KR20180003553A - 피부 병변의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 적어도 하나의 유효 성분의 화합물 - Google Patents

피부 병변의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 적어도 하나의 유효 성분의 화합물 Download PDF

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Abstract

본 개시는 식물, 과일, 쌀겨, 동부 종자, 대두 또는 감자와 같은 상이한 기원을 가질 수 있는 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 및 산화 아연, 덱스판테놀, 판테놀, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 클로트리마졸, 나이스타틴(nystatin), 디메티콘, 알로에 베라, 또는 카렌듈라로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 포함하는 화합물, 및 소변 및/또는 대변에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시는 또한, 추가의 유효 성분과 조합한 화합물, 및 대변에서의 프로테아제에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

피부 병변의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 적어도 하나의 유효 성분의 화합물
기저귀 발진(diaper rash)은 염증성 피부(피부염)의 일반적인 형태로, 아기의 엉덩이에 선홍색 피부의 패치워크(patchwork)로서, 또는 소변 및/또는 대변 실금이 있는 성인, 비-자율적인 노인 환자, 장기간 입원 환자, 및 염증이 있는 병상에 누워있는 환자에서 항문 주위 피부염으로도 나타난다.
기저귀 발진은 일반적으로, 지속적으로 젖어 있거나 또는 빈번하게 교체해주지 않은 기저귀, 설사 및 기저귀를 덮기 위해 플라스틱 바지를 사용하는 것과 관련이 있다. 기저귀 발진은 또한, 아기의 식단에 고형 음식을 추가한 후, 모유 수유 중인 엄마가 특정 음식을 먹은 경우, 모유에서 분유로 전환한 아기의 경우, 젖니가 나는 동안 한 종류의 분유에서 다른 분유로 전환한 아기의 경우, 또는 아기가 항생제를 복용하고 있는 경우 발생할 수 있다 (1).
기저귀 발진은 다음을 특징으로 한다:
ㆍ 피부 징후: 기저귀 발진은 엉덩이, 허벅지 및 생식기 등 기저귀 부위의 붉고 붓고 따가워보이는 피부로 표시되며 출혈이 있을 수도 있다.
ㆍ 아기의 성향 변화: 기저귀 발진이 있는 아기는 기저귀 부위를 씻거나 만지는 경우 자주 소란을 피우거나 운다.
아기의 기저귀 발진은 아이가 기저귀를 입을 때마다 간헐적으로 발생할 수 있지만 처음 15 개월 동안, 특히 9 개월에서 12 개월 사이의 아기에게서 보다 빈번해진다. 성장하면서, 최대 4 년 동안 아기와 유아는 밤에 기저귀를 사용하는 동안에 발진이 자주 발생한다.
기저귀 착용은 피부의 습함(wetness)과 pH를 상당히 상승시키게 된다. 장시간 동안 습함은 피부의 외부 보호층인 각질층의 연화를 초래한다. 신체적 완전성이 약해지면 각질층이 기저귀의 표면과 국소 자극제의 마찰에 의한 손상에 보다 취약해진다. 이 상황에서 주요 자극제는 대변 분해 효소 및 리파아제이며, 이의 활성은 상승된 pH에 의해 크게 증가된다 (2).
대변은 췌장, 소장의 국경, 및 위장에서 분비된 트립신, α-키모트립신 및 엘라스타제와 같은 프로테아제(단백질 분해효소)를 함유하고 있다. 대변에서 단백질 분해 활성은 성인보다 신생아와 유아에서 몇 배 더 높다 (3).
프로테아제 억제제(protease inhibitor)는 프로테아제의 기능을 억제하는 분자이다. 특히, 대변 프로테아제 억제제는 식물, 과일, 쌀겨, 동부 종자, 대두 또는 감자와 같은 다른 기원을 가질 수 있다 (9, 10, 11).
