KR20220035372A - 제초제로서의 치환 피리다지논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 제초제성 치환 페닐-피리다진-디온 및 치환 페닐-피리다지논 유도체뿐만 아니라 이러한 유도체의 제조를 위해 이용되는 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 유도체를 포함하는 제초제성 조성물뿐만 아니라 원치 않는 식물 성장을 방제하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 특히 유용한 식물 농작물에서의 잡초, 예컨대 활엽 쌍떡잎 잡초의 방제를 위한 용도와 관련해 확장된다.
[화학식 I]

Description

제초제로서의 치환 피리다지논
본 발명은 화학식 I의 제초제성 치환 페닐-피리다진-디온 및 치환 페닐-피리다지논 유도체뿐만 아니라 이러한 유도체의 제조를 위해 이용되는 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 유도체를 포함하는 제초제성 조성물뿐만 아니라 원치 않는 식물 성장의 제어에서 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 특히 유용한 식물 농작물에서 잡초, 예컨대 활엽 쌍떡잎 잡초의 제어에서의 용도로 추가 연장된다.
제초제성 피리다지논은 WO2009/086041에서 공지되어 있다. 또한, 제초제성 5/6원 헤테로사이클릴-치환 피리다지논은 WO2011/045271에서 공지되어 있다. 반면 WO2013/160126은 제초제성 활성을 나타내는 인돌릴-피리다지논 유도체를 기재한다.
본 발명은 화학식 I의 치환 페닐-피리다진-디온 및 치환 페닐-피리다지논 유도체가 뛰어나게 우수한 제초제성 활성을 나타낸다는 발견에 기반한다.
따라서 제1 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드가 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 알콕시, C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, 시아노-C1-C4 알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐 및 C2-C4 할로알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬-, C1-C6 알킬카보닐-, -S(O)mC1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, -C(C1-C3 알킬)=N-O-C1-C3 알킬 및 C2-C6 할로알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
G는 수소 또는 C(O)R3이고;
R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알콕시, -NR4R5 및 하나 이상의 R6에 의해 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 함께 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있고;
R6은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알키, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 사이클로프로필, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 또는 할로겐이고;
D는 치환 또는 비치환 나프탈렌 고리 시스템이거나, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 포화 또는 불포화, 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, D가 치환되는 경우 이는 적어도 하나의 고리 탄소 원자 상에서 R8로 치환되고/되거나 적어도 하나의 고리 질소 원자 상에서 R9에 의해 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 산소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 하이드록시알킬-, C1-C6 알킬카보닐-, C1-C6 할로알킬카보닐-, C3-C6 사이클로알킬카보닐-, C1-C6 알킬-S(O)m-, -S(O)m-C1-C6 할로알킬, -S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, -O-S(O)2C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 할로알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, 시아노-C1-C6-알킬-, -NR4R5, -C(C1-C3 알킬)=N-O-C1-C3 알킬, -C(S)NH2, C1-C6 알킬아미노티오카보닐-, 디(C1-C6 알킬)아미노티오카보닐-, C3-C6-사이클로알킬아미노-티오카보닐-S(O)2NH2, -S(O)2NHC(O)C1-C3 알킬, C1-C6 알킬아미노설포닐-, 디(C1-C6 알킬)아미노설포닐-, C3-C6-사이클로알킬아미노-설포닐-, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NHS-(O)2C1-C6 알킬, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, C1-C6 알킬카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 할로알킬카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알콕시카보닐아미노-, C1-C6 알콕시카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알킬설포닐아미노-, C1-C6 알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 할로알킬설포닐아미노-, C1-C6 할로알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C3-C6 사이클로알킬설포닐아미노-, C3-C6 사이클로알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알킬아미노카보닐아미노-, C1-C6 알킬아미노카보닐(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬아미노카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬아미노-카보닐(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 할로알킬)아미노카보닐아미노-, 디(C1-C6 할로알킬)아미노-카보닐(C1-C6-알킬)아미노-, 하이드록시아미노-, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알콕시아미노, C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 할로알콕시아미노, C1-C6 할로알콕시(C1-C6 알킬)아미노; 또는 페닐 고리, 5원~6원 헤테로아릴 고리 및 3원~6원 헤테로사이클릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 고리 시스템이고, 여기서 상기 고리 시스템은 0 내지 5개 R16에 의해 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C3-C6-사이클로알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 할로알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, 시아노-C1-C6-알킬-이거나, 페닐 고리, 5원~6원 헤테로아릴 고리 및 3원~6원 헤테로사이클릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 고리 시스템이고, 여기서 상기 고리 시스템은 0 내지 5개 R16에 의해 치환되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
W는
[화학식 W1]
또는
[화학식 W2]
, 또는
[화학식 W3]
이고,
상기 식에서,
"a"는 페닐-피리다지논/페닐-피리다진 디온 모이어티에 대한 부착점을 표시하고,
"b"는 고리 D에 대한 부착점을 표시하고,
R10, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이거나; R10 및 R12는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-C6 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고, 단 R11 또는 R13 중 하나가 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 경우, 다른 하나는 수소이다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 단일 거울상이성질체, 임의 비율의 거울상 이성질체 페어로서 존재할 수 있거나, 하나를 초과하는 비대칭 중심이 존재하는 경우 모든 가능한 비의 부분입체 이성질체를 함유할 수 있다. 전형적으로 거울상 이성질체 중 하나는 다른 가능성에 비해 증대된 생물학적 활성을 갖는다.
유사하게, 2치환 알켄이 존재하는 경우, 이들은 E 또는 Z 형태로 또는 임의 비율의 둘 다의 혼합물로 존재할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 대안적인 호변이체 형태로 평형을 이루어 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I-i의 화합물, 즉 R2가 수소이고 G가 수소인 화학식 I의 화합물은 적어도 3개의 호변이체 형태로 그릴 수 있다:
[화학식 I-i]
모든 호변이체 형태(단일 호변이체 또는 이들의 혼합물), 라세믹 혼합물 및 단일 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해되어야 한다.
단독으로 또는 더 큰 기(예컨대 알콕시, 알킬티오, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬아미노카보닐, 또는 디알킬아미노카보닐 등)의 일부로서의 각각의 알킬 모이어티는 직쇄 또는 분기쇄일 수 있다. 전형적으로 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실이다. 알킬기는 일반적으로 C1-C6 알킬기이지만(이미 더 좁게 정의된 경우 제외), 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬기(예컨대 메틸)이다.
알케닐 및 알키닐 모이어티는 직쇄 또는 분기쇄 형태일 수 있으며, 알케닐 모이어티는 적절한 경우 (E)- 또는 (Z)-배치일 수 있다. 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 전형적으로 C2-C4 알케닐 또는 C2-C4 알키닐, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 에티닐, 프로파길 또는 프로프-1-이닐이다. 알케닐 및 알키닐 모이어티는 임의 조합으로 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있다; 그러나 바람직하게는 하나의 이중 결합만(알케닐의 경우) 또는 하나의 삼중 결합만(알키닐의 경우) 함유한다.
바람직하게는, 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
본 명세서의 맥락에서, "아릴"이라는 용어는 바람직하게는 페닐을 의미한다. 본원에서 이용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직하게는, 모노사이클릭 고리 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유할 것이며, 바이사이클릭 고리 시스템은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유할 것이고, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다.
전형적으로, 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
전형적으로 바이-사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템은 인돌리진, 인돌, 이소-인돌, 3-H-인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 1-8-나프티리딘, 또는 프테리딘 고리 시스템으로 구성된 군으로부터 선택된다.
헤테로사이클릴기 및 헤테로사이클릭 고리(단독으로 또는 더 큰 기, 예컨대 헤테로사이클릴-알킬-의 일부로서)는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 고리 시스템이며, 모노- 또는 바이-사이클릭 형태일 수 있고, 부분 포화 또는 완전 포화일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택될 최대 2개의 헤테로원자를 함유할 것이다. 헤테로사이클릭기의 예에는 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐 및 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일이 포함된다. 헤테로원자로서 단일 산소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기가 가장 바람직하다.
할로겐(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포괄한다. 이는 다른 정의의 맥락에서의 할로겐, 예컨대 할로알킬 또는 할로페닐에도 동일하게 적용된다.
1개 내지 6개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 할로알킬기는, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸, 헵타플루오로-n-프로필 및 퍼플루오로-n-헥실이다.
알콕시기는 바람직하게는 1개 내지 6개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다. 알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시 또는 펜틸옥시 또는 헥실옥시 이성질체, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 2개의 알콕시 치환기가 동일한 탄소 원자 상에 존재할 수 있음도 이해되어야 한다.
할로알콕시는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시, 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
C1-C6 알킬-S- (알킬티오)는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 또는 tert-부틸티오, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오이다.
C1-C6 알킬-S(O)- (알킬설피닐)는, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸설피닐, sec-부틸설피닐 또는 tert-부틸설피닐, 바람직하게는 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.
C1-C6 알킬-S(O)2- (알킬설포닐)는, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐 또는 tert-부틸설포닐, 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
하기 Q기는 본원에서 피리다진 디온/피리다지논 모이어티로 불리며:
[화학식 Q]
여기서 B는 분자의 나머지에 대한(즉, 임의 치환된 페닐-W-D 모이어티에 대한) 부착점을 표시한다.
