ES2738555T3

ES2738555T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas selectivos del receptor de melanocortina 1 y su uso en métodos terapéuticos

Info

Publication number: ES2738555T3
Application number: ES13857618T
Authority: ES
Inventors: Zalfa Abdel-Malek; Leonid Koikov; James Knittel
Original assignee: University of Cincinnati
Current assignee: University of Cincinnati
Priority date: 2012-11-21
Filing date: 2013-11-20
Publication date: 2020-01-23
Anticipated expiration: 2033-11-20
Also published as: CA2892134C; US20180066016A1; CA2892144C; US20150297667A1; WO2014081845A3; EP2925340A4; US10301355B2; WO2014081845A2; WO2014081846A3; EP2922565A2; EP2922565A4; US9434764B2; MX366171B; ES2768423T3; AU2013348044A1; AU2018204153B2; WO2014081846A2; CA2892134A1; AU2013348043B2; AU2018204153A1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad efectiva de un agonista peptídico selectivo del receptor de melanocortina 1 (MC1R) de acuerdo con la Fórmula: Ar(CH2)mX1-X2-CO-X3-X4-X5-(Trp)n-NX6R Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o enantiómero de este, en donde: Ar es fenilo no sustituido o sustituido; m es 3; X1 está ausente; X2 está ausente; X3 es L-histidina (His) no sustituida o sustituida; X4 se selecciona del grupo que consiste en D-4-t-Bu-fenilalanina (D-4-tBuPhe), D-4-bifenilalanina (D-4-Bip), D-1- naftilalanina (D-1-Nal), y D-2-naftilalanina (D-2-Nal); X5 es L-arginina (Arg) no sustituida o sustituida; n es 0 o 1; X6 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y R se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y (b) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas selectivos del receptor de melanocortina 1 y su uso en métodos terapéuticos

Campo de la invención

La materia actualmente descrita se refiere al campo de los agonistas del receptor de melanocortina 1 (MC1R). Específicamente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden agonistas selectivos de tri y tetrapéptidos de MC1R útiles para proteger la piel de la exposición a la radiación ultravioleta (UV) y métodos para tratar afecciones de la piel que se benefician del agonismo de MC1R.

Antecedentes de la invención

El receptor de melanocortina 1 (MC1R) pertenece a la familia de los receptores de melanocortina (subfamilia de receptores acoplados a proteínas G o GPCR) que consta de cinco miembros (MC1R-MC5R), cada uno codificado por un gen diferente. Estos receptores varían ampliamente en su expresión y distribución tisular, siendo el MC3R y el MC4R receptores neuronales, el MC2R expresado predominantemente por la glándula suprarrenal, y el MC1R y el MC5R expresados en la piel. La hormona estimulante de los melanocitos alfa (alfa-MSH) es un agonista nativo común para MC1R, MC3R, MC4R, y MC5R.

MC1R se expresa en la superficie celular de los melanocitos, células que residen en la capa superior de la piel. Los melanocitos proporcionan fotoprotección mediante la síntesis del pigmento melanina que reduce la penetración de la radiación UV y elimina los radicales de oxígeno reactivos. La radiación UV es el principal factor etiológico para los cánceres de piel, que incluyen el melanoma. La transformación maligna de los melanocitos produce un melanoma, la forma más mortal de cáncer de piel. Las tasas de incidencia de melanoma en los Estados Unidos han aumentado durante al menos 30 años. De 2005 a 2009, la incidencia de melanoma en los caucásicos aumentó anualmente a una tasa del 2,8%. Datos de la Sociedad Americana de Cáncer (2013).

Los agonistas de MC1R trabajan para proteger la piel de dos maneras, mejorando la reparación del daño en el ADN y estimulando la producción de melanina por los melanocitos. Los estudios han demostrado previamente que la activación de MC1R por su hormona estimulante de melanocortina alfa con ligando peptídico no selectivo (a-MSH) aumenta la síntesis de melanina. El tratamiento (6h-8h) de los melanocitos humanos con a-MSH sobrerregula la expresión del gen MC1R, mejorando así la respuesta de los melanocitos a las melanocortinas. Otros estudios han demostrado que la a-MSH mejora la reparación de los fotoproductos de ADN inducidos por UV, que se espera reduzcan las mutaciones y la transformación maligna, e inhibe la apoptosis, y por lo tanto, aumenta la supervivencia de los melanocitos humanos con ADN intacto.

Para los compuestos dirigidos a la piel, la selectividad para MC1R es de particular importancia. El MC5R, aunque además se expresa en la piel, se expresa en las glándulas sebáceas; su activación conduce a una mayor producción de sebo, lo que provoca el acné. Zhang, L., y otros, Melanocortin-5 receptor and sebogenesis, Eur. J. Pharmacol. 660(1): 202-06 (2011). Igualmente importante es la selectividad para MC1R contra MC3R y MC4R; el desarrollo comercial del potente pero no selectivo análogo sintético de a-MSH melanotan II (MT-II) para el bronceado sin sol se restringió por sus efectos fuera del objetivo que incluían la excitación sexual y erecciones espontáneas que duran de 1-5 horas, náuseas, somnolencia grado II, fatiga, estiramiento, bostezo, y pérdida de apetito causada por la activación no deseada de MC3R y MC4R, además de la activación deseada de MC1R. Dorr, RT, y otros, Evaluation of melanotan II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilotphase-1 clinical study, Life Sci. 58(20): 1777-84 (1996); King, S.H., y otros, Melanocortin receptors, melanotropic peptides and penile erections, Curr. Top. Med. Chem. 7(11): 1098-1106 (2007); Pfaus, J.G., y otros, Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 101(27): 10201-04 (2004); Yang, Y., y otros, Molecular basis for the interaction of [Nle4,D-Phe7]melanocyte stimulating hormone with the human melanocortin-1 receptor, J. Biol. Chem. 272(37): 2300-10 (1997). Ryan y otros. (2002, J. Med: Chem. 45 (14): 3073-3081) describen tetrapéptidos a-MSH (HFRW) con sustitución de DPhe7 para por ejemplo D-4-Bip, D-1-Nal y D-2-Nal, y estudia la actividad de estos compuestos en los receptores MC1, MC3, Mc 4 y m C5 de ratón. Yang y otros. (2009, Biochemistry 48 (41): 9775-9784) describen péptidos de adrenocorticotropina con sustituciones en Phe7 y su efecto sobre la activación humana de MC3R y MC4R. Chen y otros. (2006, Peptides 27(11): 2836-2845) describen tetrapéptidos de melanocortina con caperuza N de acilo y sustitución de DPhe por Nal1 y Nal2, y su actividad en los receptores humanos MC1R, MC3R y MC4R. Koikov y otros. (2003, Bioorgan. & Med. Chem. Letters Nr. 13: 2647-2650y Nr. 14(15): 3997-4000) describen un agonista de MC1R con la fórmula Ph(CH²)³CO-His-DPhe-Arg-Trp-NH². Abdel-Malek y otros. (2009, Pigment Cell & Melanoma Research 22 (5): 635-644) describen análogos tripeptídicos de a-MSH con diferentes grupos de caperuza N, que incluyen un tetrapéptido con caperuza N de 4-fenilbutirilo, y su efecto sobre el MC1R humano. Ruwe y otros. (Bioorgan. & Med. Chem. Letters 19(17): 5176-5181) describen agonistas tripeptídicos de los receptores de melanocortina con la fórmula RCO-HFR-NH²y su actividad en los receptores MC1, MC3, MC4 y MC5 de ratón.

Dada la invasividad de los tumores de melanoma, el mal pronóstico, y la falta de opciones de tratamiento efectivas, existe una gran necesidad de desarrollar agonistas selectivos de MC1R para proteger la piel y tratar el melanoma y otros trastornos de la piel que se benefician del agonismo de MC1R.

