KR20180002719A - 약제학적 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4차 암모늄기를 포함하는 화합물, 피부 질병에서의 용도, 및 이들의 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특이적 알파-MSH 유사체 화합물, 이를 사용하기 위한 화합물, 제조하기 위한 화합물의 이용, 화합물의 제조 방법, 아미노산 또는 펩티드 유도체의 제조 방법, 및 치료에 의해서 피험체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
멜라노코르틴은 표피에서 멜라노코르틴-1-수용체 (MC1R)과 상호작용에 의해서 색소 침착을 유도하는 펩티드 호르몬의 패밀리를 포함한다. 알파-멜라노사이트 자극 호르몬 (알파-MSH)은 일부 비인간 동물에서 뇌하수체의 중간부분 및 인간 피부에서 UV 노출된 각질세포로부터 방출된 원색 호르몬(primary pigmentary hormone)이다. 이들 13 개의 아미노산 펩티드는 화학식 구조: Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2으로 나타낸다. 알파-MSH는 MC1R에 결합하고 환상 AMP-매개 신호 전달을 유도하고 DOPA 전구체로부터 멜라닌 폴리머를 합성한다. 다양한 알파-MSH 유사체는 WO2008025094 및 WO2012107592에 기재되어 있다.
2개 유형의 멜라닌은 인간의, 멜라닌 및 페오멜라닌(phaeomelanin)으로 발현될 수 있다. 갈색을 띤 블랙 색소(brownish-black pigment) 멜라닌은 광분해에 내성이 있고 반응 산소 라디칼을 ??칭하는 능력을 갖기 때문에 광보호 특성이 있는 것으로 고려된다. 페오멜라민은, 붉은 색을 띤 황-함유 색소로서, 약한 피부의(light-skinned) 인간 피험체에서 종종 발현되어 태양광에 대한 태닝 반응이 낮으며, 일반적으로 흑색종 및 비흑색종 피부암을 발병시킬 위험이 높은 것으로 고려된다. 알파-MSH의 MC1R에의 결합은, 아데닐레이트 시클라제(adenylate cyclase)의 활성화를 통해 유멜라노지네시스(eumelanogenesis)를 더 자극한다.
피부 및 그 외의 질병 치료에서 진보가 있었지만, 화합물 및 의약 치료를 위해 해당 기술분야에서 추가 및/또는 개선된 옵션이 요구된다.
본 발명의 일 형태에 따라, 본 발명자들은 놀랍게도 알파-MSH 유사체의 주쇄에 4차 암모늄기(4개 치환기를 갖는 4차의 양으로 하전된 질소원자)의 도입과 같은 변경이 높은 수율 및/또는 높은 순도를 갖고 증가된 유효성(efficacy) 및/또는 효율적인 제조를 포함하는 이점에 관련된 것을 발견했다.
본 발명의 일 형태에서, 알파-MSH 유사체 화합물은 멜라노코르틴-1 수용체 (MC1R)에 효능제 활성을 나타내는 알파-MSH의 유도체이고, 상기 수용체에 알파-MSH가 결합되어 멜라노사이트 내에서 멜라닌의 생성을 개시하고, 알파-MSH 유사체는 주쇄에 4차 암모늄기를 포함한다.
본 발명의 일 형태에서, (알파-MSH 유사체에 부착된)4차 암모늄기는 독립적으로 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 3개의 치환체를 갖는다. 바람직하게, 양으로 하전된 암모늄기가 -(CH2)n-CO- 중간체 기를 갖는 알파-MSH 유사체의 주쇄에 부착되고, 여기서, n 은 1-4, 바람직하게 1-3 및 더 바람직하게 1 또는 3이다. 본 발명을 위해, -(CH2)n-CO- 중간체 기는 4차 암모늄기의 일부이다.
본 발명의 추가의 형태에서, (4차 암모늄기에 부착된)알파-MSH 유사체는 바람직하게 본 발명의 화합물에 대한 추가의 이점을 제공하는 헥사펩티드이고, 추가의 이점으로는 적은 제조 노력 및/또는 비용, 분해에 덜 민감하고, 특히 중량기준으로 활성 증가 및 효능 증가를 포함한다. 바람직하게, 헥사펩티드는 다음의 6개의 유닛을 포함하고: Nle-Glu-His-D-Phe-X-Trp-NH2 (여기서, X 는 Arg, HomoArg 및/또는 NorArg로부터 선택되고, 바람직하게 Arg 또는 homoArg이고, 증가된 유효성 및 효율적인 제조, 높은 수율 및/또는 높은 순도를 포함하는 추가의 이점을 갖는 화합물을 제공한다. homoArg의 선택은 분해에 덜 민감하고, 증가한 유효성, 더 높은 안정성, 및 높은 수율의 제조 방법을 포함하는 추가의 바람직한 이점을 제공한다.
따라서, 본 발명은 멜라노코르틴-1 수용체 (MC1R)의 효능제 활성을 나타내는 알파-MSH의 유도체인 알파-MSH 유사체 화합물에 관한 것으로서, 상기 수용체에 알파-MSH가 결합되어 멜라노사이트 내에서 멜라닌의 생성을 개시하고, 알파-MSH 유사체는 주쇄에서 4차 암모늄기를 포함한다.
본 발명은 화학식 구조:
R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His- D-Phe - X - Trp - NH2 (여기서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고; n은 1 내지 4이고; X는 Arg, norArg 및 homoArg로부터 선택되는 것임) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화합물이다.
바람직한 화합물 (화합물 1) 은
(C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - Arg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화합물 (화합물 2)은
(CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - Arg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화합물 (화합물 3) 은
(C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - homoArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화합물 (화합물 4) 은
(CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - homoArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화합물 (화합물 5) 은
(C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - norArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화합물 (화합물 6) 은
(CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - norArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 피부 장애의 치료적 처치에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게, 화합물은, 색소침착장애, 광선피부염의 치료, 피부암의 예방, 및/또는 피부세포에서 DNA의 복구에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게, 화합물은 피부에 국소적으로 또는 지속 방출 제제 또는 서방 방출 제제를 통해 적용된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 의약 제조에 따라 화합물의 이용에 관한 것이다. 화합물은 바람직하게 의학적 이용을 위해 약제학적으로 활성인 제품에 포함된다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 화합물 R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2(여기서, R1, R2 및 R3 는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고; n 은 1-4이고; X 은 Arg, norArg 및/또는 homoArg로부터 선택되는 것임), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
- 트리펩티드 D-Phe - X - Trp (4-6)을 제공하는 단계;
- 트리펩티드 (4-6) D-Phe - X - Trp를 히스티딘 (3)과 커플링하는 단계;
- 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO- 을 디펩티드 Nle-Glu (1-2)와 커플링하는 단계; 및
- 4차 암모늄기를 갖는 디펩티드 Nle-Glu (1-2)를 테트라펩티드 His - D-Phe - X - Trp (3-6)와 커플링하여 화합물 R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2를 제조하는 단계에 의한 것이다.