본 발명에는 또한 화학식 I의 화합물이 아민(예를 들어, 암모니아, 디메틸아민 및 트리에틸아민), 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염기 또는 사차 암모늄 염기와 형성할 수 있는 농업적으로 허용 가능한 염이 포함된다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 하이드록사이드, 옥사이드, 알콕사이드 및 하이드로겐 카보네이트 및 염 형성제로서 이용되는 카보네이트 중에서, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의, 특히 나트륨, 마그네슘 및 칼슘의 하이드록사이드, 알콕사이드, 옥사이드 및 카보네이트가 강조된다. 대응하는 트리메틸설포늄 염도 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에는 또한 염 형성 동안 형성될 수 있는 수화물이 포함된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, W, D, G, X, Y, Z, 및 m의 바람직한 값은 아래에 나타나며, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상기 값의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 당업자는 이러한 조합이 상호 배타적이 아닌 경우, 임의의 명시된 구현예 세트에 대한 값이 임의의 다른 구현예 세트의 값과 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 프로필(특히 n- 또는 c-프로필), 프로파길 또는 C1 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 프로파길 또는 C1 플루오로알킬이다. 더욱 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 프로파길이다. 가장 바람직하게는 R1은 메틸이다.
바람직하게는 R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐 및 C2-C6 할로알키닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 R2는 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸 및 메톡시메틸, 더욱 바람직하게는 클로로, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸 또는 메틸, 가장 바람직하게는 클로로 또는 메틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예 세트에서, R2는 수소이다. 추가 구현예 세트에서, R2는 사이클로프로필이며, 제3 구현예 세트에서 R2는 메틸이고, 제4 구현예 세트에서 R2는 트리플루오로메틸이고, 제5 구현예 세트에서 R2는 클로로이다. 본원에 기재된 바와 같이, G는 수소 또는 -C(O)-R3일 수 있고, R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알콕시, -NR4R5 및 하나 이상의 R6에 의해 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원에 정의된 바와 같이, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시- 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 이들은 함께 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는 R4 및 R5는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로 구성된 군으로부터 선택된다. R6은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R6은 할로겐, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 R3은 C1-C4 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C4 알콕시, 또는 -NR4R5이며, 여기서 R4 및 R5는 함께 모르폴리닐 고리를 형성한다. 보다 바람직하게는 R3은 이소프로필, t-부틸, 메틸, 에틸, 프로파길, 메톡시, 에톡시, 또는 tert-부톡시이다.
하나의 구현예 세트에서, G는 수소 또는 -C(O)-R3이며, 여기서 R3은 C1-C4 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 -C1-C3 알콕시이다. 추가 구현예 세트에서, G는 수소 또는 -C(O)-R3이며, 여기서 R3은 이소프로필, t-부틸, 메틸, 에틸, 프로파길 또는 메톡시이다. 그러나 G가 수소 또는 -C(O)-R3인 것이 특히 바람직하며, 여기서 R3은 이소프로필이다.
X는 바람직하게는 수소, 할로겐, 또는 C1 할로알킬, 보다 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 C1 플루오로알킬, 더욱 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이다. 하나의 구현예 세트에서, X는 피리다지논/피리다진-디온 모이어티(Q기)에 대해 오르소(6-위치)인 것이 바람직하다. X가 플루오로, 클로로 또는 C1-할로알킬(특히 C1 플루오로알킬)이고 피리다지논/피리다진-디온 모이어티(Q기)에 대해 오르소(6-위치)인 것이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, X는 플루오로이며 피리다지논/피리다진-디온 모이어티에 대해 오르소(6-위치)이다.
Y는 바람직하게는 수소, C1-C3 알킬, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게는 Y는 수소, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이다.
하나의 구현예 세트에서, Y가 -W-D 모이어티에 대해 오르소(3-위치)인 것이 바람직하다. 추가 구현예 세트에서, Y는 피리다지논/피리다진-디온 모이어티(Q기)에 대해 파라이다.
Y가 -W-D 모이어티에 대해 오르소(3-위치)이고 할로겐, 특히 클로로 또는 플루오로인 것이 특히 바람직하며; 보다 바람직하게는 클로로이다.
하나의 특히 바람직한 구현예 세트에서, X는 플루오로이며 피리다지논/피리다진-디온 모이어티에 대해 오르소(6-위치)이고 Y는 클로로이며 -W-D 모이어티에 대해 오르소(3-위치)이다.
본원에 기재된 바와 같이, D는 치환 또는 비치환 나프탈렌 고리 시스템이거나, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 포화 또는 불포화, 헤테로사이클릭 고리 시스템이며, D가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 고리 탄소 원자 상에서 R8로 치환되고/되거나 적절한 경우 고리 질소 원자 상에서 R9로 치환된다. 하나의 바람직한 구현예 세트에서, 고리 시스템 D는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
바람직하게는 D는 치환 또는 비치환 나프탈렌 고리 시스템이거나, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 보다 바람직하게는 D는 치환(본원에 기재된 바와 같이, 적어도 하나의 R8 및/또는 R9로) 또는 비치환 나프탈렌, 인돌리진, 인돌, 이소-인돌, 인돌린, 이소인돌린, 3-H-인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 벤조디옥솔, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 1-8-나프티리딘, 프테리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피라진 또는 1H-벤조트리아졸 고리 시스템이다.
더욱 더 바람직하게는 D는 치환(본원에 기재된 바와 같이, 적어도 하나의 R8 및/또는 R9로) 또는 비치환 나프탈렌, 인돌리진, 인돌, 이소-인돌, 3-H-인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 1-8-나프티리딘, 또는 프테리딘 고리 시스템이다.
이러한 구현예에서 더욱 바람직하게는, D는 치환(본원에 기재된 바와 같이) 또는 비치환 나프탈렌, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 인돌, 또는 벤족사졸 고리이다.
바람직하게는, 각각의 R8은 독립적으로 산소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 하이드록시알킬-, C1-C6 알킬카보닐-, C1-C6 할로알킬카보닐-, C3-C6 사이클로알킬카보닐-, C1-C6 알킬-S(O)m-, -S(O)m-C1-C6 할로알킬, -S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, -O-S(O)2C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 할로알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, 시아노-C1-C6-알킬-, -NR4R5, -C(C1-C3 알킬)=N-O-C1-C3 알킬, -C(S)NH2, C1-C6 알킬아미노티오카보닐-, 디(C1-C6 알킬)아미노티오카보닐-, C3-C6-사이클로알킬아미노-티오카보닐-S(O)2NH2, -S(O)2NHC(O)C1-C3 알킬, C1-C6 알킬아미노설포닐-, 디(C1-C6 알킬)아미노설포닐-, C3-C6-사이클로알킬아미노-설포닐-, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NHS-(O)2C1-C6 알킬, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, C1-C6 알킬카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 할로알킬카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알콕시카보닐아미노-, C1-C6 알콕시카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알킬설포닐아미노-, C1-C6 알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 할로알킬설포닐아미노-, C1-C6 할로알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C3-C6 사이클로알킬설포닐아미노-, C3-C6 사이클로알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알킬아미노카보닐아미노-, C1-C6 알킬아미노카보닐(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬아미노카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬아미노-카보닐(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 할로알킬)아미노카보닐아미노-, 디(C1-C6 할로알킬)아미노-카보닐(C1-C6-알킬)아미노-, 하이드록시아미노-, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알콕시아미노, C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 할로알콕시아미노, C1-C6 할로알콕시(C1-C6 알킬)아미노이며;
더욱 바람직하게는 각각의 R8은 독립적으로 산소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C3-C6사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬-, C1-C6 알킬카보닐-, C1-C6 알킬-S(O)m-, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, -C(C1-C3 알킬)=N-O-C1-C3 알킬 또는 C2-C6 할로알키닐이다.
더욱 더 바람직하게는 각각의 R8은 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시이다. 더욱 더 바람직하게는 각각의 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 클로로, 플루오로, 하이드록실, 또는 C1-C3 알콕시이다.
바람직하게는 각각의 R9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 또는 C1-C4 알킬티오이다. 더욱 바람직하게는 각각의 R9는 독립적으로, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이다. 더욱 더 바람직하게는 각각의 R9는 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 가장 바람직하게는 각각의 R9는 메틸이다.
m은 0, 1, 또는 2의 정수이다. 바람직하게는, m은 0 또는 2이다.
W는 링커 모이어티로 작용하여, 고리 시스템 D를 분자의 나머지로(즉 페닐-피리다지논/페닐-피리다진 디온 모이어티로) 연결한다. 링커가 W1 및 W3인 화학식 I의 화합물은 제초제성인 반면, 링커가 W2인 화학식 I의 화합물은 제초제성일 뿐만 아니라 W1 링커를 보유하는 화학식 I의 화합물의 생산에서 유용한 중간체일 수 있다. 따라서, 하나의 구현예 세트에서, W는 W1 또는 W3(바람직하게는 W1)인 반면, 두 번째 구현예 세트에서, W는 W2이다.
W의 구체예에는 -CH2-CH2-, 및 -CH=CH-, -C≡C-, 시스 및 트랜스 가 포함된다. 바람직한 구현예에서 W는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -C≡C-이다.
바람직하게는 R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 하나의 구현예 세트에서 R10, R11, R12, 및 R13은 모두 수소이다.
바람직하게는 R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 하나의 구현예 세트에서 R14 및 R15는 둘 다 수소이다.