감자에서 유래된 프로테아제 억제제는 WO 제2008/069650호에서 개시되고 분리되어 왔으며, 여기서 광범위한 범위의 잠재적으로 중요한 용도, 예를 들면, 식품 또는 공업 제품 또는 다양한 치료 용도의 겔화제 또는 발포제로서 존재하는 것으로 나타났다. 또한, WO 제99/059623호에는 당뇨병의 치료, 피부암의 감소, 박테리아의 성장 억제 및 피부 및 장의 염증 또는 소양증의 예방 또는 치료에 유용한, 과일, 쌀겨, 동부 종자(cowpea seeds), 콩 또는 감자와 같은 식물에서 유래된 프로테아제 억제제의 용도가 개시되어있다. 시험관 내 분석(4)에서, 감자 단백질에 의한 대변 단백 분해 활성의 억제를 조사하였다. 장내 질환이 상이한 환자의 대변과 건강한 유아의 대변에 감자 단백질의 농도를 0.5 내지 10%로 증가시킴으로써 대변 단백 분해 활성이 억제됨을 확립하였다. 프로테아제 억제 활성을 갖는 조 단백질 분획물(crude protein fractions) 및 보다 정제된 단백질 분획물을 감자로부터 제조하였다. 두 분획물 모두 높은 단백 분해 활성을 가진 피검자, 회장루 형성술(ileostomy)을 받은 환자, 회장 저장소(ileum reservoir)를 가진 환자, 결장절제술 후 회장 문합(ileoanal anastomosis) (IAA)을 받은 환자 및 4 개월된 건강한 유아의 대변으로 테스트하였다. 두 분획물 모두 대변 시료 각각에서 프로테아제 활성의 대부분을 억제할 수 있었지만 두 번째 분획물이 보다 효과적인 것으로 관찰되었다.
또한, 프로테아제-유발성 피부 자극(피부염)을 예방하는 데 있어서 감자 단백질의 활성은 사람의 지원자의 피부의 생체 내에서도 입증되었다 (4). 높은 대변 빈도 및 배설물 췌장 프로테아제의 농도 증가로 인한 심각한 항문 주위 피부염(severe perianal dermatitis: SPAD)이 있는 장-분절 히르쉬스프룽병 (long-segment Hirschsprung's disease) (대장에 영향을 주고 대변 통과에 문제를 일으키는 상태)의 절제술 후 아이들의 상이한 연구에서, 감자-유래 프로테아제 억제제가 피부 상태에 미치는 영향을 조사하였다. 프로테아제 억제제로 치료한 후에 부작용은 관찰되지 않았다. 이 연구의 결과에 따르면 프로테아제 억제제는 유아에서 난치성 프로테아제-유발성 피부 자극을 감소시킬 수 있는 것으로 제안되었다 (3).
감자, 쌀겨, 동부 종자 및 콩은 매일 섭취하는 식품에 널리 사용되는 천연 제품이므로 관련 유래된 프로테아제 억제제에 대한 알레르기 반응은 거의 없다.
예를 들면, 감자 단백질에 대한 부작용의 가능성은 유형 I 및 유형 IV 과민증의 병력이 있는 대상자를 시험함으로써 조사하였다. 정제된 감자 단백질로 시험한, 알레르기 접촉 피부염(유형 IV)으로 고생하는 환자 63 명 중 어떠한 환자에게도 피부 반응이 나타나지 않았다. 생 감자와 접촉하는 동안 불만 사항을 가진 환자와 생 감자 추출물 시험 후 양성 피부 반응을 보인 환자를 포함하여 음식 알레르기(유형 I) 반응으로 고생하는 13 명의 환자는 피부에 아무런 반응을 나타내지 않았다 (4).
판테놀(panthenol) 및 덱스판테놀(dexpanthenol) 함유 크림은 피부 및 점막의 병변(표재성 상처(superficial wounds))의 치료에 널리 사용되어왔다. 덱스판테놀은 조직에서 코엔자임 A의 성분인 판토텐산으로 전환된다. 코엔자임 A는 각질층 지질 이중층 및 세포막 완전성에 결정적으로 중요한 지방산 및 스핑고 지질(sphingolipids)의 합성의 초기 단계를 촉매한다. 이로써 덱스판테놀은 피부 장벽 수리 및 각질층 수화를 상당히 촉진하고 피부 거칠기와 염증을 감소시킨다 (5).
산화 아연은 다른 치료 응용 분야에서 국소적으로 사용되는 순한 소독 물질이다. 부작용을 일으키지 않으면서 피부를 감염으로부터 보호하는데 충분히 활성이 있으며, 이러한 이유로 특히 아기를 위한 파우더, 크림 및 연고에 사용된다. 산화 아연의 이러한 적용은 아연의 주된 용도 중 하나이며 이러한 점에서 산화 아연의 가치는 수천 년 동안 알려져 왔다.
벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)는 많은 소비재에서 유효 성분으로 사용된다. 제약 제품에서, 개인 위생, 피부, 모발 및 화장품의 보존제, 살균제, 방부제 및 소독제로 사용할 수 있다. 벤즈알코늄 클로라이드의 안전 계수(safety factor)는 넓은 범위의 리브-온(leave-on) 타입 피부 살균제 및 위생용 아기 물티슈에서 사용하게 된다. 벤즈알코늄은 기저귀 발진을 위한 다양한 제제에서 사용되어 왔다.
세트리미드(cetrimide)는 양이온성 계면활성제의 전형적인 특성을 지닌 4 차 암모늄 소독제이다. 이는 기저귀 발진의 치료 및 예방에 유용하며, 일반적으로 이 상태와 관련된 암모니아 생성 유기체의 발생을 억제하는 작용을 한다 (7).
클로트리마졸(clotrimazole)은 피부 사상균(예: 트리코피톤(trycophyton) 종), 효모(예: 칸디다 종), 곰팡이 및 기타 진균으로 인한 피부 감염 치료에 적합하다. 이들은 곰팡이 기저귀 발진, 칸디다성 외음염 및 칸디다 귀두염 뿐만 아니라 버짐 (백선) 감염, 손톱 주위염, 어루러기, 홍색음선(erythrasma) 및 간찰진(intertrigo)을 포함한다. 클로트리마졸은 피부사상균, 효모, 곰팡이 등을 포함한 시험관 내 및 생체 내에서 광범위한 항균 작용 스펙트럼을 가지고 있다. 클로트리마졸의 작용 방식은 감염 부위의 클로트리마졸의 농도에 따라 진균성 또는 살균성으로 작용한다.
나이스타틴(nystatin)은 폴리엔 항진균성 항생제로서 스테롤, 주로 에르고스테롤과 결합하여 민감한 균류의 세포막 투과성을 저해한다. 나이스타틴은 피부의 칸디다증 예방 및 치료에 사용된다. 이는 넓은 범위의 효모와 효모 유사 곰팡이에 대해 곰팡이 억제 및 곰팡이 제거 둘 다에 사용된다 (8).
디메티콘 및 기타 실리콘은 발수성이며 표면 장력이 낮다. 이들은 국소적인 장벽 제조, 예를 들어 기저귀 발진, 수용성 자극제로부터 피부를 보호하기 위해 사용된다 (8).
알로에 베라(aloe vera)의 추출물은 화장품 업계에서 회복(rejuvenating), 치유 또는 진정 성분으로 널리 사용되고 시판되고 있다. 알로에 베라 잎은 투명 젤을 함유하고 있고, 예를 들면, 골관절염, 화상, 일광화상 및 건선용 국소 연고제로서 자주 사용된다. 알로에 베라 젤은 로션과 자외선 차단제를 포함한 수백 가지의 피부 제품에서 발견할 수 있다. 알로에 베라의 다수의 용도는 다목적 피부 치료제로서 탁월한 성분이 되며 기저귀 발진을 위한 국소 제형의 치유 및 진정 작용을 위한 공-보조제(co-adjuvant)로서 유용하다.
카렌듈라(Calendula) 종은 전통적으로 요리와 약초로 사용되어 왔다. 카렌듈라 꽃은 출혈을 멈추고, 감염을 예방하고, 치유 속도를 높이기 위해 상처와 부상에 적용되었다. 카렌듈라는 감염된 부위에 혈류와 산소를 가능한 증가시킴으로써 신체가 새로운 조직을 성장시키는 데 도움을 주어 상처가 더 빨리 치유되도록 돕는 것으로 나타났다. 또한 피부 수분과 탄력을 향상시키기 위해 사용된다. 카렌듈라 꽃의 오일은 항-염증 및 상처 치유를 위한 치료제로 사용되며, 또한 여드름 치료, 염증 감소, 출혈 조절 및 자극받은 조직 진정을 위해 국소 적으로 사용된다. 카렌듈라 크림이나 연고는 방사선 피부염 치료에 효과적임을 나타내는 제한된 증거가 있다. 항-염증 효과, 진정 및 상처 치유 특성을 위해 카렌듈라는 기저귀 발진을 위한 국소 제제의 유용한 성분이다.
현재 대변에 의해 유발된 염증의 치료는 주로 예를 들면, 아연 또는 알루미늄과 같은 첨가제를 함유하여 장벽을 만드는 지질-기반 연고를 적용하거나, 또는 일반적인 항염증제, 즉 국소 코르티코스테로이드를 적용함으로써, 보호층을 피부에 제공하는 것을 기초로 한다.