Resumen de la invención

Se proporcionan en la presente descripción composiciones farmacéuticas que comprenden:

(a) una cantidad efectiva de un agonista peptídico selectivo del receptor de melanocortina 1 (MC1R) de acuerdo con la fórmula:

Ar(CH²)mX1-X2-CO-X3-X4-X5-(Trp)„-NX6R (Fórmula I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o enantiómero de este, en donde:

Ar es fenilo no sustituido o sustituido;

m es 3;

X1 está ausente;

X2 está ausente;

X3 es L-histidina (His) no sustituida o sustituida;

X4 se selecciona del grupo que consiste en D-4-t-Bu-fenilalanina (D-4-tBuPhe), D-4-bifenilalanina (D-4-Bip), D-1-naftilalanina (D-1-Nal), y D-2-naftilalanina (D-2-Nal);

X5 es L-arginina (Arg) no sustituida o sustituida;

n es 0 o 1;

X6 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y

R se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y

(b) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.

En la presente descripción además se describen métodos para tratar un trastorno de la piel que comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéutica de un agonista de MC1R de Fórmula I o composición farmacéutica descrita en la presente descripción.

Estos y otros objetos, características, modalidades, y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra los datos de HPLC para LK-513 (Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NHMe) después de 4 meses de almacenamiento a temperatura ambiente. Los resultados indican que el péptido es altamente estable y esencialmente libre de degradación.

La Figura 2 muestra la estimulación dependiente de la dosis de AMPc en melanocitos humanos por los tetrapéptidos LK-184 y LK-467. Los resultados indican que el AMPc máximo para LK-467 se logró a 0,01 nM, en comparación con 10 nM para LK-184, un tetrapéptido guía.

La Figura 3 muestra la estimulación dependiente de la dosis de AMPc en melanocitos humanos por los tripéptidos LK-511, LK-513, y LK-514, en comparación con la alfa-MSH (a-MSH). Los resultados indican que los tripéptidos lK-511, LK-513, y LK-514 fueron aproximadamente diez veces menos potentes que la a-MSH al aumentar la formación de AMPc, siendo LK-514 más potente que LK-511 o LK-513.

La Figura 4 muestra la estimulación dependiente de la dosis de la actividad de la tirosinasa, la enzima limitante de la velocidad para la síntesis de melanina, por LK-184 y LK-467. Los resultados indican que los tetrapéptidos LK-467 y LK-184 tuvieron efectos comparables en la actividad de la tirosinasa.

La Figura 5 muestra la estimulación dependiente de la dosis de la actividad tirosinasa por LK-511, LK-513, y LK-514, en comparación con a-MSH. Los resultados indican que los tripéptidos LK-511, LK-513, y LK-514 resultaron en una estimulación significativa de la actividad de la tirosinasa a partir de 1 nM.

La Figura 6 muestra la reparación del daño al ADN inducido por UV a través de la reducción de los niveles de dímeros pirimidina ciclobutano (DPC), la forma principal de fotoproductos de ADN, 48 horas después de la exposición a los rayos UV de melanocitos humanos, con o sin tratamiento con péptidos. Los resultados muestran que LK-467 fue tan efectivo como LK-184 al reducir los niveles de CPD 48 horas después de la exposición. Ambos péptidos tuvieron el mismo efecto a 1 nM en la eliminación de CPD que a-MSH 10 nM.

La Figura 7 muestra la reparación del daño en el ADN inducido por UV a través de la reducción de los niveles de CPD 48 horas después de la exposición a la luz UV de melanocitos humanos, con o sin tratamiento con péptidos. Los tripéptidos LK-511, LK-513, y LK-514 tuvieron un efecto similar a 100 nM en comparación con a-MSH 10 nM.

La Figura 8 muestra la reparación del daño del ADN oxidativo inducido por UV a través de la reducción de los niveles de 8-oxodG, la principal forma de daño, medida en los melanocitos humanos 24 horas después de la exposición a la radiación UV, con o sin tratamiento con péptidos. Los resultados muestran que LK-467 fue tan efectivo como LK-184 al reducir los niveles de 8-oxodG 24 horas después de la exposición a los rayos UV.

La Figura 9 muestra la reparación del daño del ADN inducido por UV oxidativo a través de la reducción de los niveles de 8-oxodG medidos en los melanocitos humanos 24 horas después de la exposición a UV, con o sin tratamiento con péptidos. Cuando se probaron a 100 nM, los tripéptidos LK-511 y LK-513 tuvieron un efecto similar, mientras que LK-514 tuvo un efecto mayor que la a-MSH 1 nM para reducir los niveles de 8-oxodG.

Descripción detallada de la invención

Los detalles de una o más modalidades de la materia actualmente descrita se exponen en este documento. Las modificaciones a las modalidades descritas en este documento, y otras modalidades, serán evidentes para los expertos en la técnica después de un estudio de la información proporcionada en este documento.

Mientras que los siguientes términos son bien entendidos por un experto en la técnica, las definiciones se exponen para facilitar la explicación de la materia actualmente descrita.

A menos que se defina de cualquier otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el comprendido comúnmente por el experto en la técnica a la que pertenece la materia descrita actualmente.

A menos que se indique de cualquier otra forma, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como las condiciones de reacción, y así sucesivamente usados en la descripción y reivindicaciones se entenderán como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente." En consecuencia, y a menos que se indique lo contrario, el conjunto de los parámetros numéricos en esta descripción y las reivindicaciones anexas son aproximaciones que pueden variar en dependencia de las propiedades que se desean obtener por la materia descrita actualmente.

Como se usa en la presente descripción, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor o a una cantidad de masa, peso, tiempo, volumen, concentración o porcentaje, pretende abarcar variaciones de en algunas modalidades ±20%, en algunas modalidades ±10%, en algunas modalidades, ±5%, en algunas modalidades, ±1%, en algunas modalidades, ±0,5%, y en algunas modalidades, ±0,1% de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son apropiadas para realizar el método descrito.

Debe entenderse que toda limitación numérica máxima dada a lo largo de esta descripción incluye todas las limitaciones numéricas bajas, como si tales limitaciones numéricas bajas se escribieran expresamente en la presente descripción. Toda limitación numérica mínima dada a lo largo de esta descripción incluirá todas las limitaciones numéricas altas, como si tales limitaciones numéricas altas se escribieran expresamente en la presente descripción. Todo intervalo numérico dado a lo largo de esta descripción incluirá todos los intervalos numéricos estrechos que caen dentro de tal intervalo numérico ancho, como si tales intervalos numéricos estrechos estuvieran todos expresamente escritos en la presente descripción.

Como se usa en la presente descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" de una afección y/o una enfermedad en un individuo, que incluye un mamífero humano o inferior, significa:

(i) prevenir la afección o enfermedad, es decir, evitar cualquiera de los síntomas clínicos de la enfermedad, particularmente en individuos con riesgo de desarrollar la afección o enfermedad;

(ii) inhibir la afección o enfermedad, es decir, detener el desarrollo o la progresión de los síntomas clínicos; y/o

(iii) aliviar la afección o enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.

Las afecciones y enfermedades tratadas incluyen afecciones y enfermedades asociadas con MC1R, particularmente afecciones y enfermedades que se benefician del agonismo de MC1R. En ciertas modalidades, las afecciones y enfermedades incluyen enfermedades y trastornos inflamatorios. En otras modalidades, las afecciones y enfermedades comprenden trastornos de la piel que incluyen pero no se limitan a, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, porfiria, erupción polimorfa lumínica, vitiligo, y urticaria solar. En ciertas modalidades, el trastorno de la piel se asocia con una variante alélica de pérdida de función de MC1R. En otras modalidades, el trastorno de la piel se asocia con una mutación de un gen de predisposición. En ciertas modalidades, el trastorno de la piel es causado en parte o agravado por la exposición de los melanocitos de la piel a la luz UV.

Como se usa en la presente descripción, el término "gen de predisposición" se refiere a ciertos oncogenes y genes supresores de tumores que se asocian causalmente con la predisposición al cáncer. Tales mutaciones se heredan (mutaciones de la línea germinal) o surgen más tarde en la vida (somática). Varios genes de predisposición son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, p16, p14 ARF, y CDK4 y p53.

Como se usa en la presente descripción, el término "agonista" se refiere a un agente, tal como un péptido, que desencadena una respuesta biológica agonista cuando se expone a un receptor. En ciertas modalidades, los péptidos descritos en la presente descripción son agonistas del receptor de melanocortina 1 (MC1R) y provocan una respuesta agonista en MC1R que imita la respuesta del ligando de MC1R endógeno, hormona estimulante de melanocortina alfa (a-MSH).