화학식 I의 화합물에서의 하나의 바람직한 구현예 세트에서,
R1은 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 프로파길 또는 C1 플루오로알킬이며;
R2는 클로로, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸 또는 메틸이고;
G는 수소 또는 -C(O)-R3이고, 여기서 R3은 이소프로필, t-부틸, 메틸, 에틸, 프로파길, 메톡시, 에톡시, 또는 tert-부톡시이고;
X는 플루오로, 클로로 또는 C1-할로알킬이고 피리다지논/피리다진-디온 모이어티에 대해 오르소이고;
Y는 수소, 클로로, 플루오로, 또는 브로모이고 -W-D 모이어티에 대해 오르소이고;
D는 치환 또는 비치환 나프탈렌 고리 시스템이거나, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환, 8원~10원 바이사이클릭 포화, 부분 포화 또는 불포화, 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, D가 치환되는 경우 이는 적어도 하나의 고리 탄소 원자 상에서 R8로 및/또는 적어도 하나의 고리 질소 원자 상에서 R9에 의해 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
각각의 R9는 독립적으로, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이고;
W는 W1이고;
R10, R11, R12, 및 R13은 모두 수소이다.
화학식 I의 화합물에서의 보다 더 바람직한 구현예 세트에서,
R1은 메틸이며;
R2는 메틸이고;
G는 수소 또는 -C(O)-R3이고, 여기서 R3은 이소프로필, t-부틸, 메틸, 에틸, 프로파길, 메톡시, 에톡시, 또는 tert-부톡시이고;
X는 플루오로이고 피리다지논/피리다진-디온 모이어티에 대해 오르소이고;
Y는 클로로이고 -W-D 모이어티에 대해 오르소이고;
D는 치환 또는 비치환 나프탈렌, 인돌리진, 인돌, 이소-인돌, 인돌린, 이소인돌린, 3-H-인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 벤조디옥솔, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 1-8-나프티리딘, 프테리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피라진 또는 1H-벤조트리아졸 고리 시스템이고, D가 치환되는 경우 이는 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 R8로 및/또는 1개의 고리 질소 원자 상에서 R9로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 클로로, 플루오로, 하이드록실, 또는 C1-C3 알콕시이고;
R9는 C1-C4 알킬이고;
W는 W1이고;
R10, R11, R12, 및 R13은 모두 수소이다.
아래의 표 1 내지 4는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 2752개 구체예를 예시한다.
본 발명의 제초제성 화합물. X 및 Y의 위치를 설명하기 위해 사용된 넘버링 시스템은 단지 명확성을 위해 나타낸 것이다.
[화학식 I]
표 1은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 688개 화합물 A-1.001 내지 A-1.688을 제공하며, 여기서 G는 수소이고, W는 -CH2-CH2-이고 R1, R2, X, Y, D는 아래의 표 A에서 각각 화합물 번호 1.001 내지 1.688에 대해 정의된 바와 같다.
[표 A]
표 2는 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 688개 화합물 A-2.001 내지 A-2.688을 제공하며, 여기서 G는 수소이고, W는 (E)-CH=CH-이고 R1, R2, X, Y, D는 상기 표 A에서 각각 화합물 번호 1.001 내지 1.688에 대해 정의된 바와 같다.
표 3은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 688개 화합물 A-3.001 내지 A-3.688을 제공하며, 여기서 G는 -(C=O)iPr이고, W는 -CH2-CH2-이고 R1, R2, X, Y, D는 상기 표 A에서 각각 화합물 번호 1.001 내지 1.288에 대해 정의된 바와 같다.
표 4는 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 688개 화합물 A-4.001 내지 A-4.688을 제공하며, 여기서 G는 -(C=O)iPr이고, W는 (E)-CH=CH-이고 R1, R2, X, Y, D는 상기 표 A에서 각각 화합물 번호 1.001 내지 1.288에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있고, 여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, W, D, G, X, Y, Z 및 m은 (달리 명시적으로 언급되지 않는 한) 본원에서 전술된 정의를 갖는다.
본 발명의 소정 화합물(I-ii)은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화합물(2)로부터 제조될 수 있다. 화합물(I-ii)은 W가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 1
화합물(I-ii)은 -10 내지 100℃의 온도에서 적합한 촉매(예컨대 Pd/C, Pd/CaCO3, Rh/Al2CO3 또는 스폰지 니켈)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 에틸 아세테이트) 중 수소 기체를 이용한 화합물(2)의 촉매성 수소화에 의해 제조할 수 있다.
대안적으로, 화합물(I-ii)은 또한 -10 내지 100℃의 온도에서 적합한 촉매의 존재 하에 적합한 용매 중 적합한 수소원으로의 처리에 의한 화합물(2)의 촉매성 전달-수소화에 의해 제조할 수 있다. 적합한 시스템의 예는 Pd/C, Pd(OAc)2 또는 Pd(OH)2/C의 존재 하의 디클로로메탄/물 또는 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중 테트라하이드록시디보론(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 6107-6110) 또는 Pd/C의 존재 하의 에탄올 중 디에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실레이트(Tetrahedron Letters, 2009, 50, 1026)이다.
대안적으로, 화합물(I-ii)은 또한 -10 내지 200℃의 온도에서 적합한 용매 중 적합한 전구체로부터 원 위치 생성된 디이미드로의 환원에 의해 제조할 수 있다. 디이미드의 생성을 위해 적합한 시약의 예에는 임의로 적합한 염기의 존재 하의, 치환 아릴설포닐 하이드라지드, 예컨대 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 하이드라지드가 포함된다. 적합한 염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 카보네이트 및 나트륨 카보네이트가 포함된다. 적합한 용매에는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
화합물(2)은 기재된 스즈키 프로토콜(Suzuki Protocol) 또는 헥 프로토콜(Heck Protocol)에 따라, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화합물(3) 및 화합물(4)로부터 제조할 수 있다. 스즈키 프로토콜을 채택하는 경우, 화합물(4)은 유기붕소 화합물, 예컨대 붕산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보레이트 칼륨 염이다. 헥 프로토콜을 채택하는 경우, 화합물(4)은 스티렌이다.
반응식 2
스즈키 프로토콜
화합물(2)은 10 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매 중 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재 하에 화합물(4)로 화합물(3)을 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염기의 예는 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및 칼륨 플루오라이드이다. 적합한 촉매의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체[PdCl2(dppf).DCM], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], 및 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 적합한 용매의 예는 물, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이다. 여러 화합물(4)이 상업적으로 이용 가능하거나(예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(E)-2-(2-나프틸)비닐]-1,3,2-디옥사보로란) 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 스즈키 프로토콜에서 특히 유용성을 갖는 화합물(3)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(3-i)이다.
당업자는 스즈키 프로토콜의 조건이 에스테르기를 절단하기 쉬우므로, 원료(3)가 (G가 아실기이도록) 에스테르 모이어티를 함유하지만 (G가 수소이도록) 산물(2)은 함유하지 않는 반응 또한 반응식 2에 의해 설명될 수 있음을 이해할 것이다.
헥 프로토콜
화합물(2)은 10 내지 150℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재 하에 화합물(4)로 화합물(3)을 처리하여 제조할 수 있다. 추가 용매가 임의로 포함될 수 있다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이다. 적합한 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 트리-tert부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계 및 팔라다사이클 전-촉매, 예컨대 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)으로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 임의 추가 용매의 예는 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이다. 여러 화합물(4)이 상업적으로 이용 가능하거나(예컨대 2-비닐나프탈렌) 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 헥 프로토콜에서 특히 유용한 화합물(3)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(3-i)이다.
화합물(3-i)은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화합물(5)로부터 제조할 수 있다.
반응식 3
화합물(3-i)은 -10 내지 60℃의 온도에서 적합한 염기(예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 톨루엔) 중 이소부티릴 클로라이드로 화합물(5)을 처리하여 제조할 수 있다. 촉매(예컨대 4-(디메틸아미노)피리딘)가 임의로 포함될 수 있다.
화합물(5)은 50 내지 200℃의 온도에서 용매(예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔) 중 염기(예컨대 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드)와 함께 화합물(6)을 가열하여, 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화합물(6)로부터 제조할 수 있다. 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.
반응식 4
화합물(6)을 반응식 5에 나타낸 바와 같이 페닐아세트산(7)으로부터 제조할 수 있다.
반응식 5
반응식 5에 관해, 하이드라진(8)의 일례는 메틸하이드라진이며, 케토에스테르(10)의 일례는 에틸 피루베이트이다. 하이드라존(9)의 일례는 PCT 특허 출원 WO2016/008816에 기재된 방법에 따라 제조된 에틸(2E/Z)-2-(메틸하이드라조노)프로파노에이트이다. 페닐아세트산(7)의 일례는 반응식 10에 따라 합성할 수 있는 (2-브로모-6-플루오로-페닐)아세트산이다. 페닐아세트산(7)의 추가 예는 반응식 11에 따라 합성할 수 있는 (2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)아세트산이다.
본 발명의 소정 화합물(I-iii)은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 화합물(11)로부터 제조할 수 있거나 반응식 12에 나타낸 바와 같이 화합물(I-iv)로부터 제조할 수 있다. 화합물(I-iii)은 W가 -CH2-CH2-이고 G가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 6
화합물(I-iii)은 50 내지 200℃의 온도에서 용매(예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루) 중 염기(예컨대 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드)와 함께 화합물(11)을 가열하여 제조할 수 있다. 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.