또한, 감자 프로테아제 억제제는 기저귀 발진에서 피부 손상을 방지하기 위해 췌장 프로테아제(pancreatic protease)의 활성을 중화시키는데 효과적인 활성을 보였다.
그러나, 단독으로 사용되는 경우, 위에 언급한 모든 성분은 단순히 기저귀 발진 임상 증상(clinical symptoms)의 완화를 제공한다.
따라서, 어린이 및 기타 성인 환자에서 기저귀 발진으로 인한 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 효과적인 하나 이상의 조성물을 개발할 필요가 있음이 명백하다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어, 표기법 및 기타 과학 용어는 본 개시 내용과 관련된 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에서 정의되며; 따라서, 본 명세서에서 이러한 정의를 포함하는 것은 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것 이상의 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 용어 "생리학적/약제학적으로 허용가능한 부형제"는 자체 임의의 약리학적 효과가 없고 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 때 거부 반응을 일으키지 않는 물질을 지칭한다. 생리학적/약제학적으로 허용가능한 부형제는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 본원에 참고로 인용된 참조문헌(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제6판, 2009)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 염 또는 유도체"는 염화 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 가지며 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 때 거부 반응을 일으키지 않는 염 또는 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 염 또는 유기 염일 수 있고; 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 탄산염, 염화물, 브롬화 수소산염, 황산염, 황산 수소, 시트르산 염, 말레산염, 푸마르산염(fumarate), 트리플루오로 아세테이트, 2-나프탈렌술포네이트(2-naphthalenesulphonate), 및 파라-톨루엔술포네이트(para-toluenesulphonate). 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 추가의 정보는 본원에 참고로 인용된 참조문헌(Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127- 133, 2008)에서 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 유도체는 에스테르, 에테르 및 N-옥사이드를 포함한다.
용어 "포함하는", "갖는", "포함하는" 및 "함유하는"이라는 용어는 개방형 용어(즉, "포함하지만 이에 국한되지는 않는"을 의미함)로 해석되어야 하며 용어 "본질적으로 이루어진", "본질적으로 이루어지는" 또는 "구성되는" 또는 "구성되어 있는"의 용어에 대한 지원을 제공하는 것으로 간주되어야 한다.
용어 "본질적으로 이루어진", 또는 "본질적으로 이루어지는"은 반-폐쇄형 용어로 해석되어야 하며, 본 개시의 기본 특성 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치는 기타 성분이 포함되지 않는 것을 의미한다 (따라서, 부형제가 선택적으로 포함될 수 있다).
용어 "구성되는", "구성되어 있는"은 폐쇄형 용어로서 해석된다.
본 명세서에서 용어 "동시, 분리 또는 순차 투여"는 제1및 제2 화합물을 동시에 또는 두 화합물이 동시에 작용하는 방식으로 투여하거나 또는 하나의 화합물을 투여한 후 다른 화합물을 투여하는 방식으로 투여하여 치료학적 효과를 제공하는 것을 의미한다.
놀랍게도, 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 및 적어도 하나의 추가의 유효 성분을 포함하여 기저귀 발진에서 확립된 용도를 갖는 화합물은 소변 및/또는 대변에서 프로테아제에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 특히 효과적인 것으로 현재 밝혀졌다.
특히, 감자에서 유래된 프로테아제 억제제 및 하나 이상의 유효 성분의 화합물이 아기 및 기타 환자들에서 기저귀 발진의 치료 및/또는 예방에 있어서 단일 성분의 사용과 관련하여 예상치 못한 긍정적인 이점을 나타내는 것으로 입증되었다.
화합물의 효과는 동일한 종류의 치료에 사용될 때 단일 성분에 대해 관찰 된 효과보다 매우 우수하며, 본 개시의 화합물의 놀라운 시너지 효과를 나타낸다.
이러한 효과는 화합물이 추가 유효 성분과 연관되어 있을 때에도 관찰될 수 있다. 예를 들면, 프로테아제 억제제, 벤즈알코늄 클로라이드 및 세트리미드를 함유하는 화합물은, 피부에 대한 프로테아제 억제제의 보호 효과를 벤즈알코늄 클로라이드 및 세트리미드의 능력과 결합하여 기저귀 발진과 일반적으로 연관된 암모니아 생성 유기체의 발생을 억제시키는 것으로 관찰되었다.
