KR20180015158A - L-４-클로로키누레닌의 치료적 용도 - Google Patents

Abstract

특정 신경계 및 다른 상태의 치료를 위한 L-4-클로로키누레닌을 포함하는 제약 조성물 및 연관된 치료 방법이 제공된다.

Description

L-４-클로로키누레닌의 치료적 용도

관련 출원의 상호 참조

이 출원은 2015년 5월 22일에 출원되고, 발명의 명칭이 "L-4-클로로키누레닌의 치료적 용도"인 미국 특허 가출원 번호 62/179,924와 관련되며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

연방정부의 지원을 받은 연구에 관한 진술

본 출원에 제시된 데이터는 적어도 부분적으로 미국 국립 보건원으로부터 교부금 번호 2R44DA0 185 15-02에 의해 지원되었다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.

발명의 분야

본 발명은 단위 용량 형태의 L-4-클로로키누레닌 (L-4-Cl-KYN)의 조성물 및 신경계 및 다른 상태의 치료를 위한 이들 조성물의 용도에 관한 것이다.

글루탐산은 포유동물 중추 신경계에서 주요한 흥분성 신경전달물질이며, 이는 몇몇 상이한 경로의 조절에 수반된다. 과도한 내인성 글루탐산과 급성 및 만성 둘 다의 다양한 신경계 장애, 예컨대 대뇌 허혈, 간질, 근위축 측삭 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병 및 알츠하이머병 사이의 연관성이 보고된 바 있다.

N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 (NMDA-R)를 통한 과활성 글루탐산성 전달은 몇몇 신경계 상태, 예컨대 예를 들어 신경병증성 통증에서 핵심적 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 그러나, NMDA-R 길항제를 직접 작용화하는 것 (예를 들어, 채널 차단에 의해)은 그들의 치료적 유용성을 제한하는 다수의 부작용, 예컨대 정신병을 생성한다. NMDA-R의 길항작용은 또한 글리신 B (GlyB) 공동효능제 부위로 공지된 NMDA-R의 조정 부위의 차단을 통해 달성될 수 있다. [Parsons et al. 1997] 고전적인 NMDA-R 길항제와 비교할 경우, GlyB 길항제는 훨씬 더 양호한 안전성 프로파일을 가지며, "고전적인" NMDA-R 길항제와 연관된 유해 부작용을 유발하지 않는다. [Carter et al. 1992, Leeson et al. 1994, Rundfeldt et al. 1994]

GlyB 길항제는 또한 생체외 및 동물 신경병증성 통증 모델에서 통각과민 및 이질통을 감소시키는 것으로 제시된 바 있으며, 고전적인 NMDA-R 길항제보다 더 적은 부작용을 가지며, 이는 이들을 잠재적인 진통제로서 보다 안전한 대안이 되게 한다. 예를 들어, 문헌 [Catarzi et al. 2006]을 참조한다.

현재 공지된 가장 강력하고 특이적인 GlyB 길항제 중 하나는 7-클로로키누렌산 (7-Cl-KYNA)이며, 이는 내인성 신경조정제인 키누렌산의 합성 염소화된 유사체이다. 7-클로로키누렌산은 흥분독성 및 허혈성 신경 손상을 예방하는 것으로 제시된 바 있지만, 혈액-뇌 장벽을 통과하지는 않는다. 따라서, 그의 임상적 용도는 제한된다. [Kemp et al. 1988, Rao et al. 1993]

대조적으로, 7-클로로키누렌산의 전구약물인 L-4-클로로키누레닌은 경구 또는 비경구 투여 후 중추 신경계 (CNS)에 용이하게 접근한다. [Hokari et al. 1996, Lee et al. 2001, Wu et al. 2002, Wu et al. 2000] L-4-클로로키누레닌은 활성화된 별아교세포 내에서 7-클로로키누렌산으로 효과적으로 전환되며 [Lee et al. 2001], 7-클로로키누렌산의 뇌 수준은 별아교세포 활성화의 결과로서 신경 손상 또는 흥분독성 인설트의 부위에서 증가된다. [Lee et al. 2001]

전임상 연구에서, L-4-클로로키누레닌은 래트에서 항-발작 활성을 제시한 바 있다. [Wu et al. 2002]. 상기 화합물은 또한 래트의 뇌에서 도파민성 뉴런의 발화율 및 파열 발화 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. [Linderholm et al. 2007]

4,6-이치환된 키누레닌 유도체 및 L-4-클로로키누레닌을 포함한 일치환된 유도체의 부류의 합성 방법, 및 NMDA 수용체에 대한 길항제로서의 이들의 용도는 미국 특허 번호 5,547,991에 기재되었다. 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이들의 치료적 용도는 또한 기재되었다.

본 발명 및 그의 다양한 실시양태는 본 특허 출원의 일부를 형성하는 청구범위에 제시된다.

상기를 제한하지 않고, 바람직한 측면에서, 본 발명은 단위 용량당 제약상 허용되는 성분, 예컨대 담체 및 부형제와 함께, 약 360, 1,080 또는 1,440 mg의 양의 L-4-클로로키누레닌으로 본질적으로 이루어진 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 상태, 장애 및 질환, 바람직하게는 신경계 기능이상에 의해 유발되는 특정 상태, 장애 및 질환을 치료하는 치료 유효량의 이들 화합물의 투여를 수반한다.

본 발명의 또 다른 측면은 본 발명 조성물에 대한 투약 프로토콜, 예컨대 약 1 내지 약 14일 또는 약 1 내지 약 30일, 보다 바람직하게는 약 7 내지 약 24일, 및 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 16일의 매일 용량의 투여에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 측면은 치료 유효량의 L-4-클로로키누레닌을 투여함으로써 우울증의 치료를 위한 및 통각과민을 포함한 다양한 유형의 통증의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 불안증, 절망의 생각, 자해 또는 자살 및/또는 긍정적 사고 또는 계획의 부재, 주요 우울 장애 (MDD), 기분저하 장애 (또는 기분저하증), 지속 우울 장애, 비정형 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 계절성 정동 장애 (SAD), 정신병적 우울증 및 산후 우울증, 정신병적 우울증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 불안증, 기분 장애, 만성 의학적 상태, 예컨대 암 또는 만성 통증, 화학요법에 의해 유발되는 우울증, 만성 스트레스, 외상후 스트레스 장애, 자살의 위험의 치료를 포함한다. 이러한 요법은 임의로 인지 및 정신요법을 포함한 또 다른 항우울 또는 기분 상승 요법과 함께 L-4-클로로키누레닌의 공동-투여를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 7-클로로키누렌산의 혈장 수준을 생성하는 양으로 L-4-클로로키누레닌을 투여하는 제약 조성물 및 연관된 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 측면은 7-클로로키누렌산의 혈장 수준을 생성하는 데 충분한 용량으로의 L-4-클로로키누레닌의 투여가 약 15 ng/mL 내지 550 ng/mL의 범위인 것에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 L-DOPA를 포함하는 제제 및 본 출원에 기재된 L-4-클로로키누레닌의 제약 조성물을 포함하는 조합 제약 생성물 및 연관된 방법, 및 L-DOPA 연관된 운동이상증을 감소시키기 위한 본 출원에 기재된 투여량으로의 동시 또는 순차적으로의 이들의 공동-투여에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 제약 조성물 중의 유효량의 L-4-클로로키누레닌의 투여에 의한 이명 및 강박 장애의 치료에 관한 것이다. 바람직한 투여는 1 내지 약 30일의 매일 용량 및 1일당 약 50 mg 내지 약 1,800 mg의 범위, 보다 바람직하게는 제약상 허용되는 성분, 예컨대 담체 및 부형제와 함께, 약 360, 1,080 또는 1,440 mg의 매일 양이다. 다른 투여 프로토콜은 본 명세서에 기재되어 있다. L-4-클로로키누레닌을 포함하는 제약 조성물로서, 이명 및 강박 장애를 포함하는 군으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한 조성물의 용도를 지시하는 라벨과 함께 패키징된 제약 조성물이 고려된다.