화합물(11)은 아래의 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화합물(12)로부터 제조할 수 있다.
반응식 7
화합물(12)은 반응식 8에 나타낸 바와 같이 화합물(13)로부터 제조할 수 있다. 여러 화합물(13)이 상업적으로 이용 가능하다(예컨대 메틸 2-페닐아세테이트 및 메틸 2-(2-플루오로페닐)아세테이트).
반응식 8
반응식 8에 관해, 포스포란(15)을 반응식 9에 따라 제조할 수 있다.
반응식 9
반응식 9에 관해, 적합한 염기의 예는 나트륨 하이드리드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 및 칼륨 tert-부톡시드이다. 화합물(16)은 LG가 이탈기(예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트)인 친전자체이다. 여러 화합물(16)이 상업적으로 이용 가능하다(예컨대 4-클로로벤질 브로마이드 또는 2-클로로-5-클로로메틸티아졸).
반응식 10
반응식 10에 관해, (2-브로모-6-플루오로-페닐)아세트산 에틸 에스테르는 문헌[Lundgren et al. JACS 2016, 138, 13826-13829]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 11
반응식 11에 관해, 2-브로모-1-클로로-4-플루오로-벤젠은 상업적으로 이용 가능하다.
반응식 12
화합물(I-iii)은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 물 및 적합한 용매(예컨대 메탄올, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란)의 혼합물 중 금속 하이드록사이드(예컨대 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드)로 화합물(I-iv)을 처리하여; 또는 알코올 용매(예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중 금속 카보네이트(예컨대 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트)로 화합물(I-iv)을 처리하여 제조할 수 있다. 화합물(I-iv)은 W가 -CH2-CH2-이고 G가 C(O)R3인 화학식 I의 화합물이다.
화합물(2)은 기재된 스즈키 프로토콜 또는 헥 프로토콜에 따라 반응식 13에 나타낸 바와 같이 화합물(14) 및 화합물(15)로부터 제조할 수 있다. 스즈키 프로토콜을 채택하는 경우, 화합물(14)은 유기붕소 화합물, 예컨대 붕산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보레이트 칼륨 염이며 화합물(15)은 할라이드 또는 위(pseudo)-할라이드 화합물, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트이다. 헥 프로토콜을 채택하는 경우, 화합물(14)은 스티렌이며 화합물(15)은 할라이드 또는 위-할라이드 화합물, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트 등이다.
반응식 13
스즈키 프로토콜
화합물(2)은 10 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매 중 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재 하에 화합물(15)로 화합물(14)을 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염기의 예는 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및 칼륨 플루오라이드이다. 적합한 촉매의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체[PdCl2(dppf).DCM], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], 및 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 적합한 용매의 예는 물, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이 포함된다. 여러 화합물(15)이 상업적으로 이용 가능하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 스즈키 프로토콜에서 특히 유용한 화합물(14)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(14-i)이다.
당업자는 스즈키 프로토콜의 조건이 에스테르기를 절단하기 쉬우므로, 원료(14)가 (G가 아실기이도록) 에스테르 모이어티를 함유하지만 (G가 수소이도록) 산물(2)은 함유하지 않는 반응 또한 반응식 13에 의해 설명될 수 있음을 이해할 것이다.
헥 프로토콜
화합물(2)은 10 내지 150℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재 하에 화합물(15)로 화합물(14)을 처리하여 제조할 수 있다. 추가 용매가 임의로 포함될 수 있다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이다. 적합한 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 트리-tert부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계 및 팔라다사이클 전-촉매, 예컨대 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)으로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 임의 추가 용매의 예는 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이다. 여러 화합물(15)이 상업적으로 이용 가능하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 헥 프로토콜에서 특히 유용한 화합물(14)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(14-i)이다.
J가 유기붕소종, 예컨대 보론산 에스테르인 화합물(14-ii)은 반응식 14에 나타낸 바와 같이 화합물(3) 및 화합물(16)로부터 제조할 수 있다.
반응식 14
화합물(14-ii)은 10 내지 150℃의 온도에서 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재 하에 화합물(16)로 화합물(3)을 처리하여 제조할 수 있다. 추가 용매가 임의로 포함될 수 있다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이다. 적합한 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 트리-tert부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 임의 추가 용매의 예는 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이다. 여러 화합물(16), 예컨대 비닐보론산 MIDA 에스테르 또는 비닐보론산 피나콜 에스테르가 상업적으로 이용 가능하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 헥 프로토콜에서 특히 유용한 화합물(3)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(3-i)이다.
반응식 15
J가 수소인 화합물(14-iii)은 상기 반응식 15에 나타낸 바와 같이 화합물(3)로부터 제조할 수 있다.
화합물(14-iii)은 적합한 용매 중, 10 내지 150℃의 온도에서, 적합한 촉매의 존재 하에, 임의로 적합한 염기의 존재 하에, 트리부틸(비닐)스탄난으로 화합물(3)을 처리하여 제조할 수 있다. 임의 염기의 예는 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이다. 적합한 촉매의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체[PdCl2(dppf).DCM], 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)[Pd(PPh3)4], 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 트리-tert부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 및 팔라다사이클 전-촉매, 예컨대 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)으로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 적합한 용매의 예는 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이다. 특히 유용한 화합물(3)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(3-i)이다.
화합물(18)은 반응식 16에 나타낸 바와 같은 소노가시라(Sonogashira) 반응을 통해 화합물(3)로부터 제조할 수 있다.
반응식 16
화합물(18)은 10 내지 150℃의 온도에서, 적합한 염기 및 적합한 촉매(들)의 존재 하에 화합물(17)로 화합물(3)을 처리하여 제조할 수 있다. 임의로 추가 용매가 첨가될 수 있다. 적합한 염기의 예는 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이다. 적합한 촉매의 예는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드[Pd(PPh3)Cl2], 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 트리-tert부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 및 팔라다사이클 전-촉매, 예컨대 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)으로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 임의로 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드도 첨가될 수 있다. 적합한 추가 용매의 예는 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드이다. 특히 유용한 화합물(3)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(3-i)이다.
당업자는 소노가시라 반응의 조건이 에스테르기를 절단하기 쉬우므로, 원료(3)가 (G가 아실기이도록) 에스테르 모이어티를 함유하지만 (G가 수소이도록) 산물(18)은 함유하지 않는 반응 또한 반응식 16에 의해 설명될 수 있음을 이해할 것이다.
화합물(19)은 스즈키 반응을 통해, 반응식 17에 나타낸 바와 같이 화합물(3) 및 화합물(20)로부터 제조할 수 있고, 여기서 화합물(20)은 적합한 유기붕소종, 예컨대 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트 염이다.
반응식 17
화합물(19)은 10 내지 150℃의 온도에서, 적합한 용매 중 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재 하에 화합물(20)로 화합물(3)을 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염기의 예는 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및 칼륨 플루오라이드이다. 적합한 촉매의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체[PdCl2(dppf).DCM], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 트리-tert부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 트리사이클로헥실포스핀의 혼합물로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 팔라다사이클 전-촉매, 예컨대 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)으로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계, 및 팔라다사이클 전-촉매, 예컨대 클로로[(트리사이클로헥실포스핀)-2-(2'-아미노바이페닐)]팔라듐(II)으로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계이다. 적합한 용매의 예는 물, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이다. 일부 화합물(20)은 상업적으로 이용 가능하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다(예를 들어 문헌[Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 87-95]에 기재된 방법 참고). 스즈키 반응에서 특히 유용한 화합물(3)의 예는 G가 벤질인 벤질 에테르(3-ii)이다.
반응식 18
화합물(19-ii)은 -10 내지 100℃의 온도에서 적합한 촉매(예컨대 Pd/C, Pd/CaCO3, Rh/Al2CO3 또는 스폰지 니켈)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 에틸 아세테이트) 중 수소 기체를 이용한 화합물(19-i)의 촉매성 수소화에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 소정 화합물(I-ii)은 반응식 19에 나타낸 바와 같이 화합물(21)로부터 제조할 수 있다. 화합물(I-ii)은 W가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 19
화합물(I-ii)은 10 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매 중 적합한 염기 및 적합한 촉매의 존재 하에, [B]가 트리알킬 보란, 알킬 보론산, 알킬 보론산 에스테르 또는 알킬 칼륨 트리플루오로보레이트 염일 수 있는 화합물(21)을 화합물(15)로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염기의 예는 칼륨 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 캐슘(caesium) 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및 칼륨 플루오라이드이다. 적합한 촉매의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체[PdCl2(dppf).DCM], [1,3-비스(2,6-디-3-펜틸페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)디클로로팔라듐(II)[Pd-PEPPSI™-IPent], 팔라다사이클 전-촉매, 예컨대 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)[RuPhos-Pd-G2], [디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-바이페닐]-2-일]포스핀](메탄설포네이토-κO)[2'-(메틸아미노-κN)[1,1'-바이페닐]-2-일-κC]팔라듐[XPhos-Pd-G4], 및 [(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)디-tert-부틸 포스핀](메탄설포네이토-κO)[2'-(메틸아미노-κN)[1,1'-바이페닐]-2-일-κC]팔라듐[APhos-Pd-G4]으로부터 원 위치에서 형성된 촉매계이다. 적합한 용매의 예는 물, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔이다. 여러 화합물(15)이 상업적으로 이용 가능하거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 스즈키 프로토콜에서 특히 유용한 화합물(21)의 예는 G가 이소부티릴인 이소부티릴 에스테르(21-i)이다.