따라서, 화합물의 구성성분은 함께 다음의 고유한 가능성을 갖는다:
- 기저귀 발진의 원인(즉, 프로테아제)을 억제함으로써, 아기 또는 환자의 피부에 대한 추가의 피해를 방지한다.
- 피부 장벽 재생을 촉진하고 피부에 수분을 공급하여 피부를 진정시키고 치유한다.
이에 따라서, 본 개시의 하나의 실시 형태는 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 및 산화 아연, 덱스판테놀, 판테놀, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 클로트리마졸, 나이스타틴(nystatin), 디메티콘, 알로에 베라, 카렌듈라, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 유효 성분을 포함하는 화합물이다.
바람직한 실시 형태에서, 화합물은 감자에서 유래된 프로테아제 억제제, 대두에서 유래된 프로테아제 억제제, 과일에서 유래된 프로테아제 억제제, 식물에서 유래된 프로테아제 억제제 또는 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 프로테아제 억제제를 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 감자에서 유래된 프로테아제 억제제, 및 산화 아연, 덱스판테놀, 판테놀, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 클로트리마졸, 나이스타틴(nystatin), 디메티콘, 알로에 베라, 카렌듈라, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 유효 성분을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 화합물은 대두에서 유래된 프로테아제 억제제, 및 산화 아연, 덱스판테놀, 판테놀, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 클로트리마졸, 나이스타틴(nystatin), 디메티콘, 알로에 베라, 카렌듈라, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 유효 성분을 포함한다.
바람직하게는, 화합물은 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 및 추가의 유효 성분으로서 덱스판테놀, 판테놀을 함유하고, 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 및 추가의 유효 성분으로서 산화 아연을 함유하고, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 프로테아제 억제제, 및 추가의 유효 성분으로서 벤즈알코늄 클로라이드를 함유한다.
본 개시의 하나의 실시 형태에서, 적어도 하나의 프로테아제 억제제 또는 이의 혼합물의 양은 화합물의 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 2 내지 15%, 더욱 바람직하게는 4 내지 10%이고, 여기서 백분율은 화합물의 총 중량에 대한 것이다.
본 개시의 추가의 바람직한 실시 형태에 따르면, 적어도 하나의 추가의 유효 성분, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 혼합물의 양은 화합물의 0.01% 내지 40%, 바람직하게는 2 내지 25%, 더욱 바람직하게는 4 내지 15%이고, 여기서 백분율은 화합물의 총 중량에 대한 것이다.
화합물 내 프로테아제 억제제 및 적어도 하나의 추가의 유효 성분의 백분율 양은 각각 다음과 같은 화합물이 특히 바람직하다: 5% 및 13%, 또는 5% 및 5%, 또는 5% 및 0.01%, 또는 5% 및 0.5%, 여기서 백분율은 화합물의 총 중량에 대한 것이다.
본 개시의 추가의 실시 형태는 소변 및/또는 대변에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 사용하기 위한, 적어도 하나의 프로테아제 억제제 및 산화 아연, 덱스판테놀, 판테놀, 벤즈알코늄 클로라이드, 세트리미드, 클로트리마졸, 나이스타틴(nystatin), 디메티콘, 알로에 베라, 카렌듈라, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 유효 성분을 포함하는 화합물이다.
바람직하게는, 피부 손상은 미숙아, 아기 또는 기타 성인 환자에 존재하는 회음부, 항문 주위 염증 또는 피부염이다.
추가의 실시 형태에서, 본 개시의 화합물은 항진균제, 방부제 및 소독제, 계면 활성제 및 소포제, 피부 진정제, 항염증제, 항균제, 항히스타민제 및 항산화제 또는 비타민으로부터 선택되는 추가의 유효 성분을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 항진균제는 나이스타틴, 클로트리마졸, 히드로 코르티손, 미코나졸, 브로모클로로-살리실아닐리드, 메틸로자닐린(methylrosaniline), 트리브로모메타크레졸, 운데실렌산(undecylenic acid), 폴린옥실린(polynoxylin), 2-(4-클로로페녹시)-에탄올, 클로르페네신(chlorphenesin), 티클라톤(ticlatone), 술벤틴(sulbentine), 에틸 히드록시벤조에이트, 할로프로진, 살리실산, 셀레늄 술파이드, 시클로피록스, 테르비나핀(terbinafine), 아모롤핀(amorolfine), 디마졸(dimazole), 톨나프테이트(tolnaftate), 플루시토신, 나프티핀, 부테나핀으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 나이스타틴 또는 클로트리마졸이다.