이 방법의 바람직한 방법으로서, X는 homoArg 이고, 구아닐화 시약 벤조트리아졸-1-카복사미디늄 토실레이트 (BCAT)를 이용하여 리신 측쇄의 자유 아미노 작용기를 전환하여 트리펩티드 D-Phe - Lys - Trp로부터 트리펩티드 D-Phe - homoArg - Trp (4-6)를 제조하는 것이다. 선택적으로, Lys기가 일시적으로 보호되고 Lys의 homoArg로의 변환은 알파-MSH 유사체 화합물의 제조 방법에서 이후의 단계에서 발생한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 4차 암모늄기: R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - CO -(여기서, R1 , R2 및 R3은 독립적으로 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고, n은 1-4임)를 포함하는 아미노산 또는 펩티드 유도체 의 제조 방법에 관한 것으로서,
4차 암모늄 화합물의 산 염화물을 아미노 기반 화합물의 퍼실화기와 반응시킴으로써 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO-의 산 염화물 및 퍼실화기를 포함하는 아미노산 기반 화합물을 이용한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 다음 화학식 구조를 갖는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 치료에 의해서 피험체를 치료하는 방법에 관한 것이다:
R1R2R3N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2,
(여기서,
R1, R2 및 R3 는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
n 은 1-4이고;
X 는 Arg, norArg 및 homoArg로부터 선택된다).
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 예를 들면 MC1R 결합 친화성, 효능 및/또는 유효성에 관련되고 증가한 안정성을 나타내는 시험관 내 및/또는 생체 내 시험의 유리한 결과를 제공하고 의약 타겟으로서 MC1R 발현을 증가시키기 위해 유용한 것을 발견했다. 또한, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 특히 고수율로 안전하고 효율적으로 합성될 수 있는 것을 발견했다.
본 발명을 위해, 본원에서 언급되는 "알파-MSH 유사체"는 멜라노코르틴-1 수용체 (MC1R)의 효능제 활성을 나타내는 알파-MSH의 유도체로 정의되고, 상기 수용체에 알파-MSH가 결합되어 멜라노사이트 내에서 멜라닌의 생성을 개시한다.
본 명세서에서 다음의 약어가 사용되었다: Arg - 알기닌, D-Phe - 페닐알라닌의 D 이성질체; Glu - 글루탐산; Gly - 글리신; His - 히스티딘; HomoArg - 호모알기닌 (Arg에 비해 알킬 측쇄에서 하나의 추가적인 -CH2- 유닛); Lys - 리신; Met - 메티오닌; Nle - 노르류신; NorArg - 노르알기닌(Arg에 비해 알킬 쇄에서 하나 적은 -CH2- 유닛); Phe- 페닐알라닌; Ser - 세린; Trp - 트립토판. 아미노산 앞의 "D" 접두어는 D-이성질체 배열을 나타낸다. 달리 구체적으로 나타내지 않으면, 모든 아미노산은 L-이성질체 배열이다.
모든 펩티드 및 펩티드 유도체는 좌측의 아실화 아미노 말단 및 - 선형 배열된 분자의 반대측 말단에 - 우측의 아미드화 카르복실 말단으로 기재되어 있다. 이해된 바와 같이, 아실화 아미노 말단은 본 발명에 따라 또 다른 기로 대체되지만, 펩티드 및 펩티드 유도체의 배향은 동일하게 유지된다. 통상적인 관행에 따르면, 좌측의 제1 아미노산은 위치 1에 위치하고, 예를 들면, Nle (1)은 Nle이 N 말단(좌측)에 위치하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 homoArg 및 norArg은 엄밀히 아미노산 유도체이지만 아미노산으로 지칭될 수 있다. 동일한 방법으로, 4차 암모늄기, homoArg, norArg 및/또는 그 외의 아미노산 유도체를 포함하는 화합물은 엄밀히 펩티드 유도체이지만 펩티드로 지칭될 수 있다. 따라서, 당업자는, 본 명세서 내의 (헥사펩티드 및 알파-MSH 유사체를 포함하는) 펩티드 분자에 대한 언급은 이들의 유도체에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서 내에서, "포함한다(comprise)" 또는 포함한다(comprises) 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 기재된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수, 또는 단계의 그룹의 포함을 함축하는 것으로 이해되지만, 임의의 그 외의 요소, 정수, 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
본 발명은 바람직하게 알파-MSH 유사체의 주쇄의 일부로서 4차 암모늄기를 포함하는 알파-MSH 유사체에 관한 것으로, 알파-MSH 유도체는 바람직하게 헥사펩티드, 더 바람직하게 다음의 6개의 아미노산을 포함하는 헥사펩티드:-Nle-Glu-His-D-Phe-X-Trp-NH2(여기서 X는 Arg, HomoArg 또는 NorArg)이다. 본 발명의 일 형태에 따르면, Arg은 증가한 유효성을 포함하는 추가의 이점을 위해 알파-MSH 유사체의 주쇄에서 NorArg 또는 바람직하게 HomoArg로 대체된다.