당업자는 스즈키 프로토콜의 조건이 에스테르기를 절단하기 쉬워서, 반응식 19가 또한 원료(21)가 에스테르 모이어티를 함유하지만 (G가 아실기임) 산물(I-ii)은 그렇지 않은(G가 수소임) 반응을 설명할 수 있음을 이해할 것이다.
반응식 20
화합물(21)은 0℃ 내지 100℃의 온도에서 적합한 촉매가 임의 첨가된 적합한 용매 중 적합한 브롬화수소 시약(22)을 사용하여 알칸(14-iii)을 브롬화수소화하여 제조할 수 있다. 브롬화수소화 시약의 예에는 보란, 디클로로보란, 디브로모보란, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란[피나콜보란], 1,3,2-벤조디옥사보롤[카테콜보란] 또는 9-보릴바이사이클로[3.3.1]노난[9-BBN]이 포함된다. 적합한 용매의 예에는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 2-메톡시-2-메틸-프로판[MTBE] 및 디에틸 에테르가 포함된다. 적합한 촉매의 예에는 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드[[Ir(COD)Cl]2], 및 4-디페닐포스파닐부틸(디페닐)포스판[DPPB]으로부터 원 위치에서 형성되는 촉매계가 포함된다[J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 9200-9201].
[B]가 알킬 보론산 에스테르인 경우, 이는 0℃ 내지 40℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄[DCM] 중 메틸 보론산[MeB(OH)2] 및 트리플루오로아세트산으로 처리하여 대응하는 보론산으로 전환시킬 수 있다(Org. Lett., 2019, 21, 3048-3052). [B]가 알킬 보론산 또는 에스테르인 경우, 이는 0 내지 40℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 아세톤 중 칼륨 수소플루오라이드로 처리하여 대응하는 알킬 칼륨 트리플루오로보레이트 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 미변형 형태로 제초제로 사용될 수 있지만, 이는 일반적으로 제형화 애주번트, 예컨대 담체, 용매 및 표면-활성 성분을 사용하여 다양한 방식으로 조성물로 제형화된다. 제형물은 다양한 물리적 형태, 예로 분진 분말, 겔, 수화성 분말, 수분산성 과립, 수분산성 정제, 발포성 펠렛, 유화성 농축물, 마이크로유화성 농축물, 수중유 에멀션, 오일-유동물, 수성 분산액, 유성 분산액, 현탁-에멀션, 캡슐 현탁액, 유화성 과립, 가용성 액체, 수용성 농축물(담체로서 물 또는 수-혼화성 유기 용매 함유), 함침 중합체 필름 형태, 또는 예로 문헌[the Manual on Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides, United Nations, First Edition, Second Revision (2010)]으로부터 공지된 다른 형태일 수 있다. 이러한 제형물은 직접 사용하거나 사용 전에 희석할 수 있다. 희석액은, 예를 들어, 물, 액체 비료, 마이크로영양분, 생물학적 유기체, 오일 또는 용매로 제조할 수 있다.
제형물은 미분 고체, 과립, 용액, 분산액 또는 에멀션 형태의 조성물을 수득하기 위해, 예로 활성 성분을 제형화 애주번트와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 활성 성분은 또한 다른 애주번트, 예컨대 미분된 고체, 미네랄 오일, 식물 또는 동물 기원의 오일, 식물 또는 동물 기원의 변형된 오일, 유기 용매, 물, 표면-활성 성분 또는 이의 조합과 함께 제형화될 수 있다.
활성 성분은 또한 매우 미세한 마이크로캡슐에 함유될 수 있다. 마이크로캡슐은 다공성 담체 중에 활성 성분을 함유한다. 이는 활성 성분이 제어되는 양으로 환경 내에 방출될 수 있도록(예로 서방형이도록) 한다. 마이크로캡슐은 보통 0.1마이크론 내지 500마이크론의 지름을 갖는다. 이들은 캡슐 중량의 약 25중량% 내지 95중량%의 양으로 활성 성분을 함유한다. 활성 성분은 모놀리식 고체 형태, 고체 또는 액체 분산액 중 미세 입자 형태 또는 적합한 용액 형태일 수 있다. 캡슐화막은, 예를 들어, 천연 또는 합성 고무, 셀룰로스, 스티렌/부타디엔 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레아, 폴리우레탄 또는 화학적으로 변형된 중합체 및 전분 잔테이트 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 중합체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분이 기재 성분의 고체 매트릭스 중 미분된 입자 형태로 함유되는 매우 미세한 마이크로캡슐이 형성될 수 있지만, 마이크로캡슐 자체가 캡슐화되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물의 제조에 적합한 제형화 애주번트는 자체 공지되어 있다. 액체 담체로서 하기가 사용될 수 있다: 물, 톨루엔, 자일렌, 석유 에테르, 식물성 오일, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논, 산 무수물, 아세토니트릴, 아세토페논, 아밀 아세테이트, 2-부타논, 부틸렌 카보네이트, 클로로벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥산올, 아세트산의 알킬 에스테르, 디아세톤 알코올, 1,2-디클로로프로판, 디에탄올아민, p-디에틸벤젠, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 아비에테이트, 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 1,4-디옥산, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디프록시톨, 알킬피롤리돈, 에틸 아세테이트, 2-에틸헥산올, 에틸렌 카보네이트, 1,1,1-트리클로로에탄, 2-헵타논, 알파-피넨, d-리모넨, 에틸 락테이트, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 감마-부티로락톤, 글리세롤, 글리세롤 아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 헥사데칸, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 아세테이트, 이소보르닐 아세테이트, 이소옥탄, 이소포론, 이소프로필벤젠, 이소프로필 미리스테이트, 락트산, 라우릴아민, 메시틸 옥사이드, 메톡시프로판올, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 라우레이트, 메틸 옥타노에이트, 메틸 올레에이트, 메틸렌 클로라이드, m-자일렌, n-헥산, n-옥틸아민, 옥타데칸산, 옥틸아민 아세테이트, 올레산, 올레일아민, o-자일렌, 페놀, 폴리에틸렌 글리콜, 프로피온산, 프로필 락테이트, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, p-자일렌, 톨루엔, 트리에틸 포스페이트, 트리에틸렌 글리콜, 자일렌설폰산, 파라핀, 미네랄 오일, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 고분자량 알코올, 예컨대 아밀 알코올, 테트라하이드로-푸르푸릴 알코올, 헥산올, 옥탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, N-메틸-2-피롤리돈 등.
적합한 고체 담체는, 예를 들어, 활석, 티타늄 디옥사이드, 엽납석 점토, 실리카, 아타풀가이트 점토, 규조토, 석회, 칼슘 카보네이트, 벤토나이트, 칼슘 몬모릴로나이트, 목화씨 껍질, 밀가루, 대두분, 경석, 목재분, 분쇄 호두껍질, 리그닌 및 유사한 성분이다.
다수의 표면-활성 성분이 고체 및 액체 제형물 모두에서, 특히 사용 전에 담체로 희석될 수 있는 제형물에서 유리하게 사용될 수 있다. 표면-활성 성분은 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 중합체성일 수 있고 이들은 유화제, 수화제 또는 현탁화제로서 또는 다른 목적을 위해 사용될 수 있다. 전형적인 표면-활성 성분에는, 예를 들어, 알킬 설페이트의 염, 예컨대 디에탄올암모늄 라우릴 설페이트; 알킬아릴설포네이트의 염, 예컨대 칼슘 도데실벤젠설포네이트; 알킬페놀/알킬렌 옥사이드 부가 산물, 예컨대 노닐페놀 에톡실레이트; 알코올/알킬렌 옥사이드 부가 산물, 예컨대 트리데실알코올 에톡실레이트; 비누, 예컨대 나트륨 스테아레이트; 알킬나프탈렌설포네이트의 염, 예컨대 나트륨 디부틸나프탈렌설포네이트; 설포숙시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예컨대 나트륨 디(2-에틸헥실)설포숙시네이트; 소르비톨 에스테르, 예컨대 소르비톨 올레에이트; 사차 아민, 예컨대 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드, 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체; 및 모노- 및 디-알킬포스페이트 에스테르의 염; 및 또한 예로 문헌[McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood New Jersey (1981)]에 기재된 추가 성분이 포함된다.
살충제 제형물에서 사용될 수 있는 추가 애주번트에는 결정화 저해제, 점도 변형제, 현탁화제, 염료, 항산화제, 발포제, 광 흡수제, 혼합 보조제, 소포제, 착화제, 중화 또는 pH-변형 성분 및 완충제, 부식 저해제, 향료, 수화제, 흡수 증강제, 마이크로-영양분, 가소화제, 활택제, 윤활제, 분산제, 증점제, 동결방지제, 살균제, 그리고 액체 및 고체 비료가 포함된다.