바람직하게는, 방부제 및 소독제는 세트리미드, 크로모글산, 에타크리딘 락테이트, 아미노크리딘, 유플라빈, 디브로모프로파미딘, 클로르헥시딘, 프로파미딘, 헥사미딘, 폴리헥사니드, 헥사클로로펜, 폴리크레술렌, 페놀, 트리클로산, 클로로옥시레놀, 비페닐올, 니트로푸랄, 데쿠알리늄(dequalinium), 클로르퀴날돌(chlorquinaldol), 옥시퀴놀린, 클리오퀴놀(clioquinol), 벤즈알코늄(benzalkonium), 세트리모늄(cetrimonium), 세틸 피리디늄, 벤즈옥소늄 클로라이드, 도데실디메틸암모늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 데카메톡신, 은, 질산 은으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 세트리미드 또는 벤즈알코늄이다.
바람직하게는, 계면 활성제 및 소포제는 디메티콘 또는 시메티콘으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 디메티콘이다.
바람직하게는, 피부 진정제는 알로에 베라, 카렌듈라, 비타민 E, 레티놀 또는 에르고칼시페롤로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 알로에 베라이다.
바람직하게는, 항-염증 유효 성분은 카렌듈라 또는 에키네시아(echinacea)로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 카렌듈라이다.
바람직하게는, 항균 유효 성분은 이소프로필메틸페놀 또는 네오마이신으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 이소프로필메틸페놀이다.
바람직하게는, 항히스타민 유효 성분은 메피라민 말레에이트, 디펜히드라민, 톤질아민, 텐알리딘, 트리페렌아민, 클로로피라민, 프로메타진, 톨프로파민, 디메틴덴(dimetindene), 클레마스틴, 바미핀(bamipine), 이소티펜딜, 디펜하이드라민, 디펜하이드라민 메틸 브로마이드 또는 클로르페녹스아민으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메피라민 말레에이트 또는 디펜히드라민이다.
바람직하게는, 항산화제 및/또는 비타민은 아세트산 토코페롤이다.
본 개시의 추가의 실시 형태는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 보조제와 함께 위에 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
추가의 실시 형태에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 0.1% 내지 50%, 바람직하게는 0.005% 내지 40%, 더욱 바람직하게는 0.01% 내지 20%의 화합물을 함유하고, 여기서 백분율은 화합물의 총 중량에 대한 것이다.
본 개시의 또 다른 목적에서, 약제학적 조성물은 소변 및/또는 대변에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 사용하기에 적합하다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 소변 및/또는 대변에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 동시 사용, 분리 사용 또는 순차적으로 사용된다.
바람직한 실시 형태에서, 피부 손상은 미숙아, 아기 또는 기타 성인 환자에 존재하는 회음부, 항문 주위 염증이다.
본 개시의 바람직한 실시 형태에 따르면, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 보조제와 함께 본 개시의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 국소적으로 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 형태는 크림, 연고, 겔, 거품, 분말, 스프레이 및 거즈, 바람직하게는 크림 또는 연고로부터 선택된다.
본 개시의 하나의 실시 형태에 따르면, 위에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 매일, 바람직하게는 1일 1회 이상 투여된다.
추가의 바람직한 실시 형태에 따르면, 약제학적 조성물은 기저귀 교체시마다 최소 1일 1회 도포되어야 한다. 바람직하게는, 기저귀가 사용되는 한 매일 투여가 지속될 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 개시의 조성물은 성인 대상 및 출생부터 18 세까지 인구의 일부를 식별하는 "소아과 개체군(paediatric population)"으로 의도된 사람에게 투여될 수 있다.
본 개시의 목적을 위해, 조성물은 통상적인 기술에 따라 제조될 것이며, 상용성 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예를 들면, 보습제(글리세린), 에멀젼 안정제(크산탄 검(xanthan gum), 폴리아크릴레이트 가교 중합체 -11), 유화제(글리세릴스테아레이트, 세테아릴 알코올, 나트륨 스테아로일 글루타메이트), 에몰리언트(데실 올리에이트, 바셀린(petrolatum), 디메티콘) 또는 방부제(벤조산 나트륨)를 100%까지 함유할 수 있다.