본 발명에 따르면, 화합물은 바람직하게 4차 암모늄기를 갖는다. 4차 암모늄기는 바람직하게 알파-MSH 유사체의 주쇄의 일부이고 바람직하게 주쇄의 단부에 부착되고, 가장 바람직하게 펩티드의 위치 1에서 아미노산 유닛에 부착되고(본원에 사용되는 종래의 대표적인 것을 사용하여 좌측에), 바람직하게 Ac 유닛을 대체하고, 바람직하게 펩티드의 위치 1에서 아미노산으로서 Nle-유닛에 부착된다. 알파-MSH 유사체 주쇄에 부착된 것 외에, 4차 암모늄기는 바람직하게 3개의 치환기 R1, R2 및 R3를 포함하고, 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고, 바람직하게 메틸 및 에틸이다. 바람직하게, 4차 암모늄기는 중간체 기 -(CH2)n-CO- 로 나타낸 R4 기를 더 포함하고, n은 1-4, 바람직하게 n 은 1 내지 3, 더 바람직하게 1 또는 3이다. 바람직하게, 4차 암모늄기의 중간체 R4 기는 알파-MSH 유사체의 주쇄에 부착되고, 바람직하게 주쇄의 위치 1에서 Nle 유닛에 부착된다.
바람직한 4차 암모늄기는 Et3NCH2CO- 기이고, 이는 트리에틸글리실 기로 지칭되고, (C2H5)3 N - CH2 - CO -로 기재될 수 있다. 그 외의 바람직한 4차 암모늄기는 Me3N-CH2-CH2-CH2-CO- 기이고, 이는 부티로 베타'이닐기로 지칭되고 (CH3)3 N - (CH2)3 - CO -로 기재될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라, 4차 암모늄기는 바람직하게 트리에틸글리실 및 부티로베타'이닐로부터 선택된다.
알파-MSH 유사체는 바람직하게 Arg, homoArg 및 norArg기로부터 선택된 기를 포함한다. 바람직하게 알파-MSH 화합물은 헥사펩티드이다. 바람직하게, 헥사펩티드의 주쇄은 다음의 6개의 아미노산 -Nle-Glu-His-D-Phe-X-Trp-NH2 을 포함하고, X는 Arg, homoArg 및 norArg이고 -Nle은 4차 암모늄기에 부착된다. 본 발명의 일 형태에 따라, Arg는 증가한 유효성을 포함한 추가의 이익을 위해 알파-MSH 유사체의 주쇄에서 NorArg 또는 바람직하게 HomoArg로 대체된다.
바람직한 MC1R 효능제 알파-MSH 유사체 분자는 R1 R2 R3 N+ - R4-R5,로 표시되고, 여기서 R4 는 -(CH2)n-CO-를 나타내고, R5는 바람직하게 -Nle-Glu-His-D-Phe-X-Trp-NH2인 알파-MSH 유사체를 나타내고, X는 Arg, homoArg 및/또는 norArg로부터 선택된다. MC1R 효능제 알파-MSH 유사체 분자는 MC1R에 효능제 활성을 갖는 알파-MSH의 유도체로서 정의되고, 수용체에 알파-MSH가 결합되어 멜라노사이트 내에서 멜라닌의 생성을 개시한다.
일 형태에서 본 발명은 (C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - Arg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명은 (CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - Arg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명은 (C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - homoArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명은 (CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - homoArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명은 (C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - norArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명은 (CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - norArg - Trp - NH2 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게, 4차 암모늄기는 본 발명의 화합물에 양전하를 제공하고, 이는 종래에 따르면 질소원자 옆의 플러스 표시, 즉 N+로 나타낸다. 또한, 환경에 따르면, 특정한 아미노산은 염기로서 작용하고 양성자를 끌어당겨 펩티트에서 하전되고, 이는 해당 기술분야에서 알려져 있다. 일 형태에 따르면, 화합물은 양으로 하전되고 바람직하게 약제학적으로 허용되는 음으로 하전된 카운터 이온과 결합된다. 바람직하게, 카운터-이온은 음으로 하전된 약제학적으로 허용되는 음이온 Y-이다. Y-는 또한 다중 음전하를 가질 수 있고, 이 경우, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 다중 포지티브 N+ 양이온과 결합되고; 본 발명의 화합물은 다중 4차 암모늄기 또는 그 외의 하전된 기를 가질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 음이온 Y- 의 예는 HCl, HBr, HI, H2, SO4, H3PO4, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸말산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 및 아스코르브산과 같은 유기산 또는 무기산으로부터 유도된다. 선택적으로, 이들 화합물은 할로겐화되고, 예를 들면 트리플루오로아세테이트이다. 바람직하게, Y-는 아세테이트, 클로라이드 또는 설페이트 및 더 바람직하게 아세테이트이다.
바람직한 화합물의 합성은 이하 제공되고, 또한 일반적으로 본 발명에 따라 4차 암모늄기가 알파-MSH 유사체 접착하는 방법을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 의약으로서 의학적 용도를 위한 약제학적으로 활성인 제제로서 사용된다. 본 발명의 의학적 적응증(medical indication)은 치료적 특성인 것으로 이해된다. 본 발명을 위해, 질병의 예방은 치료라는 용어에 의해서 커버되는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 유리하게 다양한 의학적 적응증, 바람직하게 배타적 치료적 성질의 의학적 적응증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물의 이용에 대한 언급은, 약제학적으로 허용되는 염뿐 아니라, 바람직하게 본 발명의 화합물의 프로드러그, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 수소화물 및/또는 용매화물의 이용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 나타낸 적응증 및 투여의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물을 통한 회합이 질병의 약물 타겟으로서 MC1R 발현을 유리하게 증가시키는 질병의 치료에 사용된다. 이러한 질병의 예는 색소침착 장애, 광선피부염, 피부암의 예방, 및/또는 피부 세포에서의 DNA 복구(UV 노출 후/UV 노출에 의해)이다. 당업자는 본 명세서의 기재내용은 각각의 언급된 각각의 특이적인 적응증에 대해 본 발명의 각각의 특이적인 화합물의 이용을 포함하는 것을 확실하게 이해할 것이다.
본 발명의 일 형태에서 화합물은 색소침착(또는 피부 색소침착) 장애의 치료에 사용된다. 이러한 장애는 색소침착 과잉이지만, 이 경우 특히 색소침착 감소 장애가 중요할 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 멜라닌 생성을 유도할 수 있고 치료용 멜라닌 생성 유도에 유용하다는 것을 발견했다.