La estereoquímica de los aminoácidos estándar se define por dos posibles isómeros o enantiómeros de imagen especular. Los aminoácidos naturales aparecen en la forma del estereoisómero L, con su imagen especular del estereoisómero D que rara vez se encuentra en la naturaleza. La convención de los aminoácidos L y D se define haciendo coincidir la estructura de los aminoácidos con las estructuras de L-gliceraldehído y D-gliceraldehído. El carbono alfa asimétrico de un aminoácido se alinea después con el segundo carbono asimétrico de gliceraldehído. Químicamente los grupos similares, en la estructura se orientan de manera similar, es decir, el grupo carboxilo del alfa aminoácido (alfa-COO-) se alinea en paralelo al grupo aldehído (-CHO) del gliceraldehído. El grupo amino del alfa aminoácido (alfa-NH³+) se alinea en paralelo al grupo hidroxilo unido al carbono medio del gliceraldehído. Finalmente, el grupo R del aminoácido variable se alinea con el grupo metanol del gliceraldehído. En esta configuración, el grupo amino alfa de cada L-aminoácido se ubica en el lado izquierdo y espacialmente por encima del carbono alfa, como en el grupo OH unido al segundo carbono asimétrico del L-gliceraldehído.

Como se usa en la presente descripcióní, los términos "halo", "haluro," o "halógeno", se refiere a los grupos flúor, cloro, bromo, y yodo.

Como se usa en la presente descripción, el término "arilo" como un grupo o parte de un grupo se refiere a: (i) una porción carbocíclica aromática monocíclica o multicíclica opcionalmente sustituida de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo; o (ii) una porción carbocíclica aromática multicíclica parcialmente saturada opcionalmente sustituida en la que un grupo arilo y un cicloalquilo o cicloalquenilo se fusionan juntos para formar una estructura cíclica, tal como un anillo de tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Los grupos arilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes del grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes, donde el "sustituyente del grupo arilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, hetereoarilalquiloxi, heteroaroilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y similares.

Como se usa en la presente descripción, "heteroarilo" como un grupo o parte de un grupo se refiere a una porción orgánica monocíclica o multicíclica aromática opcionalmente sustituida de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo en el que uno o más de los miembros del anillo es/son elemento(s) además del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos adecuados incluyen grupos sustitutidos de bencimidazolilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Los grupos heteroarilo pueden sustituirse con uno o más sustituyentes del grupo heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes, donde el "sustituyente del grupo heteroarilo" incluye, por ejemplo, acilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilendioxi, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquilalicoxicarbonilo, ariloquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroaroilo, heteroarilo, heteroaroilamino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, y similares.

Como se usa en la presente descripción, "alquilo" significa, a menos que se especifique de cualquier otra forma, como un grupo o parte de un grupo, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono (C1-C12) en la cadena. En ciertas modalidades, los grupos alquilo tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (C1-C6). En una modalidad más específica, alquilo se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono (C1-C4) en la cadena. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, y similares.

Como se usa en la presente descripción, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático opcionalmente sustituido de al menos 3 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo monocíclicos particulares incluyen C3-7 cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos de cicloalquilo multicíclicos ilustrativos incluyen perhidronaftilo, adamant-(1- o 2-)ilo y norbornilo y grupos espirocíclicos (por ejemplo, espiro[4,4]non-2-ilo). El grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2 o 3) elegidos de, por ejemplo, alquilo, arilo, arilalquilo, halo, alquilo sustituido con halo, hidroxialquilo, hidroxi, alcoxi, y similares. En una modalidad específica, cicloalquilo se refiere a C3-C5 cicloalquilo.

Como se usa en la presente descripción, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente descripción. Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, nbutoxi, heptoxi, y similares.

Como se usa en la presente descripción, "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo-alquilo en el que las porciones arilo y alquilo son como se han descrito previamente. En ciertas modalidades, los grupos arilalquilo contienen una porción C1-C12 alquilo. Los grupos arilalquilo ilustrativos incluyen bencilo, 2-fenetilo, naftilemetilo, y similares.

A menos que esté limitado de cualquier otra forma por la definición del sustituyente individual, todos los sustituyentes anteriores deben entenderse como todos opcionalmente sustituidos.

A menos que esté limitado de cualquier otra forma por la definición del sustituyente individual, el término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alcoxi, tiol, carboxi, carbonilo sulfonilo, alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo, heterocicloalquilo, acilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo, amino, y similares, siendo sustituidos además cualquiera de los sustituyentes anteriores.

Como se usa en la presente descripción, el término "protector solar" se refiere a un agente aplicado a la piel para prevenir las quemaduras solares mediante el bloqueo químico de la radiación UV del sol. Muchos protectores solares son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio, óxido de zinc, ésteres de PABA (glicerilo, padimato A y padimato O), salicilatos (homosalato, salicilato de octilo), cinamatos (cinoxato, metoxicinamato de octilo, octocrileno), benzofenonas, ecamsule (Mexoryl™), y similares.

Como se usa en la presente descripción, los términos "cantidad terapéutica" y "cantidad efectiva" se refieren a la cantidad de una composición o agente que es suficiente para efectuar una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica) proporcionales con una relación razonable de beneficio/riesgo cuando se usa de la manera en que se describe esta descripción. La cantidad terapéutica específica variará con factores tales como la afección particular que se está tratando, la condición física del individuo que se está tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si existe), y las formulaciones específicas empleadas y la estructura del agente o sus derivados.

Agonistas de MC1R

Los agonistas peptídicos pequeños de acuerdo con la siguiente fórmula son agonistas sorprendentemente potentes y selectivos de MC1R:

Ar(CH²)mX1-X2-CO-X3-X4-X5-(Trp)n-NX6R (Fórmula I)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o enántiomero de este.

En ciertos ejemplos, Ar se selecciona de fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cualquiera de los cuales está además opcionalmente sustituido. De acuerdo con la invención, Ar es fenilo o fenilo sustituido. En otra modalidad específica, Ar es fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, CN, OH, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, acilo, alqueno, alcoxi, arilo, heteroarilo, COY, COOY SOY, SO²Y', y SO²NYY', en donde Y e Y' se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, acilo, alqueno, y alquino, o en donde a X puede unirse opcionalmente para formar un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que se fusiona con Ar. En una modalidad muy específica, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, y fenilo sustituido con halo, alquilo, alcoxi y OH.

En ciertos ejemplos, m es 0, 1, 2, o 3. En un ejemplo específico, m es 1 o 3, de manera que el péptido de Fórmula I contiene una porción CH²o (CH²)³.

En otro ejemplo, X1 está ausente o X1 se selecciona del grupo que consiste en O, NR', S, Se, y CR'R" en donde R' se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, OH, y C1-C4 O-alquilo lineal o ramificado y R" se seleccionan del grupo que consiste en H y C1-C4 alquilo lineal o ramificado; o en donde CR'R" es un C3-C6 cicloalquilo.

En otro ejemplo, X2 está ausente o X2 se selecciona del grupo que consiste en 1,2-fenileno, 1,3- fenileno, 1,4-fenileno y CQ'Q" en donde Q' y Q" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y C1-C4 alquilo lineal o ramificado.

En ciertos ejemplos, X3 se selecciona del grupo que consiste en L-histidina no sustituida o sustituida (His), 3-(2-piridil)-L-alanina (2-PAL), 3-(3-piridil)-L-alanina (3-Pa L), 3-(4-piridil)-L-alanina (4-PAL), 3-(2-tienil)-L-alanina (2-Thi), 3-(3-tienil)-L-alanina (3-Thi), 3-(2-furil)-L-alanina (2-FurAla), 3-(3-furil)-L-alanina (2-FurAla), L-homoserina (HoSer), O-metil-L-homoserina (HoSer(Me)), y L-alilglicina. En una modalidad específica, X3 es L-Histidina (His).