하기 기재되고 본 명세서에 포함되며 그의 일부를 구성하는 하기 도면은 본 개시내용에 따른 예시적인 실시양태를 예시하며, 본 발명이 다른 동등하게 유효한 실시양태까지 인정할 수 있기 때문에 본 발명의 범위의 제한으로 간주되지 않는다. 도면은 반드시 축척화되는 것은 아니며, 도면의 특정 특색 및 특정 관점은 명확성 및 간결성을 위해 축척으로 또는 개략적으로 과장되어 제시될 수 있다.
도 1은 L-4-클로로키누레닌의 1회-매일 용량의 경구 투여 후 제1일 및 제14일에 L-4-클로로키누레닌의 평균 (n = 12 또는 13) 혈장 농도를 나타낸다.
도 2는 L-4-클로로키누레닌의 1회-매일 용량의 경구 투여 후 제1일 및 제14일에 7-클로로키누렌산의 평균 (n = 12 또는 13) 혈장 농도를 나타낸다.

본 발명을 상세화된 예시적인 실시양태를 참고하여 하기에 기재한다. 본 발명은 폭넓게 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 그의 일부는 개시된 실시양태의 것들과 꽤 상이할 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 하기 개시된 특정 구조적 및 기능적 상세사항은 단지 대표적이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

국립 보건원으로부터의 교부금에 의해 지원된 연구에서, L-4-클로로키누레닌 (비스타겐(VistaGen) AV-101로도 공지됨)은 말초 조직 염증 및 부작용의 증거가 없는 신경 손상의 3가지 동물 모델에서 강력한 항통각과민 작용을 갖는 것으로 제시되었다. 전체적으로, 동물 모델에서, L-4-클로로키누레닌은 양호하게 내약성화되었으며, 동물 모델에서 항통각과민 효과를 생성하는 용량에서 안전성 또는 독성을 생성하지 않았다.

본 발명은 L-4-클로로키누레닌의 특정 용량이 사실 실질적인 부작용 또는 임의의 유의한 유해 효과 없이 인간에서 안전하며 내약성이라는 본 발명자들의 임상적 발견에 기초한다. 더욱이, 놀랍게도, 이러한 투여량에서, 대상체는 신경병증성 통증, 구체적으로 통각과민 통증으로부터 완화를 보고하였음이 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도, 임상 연구에서의 실질적인 수의 대상체가 항-우울 활성의 지표인 L-4-클로로키누레닌의 투여로부터 "행복"의 긍정적인 느낌을 보고한 반면, 이는 위약 대조군에 의해서는 보고되지 않았음이 밝혀졌다.

본 발명은 다양한 유형의 신경계 장애, 신경병증 (중추 및 말초 둘 다) 및 기능이상, 예컨대 (a) 화학요법 및 항-바이러스 약물로부터의 결과와 같은 손상 및 약물 독성; (b) 당뇨병, 암, 바이러스 감염, 다발 경화증, 척추염, 다발신경염, 수술, 절단, 간질, 경련, 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 알츠하이머병과 같은 질환 및 신경퇴행성 장애 및 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체를 통한 과활성 글루탐산성 전달을 수반하는 질환 및 상태; 및 (c) 우울증 및 다른 정신 장애와 연관된 신경전달물질, 수용체 및 신호화 경로에 있어서의 불균형에 의해 유발되는 것들을 치료하는 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 신경성 통증, 자발적 통증, 이질통 통각과민 통증, 기계적 통각과민 통증 및 열 통각과민 통증을 포함하나 이에 제한되지 않는 통증의 치료가 명확히 고려된다. 더욱이, 우울증의 치료는 또한 본 발명의 측면으로서 명백히 고려된다.

정의:

제약학적 활성제의 구체화된 양"으로 본질적으로 이루어진"은 그 제제의 추가의 양이 없음을 의미한다. 다른 성분, 예를 들어, 부형제 및/또는 윤활제 등, 또는 조합으로의 상이한 제약학적 활성 성분의 존재는 불가능하지 않다. 예를 들어, L-DOPA와 4-클로로키누레닌의 조합은, 4-클로로키누레닌 플러스 동시에 또는 순차적으로 그러나 이들이 단일 조합 제약 생성물로 투여되었다면 실질적으로 동일한 치료 효과를 갖는 시간 간격으로 주어지는 또 다른 활성 성분을 포함하는 다른 조성물, 및 이들의 투여를 위한 방법과 마찬가지로 명확히 고려된다.

"제약 단위 용량," "단위 용량" 또는 "단위 용량 형태"는 대상체에게 투여될 수 있고, 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 잔류하면서 용이하게 취급되고 패키징될 수 있는 L-4-클로로키누레닌의 단일 용량을 의미한다.

"치료상 유효한"은 신경계 기능의 임상적 개선, 예컨대 신경병증성 통증의 감소, 또는 행복의 느낌의 증가 또는 우울한 기분 또는 느낌의 감소를 생성하는 데 충분한 NMDA-R 매개된 신호 전달 또는 신경전달물질의 불균형을 하향-조절하는 7-클로로키누렌산 작용으로 투여되고 전환되는 L-4-클로로키누레닌의 양을 의미한다.

"유의한 유해 효과 없이"는 L-4-클로로키누레닌이 투여되는 실질적으로 모든 환자가 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 정의된 바와 같은 "경도" 유해 사건 이하를 가질 것임을 의미한다. FDA는 "경도 유해 사건"을 최소의 불편을 유발하고 일상의 활동을 방해하지 않으면서 대상체에 의해 용이하게 내약성화되는 사건으로 정의한다. 대조적으로, "중등도 유해 사건"은 정상적인 일상의 활동을 방해하는 것을 유발하면서 충분하게 불편한 사건이다.

제약 조성물:

L-4-클로로키누레닌은 미국 특허 번호 5,547,991의 방법에 의해 합성된 바 있다. 보다 최근의 합성 공정은 또한 의학 문헌, 예컨대 문헌 [Salituro et al. 1994]에 보고된 바 있다. 그리고, 바람직한 합성 방법은 공개 국제 특허 출원 WO/2014/152752 및 WO/2014/152835에 기재되어 있다. L-4-클로로키누레닌은 또한 비오씨 사이언시즈(BOC Sciences) (미국 뉴욕주 셜리) 및 어드밴스드 테크놀로지 앤 인더스트리얼 컴퍼니 리미티드(Advanced Technology & Industrial Co., Ltd.) (중국 홍콩)를 포함한 다양한 공급원으로부터 시판된다. 캠브리지 메이저 래버러토리즈(Cambridge Major Laboratories) (미국 위스콘신주 저먼타운)는 본 특허 출원에서 논의된 임상 연구에 사용된 L-4-클로로키누레닌을 제조하였다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 제약상 허용되는 담체 및 부형제와 함께, 경구 투여용으로 제제화된 치료 유효량의 L-4-클로로키누레닌의 단위 용량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 본 발명에 따른 L-4-클로로키누레닌을 함유하며, 본 출원에 기재된 바와 같은 7-클로로키누렌산의 혈액 혈장 수준을 생성하는 임의의 제약 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명에 대해 기재된 범위 내에서 투여되는 L-4-클로로키누레닌의 정확한 투여량은 안전하고 유효하며, 이들은 본 특허 출원에 도 2에 및 다른 곳에 기재된 바와 같은 L-4-클로로키누레닌의 투여로부터 초래되는 7-클로로키누렌산의 혈장 수준을 생성함이 고려된다. 따라서, 약 15 ng/mL 내지 약 65 ng/m, 약 65 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 및 약 300 ng/mL 내지 약 550 ng/mL의 7-클로로키누렌산의 혈장 범위는 명확히 고려된다. 또한, 본 발명의 단위 용량 제제는 4-클로로키누레닌 수준이 7-클로로키누렌산의 치료 유효량으로 상승되는 기간을 연장하기 위해, 1일당 1회 이상, 및 다수 일에 걸쳐, 예컨대 매주 2, 3 또는 4회 또는 격일로 투여될 수 있음이 고려된다.