일 형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물로 색소침착 장애의 치료로서 피부에 멜라닌 생성을 유도하는 것에 관한 것이다. 본원에 사용되는 "멜라닌 생성"은 치료 목적으로 멜라노사이트라고 하는 멜라닌-생성 세포에 의해서 멜라닌을 생성하기 위한 피험체의 능력으로서 정의된다. 치료적 멜라닌 생성의 예는 UV 조사 손상으로부터 피부를 보호하고, 예를 들면, 피부에 주름, 태양 화상 및/또는 암이 발병하는 것을 예방한다.
색소침착 감소 장애의 중요한 바람직한 예는, 백반(vitiligo)이다. 백반은, 멜라닌을 포함하는 색소의 손실을 특징으로 하는 만성 피부 상태로, 주변의 영향을 받지 않고, 침착되고 어두운 색의 피부 조직과는 다른 색 및 국면 및 컨트래스트를 갖는 불규칙하고, 창백하고 탈색된 피부가 생성된다. 일 형태에서 본 발명은 특히 UV 광 치료와 조합된 백반의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 백반 병변의 재침착을 위한 백반의 치료에 바람직하게 사용되고 따라서 백반과 주위의 피부 조직 사이의 컨트래스트를 감소시킨다.
광선피부염은 UV 조사에 대한 피부의 감광도에 관련된 피부 질병으로 5개의 일반적인 범주로 분류될 수 있다: 특발성 광선피부염 (다형광분화(PLE), 광선 양진(actinic prurigo), 종두상 수포증(hydroa vacciniforme), 만성 광선피부증(actinic dermatitis), 및 일광 두드러기(solar urticarial)); 외인성 약제에 이차적인 광선 피부염(광독소 및 광알레르기 반응 포함); 내인성 제제에 이차적인 광선피부염(주로 적혈구 조혈성 프로토포르피린증(Erythropoietic PhotoPorphyria-EPP)을 포함하는 포피리아); 광퇴화피부병(photoexacerbated dermatoses)(자가면역 질병, 감염증 및 영양 결핍을 포함); 및 유전성 피부염.
일 형태에서, 본 발명은 광선피부염의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은, 특히 EPP, PLE 및 SU, 가장 특히 EPP를 위한 광선피부염의 치료에 바람직하게 사용된다.
피부암은 흑색종 및 비흑색종 암을 포함한다. 일반적으로, 높은 피부 멜라닌 레벨은 피부암의 예방을 위한 척도로 고려된다. 일 형태에서, 본 발명은 암의 예방을 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 암의 예방, 특히 흑색종 및 특히 비-흑색종을 포함하는 피부 암의 예방에 바람직하게 사용된다. 일반적인 사람은 본 발명에 의해 피부암 예방에 유리할 수 있지만, 특정한 환자 그룹이 특히 본 발명의 화합물의 사용으로부터 유리하고, 면역무방비 상태 환자(immunocompromised patient)(특히, HIV-AIDS 환자, 동종이계 이식 환자, 즉 면역억제제에 대한 그 외의 피험체, 및/또는 환자로부터 이식을 받는 이식자), 감소한 수용체 작용 또는 그 손실에 관련된 하나 이상의 MC1R 변이형 대립유전자를 갖는 인간 피험체 (바람직하게 Val60LEU (V60L), Asp84Glu (D84E), Val92Met (V92M), Arg142His (R142H), Arg151Cys (R151C), Arg160Trp (R160W) 및 Asp294His (D294H)로부터 선택된다)을 포함한다.
UV 조사는 DNA, 특히 피부(스킨) 세포의 DNA 에 대한 손상을 일으킬 수 있는 것을 이해할 수 있다. 일 형태에서, 본 발명은 DNA 복구에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 바람직하게 피부에서 특히 피부의 UV 조사 후 DNA 복구에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은 피험체 사용되고, 피험체는 바람직하게 포유류, 바람직하게 설치류 및/또는 인간, 더 바람직하게, 인간 피험체이다.
본 발명의 일 형태에서, 본 발명의 화합물은 피험체를 치료하기 위해 UV 광과 결합된다.
본원에 유용한 임의의 화합물은 해당 기술분야에서 공지된 다양한 투여 또는 전달 기술을 사용하여 피험체에 투여될 수 있다. 투여 모드는 치료될 피험체 및 선택된 화합물에 의존한다. 다양한 형태에서, 화합물은 경구적으로(또는 장내로), 비경구적으로 또는 국소적으로(바람직하게 피부에) 투여될 수 있다.
"경구"는 본원에서 소화관을 통한 화합물의 투여를 포함하기 위해 사용된다.
"비경구"는 전신순환계에 화합물을 도입하는 경구적 투여 이외의 임의의 투여 경로를 포함하기 위해 사용된다. 일반적으로, 비경구적 투여는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 피내, 안구, 흡입가능한, 비강, 직장, 질, 경피, 협측, 설하, 또는 점막 투여에 의해서 달성될 수 있다.
본원에 사용되는 "점막"은, 협측, 비강내, 치은, 질, 설하, 폐 또는 직장 조직과 같은(이들로 제한되지 않는다) 피험체의 점막(mucous membranes)을 사용하는 방법에 의해 화합물의 투여를 포함한다.
본원에 사용되는 "경피"는 피부에 적용된 후 피부를 통해 전신순환계에 전달하는 화합물의 투여를 포함하고, 예를 들면, 경피 제제, 협측 패치, 피부 패치 또는 경피 패치이고, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "국소"는 피부에 투여를 포함하고 국소적 효과를 위한 피부, 눈 또는 점막 영역에 크림, 겔 또는 용액과 같은 제제를 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 피부에 투여하기 위해 국소적 조성물에 통합될 수 있다. 일 형태에서, 국소적 조성물은 적용의 위치의 피부에서 국소적 유효성을 가지기 때문에 국소적으로 투여된다. 또 다른 형태에서, 국소적 조성물은 화합물이 (피부를 통해)경피적으로 혈류로 이동하고 화합물에 전신 노출될 필요가 있는 전신 유효성을 가지기 때문에 경피 투여된다.
화합물에 전신 노출을 달성할 수 있는 그 외의 바람직한 투여 경로는 피하("피부 하") 및 근내 ("근육 내")이다.