En ciertos ejemplos, X4 se selecciona del grupo que consiste en D-fenilalanina no sustituida o sustituida (D-Phe) o un análogo hidrófobo voluminoso de D-Phe. Si bien no desea limitarse a la teoría, se cree que los anillos aromáticos voluminosos de ciertas porciones D-Phe sustituidas (por ejemplo, D-4-tBuPhe, D-4-Bip, D-1-Nal, D-2-Nal, y similares) proporcionan una interacción favorable con una bolsa hidrófoba de MC1R y evitan que los péptidos de Fórmula I se unan con MC3R, MC4R, o MC5R. Además, el volumen y la hidrofobicidad de las porciones X4 polares protegen los enlaces amídicos polares de la Fórmula I de la degradación química y enzimática. Además, cuando X4 comprende un aminoácido en la configuración D, los tripéptidos de la Fórmula I no tienen enlaces amida con aminoácidos naturales y los tetrapéptidos de Fórmula I tienen un solo enlace amida entre los aminoácidos naturales (X5-Trp). Si bien no desea limitarse a la teoría, se cree que la ausencia o reducción de los enlaces amida entre los aminoácidos naturales protege además los péptidos de Fórmula I de la hidrólisis química y enzimática.

En consecuencia, en ciertos ejemplos, X4 se selecciona el grupo que consiste en D-Phe no sustituido o sustituido, L-alfa-MePhe, 3-(2-tienil)-D-alanina (D-2-Thi), 3-(3-tienil)-D-alanina ( D-3-Thi), 3-(2-furil)-D-alanina (D-2-FurAla) y 3-(3-furil)-D-alanina (D-3-FurAla). En ciertos ejemplos, el D-Phe sustituido comprende D-4-t-Bu-fenilalanina (D-4-tBuPhe), D-alfametilfenilalanina (D-alfa-MePhe), D-4-bifenilalanina (D-4-Bip), D-1-naftilalanina (D-1-Nal), D-2-naftilalanina (D-2-Nal), 4FPhe, 4-ClPhe, 4-BrPhe, 4-IPhe, 4-NO2Phe, o 3-NO2Phe. En un ejemplo específico, X4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-2-Thi, D-3-Thi, D-4-tBuPhe, D-alfa-MePhe, L-alfa-MePhe, D-4-Bip, D-1-Nal, y D-2-Nal. En una modalidad más específica, X4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-4-tBuPhe, D-4-Bip, D-1-Nal, y D-2-Nal. De acuerdo con la invención, X4 se selecciona del grupo que consiste en D-4-tBuPhe, D-4-Bip, D-1-Nal, y D-2-Nal. En ciertas modalidades, X4 está en la configuración del estereoisómero D.

En algunos ejemplos, X5 se selecciona del grupo que consiste en L-arginina (Arg) no sustituida o sustituida y L-citrulina. De acuerdo la invención, X5 se selecciona del grupo que consiste en L-arginina (Arg) no sustituida o sustituida. En una modalidad específica, X5 es la L-Arginina (Arg).

Los péptidos de Fórmula I comprenden tanto tri como tetrapéptidos. En ciertas modalidades, los péptidos de Fórmula I son tripéptidos, en donde Trp está ausente y n es 0. En otras modalidades, los péptidos de Fórmula I son tetrapéptidos, en donde Trp está presente y n es 1.

En ciertos ejemplos, X6 se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C4 alquilo lineal o ramificado y C3-C4 cicloalquilo. En un ejemplo específico, X6 se selecciona del grupo que consiste en H y C1-C3 alquilo lineal o ramificado. De acuerdo con la invención, X6 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, y etilo.

En otro ejemplo, R se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C12 alquilo lineal o ramificado, C1-C12 arilalquilo lineal o ramificado, y C3-C5 cicloalquilo. En un ejemplo específico, R se selecciona del grupo que consiste en H y C1-C3 alquilo lineal o ramificado. De acuerdo con la invención, R se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, y etilo.

Alternativamente, en algunos ejemplos X6 y R juntos forman un C3-C5 cicloalquilo.

En otro ejemplo, los péptidos agonistas de MC1R se proporcionan de acuerdo con la siguiente fórmula:

Ph(CH²)aCO-(His)-(X4)-(Arg)-(Trp)„-NHR (Fórmula II)

Ph es fenilo no sustituido o sustituido;

X4 se selecciona del grupo que consiste en D-fenilalanina (D-Phe), D-1-naftilalanina (D-1-Nal), D-4-bifenilalanina (D-4-Bip), y D-4-t-butilfenilalanina (D-4-tBuPhe);

n es 0 o 1; y

R se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, y etilo.

En ciertos ejemplos, R es metilo o etilo cuando X4 es D-Phe.

En un ejemplo específico, los agonistas de MC1R se seleccionan de los péptidos proporcionados en la Tabla 2, más abajo. En una modalidad muy específica, los agonistas de MC1R se seleccionan del grupo que consiste en Ph(CH²)³CO-His-(D-1-Nal)-Arg-Trp-NH2 (LK-467), Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NH2 (LK-511), Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NHMe (LK-513) y Ph(CH2)3CO-His-(D-4-tBuPhe)-Arg-NH2 (LK-514).

En otra modalidad, los péptidos de Fórmula I y Fórmula II son tripéptidos que carecen de triptófano (Trp), de manera que n=0. Sorprendentemente, se ha encontrado que los tripéptidos cortos de Fórmula I y Fórmula II que carecen de Trp son particularmente selectivos para MC1R sobre otros receptores de melanocortina. Sin estar limitado por la teoría, se cree que la presencia de Trp puede ser un factor en el agonismo de MC3R, MC4R, y MC5R, pero puede no ser tan crítico para el agonismo de MC1R. Por lo tanto, la eliminación de la porción de Trp puede producir agonistas tripeptídicos cortos de MC1R que evitan el agonismo de MC3R, MC4R, y MC5R, lo que tiene implicaciones clínicas significativas.

Síntesis

Los péptidos de Fórmula I y Fórmula II descritos en la presente descripción se sintetizan con el uso de síntesis en fase sólida y química de Fmoc en resina de amida Rink para péptidos de amida no sustituidos y resina de alquilindol para péptidos de alquilamida (R= Me o Et) en diclorometano, dimetilformamida (DMF) o N-metilpiperidona (NMP). Los grupos Fmoc se eliminan mediante soluciones de piperidina, benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato o tetrafluoroborato (BOP) o 0-benzotriazol-N,N,N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato (HBTU) se usan como como agentes de acoplamiento y N-metilmorfolina (NMM) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) como bases con la adición opcional de N-hidroxibenzotriazol (NHOBT). Los péptidos crudos se escinden de la resina con desprotección de manera simultánea con ácido trifluoroacético (TFA) al 95% triisopropil silano (TIS) o 2-mercaptoetanol. La HPLC preparativa (detección a 254 nm) se realiza en una columna Polaris C18-A de 10 pm de 250 x 50 mm con un gradiente de 40 minutos desde 6 a 60% de MeCN en agua con TFA al 0,1% a 60 ml/min. El HPLC analítico (detección a 214 y 254 nm) se realiza a 1 ml/min en la columna Altex 5 pm C18, 4,6x250 mm, gradiente 13 min de MeCN del 5 a 95% en agua con H³PO⁴al 0,1%. La identidad de los péptidos sintetizados se confirma por espectrometría de masas (MS).

Estructura Secundaria de Tri y Tetrapéptidos

Los agonistas naturales de los receptores de melanocortina, que incluyen las hormonas estimulantes de melanocitos alfa, beta y gamma, comparten la secuencia central común de melanocortina His6-Phe7-Arg8-Trp9 (HFRW), que existe en una conformación de giro beta. La introducción de D-Phe7 (HfRW) en la secuencia central se cree que estabiliza la conformación del giro beta en ciertos análogos de MSH sintéticos (NDP-MSH, MT-II), lo que aumenta la potencia. Sin embargo, a pesar del aumento de la potencia, los ligandos naturales y esos análogos carecen de selectividad para MC1R.

