KR20170141678A - 제초성 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 제초성 벤질옥시-치환된 페닐 디온 및 벤질옥시-치환된 페닐-디옥소-티아지논 유도체에 관한 것일 뿐만 아니라, 이러한 유도체의 제조에 사용되는 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 유도체를 포함하는 제초성 조성물뿐만 아니라, 바람직하지 않은 식물 성장을 제어하는 데 있어서의 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 특히 유용한 식물의 작물에서 잡초, 예컨대 활엽 쌍자엽 잡초를 방제하는 데 있어서의 용도에까지 확대된다. 또는 이의 염 또는 N-옥사이드.
[화학식 I]

Description

제초성 화합물
본 발명은 화학식 I의 제초성 벤질옥시-치환된 페닐 디온 및 벤질옥시-치환된 페닐-디옥소-티아지논 유도체에 관한 것일 뿐만 아니라, 이러한 유도체의 제조에 사용되는 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 유도체를 포함하는 제초성 조성물뿐만 아니라, 바람직하지 않은 식물 성장을 제어하는 데 있어서의 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 특히 유용한 식물의 작물에서 잡초, 예컨대 활엽 쌍자엽 잡초를 방제하는 데 있어서의 용도에까지 확대된다.
게다가, 제초성 디아자-나프탈렌 유도체가 WO2010/130970으로부터 알려져 있다. 한편, WO2012/062531은 5H-퀴녹살린-6-온 유도체를 개시하는데, 이는 제초 활성을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 벤질옥시-치환된 페닐 디온 및 벤질옥시-치환된 페닐-디옥소-티아지논 유도체가 놀랍게도 우수한 제초 활성을 나타낸다는 발견에 기초한다.
따라서, 제1 양태에서, 화학식 I의 화합물,
[화학식 I]
Figure pct00001
또는 이의 염 또는 N-옥사이드가 제공되며;
상기 식에서,
A1은 CR1 또는 N이고;
R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실이고;
A3은 C(O) 또는 S(O)2이고;
G는 수소, 또는 C(O)R6이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이고;
각각의 Z는 독립적으로 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐이고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8할로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8할로알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8할로알키닐, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-C1-C4알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C4알킬-, 또는 C1-C8알콕시카르보닐-이거나; R3a와 R3b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 3 원 내지 10 원 카르보사이클릭 고리 또는 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R6은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-S-, -NR7R8, 및 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께, 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있고;
R9는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3알킬, C1-C3할로알키, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, A1이 CR1인 경우, A3은 C(O)이다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고 단일 거울상 이성체, 임의의 비율의 거울상 이성체들의 쌍으로서 존재할 수 있거나, 하나 초과의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 모든 가능한 비의 부분입체 이성체들을 함유할 수 있다. 통상적으로, 거울상 이성체들 중 하나는 나머지 다른 가능한 이성체들에 비하여 향상된 생물학적 활성을 갖는다.
유사하게, 이치환된 알켄이 있는 경우, 이들은 (E)- 또는 (Z)- 형태로 또는 임의의 비율의 둘 모두의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 키랄성의 축들을 함유할 수 있고, 단일 회전장애 이성체, 또는 임의의 비율의 회전장애 이성체들의 쌍으로 존재할 수 있다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 대안적인 호변이성체 형태와 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 화학식 I-i의 화합물, 즉 A3이 C(O)이고, G가 수소인 화학식 I의 화합물은 적어도 3 개의 호변이성체 형태로 나타낼 수 있다:
[화학식 I-i]
Figure pct00002
유사하게, 화학식 I-ii의 화합물, 즉 A3이 S(O)2이고, G가 수소인 화학식 I의 화합물은 2 개의 호변이성체 형태로 나타낼 수 있다:
[화학식 I-ii]
Figure pct00003
모든 호변이성체 형태(단일 호변이성체 또는 이들의 혼합물), 라세미 혼합물 및 단일 이성체는 본 발명의 범주 내에 포함됨이 이해되어야 한다.
단독으로의 또는 더 큰 기(예컨대, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 또는 디알킬아미노카르보닐 등)의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티(moiety)는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 통상적으로, 알킬 기는 C1-C8알킬 기(더 좁게 이미 정의된 경우는 제외함)이지만, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C4알킬 또는 C1-C3알킬 기이고, 더 바람직하게는 C1-C2알킬 기(예컨대, 메틸)이다. 더 구체적으로는, 알킬 기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실이다.
알케닐 및 알키닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄의 형태일 수 있고, 적절한 경우 알케닐 모이어티는 (E)- 또는 (Z)-배치 중 어느 것인가 하나일 수 있다. 통상적으로, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐, 또는 C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이지만, 바람직하게는 C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐, 또는 C2-C3알케닐 또는 C2-C3알키닐이며, 더 구체적으로는 비닐, 알릴, 에티닐, 프로파르길 또는 프로프-1-이닐이다. 알케닐 및 알키닐 모이어티는 임의의 조합의 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있지만; 바람직하게는, 단지 하나의 이중 결합(알케닐의 경우) 또는 단지 하나의 삼중 결합(알키닐의 경우)을 함유한다.
사이클로알킬 기는 일반적으로 C3-C10사이클로알킬 모이어티를 지칭한다. 바람직하게, 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
본 명세서와 관련하여, 용어 "아릴"은 바람직하게 페닐을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템을 의미하고, 단일 고리로 이루어진다. 바람직하게, 단일 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유할 것이다. 통상적으로, "헤테로아릴"은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐이다.
(단독으로의 또는 더 큰 기, 예컨대 헤테로사이클릴-알킬-의 일부로서의) 헤테로사이클릴 기 및 헤테로사이클릭 고리는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 고리 시스템이고 모노사이클릭 형태일 수 있다. 바람직하게, 헤테로사이클릴 기는 최대 2 개의 헤테로원자를 함유할 것이며, 이는 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 것이다. 헤테로사이클릭 기의 예에는 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐 및 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일이 포함된다. 단일 산소 원자, 예컨대 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기가 가장 바람직하다. 헤테로사이클릴 기는 바람직하게 4 원 내지 10 원, 더 바람직하게는 3 원 내지 8 원, 훨씬 더 바람직하게는 3 원 내지 6 원 고리이다.
할로겐(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 동일한 것이 기타 다른 정의, 예컨대 할로알킬 또는 할로페닐과 관련된 할로겐에도 상응하여 적용된다.
할로알킬 기는 1 개 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 개 내지 6 개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자, 훨씬 더 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. 이러한 할로알킬 기는, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸, 헵타플루오로-n-프로필 및 퍼플루오로-n-헥실이다.
알콕시 기는 바람직하게는 1 개 내지 8 개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 개 내지 6 개의 탄소 원자 또는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자, 훨씬 더 바람직하게는 1 개 내지 3 개의 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 또는 펜틸옥시 또는 헥실옥시 이성체, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 또한, 2 개의 알콕시 치환체가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 수 있음이 이해되어야 한다.
할로알콕시는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시이며, 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
C1-C6알킬-S-(알킬티오)는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸-티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오이며, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오이다.
C1-C6알킬-S(O)-(알킬설피닐)는, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸-설피닐, sec-부틸설피닐 또는 tert-부틸설피닐, 바람직하게는 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.
C1-C6알킬-S(O)2-(알킬설포닐)는, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐 또는 tert-부틸설포닐, 바람직하게는 메틸-설포닐 또는 에틸설포닐이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물이 아민(예를 들어, 암모니아, 디메틸아민 및 트리에틸아민), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염기 또는 4차 암모늄 염기와 함께 형성할 수 있는 작물재배학적으로 허용되는 염을 포함한다. 염 형성제로서 사용되는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 산화물, 알콕사이드 및 탄산수소염 및 탄산염 중에서도, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 수산화물, 알콕사이드, 산화물 및 탄산염이 강조되지만, 특히 나트륨, 마그네슘 및 칼슘의 상기 염들이 강조된다. 상응하는 트리메틸설포늄 염이 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 염 형성 동안 형성될 수 있는 수화물을 포함한다.
A1, A3, R1, R3a, R3b, R6, R7, R8, R9, G, X, Y, Z, 및 n의 바람직한 값은 하기에 제시되어 있는 바와 같고, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상기 값들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 당업자는 임의의 명시된 세트의 구현예들에 대한 값이 임의의 기타 다른 세트의 구현예들에 대한 값과 조합될 수 있음을 이해할 것이며, 이때 이러한 조합은 상호 배타적이지 않다.
상기에 정의된 바와 같이, A1은 N 또는 CR1이다. 한 세트의 구현예들에서, A1은 N이다. 추가의 세트의 구현예들에서, A1은 CR1이다.
A1이 CR1인 경우, R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로겐, 시아노, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
더 바람직하게, R1은 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실이다. 훨씬 더 바람직하게, R1은 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 또는 할로겐이다. 훨씬 더 바람직하게 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 또는 메톡시이다.
한 세트의 구현예들에서, R1은 수소, 메틸, 또는 메톡시이다. 추가의 세트의 구현예들에서, R1은 수소, 또는 메톡시이다.
R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8할로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8할로알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8할로알키닐, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-C1-C4알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C4알킬-, 또는 C1-C8알콕시카르보닐-이거나; R3a와 R3b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 3 원 내지 10 원 카르보사이클릭 고리 또는 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
바람직하게, R3a 및 R3b는 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬 또는 C2-C8알키닐이다. R3a 및 R3b에 대한 바람직한 기의 예에는 플루오로, 메틸, 에틸, 디플루오로에틸 및 프로파르길이 포함되며, 더 바람직하게 R3a 및 R3b는 둘 모두 메틸이다. R3a 및 R3b가 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 카르보사이클릭 고리를 형성하는 추가의 구현예에서, 카르보사이클릭 고리는 바람직하게 사이클로프로필이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, A3은 C(O) 또는 S(O)2이다. 한 세트의 바람직한 구현예들에서, A3은 C(O)이다. 또 다른 한 세트의 구현예들에서, A3은 S(O)2이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, G는 수소 또는 -C(O)-R6일 수 있고, R6은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-S-, C1-C6알콕시, -NR7R8, 및 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시-이거나; 이들은 함께, 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게, R7 및 R8은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로 이루어진 군으로부터 선택된다. R9는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, R6은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬-S-, -NR7R8, 또는 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된 페닐이며, 여기서 R7과 R8은 함께, 모르폴리닐 고리를 형성한다.
더 바람직하게, R6은 C1-C4알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, C1-C4알콕시, 또는 -NR7R8이며, 여기서 R7과 R8은 함께, 모르폴리닐 고리를 형성한다. 훨씬 더 바람직하게, R6은 C1-C4알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 또는 C1-C3알콕시이다. 훨씬 더 바람직하게, R6은 이소프로필, tert-부틸, 메틸, 에틸, 프로파르길 또는 메톡시이다.