일 형태에서 본 발명의 화합물은 피부에 국소적으로 투여된다. 따라서, 본 발명은 피험체의 피부에 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 관한 것이다. 또 다른 형태에서, 본 발명의 화합물은 피부에 비경구적으로 투여된다. 따라서, 본 발명은 피험체의 피부를 통해 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명의 화합물은 조성물로 형성된다. 바람직하게 조성물은 약제학적 조성물이다. 바람직하게 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 성분을 포함한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 성분의 예는 담체, 폴리머, 증점제, 희석제, 충진제, 완충제, 방부제 및 표면활성제이다.
일 형태에서, 조성물은 지속 방출 제제 또는 제어 방출 제제이고, 화합물에 신체의 노출이 길어지고 및/또는 제어된다. 조성물은 임플란트일 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 화합물은 WO2006/012667에 기재된 바와 같은 장기 방출 임플란트 제제로 투여된다.
제조 공정
본 발명의 화합물은 다음과 같이 바람직하게 제조되지만, 당업자는 본 명세서를 검토하여 제시된 방법의 변경이 사용될 수 있고, 이는 청구된 발명에 의해 커버되는 것을 알 수 있다. 바람직한 방법에 따라, 본 발명의 화합물은 액상 또는 고상 펩티드 합성, 바람직하게 그 후 크로마토그래피 정제 및 바람직하게 동결건조에 의해서 제조된다.
일반적으로 본 발명은, 다음 단계에 의해 알파 MSH 유사체 화합물: R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2 (여기서, R1, R2 및 R3 는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고; n 은 1-4이고; X 은 Arg, homoArg 또는 norArg로부터 선택된다), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 것에 관한 것이다:
단계 1: 트리펩티드 D-Phe - X - Trp (4-6)을 제공하는 단계;
단계 2: 트리펩티드 (4-6) D-Phe - X - Trp를 히스티딘 (3)과 커플링하는 단계;
단계 3: 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO- 을 디펩티드 Nle-Glu (1-2)와 커플링하는 단계; 및
단계 4: 4차 암모늄기를 갖는 디펩티드 Nle-Glu (1-2)를 테트라펩티드 His - D-Phe - X - Trp (3-6)와 커플링하여 R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2를 제조하는 단계.
바람직하게, 화합물은 정제되고 (단계 5); 바람직하게, 화합물은 농축되고 (단계 6); 바람직하게, 화합물은 동결 건조된다 (단계 7).
구체적으로 -Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp(X는 Arg 또는 homoArg이다)를 포함하는 본 발명의 화합물의 합성 단계 (화학식 구조의 R5를 나타낸다)는, 상세하게 다음의 단계를 포함한다:
단계 1: 에탄올 중의 Pd/C 촉매로 수소화분해에 의해 트리펩티드 D-Phe-X-Trp (4-6)의 탈보호 단계;
단계 2a: 탈보호된 트리펩티드(4-6)가 디클로로메탄 디메틸포름아미드 혼합물에서 HBTU/DIPEA로 (Fmoc) 및 (Trt) 보호된 히스티딘(3)에 커플링하는 단계;
단계 2b: HOAc/H20 혼합물에서 보호된 (3-6) 펩티드의 탈트리틸화 단계;
단계 2c: H2O/메탄올 및 디옥산과 NaOH의 혼합물에서 (3-6) 펩티드의 Fmoc 보호기의 절단 단계;
단계 3: 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO- 을 디펩티드 기반 화합물 Nle-Glu(Ot.Bu)과 커플링하는 단계;
단계 4: 4차 암모늄기를 갖는 (1-2) 디펩티드 Nle-Glu(Ot.Bu)을 (3-6) 펩티드에 디메틸포름아미드 중 DCC/HOOBt에 의해 커플링하는 단계;
단계 4a: 8NHCl 및 페놀로 치료에 의해 잔기 2(Glu)의 측쇄로부터 Ot.Bu 보호기의 제거 단계;
단계 5: C-18 칼럼 및 정제수/아세토니트릴/TFA 용리액을 사용하여 제조 RP-HPLC에 의한 펩티드 정제 단계;
단계 6: 높은 아세토니트릴 함량을 갖지만 동일한 성분으로 구성된 용리액으로 동일한 크로마토그래피 칼럼을 사용하여 농축하는 단계. 유기 용매는 증발에 의해서 제거된다.
단계 7: 유기 용매의 증발 후 얻어진 수용액의 동결건조 단계.
이들 많은 특정한 합성 단계의 각각은 독립적으로 상기 일반적인 제조 방법에 도입되고, 바람직한 공정에 도달할 수 있다. 따라서, 각각의 바람직한 단계는 별도로 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 조건을 나타낸다.
바람직한 형태에서, 하기 설명된 바와 같이, homoArg 기의 도입은 바람직하게 먼저 Lys를 통합하고, Lys를 homoArg로 전환하여 행해진다. 선택적으로, Lys의 homoArg로의 전환은, 이후의 제조 단계에서 수행하고, 예를 들면 트리플루오로 아세틸기에 의해 Lys 기의 일시적인 보호를 필요로 한다.
본원에서 사용되는 약어는 당업자에 의해서 쉽게 이해되고, 다음 리스트는 단지 편의를 위해 제공된다.
Ac: 아세틸 또는 CH3-CO-
BCAT: 벤조트리아졸-1-카복사미디늄 토실레이트
DCC: 디시클로헥실카비디이미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
Et3NCH2CO- 기: 트리에틸글리실기
Fmoc: 플루오레닐메톡시카보닐
HBTU: 벤조트리아졸일 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOOBT: 3-하이드록시-3,4디하이드로-4옥소-벤조트리아진
Me3N-CH2-CH2-CH2-CO- 기: 부티로베타'이닐 기
OtBu- 기: O-tert-부틸기
Trt- 기: 트리틸기
TMS: 트리메틸실릴
4차
암모늄기를
커플링하는
공정
놀랍게도, 본 발명자들은 쉬운 가공 조건을 사용하여 4차 암모늄기가 알파-MSH 유사체에 유리하게 도입되고 높은 수율을 달성하는 발견했다. 이러한 공정은 WO2008025094의 알파-MSH 유사체에 부착시킬 수 있고, 화학식 구조는 상기 공정을 정의하기 위해 참조로 본원에 통합된다. 4차 암모늄기를 알파-MSH 유사체에 부착하기 위한 바람직한 공정은 하기 나타낸다.
