까지 수회 반복될 수 있다. 이때 D90의 의미는 공 리포좀 총 100 중량% 중 90 중량%의 공 리포좀이 150nm 이하의 입경을 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 압출 성형은 사용 필터의 직경을 점차 작은 것으로 교환하며 수행되거나, 압출진행방향에 따라 필터 직경이 줄어들도록 여러 개의 필터를 겹쳐놓은 다음 수행될 수 있으며, 이때 최종적으로 사용되는 필터는 직경 40 내지 50 nm인 것이 바람직하다. 또한, 상기 압출 성형 시, 필요에 따라 압출 압력을 증가시키는 과정을 더욱 수행할 수 있다.
S4 단계에서는 상기 압출 공정이 완료된 공 리포좀 용액에 대하여 투석 공정을 수행한다. 상기 투석 공정은 제조된 공 리포좀에 잔류하는 무기 염 등 불순물을 제거하기 위하여 수행된다.
상기 투석 공정에서 사용되는 투석 용액으로는 백당을 포함하는 완충제 용액을 사용한다.
백당(수크로오스, sucrose)은 등삼투압제로서, 리포좀과 반응하지 않으며 리포좀 막의 내부 및 외부 표면에 잔류함으로써 막을 강화시킨다. 본 발명에서는 특히 리포좀 제제의 유통기간에 대한 장기간의 안정성을 확보하기 저온 보호물질로서 사용한다. 또한, 상기 백당은 독소루비신 봉입 후 약물의 누출을 감소시키는 효과가 있다. 상기한 효과를 확보하기 위하여, 수용액 내에 포함되는 백당의 농도는 바람직하기로 5 내지 15%(w/v)이며, 보다 바람직하기로 10%이다.
상기 완충제로서는 글리신, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 및 히스티딘이 바람직하며, 보다 바람직하기로 히스티딘이다.
가장 바람직하기로, 투석 용액은 10% 백당이 함유된 L-히스티딘 용액을 사용한다.
이때 사용되는 투석 막은 분획 분자량(MWCO, molecular weight cut-off)이 10,000 내지 20,000 달톤, 바람직하기로 10,000 내지 14,000 달톤인 것으로서, 그 소재는 특별히 제한되지 않는다.
예를 들어 상기 투석 막은 셀룰로오스, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸메타크릴레이트 등의 소재로 이루어진 것일 수 있다.
상기 투석 공정은 0 내지 10℃, 바람직하기로 3 내지 5℃에서 수행되며, 12시간 이상 수행하되, 4시간 간격으로 투석용액을 교환하도록 하는 것이 바람직하다. 이와 같은 조건에서 리포좀의 구조, 안정성 및 입도 분포에 영향을 미치지 않으면서 정제 효과를 얻을 수 있다.
S5 단계에서는 상기와 같이 제조 및 정제된 공 리포좀에 pH 구배 또는 화학 구배를 이용하여 독소루비신을 봉입한다.
상기 S5 단계에서 공 리포좀에 봉입되는 독소루비신은 독소루비신 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.
독소루비신의 봉입은 독소루비신 염산염을 S4 단계의 투석 용액에 용해한 후 55 내지 60℃에서 공 리포좀 분산 용액과 혼합하여 0.5 내지 5시간 동안 방치함으로써 이루어질 수 있다. 이후, 염산과 수산화 나트륨을 이용하여 pH를 6.0~7.0으로 조정하여 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제를 제조한다.
S5 단계를 거쳐 제조된 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 2 내지 8 ℃의 저온에서 보관되는 것이 바람직하다.
용도 및 제형
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 세포 괴사(necrosis)를 통한 항암 효과를 나타내는 바, 악성 종양의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 악성 종양은 고형 악성 종양, 예를 들면, 부신 피질암, 방광암, 유방암, 결장 직장암, 유건종, 결합조직형성 소원형세포 종양, 내분비 종양, 자궁내막암, 상피암, 에윙 육종(Ewing sarcoma family tumors), 배세포 종양 (고형암), 두경부암, 간모세포종, 간세포암, 폐암, 흑색종, 비인두암, 신경아세포종, 비횡문근육종(non-rhabdomyosarcoma) 연부조직 육종(NRSTS), 골육종, 난소암, 췌장암, 말초원시신경외배엽종양(PPNET), 복막암, 전립선암, 망막아세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 위암, 흉선종 (상피), 자궁암 및 윌름스 종양 (Wilms tumor)일 수 있다.