한 세트의 구현예들에서, G는 수소 또는 -C(O)-R6이며, 여기서 R6은 C1-C4알킬, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐 또는 C1-C3알콕시이다. 추가의 세트의 구현예들에서, G는 수소 또는 -C(O)-R6이며, 여기서 R6은 이소프로필, tert-부틸, 메틸, 에틸, 프로파르길 또는 메톡시이다. 그러나, G가 수소인 것이 특히 바람직하다.
바람직하게, X는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐, 더 바람직하게는 C1-C3할로알킬 또는 할로겐, 훨씬 더 바람직하게는 할로겐, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 가장 바람직하게, X는 플루오로 또는 클로로이다.
특히 바람직한 세트의 구현예들에서, X는 바이사이클릭 모이어티에 대해 오르토(ortho) 위치에 있고, 예를 들어 C1-C3할로알킬 또는 할로겐이다.
바람직하게, Y는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐, 더 바람직하게는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, 또는 할로겐, 훨씬 더 바람직하게는 할로겐, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 가장 바람직하게, Y는 플루오로 또는 클로로이다.
특히 바람직한 세트의 구현예들에서, Y는 바이사이클릭 모이어티에 대해 오르토 위치에 있고, 예를 들어 수소, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, 또는 할로겐이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, Z는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐일 수 있고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이다. 따라서, 화학식 I의 벤질 모이어티는 하기와 같이 나타낼 수 있으며, 여기서 p는 에테르 결합을 통한 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다:
Figure pct00004
.
바람직하게, 각각의 Z 라디칼은 독립적으로 할로겐(특히, 클로로), 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 더 바람직하게, 각각의 Z 라디칼은 독립적으로 할로겐(특히, 클로로), 메틸, 메톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 동등하게 바람직하게, 각각의 Z 라디칼은 독립적으로 할로겐(특히, 클로로), 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
n은 0, 1, 또는 2, 더 바람직하게는 0 또는 1인 것이 바람직하다. n이 1인 경우, Z는 메톡시 링커에 대해 파라(para) 위치에 있는 것(즉, Z는 위치 Z3에 있는 것)이 바람직하다. n이 2인 경우, 메톡시 링커에 대해 하나의 치환체는 파라 위치에 있고, 다른 하나는 메타 위치에 있는 것(즉, 하나의 Z 라디칼은 위치 Z2 또는 Z4에 있고, 다른 하나의 Z 라디칼은 위치 Z3에 있는 것)이 바람직하다.
하나의 특히 바람직한 세트의 구현예들에서, n은 0이다(즉, 위치 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 모두 수소를 갖는다).
추가의 특히 바람직한 세트의 구현예들에서, n은 2이고, 각각의 Z는 독립적으로 할로겐이며, 바람직하게 각각의 Z는 클로로이다.
또 다른 특히 바람직한 세트의 구현예들에서, A1은 N 또는 CR1이며, 여기서 R1은 C1-C3알킬이고;
A3은 C(O) 또는 S(O)2이고;
G는 수소이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3할로알킬이고;
n은 0이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 C1-C3알킬이거나, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 3 원 내지 6 원 카르보사이클릭 고리를 형성한다.
더 바람직하게, A1은 N 또는 CH이고;
A3은 C(O) 또는 S(O)2이고;
G는 수소이고;
X는 바이사이클릭 모이어티에 대하여 오르토 위치에 있고, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
Y는 벤질옥시 기에 대해 오르토 위치에 있고, 염소이고;
R3a 및 R3b는 각각 메틸이거나, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 고리를 형성한다.
가장 바람직하게, A1은 N 또는 CH이고;
A3은 C(O) 또는 S(O)2이고;
G는 수소이고;
X는 바이사이클릭 모이어티에 대하여 오르토 위치에 있고, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
Y는 벤질옥시 기에 대해 오르토 위치에 있고, 염소이고;
R3a 및 R3b는 각각 메틸이다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 치환체 A1, A3, R3a, R3b, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 n은 (달리 명시적으로 나타내지 않는 한) 상기에 기재된 정의를 갖는다.
본 발명의 특정 화합물(I-i)은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 2의 화합물로부터, 또는 반응식 16에 나타낸 바와 같이, 또한 본 발명의 화합물인 화합물(I-iii)로부터 제조될 수 있다. 화합물(I-i)은, A3이 C(O)이고, G가 수소인 화학식 I의 화합물이다. 화합물(I-iii)은, A3이 C(O)이고, G가 C(O)R6인 화학식 I의 화합물이다.
[반응식 1]
Figure pct00005
화학식 I-i의 화합물은 0℃ 내지 60℃의 온도에서 트리에틸아민, 적합한 건조제 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(2)을 아세톤 시아노히드린으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 건조제의 예에는 분자체(molecular sieve) 및 황산마그네슘이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다.
화합물(2)은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화합물(3)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00006
화학식 2의 화합물은 20℃ 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서, 선택적으로 적합한 Ag(I) 착물 및/또는 적합한 염기를 포함한 상태에서, 화합물(3)을 적합한 Au(I) 착물로 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 Au(I) 착물의 예에는 클로로(트리페닐포스핀)금(I) 및 염화금(I)이 포함된다. 적합한 Ag(I) 착물의 예에는 테트라플루오로붕산은 및 질산은이 포함된다. 적합한 염기의 예에는 트리에틸아민 및 탄산칼륨이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 사염화탄소, 아세토니트릴 및 디클로로메탄이 포함된다.
화합물(3)은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화합물(4)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00007
화학식 3의 화합물은 20℃ 내지 100℃의 온도에서 물 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(4)을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 적합한 알칼리 금속 수산화물의 예는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 적합한 용매의 예는 메탄올 및 에탄올이다.
화합물(4)은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화합물(6) 및 화합물(5)(여기서, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도임)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00008
화학식 4의 화합물은 20℃ 내지 180℃의 온도에서, 선택적으로 요오드화구리(I) 및/또는 적합한 리간드를 포함한 상태에서, 적합한 팔라듐 착물, 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(5)과 화합물(6)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 마이크로파 가열 또는 통상의 가열이 사용될 수 있다.
적합한 팔라듐 착물의 예에는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드가 포함된다. 적합한 리간드의 예에는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(Xphos)이 포함된다. 적합한 염기의 예에는 탄산세슘 및 피페리딘이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 아세토니트릴 및 디메틸설폭사이드가 포함된다.
화합물(5)의 하위세트인 화합물(5a)(여기서, R3 = R3a = R3b이고, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도임)은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화합물(8)[여기서, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도임] 및 친전자체(7)(여기서, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄 설포네이트임)로부터 제조될 수 있다. 화합물(5)(여기서, R3a ≠ R3b)은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00009
화학식 5a의 화합물은 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(8)을 2 몰당량 이상의 친전자체(7)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 적합한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응식 5에 관하여, 많은 친전자체(7)가 구매가능하다. 예는 요오도메탄, 1,2-디브로모에탄 및 요오도에탄이다.
[반응식 6]
Figure pct00010
반응식 6에 관하여, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄 설포네이트이다. 화학식 5의 화합물은 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(8)을 친전자체(7a)와 반응시켜 화합물(9)을 제공하고, 이것을 동일한 조건 하에서 친전자체(7b)와 반응시켜 화합물(5)를 제공할 수 있으며, 선택적으로 화합물(9)을 단리하거나, 시약의 후속 첨가에 의해 화합물(5)을 직접 제공할 수 있다. 화합물(9)은 단리되어, 본 발명의 화합물(I)(여기서, R3b는 수소임)을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 적합한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응식 6에 관하여, 많은 친전자체(7a) 및 (7b)가 구매가능하다. 예는 요오도메탄 및 요오도에탄이다.
화합물(8)은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화합물(10)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00011
반응식 7에 관하여, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 화학식 8의 화합물은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(10)을 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 및 에탄올로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄이 포함된다.
화합물(10)은 반응식 8에 나타낸 바와 같이 화합물(11)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00012
반응식 8에 관하여, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 화학식 10의 화합물은 20℃ 내지 100℃의 온도에서 물 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(11)을 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 알칼리 금속 수산화물의 예는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 적합한 용매의 예는 메탄올 및 에탄올이다.
화합물(11)은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 화합물(13)(여기서, J는 브로모, 클로로 또는 플루오로임)으로부터 제조될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00013
반응식 9에 관하여, Q는 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 화학식 11의 화합물은 50℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(13)을 디에틸말로네이트(12)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 탄산세슘이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 및 톨루엔이 포함된다. 반응식 9에 관하여, 많은 화합물(13)이 구매가능하다. 예는 2,3-디클로로피라진, 2-브로모-3-클로로피리딘 및 3-클로로-2-플루오로피리딘이다.
화합물(6)은 반응식 10에 나타낸 바와 같이 화합물(14)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00014
화학식 6의 화합물은 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(14)을 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 탄산칼륨 및 탄산세슘이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 메탄올, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응식 10에 대한 변형에서, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트는 상기 언급된 용매 및 염기에 의해 매개된, 토실 아지드와 1-디메톡시포스포릴프로판-2-온[디메틸 아세틸메틸포스포네이트로도 알려짐, CAS 번호: 4202-14-6]의 반응에 의해 동일계내(in-situ)에서 생성될 수 있다.
화합물(14)은 반응식 11에 나타낸 바와 같이 화합물(16)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00015
화학식 14의 화합물은 20℃ 내지 70℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(16)을 벤질 친전자체(15)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 탄산칼륨 및 수산화나트륨이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응식 11에 관하여, 많은 벤질 친전자체(15)가 구매가능하며, 예컨대 벤질 브로마이드, 3-클로로벤질 브로마이드 및 2-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드이다.
화합물(16)은 반응식 12에 나타낸 바와 같이 화합물(17)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00016
화학식 16의 화합물은 -78℃ 내지 20℃의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(17)을 오존에 이어서 디메틸 설파이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예에는 메탄올, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화합물(17)은 반응식 13에 나타낸 바와 같이 화합물(18)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00017
화합물(17)은 20℃ 내지 80℃의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(18)을 적합한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 리튬 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드가 포함된다. 적합한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드가 포함된다.
화합물(18)은 반응식 14에 나타낸 바와 같이 화합물(19)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00018
화합물(18)은 180℃ 내지 220℃의 온도에서 용매[예컨대, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸피롤리딘-2-온]의 존재 하에서 화합물(19)을 가열함으로써 제조될 수 있다. 반응식 14에 관하여, 화합물(19)의 예는 문헌[J. Chem . Soc ., Perkin Trans. 2, 2001, 1824]에 따라 제조된 2-알릴옥시-1,4-디클로로-벤젠이다. 기타 다른 화합물(19)이 반응식 15에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00019
화합물(19)은 20℃ 내지 70℃의 온도에서 탄산칼륨 및 아세톤의 존재 하에서 화합물(20)을 알릴 브로마이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응식 15에 관하여, 많은 페놀 화합물(20)이 구매가능하다. 예는 2,5-디클로로페놀 및 2-클로로-5-플루오로페놀이다.