바람직하게 퍼실화기는 알파-MSH 유사체의 위치 1에서 아미노산에 부착되고(우측 말단; Ac기로 대체된 측), 이는 바람직하게 NIe 기이다. 반응 공정은 알파-MSH 유사체 상의 퍼실화기를 4차 암모늄기로 대체한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 4차 암모늄기 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - CO - (여기서, R1, R2 및 R3 는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택됨; n 은 1-4임)에 연결된 아미노산 또는 펩티드를 제조하는 방법에 관한 것으로서,
(단계 a:) 4차 암모늄 화합물의 산 염화물을 아미노산 기반 화합물의 퍼실화기와 반응시키는 단계에 의해 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO-의 산 염화물 및 퍼실화기를 포함하는 아미노산 기반 화합물을 이용한다.
바람직하게, 아미노산 기반 화합물은 아미노산 또는 펩티드이다. 바람직하게, 아미노산 기반 화합물은 말단기로서 NIe를 포함하고, 더 바람직하게 아미노산 기반 화합물은 디펩티드 Nle-Glu이고, 가장 바람직하게 퍼실화 1-2 디펩티드 TMS-Nle-Glu(Ot.Bu)-OTMS이다. 바람직하게, 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO- 의 산 염화물을 TMS-Nle-Glu(Ot.Bu)-OTMS와 반응한다.
바람직하게, 4차 암모늄 커플링 공정은 상기 정의된 알파-MSH 유사체의 제조에 사용되고, 바람직하게 4차 암모늄기는, 헥사 펩티드: NIe - Glu - His- D-Phe - X - Trp - NH2 에 부착되고(여기서 X는 Arg, norArg 및 homoArg로부터 선택되고), 상기 식별된 그 외의 바람직한 특이적 화합물이다. 바람직하게, 본 공정은 상기 언급된 공정의 단계 3에 사용된다.
바람직하게, 단계 a는 용매, 바람직하게 아세토니트릴에서 수행된다. 바람직하게, 과잉의 산 염화물이 단계 a에 사용된다. 바람직하게, 단계 a에 이어서 단계 b: 유사체를 탈실릴화 한다. 바람직하게, 단계 b는 바람직하게 물 포화된 에틸 아세테이트인 용매에서 수행된다. 바람직하게, 과잉의 산 염화물은 단계 b에서 파괴된다. 바람직하게 단계 a 및/또는 b에 이어서 단계 c: 과잉의 침전물을 여과한다. 바람직하게, 다음의 단계 d: 여액을 증발시켜서 농축시키는 단계가 사용된다. 바람직하게, 다음의 단계 e: 바람직하게 디메톡시에탄인 용매로 잔기를 분쇄하는 단계가 사용된다.
상기 기재된 바람직한 4차 암모늄 화합물은, R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO- 이고,
여기서,
R1, R2 및 R3 는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고;
n 은 1-4이다.
이들 4차 암모늄 화합물의 산 염화물은 본 공정에 사용하기에 바람직할 수 있다. 특히 바람직한 4차 암모늄 화합물은 트리에틸글리신 및 부티로베타인이다. 산 염화물은 본 발명의 상기 공정에서 바람직하다.
화합물에서
homoArg
유닛을 도입하는 공정
본 발명의 화합물은 homoArg 유닛을 포함할 수 있다. homoArg 유닛은 상기 언급된 단계 1의 트리펩티드에 homoArg 유닛으로서 도입될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 homoArg 아미노산 유도체가 용이한 및 효율적인 가공 조건을 사용하여 본 발명의 펩티드 유도체에 유리하게 도입될 수 있고 감소한 비용으로 고수율로 얻어지는 것을 발견했다.
따라서, 본 발명은 바람직하게 본 발명의 화합물인 알파-MSH 유사체를 제조하는 공정에 관한 것으로서, 먼저 D-Phe-Lys-Trp를 제조한 후 리신 측쇄의 자유 아미노 작용기와, 구아닐화 시약 벤조트리아졸-1-카복사미디늄 토실레이트 (BCAT)의 반응에 의해, Lys 기를 homoArg로 전환하여 homoArg기를 포함한다. 직접 D-Phe - homoArg - Trp의 합성하는 것 대신, 본 발명자들은 먼저 리신기를 도입한 후 리신기를 homoArg로 전환하여 고수율이고 비용이 감소하는 것을 발견했다.
바람직하게 리신 기가 도입되고 상기 언급된 단계 1 전에 homoArg로 전환한다. 선택적으로 리신기는 상기 단계 1전에 도입되지만 본 발명의 화합물의 제조에서 이후의 단계에서 homoArg로 전환될 수 있다. 이 경우, 리신기의 자유 아미노 작용기는 바람직하게 일시적으로 보호된다. 보호는, 예를 들면 트리플루오로 아세틸기로 수행될 수 있다. 이후의 단계에서 및 탈 보호 후, Lys는 구아닐화 시약 벤조트리아졸-1-카복사미디늄 토실레이트 (BCAT)로 homoArg로 전환된다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명에 대해 설명된 것으로 특이적 실시에로 나타내지만 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
1: 4차
암모늄 화합물을
디펩티드에
커플링하는
단계
트리에틸글리신 또는 부티로베타인의 과잉의 산 염화물은 아세토니트릴 중에 퍼실화 1-2 디펩티드 TMS-Nle-Glu(Ot.Bu)-OTMS에 커플링된다. 반응이 완료되면, 과잉의 산 염화물이 파괴되고, 디펩티드가 물 포화된 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 탈실릴화된다. 침전된 과잉의 트리에틸글리신 또는 부티로베타인이 여과되고, 여액이 증발에 의해서 농축되고 잔사는 디메톡시에탄으로 분쇄된다. 수율은 70%이었다.
실시예
2: 화합물 1, 2, 3 및 4의 제조 및 특성화
본 발명의 화합물 1 및 2는 상기 언급된 가공 단계 1-7를 사용하여 제조되었다. [3-6] 헥사펩티드에 커플링하는 단계 3에서, 상기 기재된 단계 a, b, c, d 및 e를 용매로 수행한 후 N-탈보호된 1-2 디펩티드 (Nle-Glu(OtBu)는 각각 트리에틸글리신 및 부티로베타인의 산 염화물와 반응했다. 이들 단계 후 화합물 1에 대해 위치 1에서 아미노산(노르류신)에 부착된 트리에틸글리실기 (Et3NCH2CO-) 가 얻어지고, 화합물 2에 대해 위치 1에서 아미노산(노르류신)에 부착된 부티로베타'이닐기(Me3N-CH2-CH2-CH2-CO-)가 얻어진다.
