KR20180020142A - Iii형 분비계 표적화 분자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 박테리아 V-팁 단백질 예컨대 녹농균 유래의 PcrV에 특이적으로 결합하는 분자에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 표적 세포 내에 이펙터 분자의 주입을 차단하는 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 박테리아 리포단백질, 예컨대 OprI에 특이적으로 결합하는 분자에 관한 것이다. 본 발명의 분자는 단일특이성 또는 다중특이성이고 그들의 표적 항원에 1가 또는 다가의 방식으로 결합할 수 있다. 본 발명은 또한 일반적으로 박테리아 세포 표면 단백질 예컨대 OprI에 특이적으로 결합하는 분자, 및 각종의 치료적, 진단적 및/또는 예방적 적응증에 있어 이들 분자의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2015년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/155,967호 및 2015년 11월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/254,992호의 이익을 주장하며; 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에서 인용에 의해 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 박테리아 V-팁 단백질 예컨대 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 유래의 PcrV에 특이적으로 결합하는 분자에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 표적 세포 내로 이펙터 분자의 주입을 차단하거나 방해하는 분자에 관한 것이다. 본 발명의 분자는 단일특이성 또는 다중특이성이며 그들의 표적 항원(들)과 1가 또는 다가의 방식으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 이들 항체는 박테리아 표면 표적화 성분과 조합되어, 슈도모나스 단백질, OprI에 결합할 수 있다. 본 발명은 또한 일반적으로 박테리아 세포 표면 단백질 예컨대 OprI에 특이적으로 결합하는 분자, 및 각종의 치료적, 진단적 및/또는 예방적 적응증에 있어 이들 분자의 사용 방법에 관한 것이다.
녹농균의 V-팁 단백질(PcrV)은, 독성인 이펙터 분자를 진핵 세포 내로 주입할 수 있는 박테리아 III형 분비계(T3SS)의 필수 성분이다. V-팁 단백질은 T3SS 기관의 최단부에 국재화되어 있고 올리고머화가 표적 세포막을 횡단하는 이펙터 분자의 기능적 위치변화(translocalization)에 필수적인 것으로 생각된다.
OprI는 녹농균 및 다른 슈도모나스속 종에서의 외막 리포단백질이다. OprI는 녹농균 균주에서 고도로 보존되며 따라서 슈도모나스 박테리아의 세포-표면 표적화를 위한 우수한 후보물질을 나타낸다.
따라서, 그람 음성 박테리아의 V-팁 단백질 및 세포-표면 성분 예컨대 OprI를 표적화하는 조성물 및 요법에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시내용은 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 박테리아 V-팁 단백질, 예컨대 녹농균의 PcrV, 및/또는 세포-표면 단백질 예컨대 녹농균의 OprI 단백질에 결합하는 분자, 예를 들어, 항체, 항원 결합 항체 단편, 항체-유사 폴리펩티드, 및/또는 융합 폴리펩티드를 포함한 폴리펩티드, 및 조성물, 및 이들 조성물의 제조 및 각종의 치료적, 진단적 및/또는 예방적 적응증에 있어 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 V-팁 단백질 표적화 분자는 단일특이성 또는 다중특이성이고 그들의 표적 항원(들)에 1가 또는 다가의 방식으로 결합할 수 있다.
이들 분자는 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 하나 이상의 박테리아 V-팁 단백질에 결합하여 이의 적어도 하나의 생물학적 활성을 중화시키거나 저해하는데 있어 유용하다.
녹농균 및 다른 약물 내성 그람 음성 박테리아가 건강상의 중대한 이슈이며, 공동체 획득 감염 및 병원내 감염을 야기한다. 이러한 박테리아 감염은 심각하며 생명에 위협이 될 수 있다. 중요한 독성 인자는 3형 분비계(T3SS)이다. 그람 음성 박테리아의 T3SS는 독소가 진핵 세포 내로 이동하여 세포 사멸 및 용해를 일으켜 박테리아가 감염을 일으키는 원인이 된다.
녹농균의 PcrV는 다수의 그람 음성 박테리아 T3SS에 공통인 V-팁 단백질의 일례이다. V-팁 단백질은 T3SS 기관의 극단부에 위치하고 올리고머화가 표적 세포막을 횡단하는 이펙터 분자의 기능적 위치변화에 필요한 것으로 생각된다. 녹농균의 PcrV는, 세포 사멸 및 용해를 일으키는, 이펙터 분자(ExoS, ExoT, ExoU, 및 ExoY)의 진핵 세포 시토졸 내로의 주입에 필요하다. 녹농균의 PcrV는 방어 항원인 것으로 확인되며, 이는 무수한 그람 음성 박테리아의 V-팁 단백질의 표적화가 효과적인 치료 옵션을 제공할 것임을 시사한다.
일부 실시양태들에서, V-팁 단백질 표적화 분자는, 3형 분비계(T3SS) 기관의 그람 음성 박테리아 V-팁 단백질에 특이적으로 결합하고 진핵 세포에 대한 세포독성을 차단하는 항체 및 항체-유사 분자이다. 일부 실시양태들에서, V-팁 단백질 표적화 항체는, V-팁 단백질 결합 단백질(VPBP)로 지칭되며, 예를 들면, 단일쇄 가변 단편(scFv), Fab 단편, 단일 도메인 항체(sdAb), VNAR, 또는 VHH를 포함한 항체 또는 항원 결합 항체 단편에서 유래한다. 바람직한 실시양태들에서, VPBP는 인간 또는 인간화 sdAb이다. sdAb 단편은 VHH, VNAR, 조작된 VH 또는 VK 도메인에서 유래할 수 있다. VHH는 낙타과 중쇄 유일 항체(camelid heavy chain only antibody)로부터 생성될 수 있다. VNAR은 연골 어류 중쇄 유일 항체(cartilaginous fish heavy chain only antibody)로부터 생성될 수 있다. 통상적인 헤테로이량체 VH 및 VK 도메인으로부터 단량체 sdAb를 생성하기 위해, 인터페이스 공학 및 특정의 생식계열 패밀리의 선택을 포함한 다양한 방법이 실시되어 왔다.
다른 실시양태들에서, VPBP는 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들면 디자인된 안키린 반복 단백질(다르핀(darpin)), 아비머(avimer), 안티칼린(anticalin)/리포칼린(lipocalin), 센티린(centyrin) 및 피노머(fynomer)(이에 한정되지 않음)로부터 유래한다.
바람직한 실시양태들에서, V-팁 단백질은 녹농균 PcrV이거나 녹농균 PcrV에서 유래하며, VPBP는 PcrV에 특이적으로 결합한다. 일부 실시양태들에서, VPBP는 녹농균의 적어도 PcrV를 포함한, 각종 그람 음성 박테리아의 2 이상의 VPBP에 결합할 수 있다. 일부 실시양태들에서, VPBP는 단일 그람 음성 박테리아 종 유래의 V-팁 단백질 예컨대 녹농균 유래의 PcrV에 결합한다. 일부 실시양태들에서, VPBP는 녹농균의 적어도 PcrV를 포함한, 1종 초과의 그람 음성 박테리아 종 유래의 V-팁 단백질에 결합하며, 이에 따라 종 교차 반응성인 것으로 여겨진다.
일부 실시양태들에서, V-팁 단백질 표적화 분자는 융합 단백질이다. 뜻밖에도, VPBP의 가수(valency)를 증강시키는 것이 시험관내 및 생체내 둘다에서 녹농균으로부터 세포 보호의 효능을 크게 향상시키는 것을 발견했다. 더욱 놀랍게도, 단일 다중특이성 융합 단백질에서 별개의 VPBP를 이용한 PcrV 상의 2개의 별개의 에피토프의 표적화가 녹농균에 의해 야기된 세포독성으로부터 보다 큰 보호를 일으키는 것을 밝혀내었다. 개개의 단일특이성 VPBP가 단지 약하게 보호적인 경우에 조차도 후자의 발견은 진실이다. 실제로, PCRV 상의 별개의 에피토프를 인식하는 VPBP가 단일 융합 단백질 내에 혼입되는 경우에, 이들이 PCRV 상의 동일한 에피토프에 다가인 VPBP 함유 융합 단백질 또는 PCRV 상의 별개의 에피토프를 각각 인식하는 2개의 독립된 단일특이성 VPBP 함유 융합 단백질에 대한 조합과 비교하여 세포 보호에 있어 보다 효능이 있는 것으로 확인되었다.
일부 실시양태들에서, 본 발명은 하나 초과의 VPBP가 도입된 융합 단백질을 포함하며 본원에서 다가(multivalent)로서 지칭된다. 일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 VPBP는 표적 V-단백질 상의 동일한 에피토프를 인식하며 본원에서 단일특이성-다가로서 지칭된다. 다른 실시양태들에서, 융합 단백질의 VPBP는 표적 V-단백질 상의 별개의 에피토프를 인식하며 본원에서 다중특이성-다가로서 지칭된다. 일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질은 2개의 VPBP를 포함하고 표적 V-팁 단백질에 대해 2가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질은 3개의 VPBP를 포함하고 표적 V-팁 단백질에 대해 3가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질은 4개의 VPBP를 포함하고 표적 V-팁 단백질에 대해 4가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질은 6개의 VPBP를 포함하고 표적 V-팁 단백질에 대해 6가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질은 8개의 VPBP를 포함하고 표적 V-팁 단백질에 대해 8가 결합 능력을 갖는다. 이들 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질 내에 도입되는 VPBP는 단일특이성 또는 다중특이성일 수 있다.