또한, 상기 악성 종양은 혈액 악성 종양, 예컨대 백혈병, 림프종(비호지킨림프종), 호지킨병(호지킨림프종으로도 명명됨), 및 골수종, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 미분화 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 연소형 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T 세포 ALL, 3혈구계 골수이형성(trilineage myelodysplasia)을 갖는 AML(AML/TMDS), 혼합형 백혈병(MLL), 골수이형성 증후군(MDSs), 골수증식성 질환 (MPD), 다발성 골수종(MM), 및 골수성 육종일 수 있다.
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 통상 정맥 투여용 주사제로 사용되며, 이때 주사제 1ml 당 독소루비신염산염은 1.5 내지 2.5mg 포함되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하기로 2 mg 포함된다.
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 최종 투여 시 주사 가능한 현탁용제에 현탁하여 투여되는 제제로 제공될 수 있다.
상기 주사 가능한 현탁용제는 수용성 유기 담체로서, 예를 들어, 등장화제, 점증제, 계면활성제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 종류로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등을 사용할 수 있고, 소르비탄 에스터 종류로 스팬 80, 스팬 20 등이 가능하다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 무수구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 투여 용량은 환자의 연령, 증상, 투여 제형 등에 따라 다양하게 조절 가능하며, 독소루비신염산염으로서 30.0 내지 130.0 mg/일, 바람직하게는 38.0 내지 95.0 mg/일의 용량으로 투여할 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 통상의 기술자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
실시예 1: 리포좀 제제의 제조
수소화 대두 포스파티딜콜린(HSPC) 479mg, 콜레스테롤 159.5mg, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시-폴리(에틸렌글리콜-2000) (DSPE-mPEG-2000) 159.5mg을 에탄올 3.25ml에 분산시키고 65℃에서 교반하였다. 상기 지질 용액을 250mM 암모늄 설페이트 용액 50ml에 적하하여 혼합시키고 65℃에서 1시간 동안 교반하여 공 리포좀을 제조하였다. 압출기(LIPEX extruder 100ml, Northern lipids)에 47mm 폴리카보네이트 멤브레인 필터를 장착하고, 상기 리포좀 분산 용액을 투입하여 500psi 압력으로 압출하였다. 상기 압출은 리포좀의 크기(D90)이 150nm 이하가 될 때까지 반복하였다.
상기 압출에 의하여 원하는 크기로 입도분포가 조절된 리포좀 용액을 분획 분자량(MWCO)이 12,000 달톤인 투석 막에 투입하고, 10% 백당이 함유된 L-히스티딘 용액에 담지하여 4시간 간격으로 투석 용액을 교환해주면서 4℃에서 12시간 동안 투석하였다.
다음으로, 독소루비신 봉입을 수행하였다. 투석 시 사용한 10% 백당이 함유된 L-히스티딘 용액 5ml에 독소루비신염산염 100mg을 용해시키고, 여기에 상기 투석으로 정제된 리포좀 분산 용액을 혼합시켜 65℃에서 1시간 동안 방치하여, 리포좀 내부에 독소루비신을 봉입하였다. 봉입이 완료된 리포좀용액의 pH를 6.0~7.0으로 조정하였다. 완성된 리포좀 제제는 앰플 상태로 2~8℃에서 보관하였다.
실험예 1: 리포좀 제제의 분석
실시예 1에서 제조된 리포좀 제제의 물리화학적 특성을 평가하기 위하여, 입도, 삼투압 및 봉입률을 분석하였다. 본 실험예에서 대조제제로는 시판되는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제 중 하나인 얀센 사의 케릭스(Caelyx®) 주사를 사용하였다.