본 발명의 화합물 3 및 4는 일반적으로 트리에틸글리신 및 부티로베타인 각각의 통합을 포함하는 화합물 1 및 2의 상기 합성 단계를 사용하여 제조되지만, 아미노산 알기닌(5)이 다음과 같은 높은 homolog 호모알기닌으로 대체된다: 합성의 단계 1 전에, 보호된 리신의 유도체가 트리펩티드 4-6의 수준에서 통합된 후, 리신 트리펩티드가 부분적으로 탈보호되고, 리신 측쇄의 자유 아미노 작용기가 구아닐화 시약 벤조트리아졸-1-카복사미디늄 토실레이트 (BCAT)로 호모알기닌으로 전환되었다. 따라서, 화합물 3 및 4는 homoArg 유닛을 포함했다. 또한, 화합물 3은 위치 1에서 아미노산(노르류신)에 부착된 트리에틸글리실 기 (Et3NCH2CO-)를 갖지만, 화합물 4는 위치 1에서 아미노산(노르류신)에 부착된 부티로베타'이닐기(Me3N-CH2-CH2-CH2-CO)를 가졌다.
화합물 1, 2, 3 및 4의 식별 및 순도는 MS (트리플루오로아세테이트 음이온을 포함하지 않음) 및 HPLC 에 의해서 확인되고, 다음의 결과가 얻어졌다.
화합물
질량 스펙트럼에 의한
MW
HPLC
순도
1
1026
99%
2
1012
98.9%
3
1040
99.4%
4
1026
98.2%
식별 증거는, 또한 500 MHz 양성자 스펙트럼으로 제공되었다.
실시예
3:
cAMP에
대한 효과
화합물 1, 2, 3 및 4는 작용기 MC1R을 발현하는 2개의 상이한 도너로부터 유도되는 코팅된 1750 및 1753인 2개의 상이한 인간 멜라노사이트 배양물을 사용하여 다양한 별개의 실험으로 실험했다. 멜라노사이트는 0.3×106 cells/ well의 밀도로 배양되었다. 48 시간 후, 멜라노사이트는 1시간 동안 상이한 화합물의 농도로 처리했다. 화합물이 없는 대조군이 모든 실험에 포함되었다. 일부 실험에서, 레퍼런스 화합물 NDP-MSH 이 포함되었다. 반응은 50㎕ 1 N HCl의 첨가로 정지시키고 각 웰의 상등액을 사용하여 Suzuki 1996 (Suzuki I, Cone RD, Im S, Nordlund JJ, Abdel-Malek Z: "Binding of melanotropic hormones to the MC1 receptor on human melanocytes stimulates proliferation and melanogenesis". Endocrinology 137: 1627-1633, 1996)에 기재된 방사 면역 측정법을 사용하여 cAMP를 측정했다. 각 웰로부터 2개의 샘플은 각 화합물 그룹에 포함된 3개의 웰로 분석했다. 상이한 실험의 결과는, 멜라노사이트 배양물의 차이 및 상이한 계대수의 차이로 인해 비교될 수 없었다. 그룹당 6회의 cAMP 측정 단위는 대조군의 %로 표시했다. 통계적인 분석은 ANOVA를 수행한 후 Newman Kuels 실험을 수행했다. 일부 경우, 쌍을 이루지 않은 t-실험을 사용했다.
이러한 실험에서 화합물을 비교한 결과를 다음에 나타낸다.
실험 1 은 멜라노사이트 1750에 대한 화합물 1, 2, 및 3을 평가하고 cAMP를 측정했다.
화합물 2는 p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이한 가장 낮은 용량(10-8 M)에서 (대조군에 비해)최대 효과를 달성했다.
화합물 3는 (10-7 M에서 327% 대 대조군; 이는 p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이하다)가장 높은 전체 유효성을 나타냈다.
실험 2 은 멜라노사이트 1753에 대한 화합물 1, 2, 및 3을 평가하고 cAMP를 측정했다.
화합물 1은 p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이한 가장 높은 전체 유효성을 달성했다(10-7 M에서 431% 대 대조군).
화합물 2는 (p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이한 유효성을 나타낸 화합물의 가장 낮은 용량) 10-11 M에서 이미 유효성을 나타냈다.
화합물 3는 p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이한 가장 낮은 용량(10-9 M)에서 최대 효과를 달성했다.
실험 3 은 멜라노사이트 1753에 대한 화합물 4 및 레퍼런스 NDP-MSH을 평가하고 cAMP를 평가했다.
화합물 4는 레퍼런스 화합물 NDP-MSH보다 성능이 뛰어나고 p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이한 가장 높은 유효성을 달성했다((10-7 M에서 253% 대 10-7 M에서 202%)).
화합물 1, 2, 3 및 4는 MC1R 반응의 2차 메신저인 cAMP를 측정하는 실험에서 우수한 유효성 결과를 나타내는 것으로 결론지었다.
실시예
4:
티로시나제
활성에 대한 효과
화합물 1, 2, 3 및 4는 작용기 MC1R을 발현하는 2개의 상이한 도너로부터 유도되는 코팅된 1750 및 1753인 2개의 상이한 인간 멜라노사이트 배양물 사용하여 다양한 별개의 실험으로 실험했다. 멜라노사이트는 60mm 디시 상에 0.3×106 cells/ well의 밀도로 배양되었다(3개의 디시/그룹). 48 시간 후, 멜라노사이트는 총 6일 동안 1일 걸러 각각 화합물의 상이한 용량으로 처리했다. 화합물이 없는 대조군이 모든 실험에 포함되었다. 일부 실험에서, 레퍼런스 화합물 NDP-MSH 이 포함되었다. 처리 5일에 3H-라벨 티로신, 티로신의 기재를 첨가하고 24시간 후 상등액을 보존하고 Suzuki et al (실시예 3 참조)에 의해 기재된 바와 같이 티로시나제 활성에 대해 분석했다. 각각으로부터 2개의 샘플을 분석하고, 각 그룹에서 3개의 디시가 포함되었다. 각 디시에서 셀 개수가 카운트되고 티로시나제 활성은 dpm/106 cells 및 대조군의 %로 표시했다. 별개의 실험 사이의 실험 결과는 멜라노사이트 배양물에서 차이 및 상이한 계대수의 차이로 인해 비교될 수 없었다. 통계적 분석은 ANOVA를 수행한 후 Newman Kuels 실험을 사용하여 수행했다.