[반응식 16]
Figure pct00020
화학식 I-i의 화합물은 20℃ 내지 100℃의 온도에서 물 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(I-iii)을 알칼리 금속 수산화물로 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 적합한 알칼리 금속 수산화물의 예는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 적합한 용매의 예는 메탄올 및 에탄올이다.
화합물(I-iii)은 반응식 17에 나타낸 바와 같이 화합물(I-i)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 17]
Figure pct00021
화학식 I-iii의 화합물은 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(I-i)을 아실 클로라이드(34)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예는 피리딘 및 트리에틸아민이다. 적합한 용매의 예는 디클로로메탄 및 아세토니트릴이다. 반응식 17에 관하여, 많은 아실 클로라이드(34)가 구매가능하며, 예컨대 아세틸 클로라이드 및 이소부티릴 클로라이드이다.
본 발명의 특정 화합물(I-ii)은 반응식 18에 나타낸 바와 같이 화학식 21의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화합물(I-ii)은, A3이 S(O)2이고, G가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
[반응식 18]
Figure pct00022
화합물(I-ii)은 0℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(21)을 적합한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-펜톡사이드 및 리튬 헥사메틸디실라지드가 포함된다. 적합한 용매의 예에는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
화합물(21)의 하위세트인 화합물(21a)(여기서, R3 = R3a = R3b)은 반응식 19에 나타낸 바와 같이 화합물(22) 및 친전자체(7)(여기서, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄 설포네이트이고, R3 = R3a = R3b)로부터 제조될 수 있다. 화합물(21)(여기서, R3a ≠ R3b)은 반응식 20에 나타낸 바와 같이 화합물(22) 및 친전자체(7a) 및/또는 (7b)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 19]
Figure pct00023
화학식 21a의 화합물은 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(22)을 친전자체(7)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-펜톡사이드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 적합한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응식 19에 관하여, 많은 친전자체(7)가 구매가능하다. 예는 요오도메탄, 1,2-디브로모에탄 및 요오도에탄이다.
[반응식 20]
Figure pct00024
반응식 20에 관하여, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄 설포네이트이다. 화학식 21의 화합물은 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(22)을 친전자체(7a)와 반응시켜 화합물(23)을 제공하고, 이것을 동일한 조건 하에서 친전자체(7b)와 반응시켜 화합물(21)를 제공할 수 있으며, 선택적으로 화합물(23)을 단리하거나, 시약의 후속 첨가에 의해 화합물(21)을 직접 제공할 수 있다. 화합물(23)은 단리되어, 본 발명의 화합물(I)(여기서, R3b는 수소임)을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-펜톡사이드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 적합한 용매의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응식 20에 관하여, 많은 친전자체(7a) 및 (7b)가 구매가능하다. 예는 요오도메탄 및 요오도에탄이다.
반응식 18, 19 및 20에 기재된 반응은 가끔 동일한 쌍의 용매와 염기에 의해 촉진될 수 있기 때문에, 반응식 19 및 20에 기재된 방법이 화합물(I-ii)을 직접 제공하는 것['원 포트(one pot)' 또는 '단축(telescoped)' 공정]이 때때로 관찰된다.
화합물(22)은 반응식 21에 나타낸 바와 같이 화합물(24)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 21]
Figure pct00025
화학식 22의 화합물은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 적합한 용매 중에서 화합물(24)을 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 디클로로메탄 및 클로로포름이다.
화합물(24)은, 반응식 22에 나타낸 바와 같이 화합물(26)(여기서, Pg는 아세틸 또는 메탄이미다미딜 및 이들의 염임), 및 화합물(25)로부터, 또는 반응식 29에 나타낸 바와 같이 화합물(33)(여기서, Pg는 아세틸 또는 메탄이미다미딜 및 이들의 염임), 및 화합물(28)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 22]
Figure pct00026
화학식 24의 화합물은 20℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(26)을 화합물(25)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 마이크로파 가열 또는 통상의 가열이 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예는 탄산칼륨, 탄산세슘 및 수산화나트륨이다. 적합한 용매의 예에는 물, 아세토니트릴, 메탄올 및 에탄올이 포함된다.
화합물(26)은 반응식 23에 나타낸 바와 같이 화합물(28)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 23]
Figure pct00027
화학식 26의 화합물은 20℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 그리고 선택적으로 염기의 존재 하에서 화합물(28)을 황 친핵체(27)[여기서, L은 수소 또는 칼륨이고, Pg는 아세틸 또는 메탄이미다미딜임]로 처리함으로써 제조될 수 있다. 마이크로파 가열 또는 통상의 가열이 사용될 수 있다. 적합한 용매의 예는 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄이다. 적합한 염기의 예는 탄산칼륨 및 수산화나트륨이다. 황 친핵체(27)는 상업적으로 입수될 수 있다[예컨대, 티오우레아 및 티오아세트산칼륨].
화합물(28)은 반응식 24에 나타낸 바와 같이 화합물(29)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 24]
Figure pct00028
화학식 28의 화합물은 50℃ 내지 110℃의 온도에서 적합한 용매 중에서 화합물(29)을 브롬화제 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(AIBN)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 브롬화제의 예는 N-브로모석신이미드(NBS), 브롬 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(디브로만틴)이다. 적합한 용매의 예에는 사염화탄소 및 벤조트리플루오라이드가 포함된다.
화합물(29)은 반응식 25에 나타낸 바와 같이 화합물(30)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 25]
Figure pct00029
화학식 29의 화합물은 다양한 알려진 방법에 따라 화합물(30)의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물(29)은 이의 아실 클로라이드 유도체로서의 화합물(30)의 사전 활성화, 및 메탄올과의 반응을 통해 합성될 수 있다. 대안적으로, 화합물(29)은 진한 황산의 존재 하에서 환류 온도에서 메탄올 중에서 화합물(30)을 가열함으로써 제조될 수 있다. 반응식 25에 관하여, 많은 카르복실산(30)이 구매가능하며, 예컨대 3-메틸피라진-2-카르복실산 및 2-메틸피리딘-3-카르복실산이다.
화합물(25)은 반응식 26에 나타낸 바와 같이 화합물(31)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 26]
　
Figure pct00030
화학식 25의 화합물은 적합한 용매[예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 벤젠]의 존재 하에서 화합물(31)을 염화옥살릴로, 선택적으로 촉매 N,N-디메틸포름아미드로 처리하여 상응하는 아실 클로라이드 유도체를 제조하고, 후속으로 혼합물을 브로모트리클로로메탄 및 2-메르캅토피리딘 N-옥사이드 나트륨 염으로, 선택적으로 적합한 용매[예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 벤젠]를 포함한 상태에서, 선택적으로 가열하면서, 그리고 선택적으로 반응물을 UV 광으로 조사하여 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 31의 화합물은 반응식 27에 나타낸 바와 같이 화합물(32)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 27]
Figure pct00031
화학식 31의 화합물은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 물, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물 중에서 화합물(32)을, 삼염화루테늄 수화물 및 메타과요오드산나트륨으로부터 동일계내에서 생성된 사산화루테늄으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 32의 화합물은 반응식 28에 나타낸 바와 같이 화합물(18)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 28]
Figure pct00032
화학식 32의 화합물은 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(18)을 벤질 친전자체(15)[여기서, LG는 적합한 이탈기, 예컨대 요오다이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄 설포네이트임]로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예에는 탄산칼륨 및 수소화나트륨이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 아세톤 및 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 반응식 28에 관하여, 많은 벤질 친전자체(15)가 구매가능하며, 예컨대 벤질 브로마이드, 3-클로로벤질 브로마이드 및 2-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드이다.
[반응식 29]
Figure pct00033
화합물(24)은 20℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 용매의 존재 하에서 화합물(28)을 화합물(33)[여기서, Pg는 아세틸 또는 메탄이미다미딜임]로 처리함으로써 제조될 수 있다. 마이크로파 가열 또는 통상의 가열이 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예는 탄산칼륨, 탄산세슘 및 수산화나트륨이다. 적합한 용매의 예에는 물, 아세토니트릴, 메탄올 및 에탄올이 포함된다.
화학식 33의 화합물은 반응식 30에 나타낸 바와 같이 화합물(25)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 30]
Figure pct00034
화학식 33의 화합물은 20℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매의 존재 하에서 그리고 선택적으로 염기의 존재 하에서 화합물(25)을 황 친핵체(27)[여기서, L은 수소 또는 칼륨이고, Pg는 아세틸 또는 메탄이미다미딜임]로 처리함으로써 제조될 수 있다. 마이크로파 가열 또는 통상의 가열이 사용될 수 있다. 적합한 용매의 예는 아세톤, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄이다. 적합한 염기의 예는 탄산칼륨 및 수산화나트륨이다. 많은 황 친핵체(27)가 구매가능하며, 예컨대 티오우레아 및 티오아세트산칼륨이다.
본 발명에 따른 화합물은 변형되지 않은 형태로 제초제로서 사용될 수 있지만, 이것은 일반적으로 제형화 애쥬번트(formulation adjuvant), 예컨대 운반체, 용매 및 표면활성 물질을 사용하여 다양한 방식으로 조성물로 제형화된다. 제형은 다양한 물리적 형태일 수 있으며, 예를 들어 살포성 분말, 겔, 습윤성 분말, 수분산성 과립, 수분산성 정제, 발포성 펠릿, 유화성 농축물, 미세유화성 농축물, 수중유 에멀젼, 오일 유동액(oil-flowable), 수성 분산물, 유성 분산물, 유현탁액(suspo-emulsion), 캡슐 현탁액, 유화성 과립, 가용성 액체, 수용성 농축물(운반체로서 물 또는 수혼화성 유기 용매를 함유함), 함침된 중합체 필름의 형태, 또는, 예를 들어 문헌[Manual on Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides, United Nations, First Edition, Second Revision (2010)]으로부터 알려진 기타 다른 형태일 수 있다. 이러한 제형은 직접 사용될 수 있거나 사용 전에 희석될 수 있다. 희석물은, 예를 들어 물, 액체 비료, 미량영양소, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
제형은, 예를 들어 미분형 고체, 과립, 용액, 분산물 또는 에멀젼 형태의 조성물을 수득하기 위하여 활성 성분을 제형화 애쥬번트와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 활성 성분은 또한 기타 다른 애쥬번트, 예컨대 미분형 고체, 광유, 식물 또는 동물 기원의 오일, 식물 또는 동물 기원의 변성유, 유기 용매, 물, 표면활성 물질 또는 이들의 조합을 사용하여 제형화될 수 있다.
활성 성분은 또한 매우 미세한 마이크로캡슐 내에 함유될 수 있다. 마이크로캡슐은 다공성 운반체 중에 활성 성분을 함유한다. 이것은 활성 성분이 제어된 양으로(예를 들어, 서방-방출) 환경 내로 방출될 수 있게 한다. 마이크로캡슐은 통상 직경이 0.1 미크론 내지 500 미크론이다. 이것은 활성 성분을 캡슐 중량의 약 25 중량% 내지 95 중량%의 양으로 함유한다. 활성 성분은 일체형(monolithic) 고체의 형태, 고체 또는 액체 분산물 중의 미세 입자의 형태 또는 적합한 용액의 형태일 수 있다. 캡슐화 막(encapsulating membrane)은, 예를 들어 천연 또는 합성 고무, 셀룰로스, 스티렌/부타디엔 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레아, 폴리우레탄 또는 화학적으로 개질된 중합체 및 전분 잔테이트 또는 당업자에게 알려진 기타 다른 중합체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분이 베이스 물질의 고체 매트릭스 내에 미분형 입자의 형태로 함유된 매우 미세한 마이크로캡슐이 형성될 수 있지만, 마이크로캡슐은 그 자체가 캡슐화되지는 않는다.