일반적으로 본 발명의 융합 단백질은 링커 폴리펩티드를 통해 작동가능하게 연결된 적어도 2 이상의 VPBP로 이루어진다. 본 발명의 융합 단백질 내의 특이적 VPBP로서의 sdAb 단편의 이용은 다수의 이중/다중특이성 항체 접근법에 공통인 중쇄 : 경쇄 짝짓기오류 문제를 회피하는 이점을 갖는다. 부가적으로, 본 발명의 융합 단백질은 많은 이중특이성 항체에 의해 필요한 긴 링커의 사용을 회피한다. 게다가, 본 발명의 융합 단백질은 일반적으로 통상의 항체보다 크기면에서 더 작다 (대략 75 내지 125kDa 범위). 이러한 감소된 분자량은 통상의 항체와 비교하여 감염 부위로의 보다 우수한 침투를 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 단일 폴리펩티드로 구성된다. 다른 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 하나 초과의 폴리펩티드로 구성된다. 예를 들면, 헤테로이량체화 도메인이 융합 단백질 내에 도입되어 비대칭 융합 단백질을 구축한다. 예를 들면 면역글로불린 Fc 영역이 융합 단백질에 도입된다면 CH3 도메인이 호모이량체화 도메인으로서 사용될 수 있거나, 또는 CH3 이량체 계면 영역이 변이되어 헤테로이량체화를 가능하게할 수 있다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 대향 단부에 VPBP를 함유한다. 예를 들면 VPBP는 융합 단백질의 아미노-말단(N-말단)부 및 융합 단백질의 카복시-말단(C-말단)부 둘다에 위치한다. 다른 실시양태들에서는, 모든 VPBP가 융합 단백질의 동일한 단부 상에 존재한다. 예를 들면, VPBP는 융합 단백질의 아미노 또는 카복실 말단부 상에 존재한다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 Fc 영역을 결여한다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 면역글로불린 Fc 영역을 함유한다. 일부 실시양태들에서, 면역글로불린 Fc 영역은 IgG1 서브클래스, IgG2 서브클래스, IgG3 서브클래스, 및 IgG4 서브클래스로 이루어진 군에서 선택되는 IgG 이소타입이다.
일부 실시양태들에서, 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편은 IgG 이소타입이다. 예를 들면, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역은 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 IgG1 서브클래스의 것이다:
일부 실시양태들에서, 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 인간 IgG1 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태들에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 융합 단백질의 글리코실화를 방지하기 위해 아미노산 Asn297 (박스로 표시됨, 카밧(Kabat) 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하기 위해 아미노산 Leu235(박스로 표시됨, 카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Leu235Glu (L235E) 또는 Leu235Ala (L235A). 일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하기 위해 아미노산 Leu234(박스로 표시됨, 카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Leu234Ala (L234A). 일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 아미노산 234 및 235 둘다에서 변경된다, 예를 들어, Leu234Ala 및 Leu235Ala (L234A/L235A) 또는 Leu234Val 및 Leu235Ala (L234V/L235A). 일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해 하기 위치들 중 하나 이상의 아미노산이 결핍된다: Glu233 (E233, 서열번호 1에서 볼드체), Leu234 (L234), 또는 Leu235 (L235). 일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해 Gly235에서 변경된다. 예를 들면, Gly235가 융합 단백질로부터 결실된다. 일부 실시양태들에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 CD32A와의 상호작용을 향상시키기 위해 아미노산 Gly236에서 변형된다, 예를 들어, Gly236Ala (G236A, 서열번호 1에서 박스로 표시). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 서열번호 1의 잔기 218에 상응하는 Lys447이 결핍된다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역 또는 면역학적으로 활성인 단편은 하기의 아미노산 서열을 갖는, 인간 IgG2 서브클래스의 것이다:
일부 실시양태들에서, 융합 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 인간 IgG2 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태들에서, 인간 IgG2 Fc 영역은 아미노산 Asn297에서 변형된다 (박스로 표시됨, 항체의 글리코실화를 방지하기 위해, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG2 Fc 영역은 서열번호 2의 잔기 217에 상응하는 Lys447이 결핍된다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역 또는 면역학적으로 활성인 단편은 하기의 아미노산 서열을 갖는, 인간 IgG3 서브클래스의 것이다:
일부 실시양태들에서, 항체 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편은 서열번호 3의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 인간 IgG3 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태들에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 방지하기 위해 아미노산 Asn297 (박스로 표시됨, 카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 반감기를 연장시키기 위해 아미노산 435에서 변형된다, 예를 들어, Arg435His (R435H, 서열번호 3에서 박스로 표시됨). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 서열번호 3의 잔기 218에 상응하는 Lys447이 결핍된다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 면역글로불린 Fc 영역 또는 면역학적으로 활성인 단편은 하기 아미노산 서열을 갖는, 인간 IgG4 서브클래스의 것이다:
일부 실시양태들에서, 항체 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편은 서열번호 4의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 인간 IgG4 폴리펩티드 서열을 포함한다.
다른 실시양태들에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하기 위해 아미노산 235에서 변형된다, 예를 들어, Leu235Glu (L235E). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 방지하기 위해 아미노산 Asn297(카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 서열번호 4의 잔기 218에 상응하는 Lys447이 결핍된다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, 인간 IgG Fc 영역은 FcRn 결합을 향상시키도록 변형된다. FcRn에의 결합을 향상시키는 Fc 변이의 예는 Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (각각 M252Y, S254T, T256E) (카밧 넘버링, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol Chem Vol 281(33) 23514-23524), Met428Leu 및 Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, Vol 28(2) 157-159), Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu (각각 M252I, T256D, M428L) 또는 Met252Tyr, Met428Leu/Val (각각 M252Y, M428L/V) (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스) 이다. Met252는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 23 및 서열번호 2의 잔기 22에 상응한다. Ser254는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 25 및 서열번호 2의 잔기 24에 상응한다. Thr256은 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 27 및 서열번호 2의 잔기 26에 상응한다. Met428은 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 199 및 서열번호 2의 잔기 198에 상응한다. Asn434는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 205 및 서열번호 2의 잔기 204에 상응한다.
일부 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 Fc 폴리펩티드를 포함하고, Fc 폴리펩티드는 변이되거나 변형된다. 이들 실시양태들에서, 변이되거나 변형된 Fc 폴리펩티드는 하기의 변이를 포함한다: 카밧 넘버링 시스템을 사용하여 Met252Tyr 및 Met428Leu (M252Y, M428L).
일부 실시양태들에서, 인간 IgG Fc 영역은 항체-의존성 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 변경시키기 위해 변형된다, 예를 들어, 문헌[Natsume et al., 2008 Cancer Res, 68(10): 3863-72; Idusogie et al., 2001 J Immunol, 166(4): 2571-5; Moore et al., 2010 mAbs, 2(2): 181-189; Lazar et al., 2006 PNAS, 103(11): 4005-4010, Shields et al., 2001 JBC, 276(9): 6591-6604; Stavenhagen et al., 2007 Cancer Res, 67(18): 8882-8890; Stavenhagen et al., 2008 Advan. Enzyme Regul., 48: 152-164; Alegre et al, 1992 J Immunol, 148: 3461-3468; Reviewed in Kaneko and Niwa, 2011 Biodrugs, 25(1):1-11]에 기재된 아미노산 변형. ADCC를 향상시키는 변이의 예는 Ser239 및 Ile332에서의 변형, 예를 들면 Ser239Asp 및 Ile332Glu (S239D, I332E)를 포함한다. CDC를 향상시키는 변이의 예는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 97 및 서열번호 2의 잔기 96에 상응하는 Lys326, 및 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 104 및 서열번호 2의 잔기 103에 상응하는 Glu333에서의 변형을 포함한다. 일부 실시양태들에서, Fc 영역은 이들 위치 중 하나 또는 둘다에서 변형된다, 예를 들면 카밧 넘버링 시스템을 사용하여 Lys326Ala 및/또는 Glu333Ala (K326A 및 E333A).
일부 실시양태들에서, 인간 IgG Fc 영역은 헤테로이량체화를 유도하도록 변형된다. 예를 들면, Thr366에서 CH3 도메인 내에 아미노산 변형을 가지면, 보다 벌키한 아미노산, 예를 들어, Try(T366W)로 치환되는 경우, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 137 및 서열번호 2의 잔기 136에 상응하는 위치 Thr366, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 139 및 서열번호 2의 잔기 138에 상응하는 위치 Leu368, 및 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 178 및 서열번호 2의 잔기 177에 상응하는 위치 Tyr407에서 덜 벌키한 아미노산, 예를 들어, 각각 Ser, Ala 및 Val로의 아미노산 변형(T366S/L368A/Y407V)을 갖는 제2 CH3 도메인과 선호적으로 쌍을 이룰 수 있다. CH3 변형을 통한 헤테로이량체화는 디설파이드 결합의 도입에 의해, 예를 들면 대향하는 CH3 도메인들 상에서, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 125 및 서열번호 2의 잔기 124에 상응하는 Ser354를 Cys(S354C)로, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 120 및 서열번호 2의 잔기 119에 상응하는 Y349를 Cys(Y349C)로 변화시킴으로써 추가로 안정화될 수 있다 (Reviewed in Carter, 2001 Journal of Immunological Methods, 248: 7-15). 이들 실시양태들 중 일부에서, Fc 영역은 헤테로이량체의 일 멤버 상의 단백질-A 결합 부위에서 변형되어 단백질-A 결합을 방지할 수 있고 이에 의해 헤테로이량체 융합 단백질의 보다 효율적인 정제를 가능하게 한다. 이러한 결합 부위 내의 예시적인 변형은 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 24 및 서열번호 2의 잔기 23에 상응하는 Ile253이며, 예를 들면 Ile253Arg(I253R)이다. 예를 들면 I253R 변형은 T366S/L368A/Y407V 변형 또는 T366W 변형과 조합될 수 있다. T366S/L368A/Y407V 변형된 Fc는 T336W 변형된 Fc의 경우와 같이 이량체화 계면의 입체 폐색이 없기 때문에 호모이량체를 형성할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태들에서 I253R 변형은 T366S/L368A/Y407V 변형된 Fc와 조합되어, 형성될 수 있는 임의의 호모이량체 Fc를 정제할 수 없게 한다.