Sorprendentemente, se ha encontrado que la rigidez del esqueleto peptídico de los tri y tetrapéptidos descritos en la presente descripción mediante la introducción de aminoácidos que inducen el giro beta conduce a una actividad disminuida de los péptidos. Satyanarayanajois SD, y otros, Conformations of end-capped melanocortin agonists RCO-X-Z-Arg-Trp-NH2 by 2D-NMR, c D and computations, Peptides Breaking Away: Proceedings of the Twenty-First American Peptide Association 384 (2009). Además, la "fijación blanda" del tripéptido frans-4-HOCaH4CH = CHCO-His-D-Phe-Arg-NH²la conformación sin restringir los ángulos diédricos del esqueleto o las cadenas laterales resultó en un compuesto con selectividad y potencia MC1R moderadamente aumentadas en las MCR de ratón en comparación con el tripéptido LK-394. Ruwe a R y otros, Semi-rigid tripeptide agonists of melanocortin receptors, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(17): 5176 81 (2009). Sin embargo, este péptido demostró ser menos potente en los melanocitos humanos. Así, si bien no desea limitarse a la teoría, se cree que las restricciones conformacionales favorables para péptidos más largos pueden ser desfavorables para los agonistas de MC1R más cortos, que incluyen los péptidos de Fórmula I y Fórmula II descritos en la presente descripción.

Así, en ciertas modalidades, es deseable seleccionar agonistas de tri y tetrapéptidos de acuerdo con las fórmulas expuestas en la presente descripción que están esencialmente libres de restricciones conformacionales impuestas por la estructura peptídica secundaria. Es decir, en ciertas modalidades, los agonistas peptídicos que tienen una estructura flexible conformacionalmente (es decir, no restringidos por un giro beta o cualquier conformación rígida) muestran una potencia aumentada, actividad de unión y selectividad para MC1R.

Composiciones farmacéuticas

En la presente descripción se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los péptidos de Fórmula I y Fórmula II descritos en la presente descripción, o sus combinaciones. Las composiciones farmacéuticas como se exponen en la presente descripción pueden proporcionarse en una variedad de formas adecuadas para la administración por vía tópica o sistémica. Por ejemplo, las vías de administración sistémica incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, rectal, nasal, pulmonar, y transdérmica.

En una modalidad, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral. Ejemplos de formas de dosificación orales adecuadas incluyen tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más excipientes. Tales composiciones pueden recubrirse por métodos convencionales, típicamente con recubrimientos que dependen del pH o del tiempo, de manera que el ingrediente activo se libera en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación deseada, o en varios momentos para extender la acción deseada. Los recubrimientos adecuados incluyen, pero no se limitan a, uno o más recubrimientos de acetato ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa, Eudragit®, ceras, y goma laca.

Otras formas de dosificación adecuadas incluyen suspensiones o soluciones adecuadas para el suministro intravenoso, subcutáneo, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, rectal, o nasal.

En otra modalidad, la composición farmacéutica es una preparación tópica para la administración a la piel de un individuo que lo necesita. Las preparaciones tópicas adecuadas pueden estar en forma de un líquido viscoso, solución, suspensión, formulación liposomal, gel, gelatina, crema, loción, ungüento, espuma, atomizador, atomizador de aerosol, suspensiones o solución acuosa u oleosa, emulsión, o ungüento de emulsión. Las formulaciones tópicas para la aplicación a la piel pueden incluir ungüentos, lociones, pastas, cremas, geles, gotas, supositorios, atomizadores, líquidos, polvos, champús, y parches tópicos y transdérmicos.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier sustancia inactiva incorporada en una composición farmacéutica como un portador para un ingrediente farmacéutico activo. En una modalidad, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste en polímeros, resinas, plastificantes, rellenos, lubricantes, diluyentes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, sistemas detampón, surfactantes, conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes o pigmentos de grado farmacéutico, agentes de viscosidad (espesantes), estabilizadores de proteínas, conservantes y similares, y sus combinaciones. Los excipientes farmacéuticos adecuados son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sexta edición, editado por Raymond C. Rowe (2009). Además, el experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes pueden ser más deseables o adecuados para ciertos modos de administración de un ingrediente activo. Está dentro del alcance del técnico con experiencia seleccionar los excipientes apropiados para una composición farmacéutica dada.

En una modalidad, se proporciona una composición tópica que incluye un excipiente tópico. Por ejemplo, pueden usarse espesantes, diluyentes, emulsionantes, auxiliares de dispersión o aglutinantes, según sea necesario. El excipiente tópico se selecciona para proporcionar la composición en la forma deseada, por ejemplo, como un líquido, loción, crema, pasta, gel, polvo, o ungüento, y puede comprender un material de origen natural o sintético. Los ejemplos de excipientes tópicos adecuados para usar en la presente descripción incluyen agua, alcoholes y otros disolventes orgánicos no tóxicos, glicerina, aceite mineral, silicona, vaselina, lanolina, ácidos grasos, aceites vegetales, parabenos, aloe vera, ceras y similares.

Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y podrán contener generalmente además uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes.

En algunas modalidades, una función del excipiente es mejorar la penetración de los ingredientes activos en la piel. Los potenciadores de la permeación son compuestos que promueven la permeabilidad de la piel al alterar la piel como una barrera para el flujo de un penetrante deseado. Estos pueden clasificarse como disolventes, surfactantes y químicos diversos. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen liposomas, etanol, dimetilsulfóxido (DMSO), gelatina de petróleo (vaselina), aceite mineral (vaselina líquida), agua, dimetilformamida, decaoxietileno-oleiléter, ácido oleico, 2-pirrolidona, potenciador de la penetración de marca Azone® (Upjohn), glicoles biológicamente aceptables, diglicoles, poliglicoles; alcoholes alquioxi C2-C8, etoxidiglicol y dimetil isosorbida. Puede incluirse un potenciador de la penetración en la piel en concentraciones con intervalo de aproximadamente 5% a 95%, o más específicamente de aproximadamente 5% a 10% de la composición total.

La concentración de péptidos de Fórmula I o Fórmula II en una composición farmacéutica puede oscilar de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml e incluye todos los valores e incrementos entre ellos, especialmente que incluyen 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 y 1000 mg/ml. Particularmente, la concentración de péptidos de Fórmula I o Fórmula II puede oscilar de aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 100 mg/ml, que incluyen todos los valores e incrementos entre ellos. En un ejemplo específico, la concentración de péptidos de Fórmula II o Fórmula II varía de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, que incluyen todos los valores e incrementos entre ellos. En un ejemplo muy específico, la concentración de péptidos de Fórmula II o Fórmula II es aproximadamente 40 mg/ml.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es una composición tópica que comprende como un vehículo de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de propilenglicol y de aproximadamente 50% a aproximadamente 80% de agua, con un pH ajustado a 4,0 con ácido cítrico 10 mM.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción son útiles en el tratamiento de diversos trastornos de la piel que se benefician del agonismo de MC1R. En una modalidad, los trastornos de la piel se seleccionan del grupo que consiste en melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, porfiria, erupción polimorfa lumínica, vitiligo, y urticaria solar. En una modalidad específica, el trastorno de la piel es el melanoma.

Las composiciones descritas en la presente descripción pueden incluir además una cantidad terapéutica de uno o más agentes activos adicionales. Por ejemplo, un agente activo adicional puede ser un antioxidante, un protector solar, un agente antiinflamatorio, un agente anti acné, un agente quimioterapéutico, o sus mezclas.

En una modalidad específica, el segundo agente activo es un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en Aldesleucina (Proleukin®), Dabrafenib (Tafinlar®), Dacarbazina (Dtic-Dome®), Interferón recombinante Alfa-2b (Intron A®), Ipilimumab (Yervoy®), Trametinib (Mekinist™), Peginterferón Alfa-2b (PegIntron®, Sylatron™), Trametinib, y Vemurafenib (Zelboraf®). En una modalidad muy específica, el segundo agente activo es la Dacarbazina.

Los agonistas peptídicos de MC1R descritos en la presente descripción son altamente selectivos para MC1R y además así son útiles en el suministro dirigido de agentes a los melanocitos. Así, en una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción comprenden agonistas peptídicos conjugados con un segundo agente activo suministrado convenientemente a los melanocitos en la piel. Los segundos agentes activos conjugados adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos, que incluyen Dacarbazina, partículas radiactivas tales como 212Pb, y radiometales, tales como el quelante de metal ácido 1,4,7,10-tetrazociclododecano 1,4,7,10-tetraacético (DOTA), que puede marcarse con 111In, para imágenes de melanoma, principalmente para detección de metástasis.