본 발명에 따른 조성물의 제조에 적합한 제형화 애쥬번트는 그 자체로 알려져 있다. 액체 운반체로서는 하기가 사용될 수 있다: 물, 톨루엔, 자일렌, 석유 에테르, 식물성 오일, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논, 산 무수물, 아세토니트릴, 아세토페논, 아밀 아세테이트, 2-부타논, 부틸렌 카르보네이트, 클로로벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥산올, 아세트산의 알킬 에스테르, 디아세톤 알코올, 1,2-디클로로프로판, 디에탄올아민, p-디에틸벤젠, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 아비에테이트, 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디프록시톨, 알킬피롤리돈, 에틸 아세테이트, 2-에틸헥산올, 에틸렌 카르보네이트, 1,1,1-트리클로로에탄, 2-헵타논, 알파-피넨, d-리모넨, 에틸 락테이트, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 감마-부티로락톤, 글리세롤, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 헥사데칸, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 아세테이트, 이소보르닐 아세테이트, 이소옥탄, 이소포론, 이소프로필벤젠, 이소프로필 미리스테이트, 락트산, 라우릴아민, 메시틸 옥사이드, 메톡시프로판올, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 라우레이트, 메틸 옥타노에이트, 메틸 올레에이트, 메틸렌 클로라이드, m-자일렌, n-헥산, n-옥틸아민, 옥타데칸산, 옥틸아민 아세테이트, 올레산, 올레일아민, o-자일렌, 페놀, 폴리에틸렌 글리콜, 프로피온산, 프로필 락테이트, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, p-자일렌, 톨루엔, 트리에틸 포스페이트, 트리에틸렌 글리콜, 자일렌설폰산, 파라핀, 광유, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 더 고분자량의 알코올, 예컨대 아밀 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 헥산올, 옥탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈 등.
적합한 고체 운반체는, 예를 들어 활석, 이산화티타늄, 피로필라이트 점토, 실리카, 애타펄자이트 점토, 키젤구르(kieselguhr), 석회석, 탄산칼슘, 벤토나이트, 칼슘 몬모릴로나이트, 면실피(cottonseed husk), 밀가루, 대두분, 부석, 목분, 그라인딩된 호두 껍질, 리그닌 및 유사한 물질이다.
대다수의 표면활성 물질이 고체 및 액체 제형 둘 모두에, 특히 사용 전에 운반체를 사용하여 희석될 수 있는 제형에 유리하게 사용될 수 있다. 표면활성 물질은 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 중합체성일 수 있고, 이것은 유화제, 습윤제 또는 현탁화제로서 또는 기타 다른 목적으로 사용될 수 있다. 통상적인 표면활성 물질은, 예를 들어 알킬 설페이트의 염, 예컨대 디에탄올암모늄 라우릴 설페이트; 알킬아릴설포네이트의 염, 예컨대 칼슘 도데실벤젠설포네이트; 알킬페놀/알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예컨대 노닐페놀 에톡실레이트; 알코올/알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예컨대 트리데실알코올 에톡실레이트; 비누, 예컨대 스테아르산나트륨; 알킬나프탈렌설포네이트의 염, 예컨대 소듐 디부틸나프탈렌설포네이트; 설포석시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예컨대 소듐 디(2-에틸헥실) 설포석시네이트; 소르비톨 에스테르, 예컨대 소르비톨 올레에이트; 4차 아민, 예컨대 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드; 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및 모노- 및 디-알킬 포스페이트 에스테르의 염; 및 또한, 예를 들어 문헌[McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey (1981)]에 기재된 추가의 물질을 포함한다.
살충 제형에 사용될 수 있는 추가의 애쥬번트는 결정화 억제제, 점도 조절제, 현탁화제, 염료, 산화방지제, 발포제, 광 흡수제, 혼합 보조제, 소포제, 착화제, 중성화 또는 pH-조절 물질 및 완충제, 부식 억제제, 방향제, 습윤제, 흡수 향상제, 미량영양소, 가소제, 활택제, 윤활제, 분산제, 증점제, 동결방지제, 살미생물제, 및 액체 및 고체 비료를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 식물 또는 동물 기원의 오일, 광유, 이러한 오일의 알킬 에스테르, 또는 이러한 오일 및 오일 유도체의 혼합물을 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 내의 오일 첨가제의 양은 적용되는 혼합물을 기준으로 일반적으로 0.01% 내지 10%이다. 예를 들어, 오일 첨가제는 분무 혼합물이 제조된 후에 원하는 농도로 분무 탱크에 첨가될 수 있다. 바람직한 오일 첨가제는 광유 또는 식물 기원의 오일, 예를 들어 채종유, 올리브유 또는 해바라기유, 유화된 식물성 오일, 식물 기원의 오일의 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 유도체, 또는 동물 기원의 오일, 예컨대 어유 또는 우지(beef tallow)를 포함한다. 바람직한 오일 첨가제는 C8-C22 지방산의 알킬 에스테르, 특히 C12-C18 지방산의 메틸 유도체, 예를 들어 라우르산, 팔미트산 및 올레산의 메틸 에스테르(각각 메틸 라우레이트, 메틸 팔미테이트 및 메틸 올레에이트)를 포함한다. 많은 오일 유도체가 문헌[Compendium of Herbicide Adjuvants, 10th Edition, Southern Illinois University, 2010]으로부터 알려져 있다.
제초성 조성물은 일반적으로 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.1 중량% 내지 95 중량%의 화학식 I의 화합물 및 1 중량% 내지 99.9 중량%의 제형화 애쥬번트를 포함하며, 제형화 애쥬번트는 바람직하게는 0 중량% 내지 25 중량%의 표면활성 물질을 포함한다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.1 중량% 내지 95 중량%의 본 발명의 화합물 및 1 중량% 내지 99.9 중량%의 제형화 애쥬번트를 포함하며, 제형화 애쥬번트는 바람직하게 0 중량% 내지 25 중량%의 표면활성 물질을 포함한다. 시판 제품은 바람직하게 농축물로서 제형화될 수 있지만, 최종 사용자는 통상적으로 희석된 제형을 사용할 것이다.
적용률은 광범위한 한계 내에서 다양하며, 토양의 성질, 적용 방법, 작물 식물, 방제하고자 하는 해충, 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시간 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우된다. 일반적인 지침으로서, 화합물은 1 l/ha 내지 2000 l/ha, 특히 10 l/ha 내지 1000 l/ha의 비율로 적용될 수 있다.
바람직한 제형은 하기의 조성(중량%)을 가질 수 있다:
유화성 농축물:
활성 성분: 1% 내지 95%, 바람직하게는 60% 내지 90%
표면활성제: 1% 내지 30%, 바람직하게는 5% 내지 20%
액체 운반체: 1% 내지 80%, 바람직하게는 1% 내지 35%
분제:
활성 성분: 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5%
고체 운반체: 99.9% 내지 90%, 바람직하게는 99.9% 내지 99%
현탁액 농축물:
활성 성분: 5% 내지 75%, 바람직하게는 10% 내지 50%
물: 94% 내지 24%, 바람직하게는 88% 내지 30%
표면활성제: 1% 내지 40%, 바람직하게는 2% 내지 30%
습윤성 분말:
활성 성분: 0.5% 내지 90%, 바람직하게는 1% 내지 80%
표면활성제: 0.5% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 15%
고체 운반체: 5% 내지 95%, 바람직하게는 15% 내지 90%
입제 (granule):
활성 성분: 0.1% 내지 30%, 바람직하게는 0.1% 내지 15%
고체 운반체: 99.5% 내지 70%, 바람직하게는 97% 내지 85%
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만 제한하지 않는다:
Figure pct00035
병용물을 애쥬번트와 완전히 혼합하고, 혼합물을 적합한 밀(mill) 내에서 완전히 그라인딩하여 습윤성 분말을 수득하는데, 이 분말을 물로 희석시켜 원하는 농도의 현탁액을 제공할 수 있다.
Figure pct00036
병용물을 애쥬번트와 완전히 혼합하고, 혼합물을 적합한 밀 내에서 완전히 그라인딩하여 분말을 수득하는데, 이 분말을 종자 처리에 직접 사용할 수 있다.
Figure pct00037
이러한 농축물로부터 물로 희석하여, 식물 보호에 사용될 수 있는 임의의 필요한 희석의 에멀젼을 수득할 수 있다.
Figure pct00038
병용물을 운반체와 혼합하고 혼합물을 적합한 밀 내에서 그라인딩함으로써 즉시 사용가능한 분제를 수득한다. 이러한 분말은 또한 종자용 건조 분의에 사용할 수 있다.
Figure pct00039
병용물을 애쥬번트와 혼합하고 그라인딩하고, 혼합물을 물로 가습시킨다. 혼합물을 압출하고, 이어서 공기 스트림 중에서 건조시킨다.
Figure pct00040
미세하게 그라인딩된 병용물을 혼합기 내에서, 폴리에틸렌 글리콜로 가습된 카올린에 균일하게 적용한다. 이러한 방식으로 비분진성(non-dusty) 코팅된 과립을 수득한다.
현탁액 농축물
Figure pct00041
미세하게 그라인딩된 병용물을 애쥬번트와 친밀하게 혼합하여, 현탁액 농축물을 제공하고, 이로부터 물에 의한 희석에 의해 임의의 원하는 희석률의 현탁액을 수득할 수 있다. 이러한 희석물을 사용하여, 분무, 주입 또는 침지에 의해 살아있는 식물뿐만 아니라 식물 번식 재료를 처리 및 미생물에 의한 침입에 대해 보호할 수 있다.
종자 처리용 유동성 농축물
Figure pct00042
미세하게 그라인딩된 병용물을 애쥬번트와 친밀하게 혼합하여, 현탁액 농축물을 제공하고, 이로부터 물에 의한 희석에 의해 임의의 원하는 희석률의 현탁액을 수득할 수 있다. 이러한 희석물을 사용하여, 분무, 주입 또는 침지에 의해 살아있는 식물뿐만 아니라 식물 번식 재료를 처리 및 미생물에 의한 침입에 대해 보호할 수 있다.