본 명세서에서 논의된 바와 같이 특정 증상의 치료, 예컨대 통증의 치료를 위한 경구 투여용 L-4-클로로키누레닌의 단위 용량 제약 조성물은 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 1,800 mg, 보다 바람직하게는 약 260 mg 내지 약 1,540 mg, 보다 바람직하게는 약 260 mg 내지 약 460 mg, 약 310 mg 내지 약 410 mg, 약 460 mg 내지 약 980 mg, 약 980 mg 내지 약 1,180 mg, 약 1,030 mg 내지 약 1,130 mg, 약 1,340 내지 약 1,540 mg, 약 1,390 mg 내지 약 1,490 mg 중 어느 하나 및 가장 바람직하게는 약 360, 1,080 또는 1,440 mg을 함유한다. 다른 증상, 예컨대 우울증에 대해, 상기 용량은 적절하지만, 정확한 용량은 예를 들어, 상기 기재된 또는 다르게 결정될 수 있는 바와 같은 용량 범위 내에서 적절한 용량으로 치료를 개시한 후, 치료되는 환자의 건강 및 증상을 모니터링하여 소량 증분만큼 또는 결정된 바와 같이 용량의 조정을 허용함으로써 건강 관리 제공자에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 환자는 L-4-클로로키누레닌의 투여의 개선 및 임상적 유익을 측정하기 위해 주기적으로 재평가될 것이다. 일반적으로, 용량은 단일 용량으로 또는 적절할 수 있는 바와 같은 간격으로 다중 용량으로서, 예를 들어 L-4-클로로키누레닌의 치료 유효량을 달성하기 위해 1일당 2, 3 또는 4개의 하위-용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물에 대한 투약 처방은 치료상 유효한 것으로 고려된다. 상기 기재된 바와 같이 매일 투약 처방이 고려되지만, 이는 바람직하게는 환자의 의사에 의해 결정되는 바와 같은 보다 짧은 및 보다 긴 투약 처방을 포함하여 약 5 내지 약 30일일 것이다. 특히, 약 7 내지 약 24일, 및 약 12 내지 약 16일의 투약 처방이 명확히 고려된다.

본 발명의 바람직한 측면은 L-DOPA의 유지 용량 (전형적으로, 의사에 의해 각각의 환자에 대해 경험적으로 결정됨)과 연관된 운동이상증을 감소시킴으로써; 또는 L-DOPA의 최소 유효 용량을 감소시킴으로써 운동이상증의 발병을 지연시키고/거나 그의 중증도를 감소시키기 위해 L-DOPA와 함께 4-클로로키누레닌의 투여를 수반한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 L-DOPA 투여의 부작용을 개선시키기 위해 공동으로 또는 일시적으로 근접하여 충분히 가깝게 L-DOPA와 조합으로 투여될 수 있다. L-DOPA의 투여를 위한 프로토콜은 연관된 운동이상증과 마찬가지로 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Tambasco et al. (2012)]을 참조한다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 고체 용액, 소프트겔, 주사가능한, 국소, 또는 경피, 또는 좌제 및 비강 전달일 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 제약 조성물은 또한 변형된 방출 형태, 예컨대 이중-모드 또는 연장된 방출 형태 (이에 제한되지 않음)일 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 제약 제제의 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다. 고체 투여 형태에서, L-4-클로로키누레닌은 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 확장제, 예컨대, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아 검, (c) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕괴제, 예컨대, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 복합 실리케이트, 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예컨대, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예컨대, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤화제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아르산마그네슘 등, (h) 흡착제, 예컨대, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.

제약 제제 분야에 공지된 제약상 허용되는 아주번트는 또한 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 이들로는 보존제, 습윤화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제, 및 분산제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장성제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 바람직할 경우, 본 발명의 제약 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예컨대, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.

상기 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 것들로 제조될 수 있다. 이들은 진정제를 함유할 수 있으며, 또한 이들이 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하도록 하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매되는 조성물의 비-제한적 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절할 경우 상기-언급된 부형제 중 1종 이상과 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다.

현탁액은 활성 화합물 외에 현탁화제, 예컨대, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

직장 투여용 조성물은 예를 들어, 본 발명에 따른 결정질 게니스테인 나트륨 염 2수화물을, 예를 들어, 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 통상적인 온도에서 고체일 수 있지만, 체온에서는 액체일 수 있고, 따라서, 적합한 체강에서 용융하고, 그 안에서 활성 성분을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

임상 연구:

건강한 남성 및 여성 대상체에서 L-4-클로로키누레닌의 다중 경구 용량을 수반하는 1b상, 단일-사이트, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구를 수행하였다. 대상체는 3개의 코호트 (360, 1,080, 및 1,440 mg) 중 하나로 무작위화되고, 연속적인 14일 동안 매일 경구 용량을 받았다. 각각의 코호트는 원래 활성 약물에 대해 12명 대상체 및 위약에 대해 4명 대상체를 포함하도록 계획되었다. 그러나, 총 50명 대상체가 이 연구에 등록되었다. 코호트 1에서, 12명 대상체는 L-4-클로로키누레닌을 받았고, 5명 대상체는 위약을 받았다. 코호트 2에서, 13명 대상체는 L-4-클로로키누레닌을 받았고, 4명 대상체는 위약을 받았다. 코호트 3에서, 12명 대상체는 L-4-클로로키누레닌을 받았고, 4명 대상체는 위약을 받았다. 46명 대상체는 프로토콜에 따른 연구를 완료하였다. 캡사이신-유도된 통각과민에 대한 L-4-클로로키누레닌의 안전성, 약동학 (PK), 치료의 내약성, 및 항통각과민 효과를 평가하였다.

하기 PK 파라미터를 혈장 농도 대 시간 프로파일로부터 유도하여 L-4-클로로키누레닌 및 활성 대사물, 7-클로로키누렌산의 단일-용량 및 다중-용량 PK 프로파일을 측정하였다: 최대 농도 (C_max), 말기 제거 반감기 (t_½), 최대 농도까지의 시간 (T_max), 혈장 연구 약물 농도 대 시간 0에서 최종 측정가능한 농도의 시간까지의 시간 곡선 하 면적 (AIC_0-t) 및 혈장 연구 약물 농도 대 시간 0에서 무한대로 외삽한 시간 곡선 하 면적 (AIC_0-∞).

혈액을 6-mL 리튬 헤파린 배큐테이너 튜브에서 수집하였다. 샘플을 원심분리하고, 혈장을 세포로부터 분리하고, 원심분리 후 30분 내에 동결시켰다. 원심분리된 샘플을 이들이 동결기에 정치될 때까지 얼음 상에 정치하였다. 혈장 샘플을 분석을 위해 컨트랙터로 이들을 선적할 때까지 대략 -20℃에서 동결하여 저장하였다.

기준선 샘플 (0분)을 수집한 후, 약물을 제1일에 및 제14일에 투여하였다. 그 후, 샘플을 제1일 및 제14일에 투약한 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 및 24시간에서 수집하였다.

탠덤 질량 분광법 검정과 함께 액체 크로마토그래피를 인간 혈장 중의 7-클로로키누렌산 및 L-4-클로로키누레닌의 측정을 위해 사용하였다. 표준 곡선 범위는 7-클로로키누렌산에 대해 2.00 내지 1,000 ng/mL였으며, 정량화의 하한은 2.00 ng/mL였다. 표준 곡선 범위는 L-4-Cl-KYN에 대해 0.05 내지 50 μg/mL였으며, 정량화의 하한은 0.05 μg/mL였다. 둘 다의 검정은 50.0 μg/mL의 혈장 샘플 부피를 사용하였다.

L-4-클로로키누레닌의 PK를 연구에서 용량의 범위에 걸쳐 충분히 특징화하였다. 360, 1,080, 또는 1,440 mg의 단일 및 다중, 매일 1회 경구 용량의 투여 후 L-4-클로로키누레닌 및 7-클로로키누렌산에 대해 얻어진 혈장 농도-시간 프로파일은 경구 용량의 급속한 흡수 및 둘 다의 분석물의 1차 제거와 일치하였으며, 특히 대사물 7-클로로키누렌산에 대해 다중구획 동역학의 증거를 가졌다. 평균 L-4-클로로키누레닌 Tmax 값은 증가하는 용량 수준으로 증가하였으며, 최고 용량 군에 대해 거의 2시간에 도달하였다. 평균 t_½ 값은 용량에 걸쳐 상당히 일정하였으며, 1.64 내지 1.82시간 범위였다. 평균 L-4-클로로키누레닌 C_max 및 AIC_0-∞ 값은 대략 용량 선형인 것으로 나타났지만, 비례적이지는 않았다. 제1일에 평균 C_max 값은 360-mg 용량 후 27.7 μg/mL 내지 1,440-mg 용량 후 64.4 μg/mL 범위였다. 제1일에 평균 AIC_0-t 값은 최저 용량 후 64 μgㆍh/mL 내지 1,440-mg 용량 후 196 μgㆍh/mL 범위였다. 대부분의 시간의 평균 C_max 및 AIC_0-t 값은 제1일의 것보다 제14일에 약간 더 낮았다.