일부 실시양태들에서, 인간 IgG Fc 영역은 이량체화를 방지하도록 변형된다. 이들 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 단량체이다. 예를 들면 잔기 Thr366에서 하전된 잔기로의 변형, 예를 들어 Thr366Lys, Thr366Arg, Thr366Asp, 또는 Thr366Glu(각각 T366K, T366R, T366D, 또는 T366E)는 CH3-CH3 이량체화를 방지한다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 면역글로불린 힌지 영역에서 유래한 폴리펩티드를 함유한다. 힌지 영역은 인간 IgG 서브클래스 중 임의의 것에서 선택될 수 있다. 예를 들면 융합 단백질은 EPKSSDKTHTCPPC(서열번호 5)의 서열을 갖는 변형된 IgG1 힌지를 함유할 수 있으며, 여기서 경쇄의 C-말단 시스테인과 디설파이드를 형성하는 Cys220은 세린으로 변이된다, 예를 들어, Cys220Ser(C220S). 다른 실시양태들에서, 융합 단백질은 서열 DKTHTCPPC(서열번호 6)를 갖는 끝잘린 힌지를 함유한다. 일부 실시양태들에서, 융합 단백질은, 서열 ESKYGPPCPPC(서열번호 7)를 갖는, 예컨대 Ser228Pro(S228P)와 같이 가닥 치환을 방지하거나 감소시키기 위해 변형된, IgG4로부터의 변형된 힌지를 갖는다. 일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 하나 이상의 링커 폴리펩티드를 함유한다. 다른 실시양태들에서, 융합 단백질은 하나 이상의 링커 및 하나 이상의 힌지 폴리펩티드를 함유한다.
일부 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 N297에서 N-연결된 글리칸-쇄에 부착되는 감소된 푸코스를 갖거나 결여한다. FUT8 결핍 세포주에서의 생산; 포유류 세포 배양 배지로 저해제, 예를 들면 카스타노스페르민, 2-데옥시-푸코스, 2-플루오로푸코스의 첨가; 자연적으로 감소된 푸코실화 경로를 갖는 생산 세포주의 사용, 및 상기 생산 세포주의 대사 공학의 사용(이에 한정되지 않음)을 포함한, 푸코실화를 방지하는 무수한 방법이 존재한다.
일부 실시양태들에서, VPBP는 인간에서 발견되는 기존 항체에 의한 인식을 배제하도록 조작된다. 일부 실시양태들에서, 본 발명의 단일 도메인 항체는 위치 Leu11의 변이에 의해 변형된다, 예를 들면 Leu11Glu (L11E) 또는 Leu11Lys (L11K). 다른 실시양태들에서, 본 발명의 단일 도메인 항체는 카복시-말단 영역에서의 변화에 의해 변형되며, 예를 들면 말단 서열은 GQGTLVTVKPGG(서열번호 8) 또는 GQGTLVTVEPGG(서열번호 9) 또는 이의 변형으로 이루어진다. 일부 실시양태들에서, 본 발명의 단일 도메인 항체는 위치 11의 변이에 의해 및 카복시-말단 영역에서의 변화에 의해 변형된다.
일부 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질의 VPBP는 아미노산 링커를 통해 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태들에서, 이들 링커는 아미노산 글리신 및 세린으로 주로 구성되며, 본원에서 GS-링커로 명명된다. 본 발명의 융합 단백질의 GS-링커는 다양한 길이일 수 있고, 예를 들면 길이가 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 아미노산이다.
일부 실시양태들에서, GS-링커는 GGSGGS, 즉, (GGS)2(서열번호 75); GGSGGSGGS, 즉, (GGS)3(서열번호 76); GGSGGSGGSGGS, 즉, (GGS)4(서열번호 77); GGSGGSGGSGGSGGS, 즉, (GGS)5(서열번호 45), GGGGS(서열번호 78); GGGGSGGGGS, 즉, (GGGGS2)(서열번호 79), 및 GGGGSGGGGSGGGGS, 즉, (GGGGS3)(서열번호 80)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 4가이다. 일부 실시양태들에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc, 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다. 일부 실시양태들에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH, 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 6가이다. 일부 실시양태들에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc, 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다. 일부 실시양태들에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH, 또는 VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH-링커-VHH 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 Fc 영역을 결여한다. 이들 실시양태들에서, 융합 단백질이 4가이면, 단백질은 하기 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커를 갖는다. 이들 실시양태들에서, 융합 단백질이 5가인 경우, 단백질은 하기 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시양태들에서, 융합 단백질이 6가이면, 단백질은 하기 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시양태들에서, VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.
일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질은 또한 그람 음성 박테리아의 비-V-팁 단백질 예컨대 녹농균 유래의 PcrV를 인식하는 추가의 결합 도메인을 함유할 수 있다. 이들 추가의 박테리아 결합 도메인은 본 발명의 융합 단백질에 추가 기능성을 부여할 수 있다. 이들 추가 기능성은 추가의 박테리아 독성 또는 성장 인자의 중화를 포함할 수 있거나 또는 숙주 식세포에 의한 박테리아의 옵소노-식작용을 가능하게 한다. 일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질은 또한 비-박테리아 단백질을 인식하는 추가의 결합 도메인을 함유할 수 있다. 이들 추가의 비-박테리아 결합 도메인은 본 발명의 융합 단백질에 추가 기능성을 부여할 수 있다. 이러한 추가 기능성은 호중구, 자연 살해 세포, 대식세포, 단구, 수지상 세포 및 T 세포를 포함하여, 면역 세포 동원 또는 활성화를 향상시킬 수 있다.
일부 실시양태들에서, VPBP 함유 융합 단백질 또한 외막 단백질 I(OprI) 단백질 또는 이의 단편을 인식하는 추가의 결합 도메인을 함유할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, VPBP 함유 융합 단백질은 적어도 PcrV 또는 이의 단편에 결합하는 제1 도메인 및 OprI 또는 이의 단편에 결합하는 제2 도메인을 포함한다. 이들 이중특이성 융합 단백질은 본원에서 "PcrV x OprI 이중특이성 융합 단백질", "PcrV x OprI 융합 단백질" 및/또는 "PcrV x OprI 융합물"로서 지칭된다. OprI는 녹농균 균주들 간에 고도로 보존되는 세포 표면 단백질이다. OprI는 N-말단 Cys-지질화를 통해 외막에 고정되고, 시험되는 녹농균 균주 100%에 존재하며, 게놈 서열분석된 녹농균 균주에서 100% 보존된다.
일부 실시양태들에서, 제1 도메인은 표 1에 제시된 PcrV 서열들 유래의 하나 이상의 서열을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 제2 도메인은 OprI에 결합하는 하나 이상의 서열을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 제2 도메인은 표 2에 제시된 OprI 서열들 유래의 하나 이상의 서열을 포함한다.
PcrV 및 OprI의 이중 표적화는 융합 폴리펩티드를 박테리아 세포 표면에 테더링시키거나, 또는 이와 달리 부착 및/또는 결합시키며 생체내에서 향상된 보호를 제공한다.
일부 실시양태들에서, V-팁 단백질 표적화 분자는 표 1에 제시된 PcrV 서열들 유래의 하나 이상의 서열을 포함한다.
본원에서 제공되는 분자는 예를 들면 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성, 예를 들면, 표적 세포막을 횡단하는 이펙터 분자의 기능적 위치변화를 저해함으로써 저해 활성을 나타낸다. 본원에서 제공되는 분자는 V-팁 단백질(들) 예컨대 녹농균의 PcrV에 결합하거나 이와 상호작용 시에 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질의 발현 또는 활성을 완전히 또는 부분적으로 감소시키거나 조절한다. 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질의 생물학적 기능의 감소 또는 조절은 분자와 V-팁 단백질(들) 간의 상호작용시 완전하거나 부분적이다. 분자는, 분자의 존재하의 V-팁 단백질(들)의 발현 또는 활성의 수준이 본원에 기재된 분자와의 상호작용, 예를 들어, 결합의 부재하의 V-팁 단백질(들)의 발현 또는 활성의 수준과 비교했을 때 적어도 95%, 예를 들어, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 감소하는 경우 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질의 발현 또는 활성을 완전히 저해하는 것으로 간주된다. 분자는, 분자의 존재하의 V-팁 단백질(들)의 발현 또는 활성의 수준이 본원에 기재된 분자와의 상호작용, 예를 들어, 결합의 부재하의 V-팁 단백질(들)의 발현 또는 활성의 수준과 비교했을 때 95% 미만, 예를 들어, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 감소하는 경우 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질의 발현 또는 활성을 부분적으로 저해하는 것으로 간주된다.
본원에서 제공되는 V-팁 단백질 표적화 분자는, 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질 예컨대 녹농균의 PcrV의 적어도 하나의 생물학적 활성, 예를 들면, 표적 세포막을 횡단하는 이펙터 분자의 기능적 위치변화와 관련한 질환 또는 장애를 겪고 있거나 이에 대한 위험에 놓인 것으로 확인되는 대상체에서 질환 또는 장애의 증상을 치료, 완화, 이의 진행의 개선 및/또는 지연에 유용하다.
본 개시내용은 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 박테리아 비-V-팁 단백질, 예컨대 녹농균의 OprI에 결합하는 분자, 예를 들어, 항체, 항원 결합 항체 단편, 항체-유사 폴리펩티드, 및/또는 융합 폴리펩티드를 포함한 폴리펩티드, 및 조성물, 및 이들 조성물의 제조 방법 및 각종의 치료적, 진단적 및/또는 예방적 적응증에 있어서의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 OprI-표적화 분자는 단일특이성 또는 다중특이성이며 그들의 표적 항원(들)에 1가 또는 다가의 방식으로 결합할 수 있다.
일부 실시양태들에서, OprI-단백질 표적화 분자는, OprI에 특이적으로 결합하는 항체 및 항체-유사 분자이다. 일부 실시양태들에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들면, 단일쇄 가변 단편(scFv), Fab 단편, 단일 도메인 항체(sdAb), VNAR, 또는 VHH를 포함한, 항체 또는 항원 결합 항체 단편에서 유래한다. 일부 실시양태들에서, 항-OprI 항체는 인간 또는 인간화 sdAb이다. sdAb 단편은 VHH, VNAR, 조작된 VH 또는 VK 도메인에서 유래할 수 있다. VHH는 낙타과 중쇄 유일 항체로부터 생성될 수 있다. VNAR는 연골 어류 중쇄 유일 항체로부터 생성될 수 있다. 통상적인 헤테로이량체 VH 및 VK 도메인으로부터 단량체 sdAb를 생성하기 위해, 인터페이스 공학 및 특정의 생식계열 패밀리의 선택을 포함한 다양한 방법이 실시되어 왔다.
다른 실시양태들에서, 항-OprI 표적화 분자는 비-항체 스캐폴드 단백질, 예를 들면 디자인된 안키린 반복 단백질(다르핀), 아비머, 안티칼린/리포칼린, 센티린 및 피노머(이에 한정되지 않음)로부터 유래한다.