서방형 캡슐 현탁액
28 부의 병용물을 2 부의 방향족 용매 및 7 부의 톨루엔 디이소시아네이트/폴리메틸렌-폴리페닐이소시아네이트-혼합물(8:1)과 혼합한다. 이 혼합물을 원하는 입자 크기가 달성될 때까지 1.2 부의 폴리비닐알코올, 0.05 부의 소포제 및 51.6 부의 물의 혼합물 중에 유화한다. 이 유화액에, 5.3 부의 물 중 2.8 부의 1,6-디아미노헥산의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 중합 반응이 완료될 때까지 교반한다. 수득된 캡슐 현탁액을 0.25 부의 증점제 및 3 부의 분산제를 첨가함으로써 안정화시킨다. 캡슐 현탁액 제형은 28%의 활성 성분을 함유한다. 중간 캡슐 직경은 8 미크론 내지 15 미크론이다. 생성된 제형은 그러한 목적에 적합한 장치에서 수성 현탁액으로서 종자에 적용된다.
본 발명의 조성물은 적어도 하나의 추가의 살충제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 또한 기타 다른 제초제 또는 식물 성장 조절제와 병용하여 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 추가의 살충제는 제초제 및/또는 제초제 약해경감제(safener)이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 다양한 제초성 혼합물을 제공하기 위해 하나 이상의 기타 다른 제초제와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 혼합물의 구체적인 예에는 하기가 포함된다(여기서, "I"는 화학식 I의 화합물을 나타냄): I + 아세토클로르; I + 아시플루오르펜-소듐; I + 아클로니펜; I + 알라클로르; I + 알록시딤; I + 아메트린; I + 아미카르바존; I + 아미도설푸론; I + 아미노사이클로피라클로르; I + 아미노피랄리드; I + 아미트롤; I + 아설람; I + 아트라진; I + 벤설푸론-메틸; I + 벤타존; I + 바이사이클로피론; I + 비페녹스; I + 비스피리박-소듐; I + 브로마실; I + 브로목시닐; I + 부타페나실; I + 카펜스트롤; I + 카르펜트라존-에틸; I + 클로리무론-에틸; I + 클로로톨루론; I + 시노설푸론; I + 클레토딤; I + 클로디나폽-프로파르길; I + 클로마존; I + 클로피랄리드; I + 사이할로폽-부틸; I + 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르를 포함함); I + 다이무론; I + 데스메디팜; I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함); I + 디클로폽-메틸; I + 디펜조쿼트; I + 디플루페니칸; I + 디플루펜조피르; I + 디메타클로르; I + 디메테나미드-P; I + 디쿼트 디브로마이드; I + 디우론; I + 에스프로카르브; I + 에토푸메세이트; I + 페녹사프로프-P-에틸; I + 펜퀴노트리온; I + 플라자설푸론; I + 플로라설람; I + 플루아지폽-P-부틸; I + 플루카르바존-소듐; I + 플루페나세트; I + 플루메트랄린; I + 플루메트설람; I + 플루미옥사진; I + 플루피르설푸론-메틸-소듐; I + 플루록시피르-멥틸; I + 플루티아세트-메틸; I + 포메사펜; I + 포람설푸론; I + 글루포시네이트(이의 암모늄 염을 포함함); I + 글리포세이트(이의 이암모늄, 이소프로필암모늄 및 칼륨 염을 포함함); I + 할라욱시펜-메틸; I + 할로설푸론-메틸; I + 할록시폽-메틸; I + 헥사지논; I + 이마자목스; I + 이마자픽; I + 이마자피르; I + 이마자퀸; I + 이마제타피르; I + 인다지플람; I + 요오도설푸론-메틸-소듐; I + 이오펜설푸론; I + 이오펜설푸론-소듐; I + 이옥시닐; I + 입펜카르바존; I + 이속사벤; I + 이속사플루톨; I + 락토펜; I + 리누론; I + 메코프로프-P; I + 메페나세트; I + 메소설푸론; I + 메소설푸론-메틸; I + 메소트리온; I + 메타미트론; I + 메토브로무론; I + 메톨라클로르; I + 메톡수론; I + 메트리부진; I + 메트설푸론; I + 몰리네이트; I + 나프로파미드; I + 니코설푸론; I + 노르플루라존; I + 오르토설파무론; I + 옥사디아르길; I + 옥사디아존; I + 옥시플루오르펜; I + 파라쿼트 디클로라이드; I + 펜디메탈린; I + 페녹스설람; I + 펜메디팜; I + 피클로람; I + 피콜리나펜; I + 피녹사덴; I + 프레틸라클로르; I + 프리미설푸론-메틸; I + 프로디아민; I + 프로메트린; I + 프로파클로르; I + 프로파닐; I + 프로파퀴자폽; I + 프로팜; I + 프로피자미드; I + 프로설포카르브; I + 프로설푸론; I + 피라설포톨; I + 피라졸리네이트, I + 피라조설푸론-에틸; I + 피리벤족심; I + 피리데이트; I + 피리프탈리드; I + 피리티오박-소듐; I + 피록사설폰; I + 피록스설람 ; I + 퀸클로락; I + 퀴잘로폽-P-에틸; I + 림설푸론; I + 사플루페나실; I + 세톡시딤; I + S-메톨라클로르; I + 설코트리온; I + 설펜트라존; I + 테부티우론; I + 테푸릴트리온; I + 템보트리온; I + 터부틸라진; I + 터부트린; I + 티엔카르바존; I + 티펜설푸론; I + 티아페낙실; I + 톨피랄레이트; I + 토프라메존; I + 트랄콕시딤; I + 트리아파몬; I + 트리아설푸론; I + 트리베누론-메틸; I + 트리클로피르; I + 트리플록시설푸론-소듐; I + 트리플루디목사진 및 트리토설푸론.
이러한 혼합물의 특히 바람직한 예에는 하기가 포함된다: I + 아메트린; I + 아트라진; I + 바이사이클로피론; I + 부타페낙실; I + 클로로톨루론; I + 클로디나폽-프로파르길; I + 클로마존; I + 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르를 포함함); I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함); I + 디메타클로르; I + 디쿼트 디브로마이드; I + 플루아지폽-P-부틸; I + 플루메트랄린; I + 포메사펜; I + 글루포시네이트-암모늄; I + 글리포세이트(이의 이암모늄, 이소프로필암모늄 및 칼륨 염을 포함함); I + 메소트리온; I + 몰리네이트; I + 나프로파미드; I + 니코설푸론; I + 파라쿼트 디클로라이드; I + 피녹사덴; I + 프레틸라클로르; I + 프리미설푸론-메틸; I + 프로메트린; I + 프로설포카르브; I + 프로설푸론; I + 피리데이트; I + 피리프탈리드; I + 피라졸리네이트, I + S-메톨라클로르; I + 터부틸라진; I + 터부트린; I + 트랄콕시딤; I + 트리아설푸론 및 I + 트리플록시설푸론-소듐.
곡류(특히, 밀 및/또는 보리)에서의 잡초 방제를 위한 바람직한 제초제 혼합 생성물은 하기를 포함한다: I + 아미도설푸론; I + 아미노피랄리드; I + 브로목시닐; I + 카르펜트라존-에틸; I + 클로로톨루론; I + 클로디나폽-프로파르길; I + 클로피랄리드; I + 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르를 포함함); I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함); I + 디펜조쿼트; I + 디플루페니칸; I + 페녹사프로프-P-에틸; I + 플로라설람; I + 플루카르바존-소듐; I + 플루페나세트; 플루피르설푸론-메틸-소듐; I + 플루록시피르-멥틸; I + 할라욱시펜-메틸; I + 요오도설푸론-메틸-소듐; I + 이오펜설푸론; I + 이오펜설푸론-소듐; I + 메소설푸론; I + 메소설푸론-메틸; I + 메트설푸론; I + 펜디메탈린; I + 피녹사덴; I + 프로설포카르브; I + 피라설포톨; I + 피록사설폰; I + 피록사설람; I + 토프라메존; I + 트랄콕시딤; I + 트리아설푸론 및 I + 트리베누론-메틸.
옥수수에서의 잡초 방제를 위한 바람직한 제초제 혼합 생성물은 하기를 포함한다: I + 아세토클로르; I + 알라클로르; I + 아트라진; I + 바이사이클로피론; I + 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르를 포함함); I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함); I + 디플루펜조피르; I + 디메테나미드-P; I + 플루미옥사진; I + 플루티아세트-메틸; I + 포람설푸론; I + 글루포시네이트(이의 암모늄 염을 포함함); I + 글리포세이트(이의 이암모늄, 이소프로필암모늄 및 칼륨 염을 포함함); I + 이속사플루톨; I + 메소트리온; I + 니코설푸론; I + 프리미설푸론-메틸; I + 프로설푸론; I + 피록사설폰; I + 림설푸론; I + S-메톨라클로르, I + 터부틸라진; I + 템보트리온; I + 티엔카르바존 및 I + 티펜설푸론.
벼에서의 잡초 방제를 위한 바람직한 제초제 혼합 생성물은 하기를 포함한다: I + 2,4-D; I + 2,4-D 콜린 염; I + 2,4-D-2-에틸헥실 에스테르; I + 벤설푸론-메틸; I + 비스피리박-소듐; I + 카펜스트롤; I + 시노설푸론; I + 클로마존; I + 시할로폽-부틸; I + 다이무론; I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함); I + 에스프로카르브; I + 페녹사프로프-P-에틸; I + 플로라설람; I + 할라욱시펜-메틸; I + 할로설푸론-메틸; I + 이오펜설푸론; I + 입펜카르바존; I + 메페나세트; I + 메소트리온; I + 메트설푸론; I + 몰리네이트; I + 오르토설파무론; I + 옥사디아르길; I + 옥사디아존; I + 펜디메탈린; I + 페녹스설람; I + 프레틸라클로르; I + 피라졸리네이트, I + 피라조설푸론-에틸; I + 피리벤족심; I + 피리프탈리드; I +퀸클로락; I + 테푸릴트리온; I + 트리아파몬 및 I + 트리아설푸론.
대두에서의 잡초 방제를 위한 바람직한 제초제 화합물은 하기를 포함한다: I + 아시플루오르펜-소듐; I + 아메트린; I + 아트라진; I + 벤타존; I + 바이사이클로피론; I + 브로목시닐; I + 카르펜트라존-에틸; I + 클로리무론-에틸; I + 클레토딤; I + 클로마존; I + 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르를 포함함); I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염을 포함함); I + 디쿼트 디브로마이드; I + 디우론; I + 페녹사프로프-P-에틸; I + 플루아지폽-P-부틸; I + 플루페나세트; I + 플루미옥사진; I + 포메사펜; I + 글루포시네이트(이의 암모늄 염을 포함함); I + 글리포세이트(이의 이암모늄, 이소프로필암모늄 및 칼륨 염을 포함함); I + 이마제타피르; I + 락토펜; I + 메소트리온; I + 메톨라클로르; I + 메트리부진; I + 니코설푸론; I + 옥시플루오르펜; I + 파라쿼트 디클로라이드; I + 펜디메탈린; I + 피록사설폰; I + 퀴잘로폽-P-에틸; I + 사플루페나실; I + 세톡시딤; I + S-메톨라클로르 및 I + 설펜트라존.