일반적으로, 대사물에 대해 예상되는 바와 같이, 7-클로로키누렌산 최대 농도는 L-4-클로로키누레닌에 대한 것과 동일한 시간 또는 그보다 더 늦게 일어났으며, 평균 T_max 값은 1.67 내지 2.34시간 범위였다. 이를 도 1 및 2에 제시된다. 2.52 내지 3.23시간 범위인 7-클로로키누렌산에 대한 평균 t_½ 값은 L-4-클로로키누레닌에 대한 것보다 용량에 걸쳐 약간 더 가변적이었다. 평균 t_½ 값은 용량 관련된 것으로 보이지 않았다. 평균 7-클로로키누렌산 C_max 및 AIC_0-t 값은 또한 대략적으로 용량 선형인 것으로 나타났다. 제1일에 평균 C_max 값은 360-mg 용량 후 42.7 ng/mL 내지 1,440-mg 용량 후 314 ng/mL 범위였다. 제1일에 평균 AIC_0-t 값은 최저 용량 후 156 ng-h/mL 내지 1,440-mg 용량 후 985 ng-h/mL 범위였다. 모 화합물과 유사하게, 7-클로로키누렌산에 대한 평균 C_max 및 AIC_0-t 값은 일반적으로 제1일에서의 것보다 제14일에서 약간 더 낮았다.

실시예 1: 캡사이신-유도된 통각과민에 대한 L-4-클로로키누레닌의 항통각과민 효과.

임상 연구의 제1일 및 제14일에, 캡사이신 250 μg의 2개의 진피내 주사를 교대하는 아래팔의 손바닥 측면 내로 순차적으로 주사하여 화상 통증, 2차 통각과민, 및 발적을 생성하였다. 캡사이신 USP (미국 약전 (United States Pharmacopeia))를 사이트의 표준 절차에 따라 제조하고, 20％ 시클로덱스트린에 10 mg/mL의 농도로 용해시켰다.

하나의 아래팔에 제1 캡사이신 주사를 L-4-클로로키누레닌 또는 위약의 경구 투여 후 1시간에 주고, 제2 캡사이신 주사를 다른 아래팔에 L-4-클로로키누레닌 또는 위약의 투여 후 2시간에 주었다. 감각신경 시험을 각각의 캡사이신 주사에서 즉시 시작하였다. 100-mm 시각 아날로그 척도 (VAS)를 사용한 일련의 통증 평가가 주사전 및 각각의 캡사이신 주사 후 0, 5, 10, 15, 30, 45, 및 60분에 일어났다. 시험자는 대상체에게 자발적 통증의 VAS를 사용함으로써 강도를 등급화할 것을 요청하고, 5.18 본 프레이 헤어, 40℃ 프로브, 및 1-인치 폼 브러시로의 부드러운 타격의 적용으로부터 통증을 유발하였다. VAS는 0-mm 말단에서 기록된 "통증 없음" 및 100-mm 말단에서 기록된 "최악의 상상할 수 있는 통증"을 갖는 100-mm 선으로 이루어졌다. 통증 측정은 밀리미터로의 거리로 제공되었다.

5.18 본 프레이 헤어까지의 통각과민 영역의 경계를 대상체가 통증 또는 압통을 보고하였을 때까지 점진적으로 더 가까운 반경에서 고통스러운 영역의 중심을 향해 접선으로 통증을 생성하지 않은 피부의 영역으로부터 이동시킴으로써 측정하였다. 통각과민 영역 경계의 적어도 8회의 측정을 동일한 평가를 사용하여 및 상이한 각도에서 시작하여 수행하였다. 추가적으로, 대상체에게 연구 약물 투여 후 4.5시간 (±5분)에서, 그 후 연구 약물 투여 후 매 30분 마다 (±5분) 6시간까지 전방 대퇴부에 적용된 1-분 45℃ 열 자극 (간단한 열 자극)의 통증 강도를 등급화하도록 요청하였다. 복사 온도 프로브를 적용하여 피부 온도를 통증 평가 동안 36℃에서 고정하였다. 대상체는 모든 통증 평가에 대해 VAS를 사용하였다.

모든 연구 평가 시점은 연구 약물 투여의 시간인 시간 0에 고정되었다. 투약 후 1시간에서의 캡사이신 주사에 대해, 평가 간격 (즉, 연구 약물의 투약 후 시간)은 60 내지 120분이었으며, 그 동안 시간 평가는 대략 60, 65, 70, 및 75분 및 그 후 매 15분마다 120-분 시점까지 (즉, 캡사이신 주사 후 0, 5, 10, 15, 30, 45, 및 60분) 일어났다. 캡사이신의 제2 주사를 임상 시험 물질 (CTM)의 투약 후 대략 2시간에 투여하였으며, 평가 간격 (즉, CTM의 투약 후 시간)은 120 내지 180분이었다. 일련의 통증 평가는 제1 캡사이신 주사 후에 기재된 바와 같이 동일한 일정을 따랐다.

1차 효능 종점은 제14일에 투약 후 120 내지 180분에 L-4-클로로키누레닌의 각각의 용량 수준에서 자발적 통증에 대한 진통 반응이었다. 처리 및 위약 군 사이에 자발적 통증 평가에 대한 통증 시간 곡선 하 면적 (AUPC)의 유의한 변화는 없었다. 마찬가지로, 2차 효능 종점 중 임의의 것 (제1일에 투약 후 120 내지 180분의 시간 간격에 대한 자발적 통증에 대한 AUPC; 및 자발적 통증, 본 프레이 헤어로부터의 유발된 통증, 및 제1일 및 제14일에 투약 후 60 내지 180분의 시간 간격에 대해 40℃ 프로브로부터의 유발된 통증에 대한 AUPC)에 대한 처리 및 위약 군 사이에 유의한 변화는 없었다. 그러나, 본 발명자들은 1,080 mg L-4-클로로키누레닌을 받은 대상체 (코호트 2) 및 위약을 받은 대상체 사이에 이질통 통증, 기계적 통각과민 통증, 및 열 통각과민 통증에 대한 AUPC의 최소 제곱 평균의 일정한 감소를 발견하였다. 이들 데이터를 표 1에 제시된다.

표 1: 통증 평가 점수

우울증의 치료:

질환 제어 및 예방 센터 (The Centers for Disease Control and Prevention)는 미국 성인의 약 10％가 "주요 우울증" 또는 "기타 우울증" 중 어느 하나인 것으로 정의되는 "현재 우울증"에 대한 범주를 충족시키는 것으로 추정한다. 주요 우울 장애 ("MDD")는 자살에 기여하는 심각한 이환율 및 사망률, 정신병 및 그의 유해 결과의 존재, 대인 관계의 방해, 물질 남용, 및 일로부터의 시간 낭비와 연관된다. 그리고, 재발성 기분 장애, 예컨대 MDD 및 양극성 장애 (BPD)는 만성이며, 종종 삶을 위협한다. 예를 들어, 자살은 MDD를 갖는 개체의 약 15％ 이하에서 사망의 원인인 것으로 추정된다. 추가적으로, 우울증은 다른 질환 상태에 대한 유해 효과를 생성한다. 예를 들어, 문헌 [Musselman et al. 1988]을 참조한다.

다양한 우울증 상태 및 기분 장애는 과도한 정동 행동 또는 운동 협응 없이, 및 발작 활성을 유도하거나 촉진시키지 않고, 유효량의 본 발명에 따른 L-4-클로로키누레닌으로 치료될 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 심리사는 본 명세서에서 논의된 다양한 척도를 포함한 공지된 접근법을 사용한 정신 상태 검사에 의해 우울증의 증상, 및 그의 완화를 확인할 수 있다. 이러한 우울증 상태 및 기분 장애의 증상은 절망, 자해 또는 자살의 생각 및/또는 긍정적 사고 또는 계획의 부재를 포함한다. 이러한 상태 및 장애는 주요 우울 장애 (MDD), 기분저하 장애 (또는 기분저하증), 지속 우울 장애, 비정형 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 계절성 정동 장애 (SAD), 정신병적 우울증 및 산후 우울증, 정신병적 우울증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 불안증, 기분 장애, 만성 의학적 상태, 예컨대 암 또는 만성 통증, 화학요법에 의해 유발되는 우울증, 만성 스트레스, 외상후 스트레스 장애, 자살의 위험을 포함한다. 양극성 장애에 의해 유발되는 우울증은 또한 양극성 우울증으로 지칭될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 임의의 형태의 우울증을 앓고 있는 환자는 종종 불안증을 경험한다. 불안증과 연관된 다양한 증상으로는 다른 것들 중에서도 두려움, 공황, 심계 항진, 호흡 곤란, 피로, 구역, 및 두통을 들 수 있다. 본 상태의 방법은 불안증 또는 그의 증상 중 임의의 것을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 예상된다.