일부 실시양태들에서, 항-OprI 표적화 분자는 서열번호 46-70 및 88로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태들에서, 항-OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 항-OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 서열번호 1-4로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편을 포함한다.
일부 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 단일 폴리펩티드로 구성된다. 다른 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 하나 초과의 폴리펩티드로 구성된다. 예를 들면, 헤테로이량체화 도메인이 융합 단백질 내에 도입되어 비대칭 융합 단백질을 구축한다. 예를 들면 면역글로불린 Fc 영역이 융합 단백질 내에 도입되면 CH3 도메인이 호모이량체화 도메인으로 사용될 수 있거나, 또는 CH3 이량체 계면 영역이 변이되어 헤테로이량체화를 가능하게 할 수 있다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 대향 단부에 VPBP를 함유한다. 예를 들면 VPBP는 융합 단백질의 아미노-말단(N-말단)부 및 융합 단백질의 카복시-말단(C-말단)부 둘다에 위치한다. 다른 실시양태들에서, 모든 VPBP는 융합 단백질의 동일한 단부에 존재한다. 예를 들면, VPBP는 융합 단백질의 아미노 또는 카복실 말단부에 존재한다.
일부 실시양태들에서, 본 발명은 하나 초과의 OprI 표적화 서열이 도입된 융합 단백질을 포함하며 본원에서 다가로서 지칭된다. 일부 실시양태들에서, 융합 단백질의 OprI 표적화 서열은 OprI 상의 동일한 에피토프를 인식하며 본원에서 단일특이성-다가로서 지칭된다. 다른 실시양태들에서, 융합 단백질의 OprI 표적화 서열은 OprI 상의 별개의 에피토프를 인식하며 본원에서 다중특이성-다가로 지칭된다. 일부 실시양태들에서, OprI 표적화 서열 함유 융합 단백질은 2개의 OprI 표적화 서열을 포함하고 및 OprI에 대해 2가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, OprI 표적화 서열 함유 융합 단백질은 3개의 OprI 표적화 서열을 포함하고 OprI에 대해 3가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, OprI 표적화 서열 함유 융합 단백질은 4개의 OprI 표적화 서열을 포함하고 OprI에 대해 4가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, OprI 표적화 서열 함유 융합 단백질은 6개의 OprI 표적화 서열을 포함하고 OprI에 대해 6가 결합 능력을 갖는다. 일부 실시양태들에서, OprI 표적화 서열 함유 융합 단백질은 8개의 OprI 표적화 서열을 포함하고 OprI에 대해 8가 결합 능력을 갖는다. 이들 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질 내에 도입된 OprI 표적화 서열은 단일특이성 또는 다중특이성일 수 있다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 Fc 영역을 결여한다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 서열번호 1-4로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 Fc 영역 또는 이의 면역학적으로 활성인 단편을 포함한다.
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 Fc 영역은 인간 IgG1 영역을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 항체 및/또는 융합 단백질의 글리코실화를 방지하기 위해 아미노산 Asn297(박스로 표시됨, 카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 항체 및/또는 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하기 위해 아미노산 Leu235(박스로 표시됨, 카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Leu235Glu (L235E) 또는 Leu235Ala (L235A). 일부 실시양태들에서, 항체 및/또는 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하기 위해 아미노산 Leu234 (박스로 표시됨, 카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Leu234Ala (L234A). 일부 실시양태들에서, 항체 및/또는 융합 단백질의 Fc 영역은 아미노산 234 및 235 둘다에서 변경된다, 예를 들어, Leu234Ala 및 Leu235Ala (L234A/L235A) 또는 Leu234Val 및 Leu235Ala (L234V/L235A). 일부 실시양태들에서, 항체 및/또는 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해 하기 위치들 중 하나 이상의 아미노산을 결여한다: Glu233 (E233, 서열번호 1에서 볼드체), Leu234 (L234), 또는 Leu235 (L235). 일부 실시양태들에서, 항체 및/또는 융합 단백질의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해 Gly235에서 변경된다. 예를 들면, Gly235가 항체 및/또는 융합 단백질로부터 결실된다. 일부 실시양태들에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 CD32A와의 상호작용을 향상시키기 위해 아미노산 Gly236에서 변형된다, 예를 들어, Gly236Ala (G236A, 서열번호 1에서 박스로 표시됨). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG1 Fc 영역은 서열번호 1의 잔기 218에 상응하는 Lys447을 결여한다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 Fc 영역은 인간 IgG2 영역을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 인간 IgG2 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 방지하기 위해 아미노산 Asn297(박스로 표시됨)에서 변형된다, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG2 Fc 영역은 서열번호 2의 잔기 217에 상응하는 Lys447을 결여한다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 Fc 영역은 인간 IgG3 영역을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 방지하기 위해 아미노산 Asn297(박스로 표시됨, 카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 반감기를 연장하기 위해 아미노산 435에서 변형된다, 예를 들어, Arg435His (R435H, 서열번호 3에서 박스로 표시됨). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG3 Fc 영역은 서열번호 3의 잔기 218에 상응하는 Lys447을 결여한다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 Fc 영역은 인간 IgG4 영역을 포함한다. 다른 실시양태들에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 Fc 수용체 상호작용을 변경하기 위해 아미노산 235에서 변형된다, 예를 들어, Leu235Glu (L235E). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 항체의 글리코실화를 방지하기 위해 아미노산 Asn297(카밧 넘버링)에서 변형된다, 예를 들어, Asn297Ala (N297A) 또는 Asn297Asp (N297D). 일부 실시양태들에서, 인간 IgG4 Fc 영역은 서열번호 4의 잔기 218에 상응하는 Lys447을 결여한다 (Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스).
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 인간 IgG Fc 영역은 FcRn 결합을 향상시키도록 변형된다. FcRn에의 결합을 향상시키는 Fc 변이의 예는 Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (각각 M252Y, S254T, T256E) (카밧 넘버링, Dall'Acqua et al 2006, J. Biol Chem Vol 281(33) 23514-23524), Met428Leu 및 Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al 2010 Nature Biotech, Vol 28(2) 157-159), Met252Ile, Thr256Asp, Met428Leu (각각 M252I, T256D, M428L) 또는 Met252Tyr, Met428Leu/Val (각각 M252Y, M428L/V),(Kabat et al 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest의 EU 인덱스)이다. Met252는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 23 및 서열번호 2의 잔기 22에 상응한다. Ser254는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 25 및 서열번호 2의 잔기 24에 상응한다. Thr256은 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 27 및 서열번호 2의 잔기 26에 상응한다. Met428은 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 199 및 서열번호 2의 잔기 198에 상응한다. Asn434는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 205 및 서열번호 2의 잔기 204에 상응한다.
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 Fc 영역은 변이되거나 또는 변형된다. 이들 실시양태들에서, 변이된 또는 변형된 Fc 폴리펩티드는 하기 변이들을 포함한다: 카밧 넘버링 시스템을 사용하여 Met252Tyr 및 Met428Leu (M252Y, M428L).
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 인간 IgG Fc 영역은 항체-의존성 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 변경시키기 위해 변형된다, 예를 들어, 문헌[Natsume et al., 2008 Cancer Res, 68(10): 3863-72; Idusogie et al., 2001 J Immunol, 166(4): 2571-5; Moore et al., 2010 mAbs, 2(2): 181-189; Lazar et al., 2006 PNAS, 103(11): 4005-4010, Shields et al., 2001 JBC, 276(9): 6591-6604; Stavenhagen et al., 2007 Cancer Res, 67(18): 8882-8890; Stavenhagen et al., 2008 Advan. Enzyme Regul., 48: 152-164; Alegre et al, 1992 J Immunol, 148: 3461-3468; Reviewed in Kaneko and Niwa, 2011 Biodrugs, 25(1):1-11]에 기재된 아미노산 변형. ADCC를 향상시키는 변이의 예는 Ser239 및 Ile332에서의 변형, 예를 들면 Ser239Asp 및 Ile332Glu (S239D, I332E)를 포함한다. CDC를 향상시키는 변이의 예는 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 97 및 서열번호 2의 잔기 96에 상응하는 Lys326, 및 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 104 및 서열번호 2의 잔기 103에 상응하는 Glu333에서의 변형을 포함한다. 일부 실시양태들에서, Fc 영역은 이들 위치 중 하나 또는 둘다에서 변형된다, 예를 들면 카밧 넘버링 시스템을 사용하여 Lys326Ala 및/또는 Glu333Ala (K326A 및 E333A).
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 인간 IgG Fc 영역은 헤테로이량체화를 유도하도록 변형된다. 예를 들면, Thr366에서 CH3 도메인 내에 아미노산 변형을 가지면, 보다 벌키한 아미노산, 예를 들어, Try(T366W)로 치환되는 경우, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 137 및 서열번호 2의 잔기 136에 상응하는 위치 Thr366, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 139 및 서열번호 2의 잔기 138에 상응하는 위치 Leu368, 및 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 178 및 서열번호 2의 잔기 177에 상응하는 위치 Tyr407에서 덜 벌키한 아미노산, 예를 들어, 각각 Ser, Ala 및 Val로의 아미노산 변형(T366S/L368A/Y407V)을 갖는 제2 CH3 도메인과 선호적으로 쌍을 이룰 수 있다. CH3 변형을 통한 헤테로이량체화는 디설파이드 결합의 도입에 의해, 예를 들면 대향하는 CH3 도메인들 상에서, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 125 및 서열번호 2의 잔기 124에 상응하는 Ser354를 Cys(S354C)로, 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 120 및 서열번호 2의 잔기 119에 상응하는 Y349를 Cys(Y349C)로 변화시킴으로써 추가로 안정화될 수 있다 (Reviewed in Carter, 2001 Journal of Immunological Methods, 248: 7-15). 이들 실시양태들 중 일부에서, Fc 영역은 헤테로이량체의 일 멤버 상의 단백질-A 결합 부위에서 변형되어 단백질-A 결합을 방지할 수 있고 이에 의해 헤테로이량체 융합 단백질의 보다 효율적인 정제를 가능하게 한다. 이러한 결합 부위 내의 예시적인 변형은 서열번호 1, 3, 및 4의 잔기 24 및 서열번호 2의 잔기 23에 상응하는 Ile253이며, 예를 들면 Ile253Arg(I253R)이다. 예를 들면 I253R 변형은 T366S/L368A/Y407V 변형 또는 T366W 변형과 조합될 수 있다. T366S/L368A/Y407V 변형된 Fc는 T336W 변형된 Fc의 경우와 같이 이량체화 계면의 입체 폐색이 없기 때문에 호모이량체를 형성할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태들에서 I253R 변형은 T366S/L368A/Y407V 변형된 Fc와 조합되어, 형성될 수 있는 임의의 호모이량체 Fc를 정제할 수 없게 한다.