Métodos de uso

Los agonistas peptídicos MC1R de Fórmula I y Fórmula II y las composiciones farmacéuticas que comprenden los agonistas peptídicos descritos en la presente descripción son útiles en los métodos para tratar trastornos de la piel que se benefician del agonismo de MC1R.

En algunos ejemplos, los métodos para tratar un trastorno de la piel comprenden administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéutica de un agonista peptídico de MC1R como se describe en la presente descripción. El agonista peptídico, como se expuso anteriormente, incluye el agonista y sus sales, solvatos, y enantiómeros farmacéuticamente aceptables. En algunos ejemplos, el agonista peptídico está presente en una composición farmacéutica como se describe anteriormente.

Los agonistas de MC1R actualmente descritos proporcionan terapia para una amplia variedad de trastornos de la piel, que incluyen pero no se limitan a, melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, porfiria, erupción polimorfa lumínica, vitiligo, y urticaria solar. En un ejemplo específico, el trastorno de la piel se asocia con una variante alélica de pérdida de función del gen MC1R. En otro ejemplo, el trastorno de la piel se asocia con una mutación de un gen de predisposición, tal como un gen seleccionado del grupo que consiste en p16, p14 ARF, y CDK4.

Una cantidad terapéutica, como se define en la presente descripción en relación con el tratamiento de un trastorno de la piel, es una cantidad que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) proporcional a un beneficio razonable relación de riesgo cuando se usa de la manera en que se hace esta descripción. En algunas modalidades, una cantidad terapéutica de los agonistas peptídicos descritos en la presente descripción puede suministrarse tópicamente a la piel de un individuo. Cuando se administran por vía tópica, los agonistas peptídicos descritos en la presente descripción son pequeños en tamaño y son lipófilos, por lo que pueden penetrar efectivamente en las capas superiores de la piel y entrar en contacto con los melanocitos ubicados en la capa basal de la epidermis.

En otras modalidades, en donde tal tratamiento se considera más adecuado, puede administrarse sistémicamente una cantidad terapéutica de los agonistas peptídicos descritos en la presente descripción. Por ejemplo, los agonistas peptídicos pueden administrarse por vía oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, rectal, o rutas de suministro nasal.

En una modalidad, los péptidos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción tratan trastornos de la piel estimulando la producción de melanina por melanocitos, proporcionando así una mayor protección de la piel frente a la radiación ultravioleta. Sorprendentemente, se ha descubierto que los agonistas de MC1R descritos en la presente descripción además activan directamente las vías de reparación del ADN, independientemente de la producción de melanina, ya que la reparación del daño en el ADN puede medirse antes de aumentar el contenido de melanina en los melanocitos. Además, estos péptidos previenen el estrés oxidativo y el daño oxidativo del ADN, lo que inhibe así la muerte de los melanocitos como en el caso del vitiligo. Por lo tanto, los agonistas peptídicos descritos en la presente descripción tienen una amplia aplicación en el tratamiento y la prevención de trastornos de la piel asociados con el daño del ADN por la luz UV.

Además, se apreciará que los beneficios terapéuticos para el tratamiento de ciertos trastornos de la piel pueden obtenerse combinando el tratamiento con uno o más agentes activos adicionales. La elección de tales combinaciones dependerá de varios factores que incluyen, pero no se limitan a, el tipo de trastorno de la piel, la edad y la salud general del individuo, la agresividad de la progresión de la enfermedad, y la capacidad del individuo para tolerar los agentes que comprenden la combinación.

En ciertas modalidades, el agente activo adicional comprende un antioxidante, un protector solar, un agente antiinflamatorio, un agente anti-acné, un agente quimioterapéutico, o sus combinaciones.

En una modalidad específica, el agente activo adicional comprende un protector solar seleccionado del grupo que consiste en dióxido de titanio, óxido de zinc, ésteres de PABA (glicerilo, padimato A y padimato O), salicilatos (homosalato, salicilato de octilo), cinamatos (cinoxato, metoxicinamato de octilo, octocrileno), benzofenonas, ecamsule (Mexoryl™), y similares.

En otra modalidad, el segundo agente comprende un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en Aldesleucina (Proleukin®), Dabrafenib (Tafinlar®), Dacarbazina (Dtic-Dome®), Interferón recombinante Alfa-2b (Intron A®), Ipilimumab (Yervoy®), Trametinib (Mekinist™), Peginterferon Alfa-2b (PegIntron®, Sylatron™), Trametinib, y Vemurafenib (Zelboraf®). En una modalidad muy específica, el segundo agente activo es la Dacarbazina.

Los tratamientos combinados que involucran los péptidos descritos en la presente descripción y otro agente activo pueden lograrse administrando ambos agentes esencialmente al mismo tiempo. Alternativamente, el tratamiento con los agonistas peptídicos descritos en la presente descripción puede preceder o seguir el tratamiento con el otro agente en intervalos que oscilan de minutos a semanas.

En otra modalidad, los agonistas peptídicos de MC1R descritos en la presente descripción son altamente selectivos para MC1R y así también son útiles en el suministro dirigido de agentes a los melanocitos. Así, en una modalidad, los péptidos de Fórmula I y Fórmula II pueden conjugarse con un segundo ingrediente activo, para facilitar el suministro del segundo agente activo a los melanocitos. Se proporciona un método para suministrar un segundo agente activo a un melanocito, el método que comprende administrar una cantidad terapéutica de un péptido de Fórmula I o Fórmula II conjugado con el segundo agente activo, o una composición farmacéutica que comprende el mismo. Los segundos agentes activos conjugados adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos, que incluyen Dacarbazina, partículas radiactivas tales como 212Pb, y radiometales, tales como el quelante de metal ácido 1,4,7,10-tetrazociclododecano 1,4,7,10-tetraacético (DOTA), que puede marcarse con 111In, para imágenes de melanoma, principalmente para detección de metástasis.

En consecuencia, se proporciona una composición farmacéutica, la composición farmacéutica que comprende:

Ar(CH²)mX2-X2-CO-X3-X4-X5-(Trp)„-NX6R (Fórmula I)

Ar es fenilo no sustituido o sustituido; m es 3; X1 está ausente; X2 está ausente; X3 es L-histidina no sustituida o sustituida (His); X4 se selecciona del grupo que consiste en D-4-t-Bu-fenilalanina (D-4-tBuPhe), D-4-bifenilalanina (D-4-Bip), D-1-naftilalanina (D-1-Nal), y D-2-naftilalanina (D-2-Nal); X5 es L-arginina no sustituida o sustituida (Arg); n es 0 o 1; X6 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y R se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y (b) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.

En algunos ejemplos:

Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido o sustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros;

m es 0, 1, 2, o 3;

X1 está ausente o X1 se selecciona del grupo que consiste en O, NR', S, Se y CR'R" en donde R' se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, OH, y C1-C4 O-alquilo lineal o ramificado y R" se seleccionan del grupo que consiste en H y C1-C4 alquilo lineal o ramificado; o en donde CR'R" es un C3-C6 cicloalquilo;

X2 está ausente o X2 se selecciona del grupo que consiste en 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno y CQ'Q" en donde Q' y Q" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y C1-C4 alquilo lineal o ramificado; X3 se selecciona del grupo que consiste en L-histidina no sustituida o sustituida (His), 3-(2-piridil)-L-alanina (2-PAL), 3-(3-piridil)-L-alanina (3-PAL), 3-(4-piridil)-L-alanina (4-PAL), 3-(2-tienil)-L-alanina (2-Thi), 3-(3-tienil)-L-alanina (3-Thi), 3-(2-furil)-L-alanina (2-FurAla), 3-(3-furil)-L-alanina (2-FurAla), L-homoserina (HoSer), O-metil-L-homoserina (HoSer (Me)), y L-alilglicina;

X4 se selecciona del grupo que consiste en D-fenilalanina no sustituida o sustituida (D-Phe), L-alfa-MePhe, 3-(2-tienil)-D-alanina (D-2-Thi), 3-(3-tienil)-D-alanina (D-3-Thi), 3-(2-furil)-D-alanina (D-2-FurAla) y 3-(3-furil)-D-alanina (D-3-FurAla); X5 se selecciona del grupo que consiste en L-arginina no sustituida o sustituida (Arg) y L-citrulina;

n es 0 o 1;

X6 se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, y C3-C4 cicloalquilo; y

R se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C12 alquilo lineal o ramificado, C1-C12 arilalquilo lineal o ramificado, y C3-C5 cicloalquilo;

o en donde X6 y R juntos forman un C3-C5 cicloalquilo.