또한, 다양한 다른 신경계 상태는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예시적인 상태로는 강박 장애, 학습 장애, 자폐 장애, 주의력-결핍 과다활동 장애, 뚜렛 증후군, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 경직, 간대성근경련, 근육 연축, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 요실금, 및 조현병을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 치료 내성 환자에서의 우울증을 치료하거나 불응성 우울증을 치료하는 방법이 제공되는데, 이는 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 L-4-클로로키누레닌의 투여에 의해 적어도 1종, 또는 적어도 2종의 다른 항우울 화합물 또는 치료제의 적당한 과정에 대해 반응하지 않고/거나 반응하지 않았던 우울 장애를 앓고 있는 환자이다.

특정 작용 메카니즘에 구애되지는 않지만, L-4-클로로키누레닌은 수용체의 글리신 공동-효능제 부위를 표적화, 즉, 차단 또는 길항하기 때문에, 그의 치료적 투여는 L-4-클로로키누레닌의 효능에 영향을 주지 않고, 약물 차이, 조건화된 장소 선호, 및 예비-맥박 억제 시험에 의해 측정되는 바와 같이, 케타민으로 일어나는 잠재적인 정신병모방 부작용을 유발하는 것을 회피할 수 있다. 이는 그 후 케타민의 급속 작용 항우울 효과와 연관된 바 있는 AMPA 수용체-의존적 시냅스생성을 초래하는 "글루타메이트 서지"를 초래할 수 있다.

또한, L-4-클로로키누레닌은 급성 응급 상황에서, 예컨대 병원 응급실에서 자살 환자를 치료하는 데 유효한 것으로 고려된다. 본 발명의 이 용도를 위해, 주사가능한 또는 좌제 제제로서의 L-4-클로로키누레닌의 투여는 경구 투여를 취할 수 없는 환자에 대해 바람직하다. 적절한 제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 상기 기재되어 있거나, 본 명세서에서 논의되거나 인용된 다양한 문헌을 참고하여 포함된다.

우울증의 치료를 위한 바람직한 용량 범위는 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일 이하, 보다 바람직하게는 from 약 300 mg/일 내지 약 1,500 mg/일 및 보다 바람직하게는 약 700 mg/일 내지 약 1,200 mg/일이다. 이들 바람직한 용량 범위 내에서, 출원인은 340 mg/일, 1,080 mg/일 및 1,440 mg/일이 또한 바람직하다고 고려한다.

실시예 2: L-4-클로로키누레닌의 항-우울 활성

본 발명자들은 놀랍게도 또한 L-4-클로로키누레닌의 기분 향상 또는 항-우울 활성을 밝혀내었다. 본 출원에 기재된 임상 연구에서, 26명 대상체 중 5명 (위약 군에서 0명 대상체와 대조되는 바와 같음)은 행복의 느낌을 긍정적으로 보고하였다. 이는 글루탐산성 계가 우울증의 병리생리학에 기여하고, 스트레스가 NMDA 수용체의 변화를 유도할 수 있다는 보고와 일치한다. 예를 들어, 문헌 [Calabrese et al. 2012]을 참조한다.

실시예 3: 주요 우울 장애 (MDD)의 치료

MDD의 진단을 갖는 18 내지 65세의 남성 및 여성 둘 다의 25명의 환자를 유사한 연구에 대한 설계에서와 유사하게 2주 동안 L-4-클로로키누레닌 (경구로 주어진 1,080 또는 1,440 mg/일)으로 치료한다. [Ibrahim et al. 2012, Zarate et al. 2013, Zarate et al. 2006, Zarate et al. 2005.] 전체적인 우울 증상학의 개선은 해밀톤 우울증 등급화 척도 (Hamilton Depression Rating Scale) (HDRS) [Hamilton 1959] 및 몽고메리 애스버그 우울증 등급화 척도 (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) (MADRS) 총 점수 [Montgomery et al. 1979] 중 어느 하나 또는 둘 다에서 유의한 감소에 의해 제시된다. 주어진 환자에 대한 치료 효능의 추가의 지표는 또한 완화 (HDRS ≤7) 및 반응 (HDRS 총 점수에서 기준선으로부터 ≥50％ 감소)에 도달하는 대상체의 비율; 해밀톤 불안증 등급화 척도 (Hamilton Anxiety Rating Scale) (HAM-A) [Hamilton 1959], 콜럼비아 자살 중증도 등급화 척도 (Columbia Suicide Severity Rating Scale) (C-SSRS) 총 점수 [Posner et al. 2011], 뿐만 아니라 기분 또는 정신학적 상태의 다른 측정, 예를 들어 베크 우울증 목록 (Beck Depression Inventory) (BDI) [Beck et al., 1974], 시각 아날로그 척도 (VAS) [Aitken 1969], 간략 정신의학 등급화 척도 (Brief Psychiatric Rating Scale) (BPRS) [Overall et al. 1962], 임상의 관리 해리 척도 (Clinician Administered Dissociative Scale) (CADSS) [Bremner et al. 1998] 및 영 조증 등급화 척도 (Young Mania Rating Scale) (YMRS) [Young et al. 1978]에서의 기준선으로부터의 변화일 수 있다.

우울증의 치료를 위한 조합 요법:

L-4-클로로키누레닌은 우울증 및 본 명세서에 기재된 다른 상태를 치료하는 데 유용한 다른 제제와 조합으로 투여될 수 있으며, 이러한 조합은 그렇게 투여되는 경우 상승작용적으로 유효할 수 있다. 2가지 요법으로의 상승작용적 반응은 정도, 기간 또는 부작용의 감소, 증상, 및 예를 들어, 우울증과 연관된 관념, 예컨대 MDD의 제어의 관점에서, 주어진 환자에서 보다 양호한 결과를 달성한다.

공동-투여를 위한 적절한 치료 활성제는 숙련된 실시자에 의해 확인가능할 것이며, 임상의에게 공지된 및 그에 의해 사용되는 전형적인 투여량 범위로 투여될 것이다. L-4-클로로키누레닌의 투여량은 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 우울증과 관련하여, 공동-투여되는 제제는 전형적으로 1) ADT에 대한 부적당한 반응, 또는 2) ADT에 대한 적당한 반응, 그러나 허용되지 않는 부작용을 생성함을 초래하는 항우울 요법 (ADT)의 임상의의 선택이다. 첫번째 경우, L-4-클로로키누레닌은 승인된 용량으로 ADT와 함께 주어진다. 두번째 경우, L-4-클로로키누레닌은 허용되는 수준으로 부정적인 부작용을 감소시키기 위해 충분히 감소된 승인된 용량으로 ADT와 함께 주어진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 승인된 범위 내에서 ADT를 투여하는 것을 알 것이며, 부작용이 염려되는 경우, 환자의 반응을 모니터링하면서 그 ADT의 투여량을 감소시킬 것이다.

우울증의 치료를 위한 조합 투여를 위해 고려되는 적절한 제제로는

ㆍ 글루타메이트-조정제, 예컨대 릴루졸 (Riluzole), 라모트리진 (Lamotrigine), 토피라메이트 (Topiramate), 프레가발린 (Pregabalin), 아캄프로세이트(Acamprosate), 아니라세탐(Aniracetam), EMQMCM, MTEP, LY341495, RO4491533, ACPT-1, AMN082, RS-PPG

ㆍ 다른 NMDA 조절 화합물, 예컨대 메만틴(Memantine), 라니세민(Lanicemine), GLYX-13, NRX-1074, 트락소프로딜(Traxoprodil), 셀포텔(Selfotel), 세레스타트(Cerestat), 덱스트로-메토르판, 베손프로딜, Ro25-6981

ㆍ 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 시탈로프람(Citalopram) (셀렉사(Celexa)), 에시탈로프람(Escitalopram) (렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex)), 파록세틴(Paroxetine) (팍실(Paxil), 세록사트(Seroxat)), 플루옥세틴(Fluoxetine) (프로작(Prozac)), 플루복사민(Fluvoxamine) (루복스(Luvox)), 및 세르트랄린(Sertraline) (졸로프트(Zoloft), 루스트랄(Lustral))

ㆍ 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 데스벤라팍신(Desvenlafaxine) (프리스티크(Pristiq)), 둘록세틴(Duloxetine) (심발타(Cymbalta)), 레보밀나시프란(Levomilnacipran) (페트지마(Fetzima)), 밀나시프란(Milnacipran) (익셀(Ixel), 사벨라(Savella)), 토페나신(Tofenacin) (엘라몰(Elamol), 토파신(Tofacine)), 및 벤라팍신(Venlafaxine) (에펙소르(Effexor))