(1) 입도 분석
리포좀의 입도는 체내 약물 동태에 영향을 줄 수 있다. 즉, 입도가 너무 작을 경우 체내 소실 속도가 빨라 원하는 시간만큼의 약물 효능을 발휘할 수 없으며, 반대로 너무 클 경우 신장 또는 다른 장기의 모세혈관에 영향을 주어 신독성과 같은 부작용을 초래할 수 있다.
말번(Malvern)사의 입도 분석기 제타사이저 나노 ZS(Zetasizer Nano ZS)를 이용하여 실시예 1 및 대조제제의 입도를 분석하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 입도 분석 결과, 실시예 1의 제제와 대조제제 모두 평균 입자 크기(D50)은 약 100nm로 나타났으며, 스팬(span)값은 대조제제 0.07, 실시예 1의 제제 0.03으로, 실시예 1의 제제가 더 좁은 입도 분포를 나타내는 것을 알 수 있었다. 이로부터, 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 리포좀 제제는 입도의 균일성 측면에서 기존 케릭스 주사에 비하여 더욱 우수함을 확인할 수 있다.
(2) 삼투압 분석
빙점삼투압 측정기(Osmomat 3000, Gonotec)를 이용하여 실시예 1의 리포좀 제제의 삼투압을 측정한 결과, 평균 365mOsmol/kg으로, 대조제제(362mOsmol/kg)와 유사한 값을 나타내었다.
(3) 봉입률 측정
리포좀 내부에 봉입된 독소루비신의 함량을 측정하기 위하여, 대한약전에 기재된 시험법으로 HPLC 분석을 수행하였다. 분석 조건은 다음과 같다.
* 컬럼: 안지름 4.6mm, 길이 50mm인 스테인레스 강관에 5㎛의 옥티실릴실리카겔 충전
* 이동상: 0.02M 아세트산암모늄 완충액(pH4.0):0.02M 아세트산암모늄시액 혼합액(50:50, 부피비)
* 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장: 254nm)
* 유속: 1.0ml/분
HPLC 분석 결과, 대조제제와 실시예 1의 제제의 크로마토그램은 유사한 것으로 확인되었으며, 표준품과 대비하여 -이 각각 101.3%, 99.7%로, 시험규격(90.0~120.0%)에 적합한 것을 알 수 있었다.
한편, 초고속 원심 분리기로 100,000G에서 2시간 동안 원심 분리하여 상층액을 수득하고, 상층액과 원심분리 전의 리포좀 제제 원액을 자외선 분광계(UV spectrometer)를 이용하여 분석하였으며 이로부터 봉입률을 계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
원심분리 전
독소루비신 함량		 상층액의
독소루비신 함량		 봉입률
실시예 1 100.2% 4.1% 96.1%
대조제제 100.4% 5.7% 94.7%
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 제제는 봉입률이 96.1%로, 대조제제에 비하여 높은 봉입률을 나타내었다. 이와 같이 봉입률이 높아짐에 따라, 본 발명에 의하여 제조된 리포좀 제제는 생체 내에서의 안전성이 증가할 것으로 기대할 수 있다.
(5) 초음파 처리 후 봉입률 측정
리포좀 내에 봉입된 독소루비신의 안정성을 확인하기 위하여, 미국 FDA 가이던스에 기재된 시험법을 이용하여 약한 초음파(20kHz)를 처리한 후의 봉입률을 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
초음파 처리 전 봉입률 초음파 처리 후 봉입률
실시예 1 96.1% 93.2%
대조제제 94.7% 92.1%
초음파 처리 후, 실시예 1의 제제는 봉입률이 93% 이상으로 높게 유지되는 것으로 나타났다. 이로부터 본 발명의 리포좀 제제는 초음파 처리에도 봉입된 약물의 유출이 적으며, 안정성을 유지하는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2: 용출시험
실시예 1에서 제조된 리포좀 제제의 시험관 내(in vitro) 방출 특성을 확인하기 위하여, 소택스(Sotax)사의 USP-4법 용출 시험기를 사용하여 용출 시험을 진행하였다. 상기 용출 시험은 pH 6.5의 인산 완충액에 리포좀 제제를 담지하고, 37℃에서 4일간 용출량을 측정하는 방식으로 수행되었다.