일부 실시양태들에서, OprI 표적화 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 OprI-표적화 융합 폴리펩티드의 인간 IgG Fc 영역은 이량체화를 방지하도록 변형된다. 이들 실시양태들에서, 본 발명의 항체 및/또는 융합 단백질은 단량체이다. 예를 들면 잔기 Thr366에서 하전된 잔기로의 변형, 예를 들어 Thr366Lys, Thr366Arg, Thr366Asp, 또는 Thr366Glu(각각 T366K, T366R, T366D, 또는 T366E)는 CH3-CH3 이량체화를 방지한다.
일부 실시양태들에서, 본 발명의 융합 단백질은 아미노산 링커를 통해 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태들에서, 이들 링커는 아미노산 글리신 및 세린으로 주로 구성되며, 본원에서 GS-링커로서 명명된다. 본 발명의 융합 단백질의 GS-링커는 다양한 길이일 수 있고, 예를 들면 길이가 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개의 아미노산이다.
일부 실시양태들에서, GS-링커는 GGSGGS, 즉, (GGS)2(서열번호 75); GGSGGSGGS, 즉, (GGS)3(서열번호 76); GGSGGSGGSGGS, 즉, (GGS)4(서열번호 77); GGSGGSGGSGGSGGS, 즉, (GGS)5(서열번호 45), GGGGS(서열번호 78); GGGGSGGGGS, 즉, (GGGGS2)(서열번호 79), 및 GGGGSGGGGSGGGGS, 즉, (GGGGS3)(서열번호 80)로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 4가이다. 일부 실시양태들에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc, 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다. 일부 실시양태들에서, 4가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH, 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 6가이다. 일부 실시양태들에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc, 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다. 일부 실시양태들에서, 6가 융합 단백질은 하기 구조를 갖는다: VHH-링커-VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH, 또는 VHH-링커-힌지-Fc-링커-VHH-링커-VHH 여기서 VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.
일부 실시양태들에서, 융합 단백질은 Fc 영역을 결여한다. 이들 실시양태들에서, 융합 단백질이 4가이면, 단백질은 하기 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커를 갖는다. 이들 실시양태들에서, 융합 단백질이 5가인 경우, 단백질은 하기 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시양태들에서, 융합 단백질이 6가이면, 단백질은 하기 구조 VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH-링커-VHH를 갖는다. 이들 실시양태들에서, VHH는 인간화 또는 완전 인간 VHH 서열이다.
본 발명에 따른 치료용 물질의 투여는 개선된 전이, 전달, 용인(내성), 등을 제공하기 위해 제제 내에 도입되는 적합한 담체, 완충제, 부형제, 및 다른 작용제와 함께 투여되는 것으로 이해된다. 다수의 적절한 제제가 모든 약제 화학자에게 공지된 처방에서 확인할 수 있다: Blaug, Seymour의 Remington's Pharmaceutical Sciences (제15판, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)), 특히 87장. 이들 제제는 예를 들면, 파우더, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질 (양이온 또는 음이온) 함유 소포(예컨대 LipofectinTM), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고형 겔, 및 카보왁스 함유 반고형 혼합물을 포함한다. 제제 중 활성 성분이 제제에 의해 불활성화되지 않고 제제가 생리학적으로 상용성이고 투여 경로에 견딜 수 있는 한, 상술한 혼합물 중 임의의 혼합물이 본 발명에 따른 치료 및 요법에 적절할 수 있다. 문헌[Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals." Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J Pharm Sci. 89(8):967-78 (2000), Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)] 및 약제 화학자에게 잘 알려진 제제, 부형제 및 담체와 관련된 추가 정보가 들어있는 인용 문헌을 참조하기 바란다.
도 1은 본 개시내용의 예시적인 VPBP 함유 융합 단백질의 일련의 개략도이다. 별개의 에피토프를 인식하는 VPBP는 이들 개략도에서 차별적으로 음영처리되어 있다.
도 2A, 2B, 및 2C는 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질을 사용하는 용혈 분석을 도시한 일련의 그래프이다.
도 3A 및 3B는 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질을 사용하는 세포독성 분석을 도시한 일련의 그래프이다. A549 세포주가 표적 세포주로서 사용되었다.
도 4A, 4B, 및 4C는 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질을 사용하여 감염 모델에서 생존 분석을 도시한 일련의 그래프이다. V2L2 mAb가 PCRV 차단 항체로서 양성 대조군으로 사용되었다.
도 5는 예시의 OprI 항체가 각종 녹농균(P. 에루지노사) 균주 및 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)에 결합하는 결합을 도시한 그래프이다.
도 6은 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질이 OprI를 통해 녹농균에 결합하는 능력을 도시한 그래프이다.
도 7은 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질이 녹농균 예방-폐렴 모델에서 생체내 우수한 보호를 제공하는 능력을 도시한 그래프이다. 등가 몰 용량에서 (US20150284450 및 문헌[DiGiandomenico et al., "A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa ," Sci Transl Med., vol. 6(262): 262ra155 (2014)]에 개시된) 이중특이성 표적화 PCRV 및 PSL보다 향상된 보호 능력을 나타내는 본 개시내용의 예시적인 다중특이성, PCRV-OprI (PCRV-18-15-OprI-7), 융합 단백질이 본원에 포함된다.
도 2A, 2B, 및 2C는 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질을 사용하는 용혈 분석을 도시한 일련의 그래프이다.
도 3A 및 3B는 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질을 사용하는 세포독성 분석을 도시한 일련의 그래프이다. A549 세포주가 표적 세포주로서 사용되었다.
도 4A, 4B, 및 4C는 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질을 사용하여 감염 모델에서 생존 분석을 도시한 일련의 그래프이다. V2L2 mAb가 PCRV 차단 항체로서 양성 대조군으로 사용되었다.
도 5는 예시의 OprI 항체가 각종 녹농균(P. 에루지노사) 균주 및 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)에 결합하는 결합을 도시한 그래프이다.
도 6은 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질이 OprI를 통해 녹농균에 결합하는 능력을 도시한 그래프이다.
도 7은 본 개시내용의 다양한 VPBP 함유 융합 단백질이 녹농균 예방-폐렴 모델에서 생체내 우수한 보호를 제공하는 능력을 도시한 그래프이다. 등가 몰 용량에서 (US20150284450 및 문헌[DiGiandomenico et al., "A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa ," Sci Transl Med., vol. 6(262): 262ra155 (2014)]에 개시된) 이중특이성 표적화 PCRV 및 PSL보다 향상된 보호 능력을 나타내는 본 개시내용의 예시적인 다중특이성, PCRV-OprI (PCRV-18-15-OprI-7), 융합 단백질이 본원에 포함된다.
달리 정의된 바가 없다면, 본 발명과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 나아가, 문맥에 따라 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다. 일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학 및 단백질 및 올리고- 또는 폴리뉴클레오티드 화학 및 하이브리드의 기법 및 이와 관련하여 사용되는 명명법은 당업계에 잘 공지되어 있고 통상적으로 사용된다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)을 위해 표준 기법이 사용된다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 명세서에 따라 또는 당업계에서 통상적으로 수행되거나 본원에 기술된 바와 같이 수행된다. 상기 기법 및 절차는 일반적으로 당업계에 익히 알려지고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 통상적인 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))]을 참조하기 바란다. 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 실험실 절차 및 기법은 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 표준 기법이 화학 합성, 화학 분석, 약제 조제, 제제 및 전달, 및 환자 치료에 사용된다. 용어 환자는 인간 및 수의학적 대상체를 포함한다.
본 개시내용에 따라 이용시, 하기 용어들은, 달리 지시한 바가 없다면, 하기 의미를 갖는 것으로 이해한다:
본원에서 사용시, 용어 "표적화 융합 단백질" 및 "항체"는 동의어일 수 있다. 본원에서 사용시, 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린(Ig) 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 즉, 항원에 특이적으로 결합하는 (항원과 면역반응하는) 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 지칭한다. "~와 특이적으로 결합하는" 또는 "~와 면역반응하는" 또는 "~에 대한"은 항체가 원하는 항원의 하나 이상의 항원 결정기와 반응하고 다른 폴리펩티드와 반응하지 않거나 또는 보다 낮은 친화성으로 (Kd > 10-6) 결합하는 것을 의미한다. 항체는 다클론, 단클론, 키메라, dAb (도메인 항체), 단일 쇄, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편, Fv, scFv, Fab 발현 라이브러리, 및 단일 도메인 항체(sdAb) 단편, 예를 들면 VHH, VNAR, 조작된 VH 또는 VK를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
기본적인 항체 구조 단위는 사량체를 포함하는 것으로 알려져 있다. 각 사량체는 폴리펩티드 쇄들의 2개의 동일한 쌍으로 구성되며, 각 쌍은 하나의 "경"쇄(약 25 kDa) 및 하나의 "중"쇄(약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단부는 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각 쇄의 카복시-말단부는 이펙터 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 규정한다. 일반적으로, 인간으로부터 얻어진 항체 분자는 클래스 IgG, IgM, IgA, IgE 및 IgD 중 임의의 것과 관련되며, 이들은 분자 내에 존재하는 중쇄의 성질에 의해 서로 상이하다. 특정 클래스는 또한 (이소타입으로도 알려진) 서브클래스, 예컨대 IgG1, IgG2, 및 다른 것들을 갖는다. 게다가, 인간에서, 경쇄는 카파 쇄 또는 람다 쇄일 수 있다.
용어 "단클론 항체"(mAb) 또는 "단클론 항체 조성물"은, 본원에서 사용시, 독특한 경쇄 유전자 생성물 및 독특한 중쇄 유전자 생성물로 이루어진 항체 분자의 단 하나의 분자 종을 함유하는 항체 분자 집단을 지칭한다. 특히, 단클론 항체의 상보성 결정 영역(CDR)은 집단의 모든 분자에서 동일하다. MAb는 이에 대한 독특한 결합 친화성으로 특징지어진 항원의 특정 에피토프와 면역반응할 수 있는 항원 결합 부위를 함유한다.