ㆍ 세로토닌 조정제 및 자극제 (SMS), 예컨대 빌라조돈(Vilazodone) (비이브리드(Viibryd)), 보르티옥세틴(Vortioxetine) (브린텔릭스(Brintellix))

ㆍ 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제 (SARI), 예컨대 에토페리돈(Etoperidone) (악시오민(Axiomin), 에토닌(Etonin)), 및 트라조돈(Trazodone) (데시렐(Desyrel))

ㆍ 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI), 예컨대 레복세틴(Reboxetine) (에드로낙스(Edronax)), 빌록사진(Viloxazine) (비발란(Vivalan)), 및 아토목세틴(Atomoxetine) (스트라테라(Strattera))

ㆍ 세로토닌 재흡수 향상제 (SSRE), 예컨대 티아넵틴(Tianeptine) (스타블론(Stablon))

ㆍ 트리시클릭 항우울제 (TCA), 예컨대 아미트립틸린(Amitriptyline) (엘라빌(Elavil), 엔뎁(Endep)),

ㆍ 부트립틸린(Butriptyline) (에바덴(Evadene)), 클로미프라민(Clomipramine) (아나프라닐(Anafranil)), 데시프라민(Desipramine) (노르프라민(Norpramin), 페르토프란(Pertofrane)), 도술레핀(Dosulepin) (프로티아덴(Prothiaden)), 독세핀(Doxepin) (아다핀(Adapin), 시네콴(Sinequan)), 이미프라민(Imipramine) (토프라닐(Tofranil)), 이프린돌(Iprindole) (프론돌(Prondol)), 로페프라민(Lofepramine) (페프라팍스(Feprapax), 가마닐(Gamanil), 로몬트(Lomont)),

ㆍ 멜리트라센(Melitracen) (멜릭세란(Melixeran)), 노르트립틸린(Nortriptyline) (파멜로르(Pamelor)), 프로트립틸린(Protriptyline) (비박틸(Vivactil)), 및

ㆍ 트리미프라민(Trimipramine) (수르몬틸(Surmontil))

ㆍ 시그마 수용체 효능제, 예컨대 오피프라몰(Opipramol) (인시돈(Insidon))

ㆍ 테트라시클릭 항우울제 (TeCA), 예컨대 아목사핀(Amoxapine) (아센딘(Asendin)), 마프로틸린(Maprotiline) (루디오밀(Ludiomil)), 미안세린(Mianserin) (볼비돈(Bolvidon), 노르발(Norval), 톨본(Tolvon)), 미르타자핀(Mirtazapine) (레메론(Remeron)), 세팁틸린(Setiptiline) (테시풀(Tecipul))

ㆍ 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제 (NaSSA), 예컨대 미안세린(Mianserin), 미르타자핀, 및 세팁틸린은 또한 때때로 테트라시클릭 항우울제로 기재된다.

ㆍ 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 예컨대 이소카르복사지드(Isocarboxazid) (마르플란(Marplan)), 페넬진(Phenelzine) (나르딜(Nardil)), 트라닐시프로민(Tranylcypromine) (파르네이트(Parnate)), 셀레길린(Selegiline) (엘데프릴(Eldepryl), 젤라파르(Zelapar), 엠삼(Emsam)), 메트랄린돌(Metralindole) (인카잔(Inkazan)), 모클로베미드(Moclobemide) (아우로릭스(Aurorix), 마네릭스(Manerix)), 피르린돌(Pirlindole) (피라지돌(Pirazidol)), 톨록사톤(Toloxatone) (후모릴(Humoryl))

ㆍ 아고멜라틴(Agomelatine) (발독산(Valdoxan)) - 5-HT2C 수용체 길항제 및 MT1 및 MT2 수용체 효능제

ㆍ 부프레노르핀(Buprenorphine) (수부텍스(Subutex), 템게식(Temgesic), 부프레넥스(Buprenex)) - κ-오피오이드 수용체 길항제 및 μ-오피오이드 수용체 부분적 효능제

ㆍ 부프로피온(Bupropion) (웰부트린(Wellbutrin)) - NRI 및 몇몇 뉴런 nACh 수용체의 비-경쟁적 길항제

ㆍ 탄도스피론(Tandospirone) (세디엘(Sediel)) - 5-HT1A 수용체 부분적 효능제

ㆍ 테닐록사진(Teniloxazine) (루셀란(Lucelan), 메타톤(Metatone)) - NRI 및 5-HT2A 수용체 길항제를 들 수 있다.

다른 부속 치료는 또한 L-4-클로로키누레닌과의 공동-투여에 적절하다. 이 범주는 일반적으로 단독으로 우울증에 대한 치료로서 유의하게 유효한 것으로 간주되지 않지만, 공동-투여되는 경우 항우울 효능의 증강에 유효성이 입증된 약물을 포함한다. 이러한 약물로는

ㆍ 비정형 항정신병제, 예컨대 아리피프라졸(Aripiprazole) (아빌리파이(Abilify)), 루라시돈(Lurasidone) (라투다(Latuda)), 올란자핀(Olanzapine) (지프렉사(Zyprexa)), 퀘티아핀(Quetiapine) (세로쿠엘(Seroquel), 세로쿠엘 XR), 리스페리돈(Risperidone) (리스페달(Risperdal)), 지프라시돈(Ziprasidone) (게오돈(Geodon))

ㆍ 기타, 예컨대, 부스피론(Buspirone) (BuSpar) - 5-HT1A 수용체 부분적 효능제; 리튬(Lithium) (에스칼리트(Eskalith), 리토비드(Lithobid)) - 기분 안정화제; 티록신(Thyroxine) (T4) - 갑상선 호르몬; 트리아이오도티로닌(Triiodothyronine) (T3) - 갑상선 호르몬

ㆍ 현재 조합 생성물

ㆍ 올란자핀/플루옥세틴 (심비악스(Symbyax)) - SSRI 및 비정형 항정신병제 조합

ㆍ 허브 의약, 예컨대 세이트존스워트를 들 수 있다.

또한, L-4-클로로키누레닌과 공지된 치료제의 공동-투여는 예를 들어, 강박 장애 및 양극성 장애를 포함한 본 명세서에서 논의된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 고려된다.

실시예 4: ADT 및 L-4-클로로키누레닌으로의 조합 요법

주요 우울 에피소드를 경험하고, 항우울 요법 (ADT)의 그들의 임상의의 선택을 받는 환자는 때때로 그 제제에 대한 부적당한 치료 반응을 가지며, 처음의 것과의 조합으로 또 다른 ADT가 주어진다 [Hori et al. 2012, Kamijima et al. 2013, Macfadden et al. 2011, Quante et al. 2013, Sepanjnia 2012]. 또 다른 ADT (상기 논의된 바와 같음)과 함께 L-4-클로로키누레닌은 이러한 환자에게 투여된다. 케타민 및 알파-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소옥사졸프로피온산 (AMPA)의 하위-치료 용량을 투여하는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 상승작용적 반응과 유사하게, 약물 단독에 의해 나타난 효과를 초과하는 상기 측정 중 하나 이상에 의해 측정된 바와 같이, 증상의 정도 또는 기간의 개선이 제시된다 [Akinfiresoye et al. 2013]. L-4-클로로키누레닌의 용량은 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일 이하, 보다 바람직하게는 약 300 mg/일 내지 약 1,500 mg/일 및 보다 바람직하게는 약 700 mg/일 내지 약 1,200 mg/일로부터 선택된다.

L-4-클로로키누레닌 투여에 대한 뇌척수액 바이오마커:

문헌 [Kraemer et al. 2002]에 의해 상술된 바와 같은 "바이오마커" 또는 "조정인자"는 누구에 대해 및 어떤 조건 하에서 치료가 작동하는 지를 특정하는 인자이다. 이들은 또한 임상의에게 그들의 환자 중 누가 치료에 가장 반응성일 수 있으며, 어느 환자에 대해 다른, 보다 적절한 치료가 추구될 수 있는 지를 제안한다. 우울증 및 다른 정신학적 질환 및 상태에 대한 요법을 예측하고 따르는 데 사용되는 몇몇 유형의 바이오마커에 대한 전례가 있다. [Hunter et al. 2011, Ising et al. 2007, Ji et al. 2011, Siegle et al. 2012, Wolkowitz et al. 2012.]