화학식 I의 화합물의 혼합 파트너는 또한, 예를 들어 문헌[The Pesticide Manual, Fourteenth Edition, British Crop Protection Council, 2006]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 기타 다른 농약, 예컨대 살진균제, 살선충제 또는 살곤충제와의 혼합물에 사용될 수 있으며, 이들의 예는 문헌[The Pesticide Manual]에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물 대 혼합 파트너의 혼합비는 바람직하게는 1:100 내지 1000:1이다.
이들 혼합물은 상기 언급된 제형(이 경우에, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 혼합 파트너의 각각의 혼합물에 관한 것임)에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 제초제 약해경감제와 병용될 수 있다. 바람직한 병용물(여기서, "I"는 화학식 I의 화합물을 나타냄)은 하기를 포함한다: I + 베녹사코르, I + 클로퀸토세트-멕실; I + 시프로설파미드; I + 디클로르미드; I + 펜클로라졸-에틸; I + 펜클로림; I + 플룩소페님; I + 푸릴라졸 I + 이속사디펜-에틸; I + 메펜피르-디에틸; I + N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸아미노카르보닐)아미노] 벤젠설폰아미드 및 I + 옥사베트리닐.
화학식 I의 화합물과 시프로설파미드, 이속사디펜-에틸, 클로퀸토세트-멕실 및/또는 N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸-아미노카르보닐)아미노]벤젠설폰아미드의 혼합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약해경감제는 또한, 예를 들어 문헌[The Pesticide Manual, 14th Edition (BCPC), 2006]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다. 클로퀸토세트-멕실에 대한 언급은 WO 02/34048에 개시된 바와 같은 이의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 암모늄, 4차 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 염에도 적용되고, 펜클로라졸-에틸에 대한 언급은 또한 펜클로라졸 등에도 적용된다.
바람직하게, 화학식 I의 화합물 대 약해경감제의 혼합비는 100:1 내지 1:10, 특히 20:1 내지 1:1이다.
이들 혼합물은 상기 언급된 제형(이 경우에, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 약해경감제의 각각의 혼합물에 관한 것임)에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 제초제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 원치 않는 식물을 방제하기 위한 방법을 추가로 포함하며, 본 방법은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제초성 조성물의 유효량을 상기 식물에 또는 이를 포함하는 서식지에 적용하는 것을 포함한다. '방제'는 성장을 중지, 감소 또는 지연시키거나 발아를 방지 또는 감소시키는 것을 의미한다. 일반적으로, 방제하고자 하는 식물은 원치 않는 식물(잡초)이다. '서식지'는 식물이 성장하고 있거나 성장하게 될 영역을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 적용률은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있으며, 토양의 성질, 적용 방법(출아전 또는 출아후; 종자 분의; 종자 고랑에 대한 적용; 무경운(no tillage) 적용 등), 작물 식물, 방제하고자 하는 잡초(들), 우세한 기후 조건, 및 적용 방법, 적용 시간 및 표적 작물에 의해 지배되는 기타 다른 인자에 좌우될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 10 g/ha 내지 2000 g/ha, 특히 50 g/ha 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다.
적용은 일반적으로 조성물을 분무함으로써(통상적으로는 대면적의 경우 트랙터에 장착된 분무기에 의해) 이루어지지만, 산분(분말의 경우), 적하(drip) 또는 관주(drench)와 같은 기타 다른 방법이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 사용될 수 있는 유용한 식물은 작물, 예컨대 곡류, 예를 들어 보리 및 밀, 목화, 유채, 해바라기, 옥수수, 벼, 대두, 사탕무, 사탕수수 및 떼잔디(turf)를 포함한다.
작물 식물은 또한 나무, 예컨대 과실수, 야자 나무, 코코넛 나무 또는 기타 다른 견과류 나무를 포함할 수 있다. 또한, 덩굴식물(vine), 예컨대 포도나무, 과실 덤불(fruit bush), 과실 식물 및 채소류가 포함된다.
작물은 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전자 조작에 의해 제초제 또는 제초제 부류(예를 들어, ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- 및 HPPD-억제제)에 대해 내성을 갖게 한 작물을 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성을 갖게 한 작물의 한 예는 Clearfield® 여름 유채(카놀라)이다. 유전 공학 방법에 의해 제초제에 대해 내성을 갖게 한 작물의 예에는, 예를 들어, 상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink®로 구매가능한 글리포세이트- 및 글루포시네이트-저항성 옥수수 변종이 포함된다. 특히 바람직한 양태에서, 작물 식물은, 예를 들어 WO2010/029311에 교시된 바와 같이 호모겐티세이트 솔라네실트랜스퍼라제를 과발현하도록 조작되어 왔다.
작물은 또한 유전자 조작 방법에 의해 유해 곤충에 대해 저항성을 갖게 한 것들, 예를 들어 Bt 옥수수(유럽 옥수수 천공충에 대해 저항성을 나타냄), Bt 목화(목화 바구미에 대해 저항성을 나타냄) 및 또한 Bt 감자(콜로라도 잎벌레에 대해 저항성을 나타냄)인 것으로 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 하이브리드이다. Bt 독소는 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 세균에 의해 천연적으로 형성되는 단백질이다. 독소, 또는 이러한 독소를 합성할 수 있는 유전자도입 식물의 예는 EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 및 EP-A-427 529에 기재되어 있다. 살곤충 저항성을 코딩하고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 유전자도입 식물의 예는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®이다. 식물 작물 또는 이의 종자 재료는 제초제에 대해 저항성을 나타내고, 동시에 곤충 섭식에 대해 저항성을 나타낼 수 있다("다형질" 유전자도입 품종("stacked" transgenic event)). 예를 들어, 종자는 살곤충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가지면서, 동시에 글리포세이트에 대해 내성을 나타낼 수 있다.
작물은 또한, 통상적인 육종 또는 유전자 조작 방법에 의해 수득되고 이른바 산출 특성(output trait)(예를 들어, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양가 및 개선된 향미)을 갖는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
기타 다른 유용한 식물은 잔디(turf grass), 예를 들어 골프-코스, 잔디밭, 공원 및 길가에 존재하거나, 떼장(sod)을 위해 상업용으로 성장된 것들, 및 관상용 식물, 예컨대 꽃 또는 관목을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 조성물은 통상적으로 매우 다양한 단자엽 및 쌍자엽 잡초종을 방제하는 데 사용될 수 있다. 통상적으로 방제될 수 있는 단자엽 종의 예에는 알로페쿠루스 미오수로이데스(Alopecurus myosuroides), 아베나 파투아(Avena fatua), 브라키아리아 플란타기네아(Brachiaria plantaginea), 브로무스 텍토룸(Bromus tectorum), 시페루스 에스쿨렌투스(Cyperus esculentus), 디기타리아 산구이날리스(Digitaria sanguinalis), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli), 롤리움 페렌네(Lolium perenne), 롤리움 물티플로룸(Lolium multiflorum), 파니쿰 밀리아세움(Panicum miliaceum), 포아 안누아( Poa annua), 세타리아 비리디스(Setaria viridis), 세타리아 파베리(Setaria faberi) 및 소르굼 비콜로르(Sorghum bicolor)가 포함된다. 방제될 수 있는 쌍자엽 종의 예에는 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti), 아마란투스 레트로플렉수스(Amaranthus retroflexus), 비덴스 필로사(Bidens pilosa), 케노포디움 알붐(Chenopodium album), 에우포르비아 헤테로필라(Euphorbia heterophylla), 갈리움 아파린(Galium aparine), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea), 코키아 스코파리아(Kochia scoparia), 폴리고눔 콘볼불루스(Polygonum convolvulus), 시다 스피노사(Sida spinosa), 시나피스 아르벤시스(Sinapis arvensis), 솔라눔 니그룸(Solanum nigrum), 스텔라리아 메디아(Stellaria media), 베로니카 페르시카(Veronica persica) 및 크산티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)이 포함된다. 잡초는 또한 작물 식물로 간주될 수 있지만, 작물 영역 밖에서 성장하고 있거나('탈출작물(escape)'), 상이한 작물의 이전의 식재(planting)로부터 남겨진 종자로부터 성장하는('자원작물(volunteer)') 식물을 포함할 수 있다. 이러한 자원작물 또는 탈출작물은 특정한 기타 다른 제초제에 대해 내성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 다양한 양태 및 구현예가 이제 예로서 더 상세히 설명될 것이다. 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 세부사항의 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
제조예
실시예 1 7-(2- 벤질옥시 -3,6- 디클로로 -페닐)-8- 하이드록시 -5,5-디메틸-퀴녹살린-6-온의 제조
Figure pct00043
1.1 2-알릴-3,6- 디클로로 -페놀
2-알릴옥시-1,4-디클로로-벤젠(1.0 g, 4.9 mmol) 및 DMF(0.1 mL)의 혼합물을 220℃의 외부 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 진공 중에서 농축시켜, 갈색 오일로서 2-알릴-3,6-디클로로-페놀(0.99 g, 99%)을 제공하였다.
Figure pct00044
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 7.18-7.08 (m, 1H) 6.95-6.85 (m, 1H) 6.02-5.84 (m, 1H) 5.71 (s, 1H) 5.14-4.99 (m, 2H) 3.59 (dt, 2H).
1.2 3,6- 디클로로 -2-[( E )- 프로프 -1- 에닐 ]페놀
칼륨 tert-부톡사이드(43.6 g, 369 mmol)를 디메틸설폭사이드(150 mL) 중 2-알릴-3,6-디클로로-페놀(30.0 g, 148 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 56℃(내부 온도)에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 이어서 0℃에서 HCl 수용액(150 mL, 2.0 M)에 부었다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, HCl 수용액(100 mL, 2.0 M)에 이어서 진한 HCl(10 mL)을 첨가함으로써 pH 1까지 추가로 산성화하였다. 혼합물을 Et2O(3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물(crude product)을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 3,6-디클로로-2-[(E)-프로프-1-에닐]페놀(27.8 g, 93%)을 제공하였다.
Figure pct00045
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 7.11 (d, 1H) 6.92 (d, 1H) 6.58-6.44 (m, 2H) 5.93 (s, 1H) 1.98 (d, 3H).
1.3 3,6- 디클로로 -2- 하이드록시 - 벤즈알데하이드
3 구 플라스크 내에서 디클로로메탄(210 mL) 및 메탄올(100 mL)의 혼합물 중 3,6-디클로로-2-[(E)-프로프-1-에닐]페놀(22.0 g, 108 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. 오존을 4 시간 동안 용액을 통해 버블링하였다. 공기를 10 분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 용액을 통한 가스의 버블링을 중지시키고, 디메틸 설파이드(59.7 mL, 813 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시키고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 에탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 황색 고체로서 3,6-디클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드(7.03 g, 34%)를 제공하였다.
Figure pct00046
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 12.44 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 7.53 (d, 1H) 6.95 (d, 1H).