용어 "항원 결합 부위" 또는 "결합부"는 항원 결합에 참여하는 면역글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 항원 결합 부위는 중쇄("H") 및 경쇄("L")의 N-말단 가변("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내의 3개의 고도로 다른 스트레치("초가변 영역"으로 지칭됨)가 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로서 공지된 보다 보존된 플랭킹 스트레치들 사이에 개재된다. 따라서, 용어 "FR"은 본래 면역글로불린의 초가변 영역들 사이에서 및 이에 인접하여 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역과 중쇄의 3개의 초가변 영역은 삼차원 공간에 서로에 대해 상대적으로 배치되어 항원 결합 표면을 형성한다. 항원 결합 표면은 결합된 항원의 삼차원 표면에 상보적이며, 중쇄 및 경쇄의 각각의 3개의 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭된다. 각 도메인으로 아미노산의 배정은 Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)), 또는 Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989)의 단백질들의 카밧 서열들의 정의에 따른다.
본 발명의 융합 단백질의 단일 도메인 항체(sdAb) 단편 부분은 본원에서 표적화 폴리펩티드로서 상호교환적으로 언급된다.
본원에서 사용시, 용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 이의 단편, 또는 T-세포 수용체에/에 의해 특이적 결합이 가능한 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에/에 의해 특이적 결합이 가능한 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로 분자 예컨대 아미노산 또는 당 측쇄의 화학적으로 활성인 표면 그룹들로 이루어지며 일반적으로 특이적인 삼차원 구조 특성, 및 특이적 전하 특성을 갖는다. 항체는 해리 상수가 ≤ 1 μM; 예를 들어, ≤ 100 nM, 바람직하게는 ≤ 10 nM 및 더 바람직하게는 ≤ 1 nM인 경우에 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 말해진다.
본원에서 사용시, 용어 "면역학적 결합" 및 "면역학적 결합 성질" 및 "특이적 결합"은 면역글로불린 분자 및 면역글로불린에 특이적인 항원 간에 일어나는 타입의 비-공유 상호작용을 지칭한다. 면역학적 결합 상호작용의 강도 또는 친화성은 상호작용의 해리 상수(Kd)의 측면에서 표현될 수 있고, 여기서 보다 작은 Kd는 보다 큰 친화성을 나타낸다. 선택된 폴리펩티드의 면역학적 결합 성질은 당업계에 익히 알려진 방법을 사용하여 정량될 수 있다. 하나의 이러한 방법은 항원 결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리의 속도를 측정하는 것을 수반하며, 여기서 이들 속도는 복합체 파트너의 농도, 상호작용의 친화성, 및 양 방향의 속도에 대등하게 영향을 미치는 기하학적 파라미터에 좌우된다. 따라서, "온 속도 상수"(kon) 및 "오프 속도 상수"(koff) 모두 농도와 회합 및 해리의 실제 속도의 계산에 의해 결정될 수 있다. (Nature 361:186-87 (1993) 참조). koff/kon의 비는 친화성과 관련이 없는 모든 파라미터의 취소를 가능하게 하며 해리 상수 Kd와 같다. (일반적으로, Davies et al. (1990) Annual Rev Biochem 59:439-473 참조). 본 발명의 항체는 라디오리간드 결합 어세이, 표면 플라즈몬 공명(SPR), 유세포 측정 결합 어세이, 또는 당업자에게 알려진 유사한 어세이와 같은 어세이에 의해 측정시, 평형 결합 상수(Kd)가 ≤1 μM, 바람직하게는 ≤ 100 nM, 더 바람직하게는 ≤ 10 nM, 및 가장 바람직하게는 ≤ 100 pM 내지 약 1 pM일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 말해진다.
바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치들이 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다.
보존적 아미노산 치환은 유사한 측쇄를 갖는 잔기들의 상호교환 가능성을 지칭한다. 예를 들면, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신이고; 지방족-히드록실 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 세린 및 트레오닌이고; 아미드 함유 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 아스파라긴 및 글루타민이고; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판이고; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 리신, 아르기닌, 및 히스티딘이고; 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 시스테인 및 메티오닌이다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 하기와 같다: 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌 발린, 글루타믹- 아스파르틱, 및 아스파라긴-글루타민.
본원에서 논의된 바와 같이, 항체 또는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열의 미세한 변화는, 아미노산 서열의 변화가 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 90%, 95%, 및 가장 바람직하게는 99%를 유지한다면, 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다. 특히, 보존적 아미노산 치환이 고려된다. 보존적 치환은 이들의 측쇄에 관련되는 아미노산들의 패밀리 내에서 일어나는 것이다. 유전적으로 코딩된 아미노산은 일반적으로 하기 패밀리로 분류된다: (1) 산성 아미노산은 아스파테이트, 글루타메이트이고; (2) 염기성 아미노산은 리신, 아르기닌, 히스티딘이고; (3) 비-극성 아미노산은 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판이고, (4) 무하전 극성 아미노산은 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신이다. 친수성 아미노산은 아르기닌, 아스파라긴, 아스파테이트, 글루타민, 글루타메이트, 히스티딘, 리신, 세린, 및 트레오닌을 포함한다. 소수성 아미노산은 알라닌, 시스테인, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 티로신 및 발린을 포함한다. 다른 아미노산 패밀리는 하기를 포함한다: (i) 지방족-히드록시 패밀리인 세린 및 트레오닌; (ii) 아미드 함유 패밀리인 아스파라긴 및 글루타민; (iii) 지방족 패밀리인 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 및 (iv) 방향족 패밀리인 페닐알라닌, 트립토판, 및 티로신. 예를 들면, 류신의 이소류신 또는 발린으로의 독립적인 치환, 아스파테이트의 글루타메이트로의 독립적인 치환, 트레오닌의 세린으로의 독립적인 치환, 또는 어떤 아미노산의 구조적으로 관련된 아미노산으로의 유사한 치환은, 특히 그러한 치환이 프레임워크 부위 내의 아미노산을 수반하지 않는다면, 생성 분자의 결합 또는 성질에 대한 주요 효과를 나타내지 않을 것으로 예상하는 것은 합당하다. 아미노산 변화가 기능적 펩티드를 유도하는지 여부는 폴리펩티드 유도체의 특정 활성을 분석함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 어세이는 본원에 상세히 기재되어 있다. 항체 또는 면역글로불린 분자의 단편 또는 유사체는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 바람직한 아미노- 및 카복시-말단은 기능적 도메인의 경계 가까이에 나타난다. 구조적 및 기능적 도메인은 뉴클레오타이드 및/또는 아미노산 서열 데이터를 공개 또는 사적 서열 데이터베이스와 비교함으로써 확인될 수 있다. 바람직하게는, 컴퓨터화된 비교 방법을 사용하여 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 나타나는 서열 모티프 또는 예상되는 단백질 입체형태 도메인을 확인한다. 공지된 삼차원 구조로 폴딩된 단백질 서열을 확인하는 방법은 공지되어 있다. Bowie et al. Science 253:164 (1991). 따라서, 상기 예들은 당업자가 본 발명에 따른 구조적 및 기능적 도메인을 규정하는데 사용될 수 있는 서열 모티프 및 구조적 입체형태를 인식할 수 있음을 입증한다.
바람직한 아미노산 치환은 이러한 유사체들의 (1) 단백질 분해에 대한 감수성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 감수성을 감소시키고, (3) 단백질 복합체 형성을 위한 결합 친화성을 변경하고, (4) 결합 친화성을 변경하고, (4) 다른 물리화학적 또는 기능적 성질을 부여하거나 개질하는 것들이다. 유사체는 자연 발생 펩티드 서열 이외의 서열의 다양한 무테인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 단일 또는 복수의 아미노산 치환(바람직하게는 보존적 아미노산 치환)이 자연 발생 서열에서 (바람직하게는 분자간 컨택을 형성하는 도메인(들) 밖의 폴리펩티드의 부위에서) 만들어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 모(parent) 서열의 구조적 특성을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다 (예를 들어, 대체 아미노산은 모 서열에서 나타나는 헬릭스를 파괴하거나, 또는 모 서열을 특징짓는 다른 타입의 이차 구조를 방해하지 않아야 한다). 업계에서 인식되는 폴리펩티드 이차 및 삼차 구조의 예는 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); and Thornton et al. Nature 354:105 (1991)]에 기재되어 있다.
용어 "폴리펩티드 단편"은 본원에서 사용시 아미노 말단 및/또는 카복시-말단 결실을 갖지만, 나머지 아미노산 서열이, 예를 들면, 전장 cDNA 서열에서 기원하는, 자연 발생 서열 내의 상응하는 위치와 일치하는 폴리펩티드를 지칭한다. 단편은 전형적으로 적어도 5, 6, 8 또는 10개의 아미노산 길이이고, 바람직하게는 적어도 14개의 아미노산 길이이며, 더 바람직하게는 적어도 20개의 아미노산 길이이고, 일반적으로 적어도 50개의 아미노산 길이이며, 더욱 더 바람직하게는 적어도 70개의 아미노산 길이이다. 용어 "유사체"는 본원에서 사용시 추론된 아미노산 서열의 일부와 실질적으로 동일성을 갖고 적합한 결합 조건하에 CD47에 특이적 결합을 갖는 적어도 25개의 아미노산의 세그먼트로 구성된 폴리펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 폴리펩티드 유사체는 자연 발생 서열과 관련하여 보존적 아미노산 치환(또는 첨가 또는 결실)을 포함한다. 유사체는 전형적으로 적어도 20개의 아미노산 길이이고, 바람직하게는 적어도 50개의 아미노산 길이이거나 이보다 길고, 종종 전장 자연 발생 폴리펩티드 정도로 길 수 있다.