출원인은 놀랍게도 키누렌산 (KYNA) 및 퀴놀린산 (QUIN)의 뇌척수액 (CSF) 수준의 측정이 L-4-클로로키누레닌에 대한 유익한 약물 반응의 가능성에 대해 환자를 계층화하는 데 유용함을 발견하였다. 이 발견과 일치하는 것은 자살 환자에서 낮은 KYNA 및 높은 QUIN 사이의 공지된 연관성이다. [Bay-Richter et al. 2015, Erhardt et al. 2013, Myint et al. 2007]

L-4-클로로키누레닌 치료 활성은 환자에서 CSF에서의 KYNA의 수준과 양성으로 상관된다. 의학 문헌은 낮은 키누렌산과 중증 우울 증상 사이의 유의한 연관성을 보고한다. L-4-클로로키누레닌은 내인성 천연 발생 KYNA보다 약 20배 더 강력하고 선택적인 7-Cl-KYNA로 대사되기 때문에, L-4-클로로키누레닌은 KYNA 기능적 수준을 중등도로 정상화하고, NMDA 수용체 활성을 정상화하는 것을 도울 것이다. 또한, L-4-클로로키누레닌은 그의 대사물 중 하나인 4-Cl-3-히드록시안트라닐산이 퀴놀린산의 합성을 억제한다는 사실로 인해, QUIN의 병리학적, 및 일부의 경우 신경독성 수준을 감소시키는 것을 도울 수 있다.

QUIN은 병리학적 수준에서 경련 및 흥분독성 손상을 유발하는 천연 발생 NMDA 수용체 효능제이다. 따라서, L-4-클로로키누레닌은 퀴놀린산의 CSF 수준을 감소시킬 것이기 때문에, 그의 치료 활성은 QUIN의 상승된 수준을 제시하는 환자에서 양성으로 상관될 것이다. 그리고, 퀴놀린산의 최고 수준을 제시하는 환자는 CSF에서 퀴놀린산의 가장 큰 감소를 경험하고, 전형적으로 상대적으로 더 큰 치료 반응을 나타낼 것이다.

하위 3개의 사분위수에 있는 것으로 측정된 KYNA의 수준을 갖는 증상적 환자는 MDD 및 다른 형태의 우울증을 치료하기 위한 L-4-클로로키누레닌의 투여로부터 가장 유익을 받고, 가장 큰 임상적 개선을 제시할 가능성이 크고, 그러할 것으로 예상될 것임이 고려되며; 유사하게, 하위 2개의 사분위수에서의 그들 환자에 대해 반응 및 개선이 예상되고; 하위 사분위수에서의 그들 환자에 대해 반응 및 개선이 특히 예상된다. 반대로, 상위 2개의 사분위수에 있는 것으로 측정된 QUIN의 수준을 갖는 증상적 환자는 MDD 및 다른 형태의 우울증을 치료하기 위한 L-4-클로로키누레닌의 투여로부터 유익을 받고, 임상적 개선을 제시할 가능성이 크고, 그러할 것으로 예상될 것임이 고려되며; 유사하게, 상위 2개의 사분위수에서의 그들 환자에 대해 반응 및 개선이 예상되고; 상위 사분위수에서의 그들 환자에 대해 반응 및 개선이 특히 예상된다.

KYNA의 낮은 수준 및 QUIN의 높은 수준을 갖는 증상적 환자는 MDD 및 다른 형태의 CNS-관련 질환 또는 상태를 치료하기 위한 L-4-클로로키누레닌의 투여로부터 가장 유익을 받고, 최대 임상적 개선을 제시할 것으로 예상될 것임이 고려된다. 따라서, KYNA의 낮은 수준 및/또는 QUIN의 높은 수준에 대한 개별화된 의학 진단 시험은 바람직하게는 이러한 화합물의 혈액 수준에 기초하여 고려된다.

강박 장애의 치료:

강박 장애 (OCD)를 갖는 환자를 L-4-클로로키누레닌으로 치료하여 OCD 증상을 감소시킨다. 환자는 평가 시험, 예컨대 OCD 시각 아날로그 척도 (OCD-VAS) 및 예일-브라운 강박 척도 (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) (Y-BOCS)로의 평가에 기초하여 개선을 제시한다. L-4-클로로키누레닌의 용량은 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일 이하, 보다 바람직하게는 약 300 mg/일 내지 약 1,500 mg/일 및 보다 바람직하게는 약 700 mg/일 내지 약 1,200 mg/일로부터 선택된다.

이명의 치료:

통상적으로 귀에서의 울림으로 기재되는 이명은 청각 자극의 부재 하에서의 소리의 지각이다. 미국에서 10명의 성인 중 대략 1명이 과거 1년에 적어도 5분 지속되는 이명을 경험하였으며, 100명 중 적어도 1명에 대해, 이명은 그들의 삶의 질에 심각하게 영향을 미친다. 서유럽 및 미국에서 심각한 이명을 갖는 사람이 13백만명 초과에 이른다. [Vio et al. 2005, Axelsson et al. 1989] 종종, 중증 이명은 우울증, 불안증 및 불면증과 연관된다. [Langguth et al. 2007, Cronlein et al. 2007] 문헌 ["US Veterans Administration 2013 Benefits Report"]은 이명을 모든 클레임의 9.5％를 설명하는 새로운 베테랑의 상위 가장 지배적인 서비스-관련된 장애 중 하나로 꼽았다 (http://www.benefits.va.gov/REPORTS/abr/ABR-Combined-FY13-09262014.pdf).

이명의 유효한 치료를 위한 상당한 임상적 필요에도 불구하고, 현재 이명에 대한 단일 FDA- 또는 EMEA-승인된 약물은 없다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 명세서에 기재된 투여량 범위에서의 그의 투여를 통한, 이명을 치료하는 데 있어서 L-4-클로로키누레닌의 용도에 관한 것이다. 이 요법이 고려되는 이명의 유형은 주관적 이명; 소음-유도된 청력 상실; 약물 또는 화학적 효과, 특히 내이신경독성 약물, 예컨대 겐타미신, 푸로세미드 및 백금-기재 화학요법제, 예컨대 시스플라틴, 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID), 및 수은 또는 납 중독과 연관된 청력 상실; 다른 의학적 상태, 예를 들어, 메니에르병, 청신경초종, 전정신경초종, 고실 정맥구 종양, 섬유근육통, 편두통, 혈관염, 죽상경화증과 연관된 청력 상실; 신경계 손상, 예를 들어, 다발 경화증, 귀 감염, 산화적 및 감정적 스트레스, 뇌염, 뇌척수액 누출과 연관된 청력 상실; 및 뇌 머리 손상 또는 기형, 예를 들어, 아놀드-키아리 기형과 연관된 청력 상실을 포함한다.

본 발명의 이 측면에 대해 특정 작용 메카니즘에 구애되지는 않지만, NMDA 수용체-매개된 흥분독성은 달팽이관 이명에 대한 메카니즘인 것으로 제안된 바 있다 [Guitton et al. 2003, Guitton et al. 2007, Oestreicher et al. 1998]. NMDA 수용체-매개된 경로는 살리실레이트-유도된 이명과 연관되며 [Peng et al. 2003], NMDA 길항제는 살리실레이트-유도된 이명의 내이 차단된 거동 증거에 국소적으로 적용되었다. [Guitton et al. 2003] 더욱이, 최초 4일에서 선택적 NMDA 길항제의 달팽이관 적용에 이은 소음 노출은 또한 소음-유도된 이명을 발달시킬 가능성을 감소시켰다. [Guitton et al. 2007]

실시예 5: 이명의 치료

이명의 치료에 있어서의 L-4-클로로키누레닌의 효능을 입증하기 위한 임상 연구는 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 평행군 용량-상승 설계이다. 적어도 3-개월 동안 지속되는 단이- 또는 양이 만성 이명을 갖는 20 내지 65세의 100명의 남성 또는 여성 환자를 연구에 등록한다. 환자를 약물 및 위약 군으로 무작위화하고, 기준선 정신측정 및 건강 측정을 취한 후, L-4-클로로키누레닌 (180 mg의 초기 용량) 또는 위약 중 어느 하나의 14-일 동안의 매일 단일 경구 용량의 맹검 투여를 한다. 후속 정신측정 및 건강 측정을 약물 투여후 (다음 약물 투여 전) 3-, 7-, 및 14-일에 취한다. 14 및 28일에, AV-101이 용량을 각각 720 및 1440 mg/일로 증가시킨다. 42 및 70일에, 모든 환자는 정신측정 및 건강 측정의 패널이 주어진다.