1.4 2- 벤질옥시 -3,6- 디클로로 - 벤즈알데하이드
벤질 브로마이드(1.60 mL, 14.1 mmol)를 아세톤(64 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)의 혼합물 중 3,6-디클로로-2-하이드록시-벤즈알데하이드(2.45 g, 12.8 mmol) 및 탄산칼륨(1.95 g, 14.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O(50 mL)로 희석시키고, 물(50 mL)에 이어서 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 2-벤질옥시-3,6-디클로로-벤즈알데하이드(2.84 g, 79%)를 제공하였다.
Figure pct00047
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 10.33 (s, 1H) 7.55 (d, 1H) 7.52 (dd, 2H) 7.47-7.36 (m, 3H) 7.23 (d, 1H) 5.11 (s, 2H).
1.5 디에틸 2-(3- 클로로피라진 -2-일) 프로판디오에이트
디에틸 말로네이트(25.4 mL, 167 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(80 mL) 중 2,3-디클로로피라진(10.0 g, 67.1 mmol) 및 탄산칼륨(23.1 g, 167 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 8 시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각되게 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디에틸 2-(3-클로로피라진-2-일)프로판디오에이트(12.9 g, 71%)를 제공하였다.
Figure pct00048
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.30 (q, 4H), 1.30 (t, 6H).
1.6 2-(3- 클로로피라진 -2-일)아세트산
NaOH 수용액(100 mL, 2.0 M)을 에탄올(100 ml) 중 디에틸 2-(3-클로로피라진-2-일)프로판디오에이트(10.0 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 이어서 HCl 수용액(150 mL, 1.0 M)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 Et2O로 분쇄(trituration)함으로써 정제하여, 백색 고체로서 2-(3-클로로피라진-2-일)아세트산(4.35 g, 69%)을 제공하였다.
Figure pct00049
(M-H)- = 171 m/z
1.7 에틸 2-(3- 클로로피라진 -2-일)아세테이트
1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 (3-클로로피라진-2-일)-아세트산(2.00 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에탄올(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-클로로피라진-2-일)아세테이트(1.93 g, 83%)를 제공하였다.
Figure pct00050
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δH: 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.30 (t, 3H).
1.8 에틸 2-(3- 클로로피라진 -2-일)-2- 메틸 - 프로파노에이트
리튬 헥사메틸디실라지드 용액(7.50 mL, THF 중 1.0 M, 7.50 mmol)을 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중 에틸 2-(3-클로로피라진-2-일)아세테이트(1.00 g, 4.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메틸 요오다이드(0.37 mL, 5.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 리튬 헥사메틸디실라지드의 두 번째 분량(7.50 mL, THF 중 1.0 M, 7.50 mmol)을 첨가하였다. 메틸 요오다이드(0.37 mL, 5.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl 수용액(10 mL, 1.0 M)을 첨가함으로써 켄칭하고, 이어서 H2O(10 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸-프로파노에이트(0.70 g, 61%)를 제공하였다.
Figure pct00051
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δH: 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.19 (t, J=7.04, 3H).
1.9 2- 벤질옥시 -1,4- 디클로로 -3- 에티닐 -벤젠
아세토니트릴(250 mL) 중 K2CO3(7.40 g, 53.4 mmol)의 교반 현탁액에 토실 아지드(4.22 g, 3.3 mL, 21.4 mmol)를 적가하였다. 이어서, 1-디메톡시포스포릴프로판-2-온[CAS 번호: 4202-14-6](3.60 g, 3.0 mL, 21.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(100 mL) 중 2-벤질옥시-3,6-디클로로-벤즈알데하이드(5.0 g, 17.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 증발 건조시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기물을 유지하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-벤질옥시-1,4-디클로로-3-에티닐-벤젠(2.2 g, 45%)을 제공하였다.
Figure pct00052
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 7.55 (d, J=7.0, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.7, 1H), 7.14 (d, J=8.7, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (s, 1H).
1.10 에틸 2-[3-[2-(2- 벤질옥시 -3,6- 디클로로 -페닐) 에티닐 ] 피라진 -2-일]-2-메틸-프로파노에이트
에틸 2-(3-클로로피라진-2-일)-2-메틸-프로파노에이트(810 mg, 3.54 mmol), Cs2CO3(3.5 g, 10.62 mmol) 및 아세토니트릴(10 mL)의 혼합물을 15 분 동안 아르곤으로 탈기하였다. PdCl2(dppf)(130 mg, 0.177 mmol) 및 Xantphos(154 mg, 0.266 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 아르곤으로 다시 탈기하였다. 2-벤질옥시-1,4-디클로로-3-에티닐-벤젠(1.47 g, 5.31 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응물을 아르곤 분위기 하에서 80℃ 내지 85℃의 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였으며, 알킨의 소비가 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-[2-(2-벤질옥시-3,6-디클로로-페닐)에티닐]피라진-2-일]-2-메틸-프로파노에이트(351 mg, 22%)를 제공하였다.
Figure pct00053
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 8.51-8.48 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.17 (d, J=8.64, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.02 (t, J=7.12, 3H).
1.11 2-[3-[2-(2- 벤질옥시 -3,6- 디클로로 -페닐) 에티닐 ] 피라진 -2-일]-2- 메틸 -프로판산
에탄올(4 mL) 중 에틸 2-[3-[2-(2-벤질옥시-3,6-디클로로-페닐)에티닐]피라진-2-일]-2-메틸-프로파노에이트(450 mg, 95.87 mmol)의 교반 용액에 상온에서 4 M NaOH(2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 시간 동안 가열 환류하였다. 에탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, 2 M HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(× 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색(off-white) 고체로서 2-[3-[2-(2-벤질옥시-3,6-디클로로-페닐)에티닐]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산(180 mg, 43%)을 제공하였다.
Figure pct00054
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH: 12.59 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.7, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.7, 1H), 7.33-7.32 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 1.64 (s, 6H).
1.12 5-[(2- 벤질옥시 -3,6- 디클로로 -페닐)메틸렌]-8,8-디메틸- 피라노[3,4-b]피라진 -7-온
디클로로메탄(1 mL) 중 2-[3-[2-(2-벤질옥시-3,6-디클로로-페닐)에티닐]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산(40 mg, 0.091 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 탈기하고, 이어서 K2CO3(3 mg, 0.0217 mmol) 및 AuCl(4 mg, 0.017 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC 분석은 출발 물질의 소비를 나타내었으며, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-[(2-벤질옥시-3,6-디클로로-페닐)메틸렌]-8,8-디메틸-피라노[3,4-b]피라진-7-온(18 mg, 45%, E/Z 기하형태는 결정되지 않음)을 제공하였다.
Figure pct00055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH: 8.76-8.75 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.8, 1H), 7.43 (d, J=8.7, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
1.13 7-(2- 벤질옥시 -3,6- 디클로로 -페닐)-8- 하이드록시 -5,5-디메틸-퀴녹살린-6-온
아세토니트릴(2 mL) 중 5-[(2-벤질옥시-3,6-디클로로-페닐)메틸렌]-8,8-디메틸-피라노[3,4-b]피라진-7-온(150 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에, 건조된 분말형 분자체에 이어서 트리에틸아민(103 mg, 142 μL, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 10 분 동안 교반한 후, 아세톤 시아노히드린(17.4 mg, 19 μL, 0.204 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 덩어리를 냉각되게 하고, 아세토니트릴(10 mL)로 희석시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 10%w/v 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리시키고 유지하고, 수성 층을 재추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물이 풍부한 검(gum)을 수득하고, 이것을 헥산 중 10%v/v 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 황백색 고체로서 7-(2-벤질옥시-3,6-디클로로-페닐)-8-하이드록시-5,5-디메틸-퀴녹살린-6-온(40 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00056
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH: 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.6, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.08-7.07 (m, 3H), 4.97 (d, J=11.4, 1H), 4.86 (d, J=11.7, 1H), 1.56, s, 3H), 1.44 (s, 3H).
실시예 2 7-(2- 벤질옥시 -3- 클로로 -6- 플루오로 -페닐)-5,5-디메틸-6,6- 디옥소 -티오피라노[3,4-b]피라진-8-올의 제조
Figure pct00057
2.1 메틸 3- 메틸피라진 -2- 카르복실레이트
메탄올(127 mL) 중 3-메틸피라진-2-카르복실산(5.00 g, 36.2 mmol)의 냉각된 현탁액에 진한 황산(13.5 g, 7.34 mL, 127 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류하였다. 이 시간 후에, LC/MS 분석은, 원하는 생성물에 상응하는 질량과 함께, 단지 단일 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 과량의 수성 2 N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 유지하고, 수성 층을 디클로로메탄의 추가 2 회 분량으로 재추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 황색 고체로서 원하는 에스테르(3.7 g, 67%)를 수득하였다. 생성물을 후속 반응에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00058
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
2.2 메틸 3-( 브로모메틸 ) 피라진 -2- 카르복실레이트
벤조트리플루오라이드(71 mL) 중 메틸 3-메틸피라진-2-카르복실레이트(3.6 g, 24 mmol)의 교반 현탁액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(3.7 g, 13 mmol) 및 2,2'-아조디이소부티로니트릴[AIBN](0.39 g, 0.34 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가열 환류하고, LC/MS로 모니터링하였다. 4 시간 후, LC/MS 분석은 출발 물질의 소비를 나타내었다. 반응물을 냉각되게 하고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 원하는 브로마이드(3.6 g, 16 mmol, 66%)를 제공하였다.
Figure pct00059
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 3H).
2.3 메틸 3-( 아세틸설파닐메틸 ) 피라진 -2- 카르복실레이트
아세톤(47 mL) 중 메틸 3-(브로모메틸)피라진-2-카르복실레이트(3.6 g, 16 mmol)의 교반 용액에 티오아세트산칼륨(2.2 g, 19 mmol)을 첨가하였다. 첨가 시에, 베이지색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 상온에서 19 시간 동안 교반하였다.
이 시간 후에, 반응물은 암갈색이었다. LC/MS 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 원하는 티오에스테 르(3.5 g, 15 mmol, 99%)를 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00060
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δH = 8.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 3H).
2.4 2- 알릴옥시 -1- 클로로 -4- 플루오로 -벤젠
아세톤(100 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-페놀(100 g, 682 mmol)의 용액을 실온에서 아세톤(1.0 L) 중 탄산칼륨(105 g, 751 mmol)의 교반 현탁액에 적가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서 50℃까지 가열하였다. 아세톤(100 mL) 중 알릴 브로마이드(90.8 g, 65.0 mL, 751 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류하였다.
GC/MS 분석은 2-클로로-5-플루오로-페놀의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 아세톤으로 세척하고, 이 액체를 진공 중에서 농축시켜 조 오렌지색 오일(126.9 g)을 제공하였다. 조 혼합물을 진공 증류에 의해 정제하여, 무색 오일로서 2-알릴옥시-1-클로로-4-플루오로-벤젠(108.0 g, 579 mmol, 84.8%)을 수득하였다.