En un ejemplo, el D-Phe sustituido comprende D-4-t-Bu-fenilalanina (D-4-tBuPhe), D-alfa-metilfenilalanina (D-alfa-MePhe), D-4-bifenilalanina (D-4-Bip), D-1-naftilalanina (D-1-Nal), D-2-naftilalanina (D-2-Nal), 4-FPhe, 4-ClPhe, 4-BrPhe, 4-IPhe, 4-NO2PHe, o 3-NO2Phe.

En otro ejemplo, Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido o sustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros; mes 1, 2 o 3; X1 está ausente; X2 está ausente; X3 es His; X4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-2-Thi, D-3-Thi, D-4-tBuPhe, D-alfa-MePhe, L-alfa-MePhe, D-4-Bip, D-1-Nal, y D-2-Nal; X5 se selecciona del grupo que consiste en Arg y L-citrulina no sustituidos o sustituidos; n es 0 o 1; X6 se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C4 alquilo lineal o ramificado, y C3-C4 cicloalquilo; y R se selecciona del grupo que consiste en H, C1-C12 alquilo lineal o ramificado, C1-C12 arilalquilo lineal o ramificado, y C3-C5 cicloalquilo.

En una modalidad específica, Ar es fenilo no sustituido o sustituido; m es 3; X1 está ausente; X2 está ausente; X3 es His; X4 se selecciona del grupo que consiste en D-4-tBuPhe, D-4-Bip, D-1-Nal y D-2-Nal; X5 es Arg no sustituido o sustituido; n es 0 o 1; X6 es H, metilo o etilo; y R es H, metilo o etilo.

En otra modalidad, X4 está en la configuración del estereoisómero D.

De acuerdo con la invención, Ar es fenilo no sustituido o sustituido. De acuerdo con la invención, m es 3 y X1 y X2 están ausentes. En otra modalidad, X3 es His. En otro ejemplo, X4 se selecciona del grupo que consiste en D-Phe, D-4-tBuPhe, D-4-Bip, D-1-Nal y D-2-Nal. De acuerdo con la invención, X5 es L-Arginina sustituida o no sustituida (Arg). En otra modalidad más, X6 es H y R es H, metilo o etilo.

En una modalidad específica, el agonista se selecciona del grupo que consiste en Ph(CH2)3CO-His-(D-1-Nal)-Arg-Trp-NH²; Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NH2; Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NHMe; y Ph(CH2)3CO-His-(D-4-tBuPhe)-Arg-NH2.

En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica en donde el agonista peptídico selectivo de MC1R está sustancialmente libre de restricciones conformacionales impuestas por la estructura secundaria. En una modalidad específica, el agonista peptídico selectivo de MC1R no está limitado por una conformación de giro beta.

La composición farmacéutica puede ser para su uso en un método para tratar un trastorno de la piel, el método que comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéutica de una composición farmacéutica que comprende un agonista peptídico de Fórmula I o Fórmula II. En una modalidad, el trastorno de la piel se selecciona del grupo que consiste en melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, porfiria, erupción polimorfa lumínica, vitiligo y urticaria solar. En otra modalidad, el trastorno de la piel se asocia con una variante alélica de pérdida de función del gen receptor de melanocortina 1 (MC1R). En otra modalidad, el trastorno de la piel se asocia con una mutación de un gen de predisposición. En una modalidad específica, el gen de predisposición se selecciona del grupo que consiste en p16, p14 ARF, y CDK4. En otra modalidad, el trastorno de la piel es un trastorno que se beneficia del agonismo del receptor de melanocortina 1 (MC1R).

En una modalidad específica, los métodos descritos en la presente descripción suministran el agonista peptídico selectivo de MC1R a los melanocitos de la piel. En un aspecto, el agonista peptídico selectivo de MC1R estimula la producción de melanina por los melanocitos, proporcionando de ese modo una mayor protección de la piel contra la radiación ultravioleta. En otro aspecto, el agonista peptídico selectivo de MC1R activa las vías de reparación del ADN. En otra modalidad, el agonista peptídico selectivo de MC1R inhibe el estrés oxidativo que puede causar la muerte de melanocitos, como en el caso del vitiligo.

En una modalidad, la administración comprende administración tópica o sistémica.

En otra modalidad, los métodos descritos en la presente descripción comprenden además la administración de un protector solar.

Las composiciones farmacéuticas y los métodos de uso pueden comprender un agonista del péptido MC1R selectivo de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula II, en donde el agonista se conjuga con un segundo agente activo. En un aspecto, el agonista peptídico selectivo de MC1R se dirige al suministro del segundo agente activo. En un aspecto específico, el agonista peptídico selectivo de MC1R suministra el segundo agente farmacéutico a los melanocitos de la piel.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se proporcionan a manera de ilustración y no se pretenden de manera que limiten el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1

Selectividad de los agonistas peptídicos para el receptor de melanocortina 1 humana (hMC1R)

La selectividad del receptor de los agonistas peptídicos para hMC1R se determinó mediante la estimulación de AMPc en células heterólogas que expresan diferentes receptores de melanocortina humana (MC1R, MC3R, MC4R, y MC5R). Los péptidos probados incluyen los siguientes: melanotan II (MT-II), hormona estimulante de melanocortina alfa (a-MSH), LK-184 (Ph(CH²)aCO-His-(D-Phe)-Arg-Trp-NH²), LK-467 (Ph(CH2)3CO-His-(D-1-Nal)-Arg-Trp-NH2), LK-511 (Ph(CH²)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NH2), LK-513 (Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NHMe) y LK-514 (Ph(CH2)3CO-His-(D-4-tBuPhe)-Arg-NH²). Los resultados se muestran en la Tabla 1 más abajo:

Tabla 1: Selectividad del receptor de melanocortina

Los resultados muestran que LK-467 es aproximadamente diez veces menos potente en la unión del hMC4R indeseable que el tetrapéptido LK-184. Los tripéptidos LK-511, LK-513, y LK-514 son aproximadamente tan potentes como el MT-II con respecto a la activación de MC1R, pero son selectivos para activar MC1R y no se unen a MC3R, MC4R, o MC5R. Los resultados indican que la introducción simultánea de sustituyentes hidrófobos en la posición D-Phe y el extremo N y/o C de LK-184 resulta en agonistas peptídicos MC1R más potentes y selectivos.

Ejemplo 2

Estabilidad del péptido

LK-513 (Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NHMe) se probó la estabilidad y degradación durante un período de almacenamiento. El péptido se almacenó en forma liofilizada al aire libre a temperatura ambiente durante 4 meses. Después de 4 meses, se realizó una HPLC en una muestra de prueba del péptido para medir la degradación, con el uso de métodos estándares (Figura 1). El péptido es altamente estable y resistente a la degradación, mostrando solo un pico de HPLC. Sin pretender imponer ninguna teoría, se cree que la estabilidad mejorada es producto de la ausencia de enlaces amida entre los aminoácidos L-L- naturales en los tripéptidos y la existencia de un solo enlace amida entre los aminoácidos naturales en los tetrapéptidos (Arg-Trp). Los enlaces amida entre los aminoácidos no naturales D y los L naturales son menos propensos a la hidrólisis química y enzimática, como lo demuestra la Figura 1. Además, el volumen y la hidrofobicidad del aminoácido X4 (D-Phe o uno de sus análogos hidrófobos voluminosos, como el D-4-Bip en el caso de LK-513) protegen los enlaces amida polar del péptido de la degradación química y enzimática.