이제 본 개시의 약제학적 조성물 및 용도는 다음의 실시 예에 의해 보다 충분하게 기술될 것이다. 그러나, 이들 실시 예는 제한이 아닌 예시적인 방법으로 주어진다는 것을 주목해야 한다.
실험 데이터
다음 조성물을 제조하였다.
실시 예 1
Figure pct00001
실시 예 2
Figure pct00002
실시 예 3
Figure pct00003
실시 예 4
Figure pct00004
실시 예 5
Figure pct00005
실시 예 6
Figure pct00006
실시 예 7
Figure pct00007
실시 예 8
Figure pct00008
실시 예 9
Figure pct00009
HRIPT - 저자극성 연구
실시 예 1 내지 9의 조성물 (디아포케어®) 및 프로테아제 억제제를 함유하는 기타 제제의 모든 성분이 저자극성 잠재력에 대해 선택되지만, 자기-지각이 있는 민감성 피부를 가진 100명의 건강한 남녀 지원자에서 변형된 드레이즈(Draize) 반복 패치 테스트를 수행하여 자극 및 과민화 가능성을 조사하였다 (6). 이 연구는 영국 소재의 프린스톤 소비자 리서치(Princeton Consumer Research)에서 9 회 투여 방식, 47 시간 패치 적용 및 1회 47 시간 시험 패치 적용으로 수행되었다.
본 연구는 감자에서 유래된 프로테아제 억제제 및 덱스판테놀(실시 예 9에서 기술된 바와 같음)이 조합된 크림, 및 감자에서 유래 프로테아제 억제제만을 함유하는 크림(실시 예 9에 기술된 바와 같으나 덱스판테놀을 함유하지 않은 크림)을 유효 성분으로 하여 수행되었으며, 제품의 피부 내약성을 테스트하고 저자극성을 확인하였다.
이 조성물은 기저귀 발진의 원인으로부터 피부를 보호하고 이미 손상된 경우 피부를 치유하는데 도움이 되는 고유한 이중 작용으로 기저귀 발진을 치료하고 예방하는 안전하고 효과적인 크림임이 입증된다.
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Claims (13)

  1. 화합물에 있어서,
    적어도 하나의 프로테아제 억제제(protease inhibitor); 및
    산화 아연(zinc oxide), 덱스판테놀(dexpanthenol), 판테놀(panthenol), 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 세트리미드(cetrimide), 클로트리마졸(clotrimazole), 나이스타틴(nystatin), 디메티콘(dimethicone), 알로에 베라(aloe vera), 카렌듈라(calendula), 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 유효 성분;을 포함하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프로테아제 억제제는,
    감자에서 유래된 프로테아제 억제제, 대두에서 유래된 프로테아제 억제제, 과일에서 유래된 프로테아제 억제제, 식물에서 유래된 프로테아제 억제제 또는 이의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 프로테아제 억제제를 포함하는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 프로테아제 억제제 또는 이의 혼합물의 양은,
    화합물의 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 5 내지 15%, 더욱 바람직하게는 4 내지 10%인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 추가의 유효 성분, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 혼합물의 양은,
    화합물의 0.01% 내지 40%, 바람직하게는 2 내지 25%, 더욱 바람직하게는 4 내지 25%인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서,
    소변 및/또는 대변에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 사용하기 위한, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 피부 손상은,
    미숙아, 아기 또는 기타 성인 환자에 존재하는 회음부, 항문 주위 염증 또는 피부염인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    항진균제, 방부제 및 소독제, 계면 활성제 및 소포제, 피부 진정제, 항염증제, 항균제, 항히스타민제 및 항산화제 및/또는 비타민으로부터 선택되는 추가의 유효 성분;을 더 포함하는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable) 부형제 및/또는 보조제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물을 0.1% 내지 50%, 바람직하게는 0.01% 내지 20%로 함유하는, 약제학적 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    소변 및/또는 대변에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    소변 및/또는 대변에 의해 유발된 피부 손상의 예방 및/또는 치료, 및 피부 재생의 보조제로서 동시 사용, 분리 사용 또는 순차적 사용을 위한, 약제학적 조성물.
  12. 제8항 내지 제10항에 있어서,
    국소적으로 투여되는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    약제학적 형태는,
    크림, 연고, 겔, 거품, 분말, 스프레이 및 거즈, 바람직하게는 크림 또는 연고로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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