치료된 대상체는 2가지 확립된 자가-평가 기기로부터 유래된 정신측정 데이터에 기초하여 이명의 증상의 개선을 제시한다: 1) 할람(Hallam)의 TQ에 기초한 표준화된 이명 설문 (TQ) [Hallam 2007], 및 숏 폼 36 건강 조사 (SF-36). SF-36 설문은 이명에서 임상적 과정 및 요법 제어의 관찰을 위한 수용된 측정으로서 양호하기 때문에 널리-확립된 평가 도구이다. [Nondahl et al. 2007, Van Hook et al. 1996]

2상 연구의 전형적인 표준 안전성 및 내약성 평가 외에, 대상체는 또한 객관적 청력측정 파라미터, 에컨대 순음 청력도, 및 이명 음량을 평가하기 위한 측정을 평가하는 경우 개선을 제시한다. [Tyler et al. 1983]

1차 성공 측정은 L-4-클로로키누레닌 및 위약 군의 평균 TQ 점수 사이의 통계적으로 유의한 차이이다. 2차 측정은 SF-36 또는 청력측정 데이터의 유의한 변화를 포함한다. 각각의 시점에서 독립적인 샘플에 대한 스튜던트 t-검정 또는 만-휘트니 검정을 사용하여 정량적 데이터의 통계적 유의성을 평가한다. 정량적 데이터의 유의성은 카이-제곱 검정 또는 피셔 정확성 검정으로 평가한다. 시간 경과 및 용량에 따른 개선을 평가하기 위해, TQ 및 2차 측정을 프리드만 분산 분석 및 분산 분석을 위한 유사한 도구를 사용하여 평가한다.

당뇨병의 치료:

2014년 현재, 전세계적으로 추정상 387백만명의 사람들이 당뇨병을 가지고 있으며 [WHO 2013], 제2형 당뇨병 (T2DM)이 케이스의 약 90％를 구성한다. [Shi et al., 2014] 이는 성인 집단의 8.3％를 나타내며 [Shi et al., 2014], 여성 및 남성 둘 다에서 동등한 비율을 갖는다. [Vos et al. 2012] 2012년부터 2014년까지, 당뇨병은 매년 1.5백만명 내지 4.9백만명의 사망을 초래한 것으로 추정된다. [WHO 2013, Vos et al. 2012] 당뇨병은 사람의 사망의 위험을 적어도 배가시킨다. [WHO 2015] 당뇨병을 갖는 사람의 수는 2035년까지 592백만명으로 상승할 것으로 예상된다. [WHO 2013]

2014년에 당뇨병의 국제적인 경제적 비용은 $6120억 USD인 것으로 추정되었다. [IDF 2013] 미국에서, 당뇨병은 2012년에 $2450억의 비용이 들었다. [Yang et al. 2013] T2DM을 치료하는 데 사용되는 많은 기존의 약물, 예를 들어, 술포닐우레아는 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS) 뿐만 아니라, 기저 인슐린 분비를 증가시킨다. 이들 약물에 의한 기저 인슐린 분비의 이러한 증가는 의학적으로 심각할 수 있으며 사망을 초래할 수 있는 저혈당증을 초래할 수 있다. [Amiel et al. 2008] 따라서, 기저 인슐린 분비를 증가시키지 않고 GSIS를 증가시키는 보다 안전한 약물에 대한 상당한 필요가 있다.

당뇨병은 인슐린의 생성의 감소 (제1형), 또는 신체의 세포에 의한 인슐린에 대한 빈약한 반응, 또는 내성 (제2형)으로부터 초래된다. 몇몇 연구는 뉴런이 β 섬 세포와 함께, 인슐린 및 글루코스 수준을 조절하는 역할을 하는 것을 뒷받침한다. [Schwartz et al. 2013] 뉴런은 인슐린을 생성할 수 있지만 [Kuwabara et al. 2011], 췌장 β 섬은 인슐린의 주요한 생성을 담당한다. 흥미롭게도, β 섬 세포는 약화되며 [Burris et al. 2007], 뉴런과 공통으로 많은 수용체 및 분자 경로를 공유한다. [Soltani et al. 2011, Rodriguez-Diaz et al. 2013] 예를 들어, β 섬 세포는 흥분성 아미노산 수송체, AMPA 및 수용체, 글루타메이트 수송체, 및 NMDA 수용체를 포함한 글루타메이트 신호화 시스템의 몇몇 성분을 발현한다. [Vetterli et al. 2012, Inagaki et al. 1995, Marquard et al. 2015]

T2DM으로 진단된 환자는 단독요법, 또는 다른 당뇨병 연구와 유사한 메트포르민과의 부속 요법 중 어느 하나로서, 20 내지 1,440 mg의 범위로, 보다 구체적으로 20, 180, 360, 720, 1,080 또는 1,440 mg으로 매일 용량으로 경구로 투여되는 L-4-클로로키누레닌으로 치료되는 것으로 고려된다. [Rosenstock et al. 2014, Group 2013, Skrivanek et al. 2014] L-4-클로로키누레닌의 이러한 용량은 임의로 당뇨병을 치료하기 위한 인크레틴-기재 약물, 예를 들어, DPP-4 억제제 및 GLP-1 유사체와 조합될 수 있다. [Tasyurek et al. 2014, Hainer 2014] 본 발명의 방법 및 조성물로의 치료에 대해 고려되는 다른 유형의 당뇨병으로는 제1형 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병, 소아 당뇨병 및 초기-발병 당뇨병; 제2형 당뇨병, 인슐린 내성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 성인-발병 당뇨병, 당뇨병전증; 및 임신 당뇨병을 들 수 있다.

요약하면, 본 명세서에 기재된 본 발명은 일반적으로 L-4-클로로키누레닌의 투여 형태 및 다양한 병리학적 상태 및 장애, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체에 의해 매개되는 과활성 글루탐산성 전달을 특징으로 하는 신경계 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 상태로는 주요 우울 장애, OCD 및 이명, 뿐만 아니라 상기 개시된 다른 것들 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것인 바와 같은 다른 상태를 들 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 또한 다른 조성물의 항-우울 활성을 증강시키는 제제를 포함한, 다양한 유형의 장애, 예컨대 우울증을 치료하는 데 유용한 다양한 다른 조성물과 조합으로 L-4-클로로키누레닌을 사용하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 키누렌산 (KYNA) 및 퀴놀린산 (QUIN)의 측정된 CNS 수준에 기초한 우울증 (MDD를 포함함)의 치료로서 L-4-클로로키누레닌의 투여로부터 유익을 받을 환자의 가능성의 개별화된 진단 평가에 관한 것이다.

특정 예시적인 실시양태를 상기에서 상세하게 기재하였으며, 첨부된 도면에 제시하였지만, 이러한 실시양태는 폭넓은 발명의 단지 예시이며, 그의 제한이 아님이 이해되어야 한다. 특히, 본 발명의 교시내용은 폭넓게 다양한 질환에 적용됨이 인식되어야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변형이 그의 폭넓은 본 발명 범위로부터 벗어나지 않고, 상기 기재된 본 발명의 예시된 및 다른 실시양태에 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시양태 또는 방식에 제한되지 않지만, 오히려 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위 및 정신 내에 있는 임의의 변화, 적응 또는 변형을 커버하는 것으로 의도됨이 이해될 것이다.

참고문헌:

본 명세서에 언급되거나 하기 열거된 하기 저널 논문 및 모든 다른 간행물, 특허 및 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.

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미국 특허 번호 5,547,991 (Palfreyman et al.)

공개 국제 특허 출원 WO/2014/152752.

공개 국제 특허 출원 WO/2014/152835.

Claims (6)

1. 유효 용량의 L-4-클로로키누레닌을 투여함으로써 이명을 치료하는 방법.
2. 유효 용량의 L-4-클로로키누레닌을 투여함으로써 강박 장애를 치료하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약 조성물이 1 내지 약 30일의 매일 용량 또는 간헐적 용량으로 투여되는 것인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유효량의 L-4-클로로키누레닌이 1일당 약 50 mg 내지 약 1,800 mg의 범위로 투여되는 것인 방법.
5. 제5항에 있어서, 제약 조성물이 제약상 허용되는 성분, 예컨대 담체 및 부형제와 함께, 약 360, 1,080 또는 1,440 mg을 포함하는 군으로부터의 양의 L-4-클로로키누레닌으로 본질적으로 이루어진 것인 방법.
6. L-4-클로로키누레닌을 포함하는 제약 조성물로서, 이명 및 강박 장애를 포함하는 군으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한 조성물의 용도를 지시하는 라벨과 함께 패키징된 제약 조성물.

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