본 발명에 따른 조성물에는 식물 또는 동물 기원의 오일, 미네랄 오일, 이러한 오일의 알킬 에스테르 또는 이러한 오일 및 오일 유도체의 혼합물을 포함하는 첨가제가 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 중 오일 첨가제의 양은 일반적으로 적용되는 혼합물을 기준으로 0.01% 내지 10%이다. 예를 들어, 오일 첨가제는 분무 혼합물이 제조된 후 요망되는 농도로 분무 탱크에 첨가될 수 있다. 바람직한 오일 첨가제는 미네랄 오일 또는 식물 기원의 오일, 예를 들어 평지씨 오일, 올리브 오일 또는 해바라기 오일, 유화된 식물성 오일, 식물성 기원 오일의 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 유도체, 또는 동물 기원의 오일, 예컨대 어류 오일 또는 우지를 포함한다. 바람직한 오일 첨가제는 C8-C22 지방산의 알킬 에스테르, 특히 C12-C18 지방산의 메틸 유도체, 예를 들어 라우르산, 팔미트산 및 올레산의 메틸 에스테르(각각 메틸 라우레이트, 메틸 팔미테이트 및 메틸 올레에이트)를 포함한다. 여러 오일 유도체가 문헌[the Compendium of Herbicide Adjuvants, 10th Edition, Southern Illinois University, 2010]에서 공지되어 있다.
제초제성 조성물은 일반적으로 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.1 중량% 내지 95 중량%의 화학식 I의 화합물 및 바람직하게는 0 중량% 내지 25 중량%의 표면 활성 성분이 포함되는 1 중량% 내지 99.9 중량%의 제형화 애주번트를 포함한다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 0.1 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.1 중량% 내지 95 중량%의 본 발명의 화합물 및 바람직하게는 0 중량% 내지 25 중량%의 표면-활성 성분이 포함되는 1 중량% 내지 99.9 중량%의 제형화 애주번트를 포함한다. 상업적 제품은 바람직하게는 농축물로 제형화될 수 있는 반면, 최종 사용자는 보통 묽은 제형물을 채택할 것이다.
적용 비율은 넓은 한계 내에서 변하고, 토양의 성질, 적용 방법, 농작 식물, 방제될 해충, 지배적 기후 조건, 및 적용 방법에 의해 지배되는 다른 요인, 적용 시간 및 표적 농작물에 의존한다. 일반 가이드라인으로, 화합물은 1 ℓ/ha 내지 2000 ℓ/ha, 특히 10 ℓ/ha 내지 1000 ℓ/ha의 비율로 적용될 수 있다.
바람직한 제형물은 하기 조성(중량%)을 가질 수 있다:
유화성 농축물:
활성 성분 1% 내지 95%, 바람직하게는 60% 내지 90%
표면-활성제: 1% 내지 30%, 바람직하게는 5% 내지 20%
액체 담체: 1% 내지 80%, 바람직하게는 1% 내지 35%
분진:
활성 성분 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5%
고체 담체: 99.9% 내지 90%, 바람직하게는 99.9% 내지 99%
현탁 농축물:
활성 성분 5% 내지 75%, 바람직하게는 10% 내지 50%
물: 94% 내지 24%, 바람직하게는 88% 내지 30%
표면-활성제: 1% 내지 40%, 바람직하게는 2% 내지 30%
수화성 분말:
활성 성분 0.5% 내지 90%, 바람직하게는 1% 내지 80%
표면-활성제: 0.5% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 15%
고체 담체: 5% 내지 95%, 바람직하게는 15% 내지 90%
과립:
활성 성분 0.1% 내지 30%, 바람직하게는 0.1% 내지 15%
고체 담체: 99.5% 내지 70%, 바람직하게는 97% 내지 85%
본 발명의 조성물은 적어도 하나의 추가적인 살충제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 또한 다른 제초제 또는 식물 성장 조절제와의 조합으로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서 추가적인 살충제는 제초제 및/또는 제초제 독성완화제이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 다양한 제초제성 혼합물을 제공하기 위해 하나 이상의 다른 제초제와의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 구체예에는 (여기서 "I"는 화학식 I의 화합물을 나타냄): - I + 아세토클로르; I + 아시플루오르펜(아시플루오르펜-나트륨 포함); I + 아클로니펜; I + 아메트린; I + 아미카르바존; I + 아미노피랄리드; I + 아미노트리아졸; I + 아트라진; I + 베플루부타미드-M; I + 벤퀴트리온; I + 벤설푸론(벤설푸론-메틸 포함); I + 벤타존; I + 바이사이클로피론; I + 빌라나포스; I + 비스피리박-나트륨; I + 빅슬로존; I + 브로마실; I + 브로목시닐; I + 부타클로르; I + 부타페나실; I + 카르펜트라존(카르펜트라존-에틸 포함); I + 클로란설람(클로란설람-메틸 포함); I + 클로리무론(클로리무론-에틸 포함); I + 클로로톨루론; I + 클로르설푸론; I + 신메틸린; I + 클라시포스; I + 클레토딤; I + 클로디나폽(클로디나폽-프로파길 포함); I + 클로마존; I + 클로피랄리드; I + 사이클로피라닐; I + 사이클로피리모레이트; I + 사이클로설파무론; I + 사이할로폽(사이할로폽-부틸 포함); I + 2,4-D(이의 콜린 염 및 2-에틸헥실 에스테르 포함); I + 2,4-DB; I + 데스메디팜; I + 디캄바(이의 알루미늄, 아미노프로필, 비스-아미노프로필메틸, 콜린, 디클로로프로프, 디글리콜아민, 디메틸아민, 디메틸암모늄, 칼륨 및 나트륨 염 포함); I + 디클로설람; I + 디플루페니칸; I + 디플루펜조피르; I + 디메타클로르; I + 디메텐아미드-P; I + 디콰트 디브로마이드; I + 디우론; I + 에피리페나실; I + 에탈플루랄린; I + 에토푸메세이트; I + 페녹사프로프-P(페녹사프로프-P-에틸 포함); I + 페녹사설폰; I + 펜퀴노트리온; I + 펜트라즈아미드; I + 플라자설푸론; I + 플로라설람; I + 플로르피라욱시펜(플로르피라욱시펜-벤질 포함); I + 플루아지폽(플루아지폽-P-부틸 포함); I + 플루카르바존(플루카르바존-나트륨 포함); I + 플루펜아세트; I + 플루메트설람; I + 플루미옥사진; I + 플루오메투론; I + 플루피르설푸론(플루피르설푸론-메틸-나트륨 포함); I + 플루록시피르(플루록시피르-멥틸 포함); I + 포메사펜; I + 포람설푸론; I + 글루포시네이트(이의 암모늄 염 포함); I + 글리포세이트(이의 디암모늄, 이소프로필암모늄 및 칼륨 염 포함); I + 할라욱시펜(할라욱시펜-메틸 포함); I + 할록시폽(할록시폽-메틸 포함); I + 헥사지논; I + 히단토시딘; I + 이마자목스; I + 이마자픽; I + 이마자피르; I + 이마제타피르; I + 인다지플람; I + 요오도설푸론(요오도설푸론-메틸-나트륨 포함); I + 아이오펜설푸론(아이오펜설푸론-나트륨 포함); I + 아이옥시닐; I + 이소프로투론; I + 이속사플루톨; I + 란코트리온; I + MCPA; I + MCPB; I + 메코프롭-P; I + 메소설푸론(메소설푸론-메틸 포함); I + 메소트리온; I + 메타미트론; I + 메타자클로르; I + 메티오졸린; I + 메톨라클로르; I + 메토설람; I + 메트리부진; I + 메트설푸론; I + 나프로파마이드; I + 니코설푸론; I + 노르플루라존; I + 옥사디아존; I + 옥사설푸론; I + 옥시플루오르펜; I + 파라콰트 디클로라이드; I + 펜디메탈린; I + 페녹스설람; I + 펜메디팜; I + 피클로람; I + 피녹사덴; I + 프레틸라클로르; I + 프리미설푸론-메틸; I + 프로메트린; I + 프로파닐; I + 프로파퀴자폽; I + 프로피리설푸론; I + 프로피즈아미드; I + 프로설포카르브; I + 프로설푸론; I + 피라클로닐; I + 피라플루펜(피라플루펜-에틸 포함): I + 피라설포톨; I + 피리데이트; I + 피리프탈리드; I + 피리미설판; I + 피록사설폰; I + 피록스설람; I + 퀸클로락; I + 퀸메락; I + 퀴잘로폽(퀴잘로폽-P-에틸 및 퀴잘로폽-P-테푸릴 포함); I + 림설푸론; I + 사플루페나실; I + 세톡시딤; I + 시마진; I + S-메탈로클로르; I + 설펜트라존; I + 설포설푸론; I + 테부티우론; I + 테푸릴트리온; I + 템보트리온; I + 테르부틸아진; I + 테르부트린; I + 테트플루피롤리메트; I + 티엔카르바존; I + 티펜설푸론; I + 티아페나실; I + 톨피랄레이트; I + 토프라메존; I + 트랄콕시딤; I + 트리아파몬; I + 트리알레이트; I + 트리아설푸론; I + 트리베누론(트리베누론-메틸 포함); I + 트리클로피르; I + 트리플록시설푸론(트리플록시설푸론-나트륨 포함); I + 트리플루디목사진; I + 트리플루랄린; I + 트리플루설푸론; I + 3-(2-클로로-4-플루오로-5-(3-메틸-2,6-디옥소-4-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 에틸 에스테르; I + 4-하이드록시-1-메톡시-5-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 4-하이드록시-1,5-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 5-에톡시-4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 4-하이드록시-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다졸리딘-2-온; I + 4-하이드록시-1,5-디메틸-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]이미다졸리딘-2-온; I + (4R)1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-4-에톡시-5-하이드록시-3-메틸-이미다졸리딘-2-온; I + 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-5-메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 6-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로헥산-1,3,5-트리온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-5-에틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-4,4,6,6-테트라메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-5-메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 3-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카보닐]바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온; I + 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-5,5-디메틸-사이클로헥산-1,3-디온; I + 6-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로헥산-1,3,5-트리온; I + 2-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카보닐]사이클로헥산-1,3-디온; I + 4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-6-메틸-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로피란-3,5-디온; I + 4-[6-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소-피리다진-4-카보닐]-2,2,6,6-테트라메틸-테트라하이드로피란-3,5-디온; I + 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)피리딘-2-카복실산(이의 농업적으로 허용 가능한 에스테르, 예를 들어, 메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)피리딘-2-카복실레이트, 프로프-2-이닐 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)피리딘-2-카복실레이트 및 시아노메틸 4-아미노-3-클로로-5-플루오로-6-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)피리딘-2-카복실레이트 포함); I + 3-에틸설파닐-N-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복사미드; I + 3-(이소프로필설파닐메틸)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복사미드; I + 3-(이소프로필설포닐메틸)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복사미드; I + 3-(에틸설포닐메틸)-N-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복사미드; I + 에틸 2-[[3-[[3-클로로-5-플루오로-6-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-일]-2-피리딜]옥시]아세테이트; I + 6-클로로-4-(2,7-디메틸-1-나프틸)-5-하이드록시-2-메틸-피리다진-3-온; I + 1-[2-클로로-6-(5-클로로피리미딘-2-일)옥시-페닐]-4,4,4-트리플루오로-부탄-1-온 및 I + 5-[2-클로로-6-(5-클로로피리미딘-2-일)옥시-페닐]-3-(디플루오로메틸)이속사졸이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 혼합 파트너는 또한, 예로 문헌[The Pesticide Manual, Fourteenth Edition, British Crop Protection Council, 2006]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 농업화학물질, 예컨대 살진균제, 살선충제, 또는 살충제와의 혼합물로 이용될 수 있고, 그 예는 문헌[The Pesticide Manual]에 제공된다.