이 티로시나제 활성화 실험은 상기 cAMP 실험의 상기 기재된 2차 메신저 효과에 비해 MC1R 활성화 후 지연된 이벤트에 관련된 것을 이해할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 티로시나제의 활성은 처리 일수를 필요로 한다. 이러한 실험에서 화합물을 비교한 결과를 다음에 나타낸다.
실험 4 은 멜라노사이트 1750에 대한 화합물 1, 2 및 레퍼런스 NDP-MSH를 평가하고 티로시나제를 측정했다.
화합물 1 및 2 는 높은 유효성을 갖는 레퍼런스 화합물 NDP-MSH에 비해 우수한 유효성을 나타내고 (178% 대 171% 대 166%), 둘 다 10-10 M 내지 10-7M 농도에서 대조군 (p <0.05에서)에 비해 통계적으로 상이했다.
실험 5 은 멜라노사이트 1750에 대한 화합물 3 및 4를 평가하고 티로시나제를 측정했다.
화합물 3 및 4 는 10-10 M 내지 10-7M 농도에서 p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이한 유사한 유효성을 나타냈다.
실험 6 은 멜라노사이트 1753에 대한 화합물 1, 2, 3 및 4를 평가하고 티로시나제를 측정했다.
화합물 1 및 2 는 10-10 M 내지 10-7M 농도에서 대조군 (p <0.05에서)에 비해 통계적으로 상이한 동일한 용량에서 유사한 유효성을 나타냈다.
화합물 1 및 2 는 10-10 M 내지 10-7M 농도에서 p <0.05에서 대조군에 비해 통계적으로 상이한 동일한 용량에서 유사한 유효성을 나타내는 화합물 3 및 4보다 우수하다.
화합물 1, 2, 3 및 4는 티로시나제를 측정하는 실험에서 우수한 유효성을 나타내고, MC1R에 대한 효능제 활성 후 지연된 이벤트를 나타낸다고 결론지었다.
당업자는 넓게 기재된 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않고 특정한 실시형태에 나타낸 본 발명에 대해 수많은 변동 및/또는 변경 가능하다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 실시형태는 모든 점에서 예시적인 것으로, 제한되지 않는 것으로 고려되어야 한다.
Claims (15)
- 멜라노코르틴-1 수용체 (MC1R)의 효능제 활성을 나타내는 알파-MSH의 유도체인 알파-MHS 유사체 화합물로서, 상기 수용체에 알파-MSH가 결합되어 멜라노사이트 내에서 멜라닌의 생성을 개시하고, 상기 알파-MSH 유사체는 주쇄에 4차 암모늄기를 포함하는, 화합물.
- 다음의 화학식 구조:
R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His- D-Phe - X - Trp - NH2 (여기서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고, n은 1 내지 4이고, X는 Arg, norArg 및 homoArg로부터 선택되는 것임) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물은 (C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - Arg - Trp - NH2 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물. - 제1항에 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물은 (CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - Arg - Trp - NH2 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물. - 제1항에 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물은 (C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - homoArg - Trp - NH2 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물. - 제1항에 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물은 (CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - homoArg - Trp - NH2 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물. - 제1항에 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물은 (C2H5)3 N - CH2 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - norArg - Trp - NH2 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물. - 제1항에 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물은 (CH3)3 N - (CH2)3 - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - norArg - Trp - NH2 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물. - 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 한 항에 기재된 화합물.
- 제9항에 있어서,
상기 화합물은 피부에 국소적으로 적용되는, 화합물. - 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 한 항에 기재된 화합물의 이용.
- 다음 화합물:
R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2(여기서, R1, R2 및 R3 는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택되고; n 은 1-4이고; X 은 Arg, homoArg 또는 norArg로부터 선택된다), 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
- 트리펩티드 D-Phe - X - Trp (4-6)을 제공하는 단계;
- 트리펩티드 (4-6) D-Phe - X - Trp를 히스티딘 (3)과 커플링하는 단계;
- 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO- 을 디펩티드 Nle-Glu (1-2)와 커플링하는 단계; 및
-4차 암모늄기를 갖는 디펩티드 Nle-Glu (1-2)를 테트라펩티드 His - D-Phe - X - Trp (3-6)와 커플링하여 R1 R2 R3 N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2를 제조하는 단계에 의한 것인, 방법. - 제12항에 있어서,
X는 homoArg이고, 구아닐화 시약 벤조트리아졸-1-카복사미디늄 토실레이트 (BCAT)를 이용하여 리신 측쇄의 자유 아미노 작용기를 전환하여 트리펩티드 D-Phe - Lys - Trp로부터 트리펩티드 D-Phe - homoArg - Trp (4-6)를 제조하는, 방법. - 4차 암모늄기 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - CO - (여기서, R1 , R2 및 R3은 독립적으로 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고, n은 1-4임)를 포함하는 아미노산 또는 펩티드 유도체의 제조 방법으로서,
4차 암모늄 화합물의 산 염화물을 아미노산 기반 화합물의 퍼실화기와 반응시킴으로써 4차 암모늄 화합물 R1 R2 R3 N+ - (CH2)n - COO-의 산 염화물 및 퍼실화기를 포함하는 아미노산 기반 화합물을 이용하는, 아미노산 또는 펩티드 유도체를 제조하는 방법. - 다음 화학식 구조:
R1R2R3N - (CH2)n - CO - Nle - Glu - His - D-Phe - X - Trp - NH2 (여기서, R1, R2 및 R3 는 독립적으로 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택됨; n 은 1-4; X 는 Arg, norArg 및 homoArg로부터 선택됨) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 갖는 화합물을 투여함으로써 치료에 의해서 피험체를 치료하는 방법.
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