펩티드 유사체는 주형 펩티드의 것과 유사한 성질을 갖는 비-펩티드 약물로서 약제 산업에서 통상적으로 사용된다. 이러한 타입의 비-펩티드 화합물은 "펩티드 모방체" 또는 "펩티도모방체"로 명명된다. Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986), Veber and Freidinger TINS p.392 (1985); and Evans et al. J. Med. Chem. 30:1229 (1987). 이러한 화합물은 종종 컴퓨터화된 분자 모델링의 도움으로 개발된다. 치료적으로 유용한 펩티드와 구조적으로 유사한 펩티드 모방체는 동등한 치료 또는 예방 효과를 일으키는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 펩티도모방체는 패러다임 폴리펩티드(즉, 생화학적 성질 또는 약물학적 활성을 갖는 폴리펩티드), 예컨대 인간 항체에 구조적으로 유사하지만, 당업계에 익히 알려진 방법에 의해 -- CH2NH--, --CH2S-, --CH2-CH2--, --CH=CH--(시스 및 트랜스), --COCH2--, CH(OH)CH2--, 및 -CH2SO--로 이루어진 군에서 선택된 연결에 의해 임의적으로 치환된 하나 이상의 펩티드 연결을 갖는다. 컨센서스 서열의 하나 이상의 아미노산의, 동일 타입의 D-아미노산으로의 계통적 치환(예를 들어, L-리신 대신에 D-리신)은 보다 안정한 펩티드를 생성하는데 사용될 수 있다. 부가적으로, 컨센서스 서열 또는 실질적으로 동일한 컨센서스 서열 변이를 포함하는 구속된 펩티드가 당업계에 공지된 방법에 의해 (Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387 (1992)), 예를 들면, 펩티드를 환형화하는 분자내 디설파이드 브리지를 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 부가함으로써 생성될 수 있다.
용어 "작용제(agent)"는 본원에서 화학적 화합물, 화학적 화합물들의 혼합물, 생물학적 거대분자, 및/또는 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 의미하는 것으로 사용된다.
본원에서 사용시, 용어 "표지" 또는 "표지된"은 예를 들어, 방사성 표지된 아미노산의 도입 또는 마킹된 아비딘(예를 들어, 광학 또는 열량측정 방법에 의해 검출될 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙트아비딘)에 의해 검출될 수 있는 비오티닐 모이어티의 폴리펩티드에의 부착에 의한, 검출가능 마커의 도입을 지칭한다. 특정의 경우에, 표지 또는 마커는 또한 치료적일 수 있다. 폴리펩티드 및 당단백질을 표지하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있으며 사용될 수 있다. 폴리펩티드용 표지의 예는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란타나이드 형광체), 효소 표지(예를 들어, 호스래디시 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리 포스파타제), 화학발광체, 비오티닐기, 이차 리포터에 의해 인식되는 소정의 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 이차 항체용 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그). 일부 실시양태들에서, 표지는 잠재적인 입체 장해를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해 부착된다. 용어 "약제 또는 약물"은 본원에서 사용시 환자에게 적절히 투여되는 경우 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화학적 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용시, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 이와 관련된 장애 및/또는 증상을 감소 및/또는 개선하는 것을 말한다. "완화하다" 및/또는 "완화하는"은 질환, 예를 들면, 암의 발생 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지 및/또는 안정화시키는 것을 의미한다. 배제되지는 않았지만, 장애 또는 병태를 치료하는 것은 그것과 관련된 장애, 병태 또는 증상이 완전히 제거될 것을 요구하지 않는다는 것을 이해할 것이다.
본 개시내용에서, "포함하다", "포함하는", "함유하는", "갖는" 등은 미국 특허법에서 부과된 의미를 가질 수 있으며 "내포하다", "내포하는" 등을 의미할 수있고; 용어 "~로 실질적으로 이루어진" 또는 "~로 실질적으로 이루어지다"는 마찬가지로 미국 특허법에서 부과된 의미를 가지며 이들 용어는 개방형의 것으로서, 열거된 기본 또는 새로운 특성이 열거된 것 이상의 존재에 의해 변화되지 않는 한 열거된 것 이상의 존재를 허용하지만, 종래 기술의 실시양태들은 배제된다.
"유효량"은 치료받지 않은 환자와 비교해서 질환의 증상을 개선하는데 필요한 양을 의미한다. 질환의 치료를 위해 본 발명을 실시하는데 사용되는 활성 화합물(들)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중, 및 일반적 건강에 따라 달라진다. 최종적으로, 주치의 또는 수의사가 적절한 양 및 투여 계획을 결정할 것이다. 이러한 양은 "유효"량으로서 지칭된다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유류, 예컨대 소, 말, 개, 설치류, 양, 영장류, 낙타과, 또는 고양이(이에 한정되지 않음)를 포함한 포유류를 의미한다.
용어 "투여"는 본원에서 사용시, 치료제로 치료가 필요한 대상체에 치료제를 전이, 전달, 도입, 또는 수송하는 임의의 방식을 지칭한다. 이러한 방식은 경구, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 피내, 비강내, 및 피하 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"단편"은 폴리펩티드 또는 핵산 분자의 일부를 의미한다. 이러한 일부는 바람직하게는, 참조 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 전체 길이의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 함유한다. 단편은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000개의 뉴클레오티드 또는 아미노산을 함유할 수 있다.
본원에서 제공된 범위는 범위 내의 모든 값에 대한 단축형으로 이해된다. 예를 들면, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50으로 이루어진 군에서의 임의의 수치, 수치들의 조합 또는 하부-범위를 포함하는 것으로 이해한다.
특별히 언급하지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 사용시, 용어 "하나" 및 "이(그)것"은 단수 또는 복수로 이해된다. 특별히 언급하지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 사용시, 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해한다.
특별히 언급하지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에서 사용시, "약"이라는 용어는 예를 들어 평균의 2 표준 편차 이내와 같이 당업계에서의 정상적인 용인 범위 이내인 것으로 이해한다. 약은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내인 것으로 이해될 수 있다. 문맥상 명확하지 않다면, 본원에서 제공되는 모든 수치는 용어 "약"에 의해 변형된다.
본 발명의 V-팁 단백질 표적화 분자를 포함하는 본 발명의 치료 제제는 대상체에서 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질, 예컨대 녹농균의 PcrV의 비정상적 활성 및/또는 발현과 관련한 질환 또는 장애와 관련된 증상을 치료하거나 개선하는데 사용된다. 치료 계획은, 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질, 예컨대 녹농균의 PcrV의 비정상적 활성 및/또는 발현과 관련된 질환 또는 장애를 겪고 있는 (또는 발생 위험에 있는) 대상체, 예를 들어, 인간 환자를, 각종 임상적 및/또는 실험적 절차를 포함한 표준 방법을 사용하여 확인함으로써 실시된다. 용어 환자는 인간 및 수의학적 대상체를 포함한다. 용어 환자는 인간 및 다른 포유류를 포함한다.
치료 유효성은 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질, 예컨대 녹농균의 PcrV의 비정상적인 활성 및/또는 발현과 관련된 특정 질환 또는 장애를 진단 또는 치료하기 위한 임의의 공지된 방법과 관련하여 결정된다. 그람 음성 박테리아의 하나 이상의 V-팁 단백질, 예컨대 녹농균의 PcrV의 비정상적인 활성 및/또는 발현과 관련된 특정 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개선은 V-팁 단백질 표적화 분자가 임상적 이익을 제공하는 것을 의미한다.
원하는 특이성을 보유한 V-팁 단백질 표적화 분자의 스크리닝 방법은 효소 결합 면역흡착 어세이(ELISA), 효소적 어세이, 유세포 측정, 및 당업계에 공지된 다른 면역학적으로 매개된 기법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에서 추가로 기술될 것이다.
실시예
1: 용혈 차단
본 발명의 VPBP가 적혈구 세포(RBC)의 박테리아 유도 용혈을 차단하는 능력은 당업계에 공지된 다수의 프로토콜에 의해 평가될 수 있다. 예를 들면, 인간 RBC를 PBS에서 세척하고 DMEM 중 2%(v/v)로 재현탁시켰다. 녹농균 박테리아 및 연속 희석된 항체를 96 웰 둥근 바닥 플레이트에서 RBC에 첨가했다. 플레이트를 37℃에서 2시간 및 그 후 4℃에서 2시간 동안 인큐베이팅했다. 그 후, 플레이트를 스피닝하여 온전한 RBC를 펠릿화하고, 이후에 방출된 헤모글로빈의 분광광도적 관찰을 위해 상청액을 평평한 바닥의 96-웰 플레이트로 옮겼다.
도 2A-2D에 도시된 바와 같이, 본 발명의 단일특이성 및 다중특이성 다가 VPBP 모두 RBC의 박테리아 유도 용혈을 차단할 수 있다.
실시예
2: 세포독성 차단
본 발명의 VPBP가 포유류 세포의 박테리아 유도 세포독성을 차단하는 능력은 당업계에 공지된 다수의 프로토콜에 의해 평가될 수 있다. 예를 들면, A549 (폐 상피) 세포의 컨플루언트 단분자층을 96-웰 플레이트에서 성장시켰다. 세포에 칼세인(Calcein) AM을 로딩한 다음 세척하여 과잉 칼세인을 제거했다. 다양한 농도의 녹농균 및 항체를 A549 세포에 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이팅했다. 그후, 단분자층을 세척하고, 이후에 남은 세포를 형광에 의해 정량했다.
도 3A-3B에 도시된 바와 같이, 본 발명의 단일특이성 및 다중특이성 다가 VPBP 모두 포유류 세포의 박테리아 유도 세포독성을 차단할 수 있다.
실시예
3: 녹농균 감염 모델
본 발명의 VPBP가 박테리아 감염으로부터 보호하는 능력은 녹농균 감염의 마우스 모델을 이용하여 평가될 수 있다. 마우스를 녹농균으로 감염시키기 전 24 시간째 PcrV 항체로 전처리했다. t=0에서 마우스를 녹농균으로 기관내 감염시키고 4일간 생존을 모니터링했다. 중요하게도, 다중특이성 다가 VPBP 함유 융합 단백질이 단일특이성 다가 VPBP 함유 융합 단백질에 비해 실질적으로 보다 강한 보호를 제공하는 것을 발견했다 (도 4A-4C). 본 발명의 다중특이성 다가 VPBP 함유 융합물은 또한 녹농균 유도 용혈의 강력한 차단제인 것으로 당업계에 알려진 항-PCRV 항체, V2L2(예를 들어, WO 2013/0170565로서 공개된 PCT/US2012/063639 참조)보다 실질적으로 더 효력이 있다.