도 3은 상기 용출시험의 결과를 나타낸 그래프이다. 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 리포좀 제제는 기존 케릭스 주사와 유사한 용출량을 나타내는 바, 체내에서의 방출 특성 역시 유사할 것으로 판단할 수 있다.
실험예 3: 단회 투여 독성 평가
본 발명의 리포좀 제제의 안전성 평가를 위해 대조제제와 실시예 1의 리포좀 제제에 대하여 다음과 같은 단회 투여 독성 평가 시험을 수행하였다. 마우스(C57BL/6, 7주령)의 꼬리정맥에 대조제제와 실시예 1의 리포좀 제제를 각각 10, 20, 30mg/kg의 용량(10수/군)으로 정맥 주사한 후, 4주간 사망률 및 일반증상을 관찰하였다. 도 4는 상기 실험 결과의 그래프이다.
실험 결과, 대조제제의 경우 사망동물은 30mg/kg 투여군에서 10/10례, 20mg/kg 투여군에서 4/10례가 관찰되었고 10mg/kg 투여군에서는 사망례가 관찰되지 않았다. 실시예 1의 리포좀 제제는 30mg/kg 투여군에서 10/10례가 관찰되었고, 10, 20mg/kg 투여군에서는 사망례가 관찰되지 않았다.
이에, 본 시험 조건하에서 대조제제의 개략 치사량(approximate lethal dose, ALD)은 10~20mg/kg로 추정되며, 실시예 1의 리포좀 제제의 개략적인 치사량은 20~30mg/kg으로 판단할 수 있다. 상기 결과로부터, 본 발명의 리포좀 제제는 기존 제제와 비교하여 독성이 저감되어 안정성이 향상된 것을 확인할 수 있다.
실험예 4: 유방암 세포주에서의 항암 효력 시험-세포 증식 분석
독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 항암효력을 확인하기 위하여, 리포좀에 봉입되지 않은 독소루비신, 대조제제, 및 실시예 1의 리포좀 제제에 대한 항암효력시험(Cell proliferation assay)을 진행하였다.
* 세포주: T47D/GFP 및 JIMT-1
* 독소루비신 처리농도: 10ng/ml ~ 8㎍/ml
* 시험방법: 96 웰 플레이트(well plate)에 유방암 세포주 4×104 셀/웰(cell/well)을 처리한 후 독소루비신, 실시예 1의 리포좀 제제 및 대조제제를 농도별로 각각 처리한 후 24시간 뒤, CCK-8(cell counting kit-8) 용액 10㎕를 처리하고 2시간 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션이 끝난 세포주에 대하여 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 450nm 파장으로 흡광도를 확인하였다. 도 5의 (A)는 JIMT-1 세포에 대한 실험 결과이며, (B)는 T47D 세포에 대한 실험 결과이다. 또한, GFP(녹색형광단백질)를 발현하는 T47D 세포주는 형광현미경을 이용하여 형광발광을 측정하였다(도 6).
흡광도 측정 결과, 두 가지 세포주에서 모두 실시예 1의 리포좀 제제와 대조제제가 동등하게 세포성장을 억제하는 것으로 확인되었다. 다만, 세포독성을 나타내는 독소루비신을 리포좀에 봉입하여 그 부작용을 감소시킨 리포좀 제제의 특성상, 상기 두 리포좀 제제는 동일농도의 독소루비신 처리군 보다 암세포 성장 억제 효과가 낮은 것으로 나타났다.