Figure pct00061
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δH: 7.31 (dd, J = 8.7 및 6.0, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H), 6.06 (tdd, J = 17.3, 10.5 및 5.1, 1H), 5.49 (qd, J = 17.3, 1.6, 1H), 5.35 (qd, J = 10.6, 1.4, 1H), 4.60 (td, J = 5.1 및 1.5, 2H).
2.5 2-알릴-6- 클로로 -3- 플루오로 -페놀
1-메틸피롤리딘-2-온(222 mL) 중 2-알릴옥시-1-클로로-4-플루오로-벤젠(111 g, 595 mmol)을 블라스트 실드(blast shield) 뒤에서 190℃(외부 온도)에서 18 시간 동안 가열하였다. GC/MS 분석은 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 상온까지 냉각되게 하고, 이어서 EtOAc(300 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물(2 × 200 mL)에 이어서 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기물을 분리하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 흑색 오일(132 g)을 수득하였다. 이 물질을 NaOH 수용액(300 mL, 2.0 M) 중에 용해시키고, 이어서 Et2O(3 × 200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 유지하고, 진한 염산(80 mL)을 첨가함으로써 pH 1까지 산성화하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 × 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 흑색 오일(109 g)을 제공하였다. 1H NMR 분석은 2-알릴-6-클로로-3-플루오로-페놀:4-알릴-2-클로로-5-플루오로-페놀의 10:1 혼합물을 나타내었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δH = 7.16 (1 H, dd, J = 8.9 및 5.7), 6.64 (1 H, t, J = 8.8), 5.96 (1 H, ddt, J = 16.8, 10.4 및 6.2), 5.70 (1 H, d, J = 1.3), 5.16-4.99 (2 H, m), 3.46 (2 H, dd, J = 6.2 및 1.5).
2.6 3-알릴-2- 벤질옥시 -1- 클로로 -4- 플루오로 -벤젠
벤질 브로마이드(2.6 g, 1.8 mL, 15 mmol)를 아세톤(27 mL) 중 2-알릴-6-클로로-3-플루오로-페놀(2.5 g, 13 mmol) 및 탄산칼륨(2.1 g, 15 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류에서 가열하였다.
이 시간 후에, TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 3-알릴-2-벤질옥시-1-클로로-4-플루오로-벤젠(2.5 g, 9.0 mmol, 67%)을 수득하였다.
Figure pct00062
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.84 (t, J=8.6 Hz, 1H), 5.93 (ddt, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 2H).
2.7 2-(2- 벤질옥시 -3- 클로로 -6- 플루오로 -페닐)아세트산
염화루테늄(III)(0.13 g, 0.64 mmol)을 물(96 mL), 아세토니트릴(64 mL) 및 에틸 아세테이트(64 mL)의 혼합물 중 3-알릴-2-벤질옥시-1-클로로-4-플루오로-벤젠(8.9 g, 32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 과요오드산나트륨(34 g, 160 mmol)을 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 30 분의 기간에 걸쳐 일부씩(9 회 분량) 첨가하였다. LC/MS 분석은 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 물(100 mL) 중 메타중아황산나트륨(61 g, 320 mmol)의 용액을 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 산화제에 대한 전분-요오다이드 시험은 음성이었다. 혼합물을 상 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축시켜 갈색 고체(9.171 g)를 수득하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(4.94 g)를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 - 이소헥산으로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 원하는 카르복 실산(4.199 g, 14.25 mmol, 44%)을 제공하였다.
Figure pct00063
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH = 7.49-7.31 (6 H, m), 6.88 (1 H, t, J = 8.7), 5.05 (2 H, s), 3.68 (2 H, d, J = 1.6).
2.8 2- 벤질옥시 -3-( 브로모메틸 )-1- 클로로 -4- 플루오로 -벤젠
디클로로메탄(70 ml) 중 2-(2-벤질옥시-3-클로로-6-플루오로-페닐)아세트산(1.3 g, 4.4 mmol)의 교반 냉각된 용액에 염화옥살릴(3.8 ml, 44 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물이 담긴 플라스크를 알루미늄 포일로 완전히 덮어서 광을 배제시켰다. 브로모트리클로로메탄(50 ml)에 이어서 2-메르캅토-피리딘-1-옥사이드 나트륨 염(658 mg, 4.4 mmol)을 암소에서 반응 덩어리에 첨가하고, 그것을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 광에 개방시키고, 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 덩어리를 디클로로메탄 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켜, 심적색 고체로서 원하는 브로마이드(0.69 g, 48%)를 수득하였다.
Figure pct00064
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 6.88 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (d, J=1.6 Hz, 2H).
2.9 메틸 3-[(2- 벤질옥시 -3- 클로로 -6- 플루오로 -페닐) 메틸설파닐메틸 ]
피라진 -2- 카르복실레이트
메탄올(44 mL) 중 메틸 3-(아세틸설파닐메틸)피라진-2-카르복실레이트(1.1 g, 4.9 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.3 g, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. 2-벤질옥시-3-(브로모메틸)-1-클로로-4-플루오로-벤젠(1.8 g, 5.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 3 일 동안 교반을 계속하였다.
이 시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 원하는 설파이드(0.76 g, 1.8 mmol, 36%)를 제공하였다.
Figure pct00065
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δH = 8.54-8.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 6.82 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 3H), 3.83 (d, J=1.5 Hz, 2H).
2.10 메틸 3-[(2- 벤질옥시 -3- 클로로 -6- 플루오로 -페닐) 메틸설포닐메틸 ] 피라진 -2-카르복실레이트
디클로로메탄(19 mL) 중 메틸 3-[(2-벤질옥시-3-클로로-6-플루오로-페닐)메틸설파닐메틸]피라진-2-카르복실레이트(0.76 g, 1.8 mmol)의 교반 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산[mCPBA](0.91 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다.
반응물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 상들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄의 2 회의 추가 분량으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일로서 원하는 설폰(0.80 g, 1.7 mmol, 98%)을 제공하였다. 생성물을 후속 반응에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00066
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.67 - 8.59 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 4H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
2.11 7-(2- 벤질옥시 -3- 클로로 -6- 플루오로 -페닐)-5,5-디메틸-6,6- 디옥소 - 티오피라노[3,4-b]피라진 -8-올
질소 분위기 하에서 0℃까지 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(6.9 mL) 중 메틸 3-[(2-벤질옥시-3-클로로-6-플루오로-페닐)메틸설포닐메틸]피라진-2-카르복실레이트(0.80 g, 1.7 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 용액(1.7 mL, 1.7 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M)을 적가하였다. 반응 혼합물은 서서히 황색으로 그리고 이어서 오렌지색/갈색으로 바뀌었다. 반응물을 이 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.25 g, 0.11 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, LC/MS 분석은 모노-메틸화가 일어났음을 나타내었다. 추가의 칼륨 tert-부톡사이드 용액(1.7 mL, 1.7 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M)을 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.25 g, 0.11 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각을 중단하고, 혼합물을 상온에서 추가 17 시간 동안 교반하였다.
추가의 칼륨 tert-부톡사이드 용액(2.1 mL, 2.1 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 추가 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, LC/MS 분석은 원하는 디메틸화된 환화 생성물의 형성을 시사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 2 M 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 7-(2-벤질옥시-3-클로로-6-플루오로-페닐)-5,5-디메틸-6,6-디옥소-티오피라노[3,4-b]피라진-8-올(0.27 g, 0.59 mmol, 34%)을 제공하였다.
Figure pct00067
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=24.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.85 - 1.83 (m, 3H), 1.80 (s, 3H).
하기 표 1은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 15 개의 구체적인 예를 제공한다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
생물학적 실시예
B1 출아후 효능
다양한 시험종의 종자를 포트 내의 표준 토양에 파종한다: 솔라눔 니그룸(SOLNI), 아마란투스 레토플렉수스(AMARE), 세타리아 파베리(SETFA), 에키노클로아 크루스-갈리(ECHCG), 이포모에아 헤데라세아(IPOHE), 롤리움 페렌네(LOLPE). (24℃/16℃, 주/야; 14 시간 명; 65% 습도에서) 유리온실 내의 제어된 조건 하에서 (출아후) 8 일의 재배 후, 0.5% Tween 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5)을 함유하는 아세톤/물(50:50) 용액 중 기술적 활성 성분의 제형으로부터 유래된 수성 분무 용액을 식물에 분무한다. 화합물을 1000 g/ha 및 250 g/ha로 적용한다. 이어서, 시험 식물을 (24℃/16℃, 주/야; 14 시간 명; 65% 습도에서) 유리온실 내의 제어된 조건 하에서 유리온실 내에서 성장시키고, 일일 2 회 물을 준다. 13 일 후에, 이 시험을 식물에 야기된 백분율 손상에 대해 평가한다. 생물학적 활성이 5 점 척도로 하기 표 B1에 나타나 있다(5 = 80% 내지 100%; 4 = 60% 내지 79%; 3 = 40% 내지 59%; 2 = 20% 내지 39%; 1 = 0% 내지 19%).
[표 B1]
1000 g /Ha의 비율로 출아후 적용 후의 화학식 I의 화합물에 의한 잡초종의 방제
Figure pct00071

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물,
    [화학식 I]
    Figure pct00072

    또는 이의 염 또는 N-옥사이드;
    (상기 식에서,
    A1은 CR1 또는 N이고;
    R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 할로겐, 시아노, 또는 하이드록실이고;
    A3은 C(O) 또는 S(O)2이고;
    G는 수소, 또는 C(O)R6이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수이고;
    각각의 Z는 독립적으로 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐이고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시-C1-C4알킬-, C1-C8할로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8할로알케닐, C2-C8알키닐, C2-C8할로알키닐, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-C1-C4알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C4알킬-, 또는 C1-C8알콕시카르보닐-이거나; R3a와 R3b는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합되어 3 원 내지 10 원 카르보사이클릭 고리 또는 4 원 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R6은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬-S-, -NR7R8, 및 하나 이상의 R9에 의해 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7과 R8은 함께, 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3알킬, C1-C3할로알키, C1-C3알콕시 및 C1-C3할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    단, A1이 CR1인 경우, A3은 C(O)임).
  2. 제1항에 있어서, G는 수소, 또는 C(O)R6이며, 여기서 R6은 이소프로필, tert-부틸, 메틸, 에틸, 프로파르길 또는 메톡시인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8할로알킬 또는 C2-C8알키닐인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐이고, 바이사이클릭 모이어티(moiety)에 대해 오르토(ortho) 위치에 있는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, C1-C3할로알콕시, 또는 할로겐이고, 벤질옥시 모이어티에 대해 오르토 위치에 있는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 C(O)인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 S(O)2인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 할로겐, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1 또는 2인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z는 독립적으로 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 제초성 화합물 및 농업적으로 허용되는 제형화 애쥬번트(formulation adjuvant)를 포함하는 제초성 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 살충제를 추가로 포함하는, 제초성 조성물.
  13. 원치 않는 식물 성장을 방제하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 제11항 또는 제12항에 따른 제초성 조성물을 원치 않는 식물에 또는 이의 서식지에 적용하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제초제로서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
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