Ejemplo 3

Estimulación dependiente de la dosis de AMPc en los melanocitos humanos

Los péptidos se probaron en melanocitos humanos cultivados por su capacidad para activar MC1R, medido por la estimulación de la formación de AMPc. Después de 45 minutos de tratamiento con diferentes concentraciones de péptidos, los niveles de AMPc se midieron con el uso de un kit de radioinmunoensayo de I125. El tetrapéptido LK-467 demostró ser más potente que el LK-184 en la estimulación de la formación de AMPc, lo que resulta en niveles máximos de AMPc a una concentración de 0,1 nM, en comparación con 10 nM de LK-184 (Figura 2). El tetrapéptido LK-487 fue equipotente a LK-467 en este ensayo (datos no mostrados). Los tripéptidos LK-511, LK-513, y LK-514 fueron aproximadamente diez veces menos potentes que a-MSH en el aumento de la formación de AMPc, siendo LK-514 más potente que LK-511 o 513 (Figura 3). Estos resultados demuestran que estos pequeños péptidos tienen una potencia extraordinaria para activar el MC1R.

Ejemplo 4

Estimulación dependiente de la dosis de la actividad de tirosinasa

Los péptidos se probaron en los melanocitos humanos cultivados por su capacidad para estimular la actividad de la tirosinasa, la enzima limitante de la velocidad para la síntesis de melanina. Los melanocitos se trataron cada dos días, durante un total de 6 días, con concentraciones crecientes de péptidos. Medio que contiene tirosina con H3, el sustrato de la tirosinasa, se añadió a los melanocitos 24 horas antes del final del tratamiento de 6 días. La actividad de la tirosinasa se midió por la determinación de la cantidad de 3H²O generado como tirosinasa con H3 que se cataliza por la tirosinasa para la síntesis de melanina. Los tetrapéptidos LK-467 y LK-184 tuvieron efectos comparables en la actividad de la tirosinasa, lo que indica que LK-467 es al menos 100 veces más potente que la a-MSH en la activación de MC1R y en la estimulación de la melanogénesis (Figura 4). El tetrapéptido LK-487 fue equipotente a LK-467 en este ensayo (datos no mostrados). Los tripéptidos LK-511, LK-513, y LK-514 resultaron en una estimulación significativa de la actividad de la tirosinasa a partir de 1 nM, siendo LK-514 el más efectivo (Figura 5). Estos resultados demuestran que estos pequeños péptidos tienen una potencia notable para activar MC1R y estimular la melanogénesis.

Ejemplo 5

Reparación de dímeros de pirimidina ciclobutano inducidos por UV

Para investigar los efectos de los péptidos en la reparación del daño del ADN inducido por UV, se midieron los niveles de dímeros de pirimidina ciclobutano (CPD), la forma principal de fotoproductos de ADN, en melanocitos humanos irradiados con UV con o sin tratamiento con péptidos. Los melanocitos se trataron previamente con los péptidos durante 4 días antes, y durante 48 horas después de la exposición a la radiación UV, se recolectaron, se inmunotiñeron con un anticuerpo específico para CPD, y se analizaron mediante citometría de flujo. Los resultados muestran que LK-467 fue tan efectivo como LK-184 al reducir los niveles de CPD 48 horas después de la exposición. Ambos péptidos tuvieron el mismo efecto a 1 nM en la eliminación de CPD que a-MSH 10 nM (Figura 6). Los tripéptidos LK-511, l K-513, y LK-514 a 100 nM tuvieron un efecto similar (Figura 7). Estos resultados demuestran que estos pequeños péptidos tienen efectos profundos en la reducción de los niveles de daño del ADN inducido por UV, lo que reduce así la posibilidad de mutaciones y la transformación maligna de los melanocitos a melanoma, un mecanismo que se espera para prevenir la formación de melanoma.

Ejemplo 6

Reparación de 8-oxodeoxiguanosina inducida por UV (8-oxodG)

Para investigar los efectos de los péptidos en la reparación del daño del ADN inducido por UV, se midieron los niveles de 8-oxodG, una forma importante de daño del ADN oxidativo, en melanocitos humanos irradiados con UV con o sin tratamiento con péptidos. Los melanocitos se trataron previamente con el péptido respectivo durante 4 días antes, y 24 días después de la exposición a la radiación UV y se mantuvieron inmunotérmicos con un anticuerpo específico para 8-oxodG. La intensidad de la fluorescencia, que se correlaciona con la cantidad de daño del ADN, se cuantificó con el uso del software ImagJ. Los resultados muestran que LK-467 fue tan efectivo como LK-184 al reducir los niveles de 8-oxodG 24 horas después de la exposición (Figura 8). Cuando se probaron a 100 nM, los tripéptidos LK-511 y LK-513 tuvieron un efecto similar, mientras que LK-514 tuvo un efecto mayor que a-MSH 1 nM al reducir los niveles de 8-oxodG (Figura 9). Estos resultados demuestran que estos péptidos pequeños tienen efectos profundos en la reducción de los niveles de daño del ADN oxidativo inducido por UV, lo que reduce la posibilidad de mutaciones que conducen a melanoma, y aumenta la supervivencia de los melanocitos para mantener la fotoprotección, y prevenir la despigmentación, el sello distintivo del vitiligo.

Ejemplo 7

AMPc y Actividad de Tirosinasa

Los péptidos se probaron como se describió en el Ejemplo 4 anterior en melanocitos humanos cultivados por su capacidad para activar MC1R, medida por estimulación de la formación de AMPc, y por su capacidad para estimular la actividad de la tirosinasa, la enzima limitante de la velocidad para la síntesis de melanina. Los péptidos probados se sintetizaron de acuerdo con la Fórmula:

Ar(CH²)mX1-X2-CO-X3-X4-X5-(Trp)„-NX6R

en donde X1 y X2 están ausentes, X3 es His, X5 es Arg, y X6 es H. Los aminoácidos X4 estaban en forma de estereoisómero D, a menos que se indique de cualquier otra forma. Los resultados se muestran en la Tabla 2, más abajo.

Tabla 2: AMPc y Actividad de tirosinasa en comparación con a-MSH 10 nM

Ejemplo 8

Tri y Tetrapéptidos

Los ejemplos de péptidos de Fórmula I se muestran en la Tabla 2, más abajo. Tabla 2: Péptidos de Fórmula I

Ejemplo 9

Formulación

Una composición farmacéutica tópica ilustrativa se formula como sigue:

Aunque se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente invención, será evidente para aquellos experimentados en la técnica que pueden hacerse varios otros cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención, como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende:

Ar(CH²)mX1-X2-CO-X3-X4-X5-(Trp)n-NX6R Fórmula I

Ar es fenilo no sustituido o sustituido;

m es 3;

X1 está ausente;

X2 está ausente;

X3 es L-histidina (His) no sustituida o sustituida;

X5 es L-arginina (Arg) no sustituida o sustituida;

n es 0 o 1;

X6 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y

R se selecciona del grupo que consiste en H, metilo o etilo; y

(b) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agonista se selecciona del grupo que consiste en:

Ph(CH2)3CO-His-(D-1-Nal)-Arg-Trp-NH2;

Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NH2;

Ph(CH2)3CO-His-(D-4-Bip)-Arg-NHMe; y

Ph(CH2)3CO-His-(D-4-tBuPhe)-Arg-NH2.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un segundo agente activo.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral o una composición tópica.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en un método para tratar un trastorno de la piel, en donde el método comprende administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéutica de la composición.

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno de la piel se selecciona del grupo que consiste en melanoma, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, porfiria, erupción polimorfa de lumínica, vitiligo, y urticaria solar.

7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno de la piel se asocia con una variante alélica de pérdida de función del gen de receptor de melanocortina 1 (MC1R).

8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno de la piel se asocia con una mutación de un gen de predisposición, en donde el gen de predisposición se selecciona del grupo que consiste en p16, p14 ARF, y CDK4.

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la administración comprende suministrar el agonista peptídico selectivo de MC1R a los melanocitos en la piel.

10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agonista peptídico selectivo de MC1R estimula la producción de melanina por los melanocitos, proporcionando de ese modo mayor protección de la piel frente a la radiación ultravioleta.

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agonista peptídico selectivo de MC1R activa las vías de reparación del ADN.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el método para tratar un trastorno de la piel comprende la administración tópica o sistémica.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el método para tratar un trastorno de la piel comprende además administrar un protector solar.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el agonista peptídico selectivo de MC1R se conjuga con un segundo agente activo.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el agonista peptídico selectivo de MC1R dirige el suministro del segundo agente activo a los melanocitos en la piel.