화학식 I의 화합물 대 혼합 파트너의 혼합 비는 바람직하게는 1:100 내지 1000:1이다.
혼합물은 유리하게는 상기 언급된 제형에서 이용될 수 있다(이 경우, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 혼합 파트너의 각각의 혼합물에 관한 것이다).
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 제초제 독성완화제와 조합될 수 있다. 바람직한 조합에는 (여기서 "I"는 화학식 I의 화합물을 나타냄) I + 베녹사코르, I + 클로퀸토세트(클로퀸토세트-멕실 포함); I + 사이프로설파미드; I + 디클로르미드; I + 펜클로라졸(펜클로라졸-에틸 포함); I + 펜클로림; I + 플룩소페님; I + 푸릴아졸 I + 이속사디펜(이속사디펜-에틸 포함); I + 메펜피르(메펜피르-디에틸 포함); I + 메트카미펜; I + N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸아미노카보닐)아미노] 벤젠설폰아미드 및 I + 옥사베트리닐이 포함된다.
화학식 I의 화합물과 사이프로설파미드, 이속사디펜(이속사디펜-에틸 포함), 클로퀸토세트(클로퀸토세트-멕실 포함) 및/또는 N-(2-메톡시벤조일)-4-[(메틸-아미노카보닐)아미노]벤젠설폰아미드의 혼합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 독성완화제는 또한 문헌[The Pesticide Manual, 14th Edition (BCPC), 2006]에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다. 클로퀸토세트-멕실에 대한 언급은 WO02/34048에 개시된 바와 같이 이들의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 암모늄, 사차 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 염에도 적용될 수 있고, 펜클로르아졸-에틸에 대한 언급은 펜클로르아졸 등에도 적용된다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물 대 독성완화제의 혼합 비는 100:1 내지 1:10, 특히 20:1 내지 1:1이다.
혼합물은 유리하게는 상기 언급된 제형에서 이용될 수 있다(이 경우, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 독성완화제의 각각의 혼합물에 관한 것이다).
본 발명의 화학식 I의 화합물은 제초제로 유용하다. 따라서 본 발명은 또한 원치않는 식물 또는 이를 포함하는 장소에 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제초제성 조성물의 유효량을 적용하는 단계를 포함하는, 상기 식물을 방제하는 방법을 포함한다. '제어'는 사멸, 성장 감소 또는 지연 또는 발아 방지 또는 감소를 의미한다. 일반적으로 방제될 식물은 원치 않는 식물(잡초)이다. '장소'는 식물이 성장 중이거나 성장할 영역을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 적용 비는 넓은 한계 내에서 변하고, 토양의 성질, 적용 방법(출현-전; 출현-후; 종자 고랑으로의 적용; 경작지 적용 없음 등), 농작 식물, 방제될 잡초(들), 지배적 기후 조건, 및 적용 방법에 의해 지배되는 다른 요인, 적용 시간 및 표적 농작물에 의존할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 10 g/ha 내지 2000 g/ha, 특히 50 g/ha 내지 1000 g/ha의 비율로 적용된다.
적용은 일반적으로 조성물의 분무에 의해, 전형적으로 큰 영역에 대한 트랙터 실장 분무기에 의해 수행되지만, 분진화(분말의 경우), 소량 적심 또는 흠뻑 적심과 같은 다른 방법도 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 이용될 수 있는 유용한 식물에는 농작물, 예컨대 곡물, 예를 들어 보리 및 밀, 목화, 유채씨, 해바라기, 옥수수, 쌀, 대두, 사탕무, 사탕수수 및 잔디가 포함된다.
농작 식물에는 또한 나무, 예컨대 과실 나무, 야자 나무, 코코넛 나무 또는 다른 너트가 포함될 수 있다. 또한 덩굴나무, 예컨대 포도, 과일 관목, 과일 식물 및 야채가 포함된다.
농작물은 또한 통상적인 육종 방법에 의해 또는 유전 조작에 의해 제초제 또는 제초제 클래스(예로, ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- 및 HPPD-저해제)에 내성이 만들어진 농작물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적인 육종 방법에 의해 이미다졸리논, 예로 이마자목스에 내성이 만들어진 농작물의 한 예는 Clearfield® 하절기 평지(캐놀라)이다. 유전 조작 방법에 의해 제초제에 내성이 만들어진 농작물의 예에는, 예로 상표명 RoundupReady® 및 LibertyLink® 하에 상업적으로 이용 가능한 글리포세이트- 및 글루포시네이트-내성 옥수수 품종이 포함된다.
농작물은 또한 유전 조작 방법에 의해 유해 곤충에 내성이 만들어진 것들, 예를 들어 Bt 옥수수(조명충 나방에 내성), Bt 목화(목화 바구미에 내성) 및 또한 Bt 감자(미국 감자 해충에 내성)로 이해되어야 한다. Bt 옥수수의 예는 NK®(Syngenta Seeds)의 Bt 176 옥수수 하이브리드이다. Bt 독소는 바실러스 튜링기엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 박테리아에 의해 천연 형성되는 단백질이다. 독소 또는 이러한 독소를 합성할 수 있는 트랜스제닉 식물의 예는 EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO93/07278, WO95/34656, WO03/052073 및 EP-A-427 529에 기재되어 있다. 살충 내성을 코딩하고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 트랜스제닉 식물의 예는 KnockOut®(옥수수), Yield Gard®(옥수수), NuCOTIN33B®(목화), Bollgard®(목화), NewLeaf®(감자), NatureGard® 및 Protexcta®이다. 식물 농작물 또는 이들의 종자 물질은 제초제에 내성이 있는 동시에 곤충 먹이가 되는데 내성이 있을 수 있다("중첩" 트랜스제닉 이벤트). 예를 들어, 종자는 글리포세이트에 대해 내성이 있는 동시에 살충 Cry3 단백질을 발현하는 능력을 가질 수 있다.
농작물은 또한 통상적 육종 방법 또는 유전 조작에 의해 수득되며 소위 소출 형질(예로, 개선된 저장 안정성, 더 높은 영양적 가치 및 개선된 풍미)을 함유하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다른 유용한 식물에는, 예를 들어 골프-코스, 잔디밭, 공원 및 길가에서의, 또는 떼를 입히기 위해 상업적으로 키우는 잔디 풀, 및 원예 식물, 예컨대 꽃 또는 관목이 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 조성물은 전형적으로 매우 다양한 외떡잎식물 및 쌍떡잎식물 잡초 종을 방제하기 위해 이용될 수 있다. 전형적으로 방제될 수 있는 외떡잎식물 종의 예에는 알로페쿠루스 미오수로이데스(Alopecurus myosuroides), 아베나 파투아(Avena fatua), 브라키아리아 플란타기네아(Brachiaria plantaginea), 브로무스 텍토룸(Bromus tectorum), 사이페루스 에스쿨렌투스(Cyperus esculentus), 디지타리아 생귀날리스(Digitaria sanguinalis), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli), 롤리움 페렌네(Lolium perenne), 롤리움 멀티플로럼(Lolium multiflorum), 파니쿰 밀리아세움(Panicum miliaceum), 포아 안누아(Poa annua), 세타리아 비리디스(Setaria viridis), 세타리아 파베리(Setaria faberi) 및 소르검 바이칼라(Sorghum bicolor)가 포함된다. 방제될 수 있는 쌍떡잎식물 종의 예에는 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti), 아마란투스 레트로플렉서스(Amaranthus retroflexus), 바이덴스 필로사(Bidens pilosa), 케노포디움 알범(Chenopodium album), 유포르비아 헤테로필라(Euphorbia heterophylla), 갈리움 아파린(Galium aparine), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea), 코키아 스코파리아(Kochia scoparia), 폴리고넘 콘볼불러스(Polygonum convolvulus), 시다 스피노사(Sida spinosa), 시나피스 아르벤시스(Sinapis arvensis), 솔라눔 니그럼(Solanum nigrum), 스텔라리아 메디아(Stellaria media), 베로니카 페르시카(Veronica persica) 및 잔티움 스트루마리움(Xanthium strumarium)이 포함된다. 잡초에는 또한 농작 식물로 간주될 수 있지만 농작 영역 외부로 자라거나('도피체') 상이한 농작물의 이전 파종에서 남은 종자로부터 자라는('자생체') 식물이 포함될 수 있다. 이러한 자생체 또는 도피체는 특정한 다른 제초제에 내성이 있을 수 있다.