실험예 5: 유방암 세포주에서의 항암 효력 시험-세포 독성 시험
독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 항암효력을 확인하기 위해 독소루비신, 대조제제 및 실시예 1의 리포좀 제제를 세포에 처리하여 유세포분석(FACS)를 이용해 세포의 상태를 확인하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
* 세포주: JIMT-1(방사선 동위원소 비사용)
* 독소루비신 처리농도: 100, 600, 1000ng/ml
* 핵 염색: Annexin V-FITC apoptosis detection kit-1(BD, 556547)
상기 핵 염색제는 FITC(fluorescein isothiocyanate)와 결합된 아넥신 V(Annexin V)및 PI(Propidium iodide)를 함유하고 있으며, 다음과 같은 원리에 의하여 세포 사멸의 원인을 파악할 수 있도록 한다. 세포 자살(apoptosis)시 초기단계에서 세포막(membrane)구조의 파괴로 세포 내부에 있던 PS가 외부로 노출되는데, 이때 포스파티딜세린(PS)과 높은 결합력을 갖는 아넥신 V가 PS와 결합하여 세포 자살 상태를 알려준다. 한편, PI는 세포핵에 결합하는 염색물질로서, 세포가 세포 괴사(necrosis)에 의해 사멸하여 세포막에 구멍이 생기면 이를 통해 PI가 침투하여 핵에 염색된다. 따라서, 세포 자살은 아넥신 V의 반응에 의해서, 세포 괴사는 PI의 반응에 의해서 파악될 수 있다.
실험 결과, 대조제제와 실시예 1의 리포좀 제제 모두 세포 자살(apoptosis)을 유도하기 보다 세포 괴사(necrosis)를 유도하여 세포를 사멸시키는 것으로 나타났다. 하기 표 3에 각 처리군 별 세포 괴사 비율을 나타내었다. 대조제제와 실시예 1의 리포좀 제제의 세포괴사 비율은 동등한 것으로 나타났으며, 처리 농도에 따라 세포괴사의 비율이 증가함을 확인하였다.
처리농도 100 ng/ml 600 ng/ml 1000 ng/ml
실시예 1 28.5% 29.6% 32%
대조제제 27.8% 32.7% 33.9%
상기 실험예로부터, 본 발명에 따른 독소루비신 함유 리포좀 제제는 기존 제제와 비교하여 좁은 입도 분포 및 높은 봉입률을 나타내어, 우수한 품질 균일성 및 저장 안정성을 나타내는 점을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 독소루비신 함유 리포좀 제제는 기존 제제와 유사한 항암 효력을 나타내면서도 세포 독성이 저감되어, 항암 제제로 사용 시 부작용의 발생을 줄일 수 있는 장점이 있다.

Claims (10)

  1. 인지질, 스테롤 및 PEG-접합 지질을 포함하여 형성된 리포좀; 및
    상기 리포좀 내부에 봉입된 독소루비신을 포함하되,
    상기 독소루비신이 봉입된 리포좀의 평균 입도(D50)는 75 내지 110 nm이고, 스팬(span)값은 0.05 이하이며, 봉입률은 96% 이상인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    20kHz의 주파수로 초음파 처리한 후의 봉입률이 93% 이상인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 리포좀 제제의 표면 전위는 -50 내지 -60 mV인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 인지질, 스테롤 및 PEG-접합 지질의 중량비는 3~9:1~3:1~3인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 독소루비신은 독소루비신이 봉입된 리포좀 총 중량의 8 내지 12 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제는 5 내지 15%(w/v)의 백당을 포함하는 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 인지질은 난황레시틴, 대두 레시틴, 스핑고마이엘린, 수소화대두 포스파티딜콜린, 및 하이드로제네이티드레시틴으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 스테롤은 콜레스테롤, 콜레스테롤헥사숙시네이트, 에르고스테롤, 및 라노스테롤로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 PEG-접합 지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시-폴리(에틸렌글리콜-2000) (DSPE-mPEG-2000), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-메톡시-폴리(에틸렌글리콜-5000) (DSPE-mPEG-5000)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 리포좀 제제는 주사제로 제형화되며, 주사제 1mL당 독소루비신염산염을 1.5 내지 2.5mg으로 포함하는 것을 특징으로 하는 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제.
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