실시예 4: OprI 항체는 다수의 균주에 결합한다
OprI 표적화 항체가 슈도모나스 균주에 결합하는 능력은 전체 세포 박테리아 ELISA에 의해 평가될 수 있다. 박테리아 배양물을 표준 세균학적 배지에서 중간 대수기로 성장시킨 다음, 세척하고 PBS에서 재현탁시켰다. 동등한 부피의 박테리아 현탁액을 96 웰 플레이트에 넣고 37℃에서 24시간 동안 인큐베이팅했다. 플레이트를 BSA로 블로킹한 다음 항체의 연속 희석물을 첨가했다. 후속 세척 후, HRP-컨쥬게이트된 항-인간 Fc 특이적 이차 항체를 첨가했다. 인큐베이션 및 세척 이후에, TMB 기질을 첨가하고 600 nm에서의 흡광도를 측정하여 항체의 박테리아에의 결합을 검출했다. 도 5에 도시된 바와 같이, OprI 항체는 시험된 모든 녹농균 균주 및 슈도모나스 푸티다에 결합하는 것으로 확인되었다.
실시예
5: 녹농균 감염 모델에서
이중특이성
분자
본원에서 제시된 연구는 본 발명의 VPBP가 박테리아 감염으로부터 보호하는 능력이 녹농균 감염의 마우스 모델을 이용하여 평가될 수 있음을 입증한다. 특히, 이들 연구는 PcrV 및 외막 단백질 I("OprI") 둘 모두에 결합하는 VPBP를 사용하는데, 이는 본원에서 "PcrV x OprI 이중특이성 융합 단백질", "PcrV x OprI 융합 단백질" 및/또는 "PcrV x OprI 융합물"로도 지칭된다. PcrV 및 OprI의 이중 표적화는 융합 폴리펩티드가 박테리아 세포 표면에 테더링되거나 또는 이와 달리 부착 및/또는 결합하도록 허용하고, 본원에서 제공된 연구는 이러한 이중-표적화가 또한 생체내에서 향상된 보호를 일으키는 것을 입증한다.
PcrV x OprI 이중특이성 융합물은 OprI를 표적화함으로써 박테리아 세포 표면을 표적화한다. 도 6은 본 개시내용의 PcrV x OprI 이중특이성 융합물이 유세포 분석에 의해 녹농균에 결합하는 것을 입증한다.
PcrV x OprI 이중특이성 융합물은 또한, PcrV 및 PSL에 결합하고 녹농균 유도 용혈의 차단제인 것으로 당업계에 공지된 이중특이성 분자 Bis4(예를 들어, 문헌[DiGiandomenico et al., "A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa," Sci Transl Med., vol. 6(262): 262ra155 (2014)] 참조)보다 생체내에서 더 효력이 있다. 도 7은 PcrV x OprI 이중특이성 융합 단백질이 녹농균 폐렴-예방 동물 모델에서 생체내에서 우수한 보호를 제공하는 것을 입증한다.
SEQUENCE LISTING
<110> InhibrX LP
Hollands, Andrew
Timmer, John C.
Deveraux, Quinn
Eckelman, Brendan P.
<120> TYPE III SECRETION SYSTEM TARGETING MOLECULES
<130> INHI-020001WO 322124-2094
<150> US 62/155,967
<151> 2015-05-01
<150> US 62/254,992
<151> 2015-11-13
<160> 88
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 1
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
35 40 45
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
100 105 110
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
130 135 140
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
145 150 155 160
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
165 170 175
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
180 185 190
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
195 200 205
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 2
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 2
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Lys His Gly Ser Arg Phe Glu Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 117
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<213> Artificial Sequence
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<223> chemically synthesized
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn
20 25 30
Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Lys His Gly Ser Ser Phe Thr Gln Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
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<223> chemically synthesized
<400> 63
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn
20 25 30
Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Ser
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Ser Leu Thr Leu Ser Cys Val Ala Ser Glu Thr Ile Phe Arg Phe Asn
20 25 30
Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val
35 40 45
Gly Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Arg Thr Gly Tyr Gly Asp Phe Val Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ser Met Phe Arg Phe Asp
20 25 30
Thr Val Trp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Thr Ala Gly Ser Ile Ala Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
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Val Gly Gly Asn Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Ser Asn Ile Phe Arg Phe Asn
20 25 30
Thr Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Ala
35 40 45
Ala Tyr Ile Thr Trp Ala Gly Leu Thr Gly Tyr Gly Asp Ser Leu Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Val Thr Leu
65 70 75 80
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100 105 110
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys
20 25 30
Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys
20 25 30
Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
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50 55 60
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Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
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100 105 110
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys
20 25 30
Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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100 105 110
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys
20 25 30
Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
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100 105 110
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn
20 25 30
Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Val Gly Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly
100 105 110
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn
20 25 30
Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Val Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn
20 25 30
Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
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Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn
20 25 30
Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Val Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
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Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
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Gly Gly Ser Gly Gly Ser
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Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
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<400> 77
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10
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<211> 5
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<400> 78
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 10
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
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<211> 15
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
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<223> chemically synthesized
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
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Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly
100 105 110
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<211> 121
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 82
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Thr Met Val Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Asn Gln Gly Ile Pro His Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Trp Ile Arg Ser Gln Gly Val Ser Pro Tyr Leu Asn Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 83
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 83
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 84
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 84
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Trp Thr Asn Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Ala Ala Pro Val Arg Gly Tyr Leu Ile Gly Arg Val Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 85
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 85
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn
20 25 30
Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 86
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn
20 25 30
Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
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100 105 110
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115 120
<210> 87
<211> 121
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 87
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn
20 25 30
Asn Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Thr Asn Gln Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Gly Tyr Ile Arg Leu Ala Ala Thr Asn Pro Tyr Val Gln Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Lys Pro
115 120
<210> 88
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chemically synthesized
<400> 88
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Glu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Thr Lys
20 25 30
Thr Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Thr Thr Gly Leu Ser Thr Gln Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Val Val Pro Gly Arg Gly Ala Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Lys Pro
115
Claims (47)
- 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 적어도 하나의 박테리아 V-팁 단백질에 결합하는 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 단일특이성인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 다중특이성인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 이중특이성인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 단리된 폴리펩티드.
- 제5항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 scFv, Fab, 단일 도메인 항체(sdAb), VNAR, 또는 VHH인 단리된 폴리펩티드.
- 제5항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 sdAb인 단리된 폴리펩티드.
- 제7항에 있어서, sdAb가 인간 또는 인간화 sdAb인 단리된 폴리펩티드.
- 제7항에 있어서, sdAb가 VHH, VNAR, 조작된 VH 도메인 또는 조작된 VK 도메인인 단리된 폴리펩티드.
- 제5항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제1의 V-팁 단백질 결합 단백질(VPBP1) 및 제2의 V-팁 단백질 결합 단백질(VPBP2)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제10항에 있어서, VPBP1 및 VPBP2가 동일한 V-팁 단백질에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제11항에 있어서, VPBP1 및 VPBP2가 동일한 V-팁 단백질 상의 동일한 에피토프에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제11항에 있어서, VPBP1 및 VPBP2가 동일한 V-팁 단백질 상의 상이한 에피토프에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제10항에 있어서, VPBP1 및 VPBP2가 상이한 V-팁 단백질에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 융합 단백질인 단리된 폴리펩티드.
- 제15항에 있어서, 융합 단백질이 제1의 V-팁 단백질 결합 도메인(VPBD1) 및 제2의 V-팁 단백질 결합 도메인(VPBD2)을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제15항에 있어서, VPBD1 및 VPBD2가 동일한 V-팁 단백질에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제17항에 있어서, VPBD1 및 VPBD2가 동일한 V-팁 단백질 상의 동일한 에피토프에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제17항에 있어서, VPBD1 및 VPBD2가 동일한 V-팁 단백질 상의 상이한 에피토프에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제15항에 있어서, VPBP1 및 VPBP2가 상이한 V-팁 단백질에 결합하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 V-팁 단백질이 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 유래의 PcrV인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 10-44, 71-74, 및 81-84로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 헤테로이량체화 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제24항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드가 서열번호 1-4로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 폴리펩티드의, 감염증 치료를 위한 용도.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 폴리펩티드의, 표적 세포막을 횡단하는 이펙터 분자의 기능적 위치변화(translocalization)를 조절하기 위한 용도.
- 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 적어도 하나의 박테리아 V-팁 단백질 및 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 적어도 하나의 비-V-팁 단백질에 결합하는 단리된 폴리펩티드.
- 제28항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 단리된 폴리펩티드.
- 제29항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 scFv, Fab, 단일 도메인 항체(sdAb), VNAR, 또는 VHH인 단리된 폴리펩티드.
- 제29항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 sdAb인 단리된 폴리펩티드.
- 제31항에 있어서, sdAb가 인간 또는 인간화 sdAb인 단리된 폴리펩티드.
- 제31항에 있어서, sdAb가 VHH, VNAR, 조작된 VH 도메인 또는 조작된 VK 도메인인 단리된 폴리펩티드.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 적어도 하나의 V-팁 단백질이 녹농균 유래의 PcrV이고 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 적어도 하나의 비-V-팁 단백질이 녹농균 유래의 OprI인 단리된 폴리펩티드.
- 제28항에 있어서, 융합 단백질인 단리된 폴리펩티드.
- 제35항에 있어서, 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 적어도 하나의 V-팁 단백질이 녹농균 유래의 PcrV이고 그람 음성 박테리아의 III형 분비계의 적어도 하나의 비-V-팁 단백질이 녹농균 유래의 OprI인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 10-44, 71-74, 및 81-84로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 46-70 및 88로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 10-44, 71-74, 및 81-84로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열 및 서열번호 46-70 및 88로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제28항에 있어서, 헤테로이량체화 도메인을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제28항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드를 포함하는 단리된 폴리펩티드.
- 제41항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역 폴리펩티드가 서열번호 1-4로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드의, 감염증 치료를 위한 용도.
- 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항의 폴리펩티드의, 표적 세포막을 횡단하는 이펙터 분자의 기능적 위치변화를 조절하기 위한 용도.
- 녹농균 유래의 OprI에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 서열번호 46-70 및 88로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제45항의 폴리펩티드의 치료 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 감염증의 치료 방법.
- 제45항의 폴리펩티드의 치료 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 표적 세포막을 횡단하는 이펙터 분자의 기능적 위치변화를 조절하는 방법.
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