본 발명의 다양한 양태 및 구현예는 이제 실시예에 의해 더욱 상세히 예시될 것이다. 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 상세 사항의 개질이 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
제조예
실시예 1 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-6-퀴놀릴)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(A-3.034)의 제조
1.1 3-알릴-2-브로모-1-클로로-4-플루오로-벤젠
리튬 디이소프로필아미드의 용액(테트라하이드로푸란 중 2 M, 3.6 ㎖, 7.2 mmol)을 N2 하에 -78℃까지 냉각하였다. 테트라하이드로푸란 중 2-브로모-1-클로로-4-플루오로-벤젠(1.0 g, 4.8 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드(0.3 ㎖, 5.7 mmol)로 처리하였다. 반응을 2 h 동안 -78℃에서 계속한 후 rt까지 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(aq)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 분리하고 유지한 후 염수로 세척하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 3-알릴-2-브로모-1-클로로-4-플루오로-벤젠(1.2 g, 100%)을 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH : 7.34-7.30 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H).
1.2 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)아세트산
2-목 플라스크 내의 디클로로메탄(200 ㎖) 중 3-알릴-2-브로모-1-클로로-4-플루오로-벤젠(15.0 g, 60.1 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 한쪽 목을 KI의 수용액을 함유하는 트랩에 연결하였다. 원료가 완전 소비될 때까지(5시간) 용액을 통해 오존을 버블링하였다. 공기를 10분 동안 용액을 통해 버블링하여 과량의 오존을 제거하였다. 디메틸 설피드(44 ㎖, 601 mmol)를 첨가하고 혼합물이 rt까지 가온되도록 두었다. 반응을 rt에서 16 h 동안 계속하였다.
혼합물을 염수로 세척하고(2 × 100 ㎖) 유기층을 유지하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 미정제 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)아세트알데하이드(15.3 g)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
미정제 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)아세트알데하이드(15.3 g, 60.8 mmol)를 tert-부탄올(92 ㎖)과 물(46 ㎖)의 혼합물 중에 용해시킨 후 0℃까지 냉각하였다. 2-메틸부트-2-엔(64.5 ㎖, 608 mmol), 나트륨 2수소 포스페이트(34.6 g, 243 mmol) 및 나트륨 클로라이트(16.5 g, 163 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반한 후 염수(150 ㎖) 및 2 M 염화수소산(150 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 100 ㎖). 조합된 유기 추출물을 나트륨 메타바이설파이트의 포화 수용액(100 ㎖)으로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 담황색 고체를 제공하였다. 미정제 고체를 물(100 ㎖) 및 2.0 M NaOH(30 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세척하고 유기물을 폐기하였다. 수성층을 진한 염화수소산(20 ㎖)의 첨가에 의해 산성화하여 흰색 현탁액을 형성하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 200 ㎖). 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)아세트산(8.0 g, 49%)을 흰색 고체로 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH : 12.79 (br.s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 3.82 (s, 2H).
1.3 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)- N -메틸-아세토하이드라지드
0℃에서 디클로로메탄(20 ㎖) 중 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)아세트산(2.0 g, 7.5 mmol)의 교반 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드[EDC.HCl](1.4 g, 9.0 mmol)를 첨가한 후, 메틸 하이드라진(0.4 ㎖, 7.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 3 h 동안 0℃에서 유지하였다. 이어서 반응물을 물로 켄칭하고 디클로로메탄 내로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 감압 하에 농축하여 미정제 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-N-메틸-아세토하이드라지드(1.8 g, 81%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH : 7.59 (dd, J=8.9 및 5.4, 1H), 7.30 (t, J=8.9, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.10 (br. s, 2H), 3.02 (s, 3H).
1.4 2-{[2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-아세틸]-메틸-하이드라조노}-피로피온산 에틸 에스테르
에탄올(5 ㎖) 중 2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-N-메틸-아세토하이드라지드(1.8 g, 6.09 mmol)의 교반 용액에 에틸 피루베이트(0.7 ㎖, 6.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 4 h 동안 80℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물이 rt까지 냉각되도록 두고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용출액 에틸 아세테이트/헥산 구배) 원하는 화합물 2-{[2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-아세틸]-메틸-하이드라조노}-프로피온산 에틸 에스테르(1.8 g, 75%)를 회백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH : 7.40-7.35 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 4.32 (q, J=7.1, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.1, 3H).
1.5 4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온
2-{[2-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-아세틸]-메틸-하이드라조노}-프로피온산 에틸 에스테르(500 ㎎, 1.27 mmol)를 아세토니트릴(2.5 ㎖) 중에 용해시키고 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔[DBU](0.47 ㎖, 3.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 1 h 동안 마이크로파 조사를 사용하여 125℃까지 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 수중에 용해시키고 2 N 염화수소산으로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기물을 분리하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용출액 에틸 아세테이트/헥산 구배) 4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(340 ㎎, 77.1%)을 회백색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH: 11.01 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.7, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
1.6 [5-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트
rt에서 디클로로메탄(32 ㎖) 중 4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.4 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(1.1 ㎖, 8.06 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘[DMAP](49 ㎎, 0.40 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드(0.6 ㎖, 4.83 mmol)를 첨가하였다.
완료된 것으로 판단되면, 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용출액 에틸 아세테이트/헥산 구배)[5-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(1.47 g, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH : 7.51-7.47 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 6H).
1.7 2-메틸-6-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)비닐]퀴놀린
4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(0.73 ㎖, 4.32 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.25 ㎖, 7.20 mmol)을 톨루엔(14 ㎖) 중 6-브로모-2-메틸-퀴놀린(800 ㎎, 3.6 mmol) 및 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)(92 ㎎, 0.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 질소 하에 95℃까지 가열하였다.
완료 시 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 한 후 Celite®를 통해 여과하였다(DCM으로 용출함). 여액을 진공 중에 농축한 후 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, 에틸 아세테이트/이소-헥산 구배 용출액) 2-메틸-6-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)비닐]퀴놀린을 얻었다(886 ㎎, 83% 수율).
1H NMR (400 MHz, 용매) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.74 (s, 3 H) 6.29 (d, J=18.46 Hz, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 1 H) 7.55 (d, J=18.4 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) 7.94 - 7.99 (m, 1 H) 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
1.8 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(2-메틸-6-퀴놀릴)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(A-4.034)
1,4-디옥산(21 ㎖) 및 물(6 ㎖) 중 [5-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(1.03 g, 2.47 mmol), Cs2CO3(2.43 g, 7.40 mmol), 2-메틸-6-[(E)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)비닐]퀴놀린(0.874 g, 2.96 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.101 g, 0.123 mmol)의 교반 용액을 가열 환류시켰다.
16 h 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 다량의 디옥산을 제거한 후, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성상을 일부씩의 EtOAc(2 X)로 추출하였다. 이어서 수성상의 pH를 2 M HCl(aq)로 pH 2로 조정한 후 추가분의 EtOAc로 추출하였다.
미정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, 에틸 아세테이트/이소-헥산 구배 용출액) [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(2-메틸-6-퀴놀릴)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(86 ㎎, 7% 수율, A-4.034) 및 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(2-메틸-6-퀴놀릴)비닐]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(51 ㎎, 5% 수율, A-2.034)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (app t, J=7.1 Hz, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 6.81 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=8.9, 5.07 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 6.72 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 2 H) 7.26 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.9, 5.14 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
1.9 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-6-퀴놀릴)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(A-3.034)
[5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(2-메틸-6-퀴놀릴)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(56 ㎎, 0.12 mmol, 4.034)로 3 bar H2에서 5% Pd/C 촉매(24 ㎎) 상에서 테트라하이드로푸란(0.3 ㎖) 중에 촉매성 수소화를 거쳤다.
완료 시, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 용출하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 미정제 잔류물을 산출하였다.
잔류물을 실리카 상에 흡착시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, 에틸 아세테이트/이소-헥산 용출액) [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-6-퀴놀릴)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(15 ㎎, 27% 수율, A-3.034) 및 추가-환원 산물의 혼합물을 얻고 이를 질량-유도 역상 분취용 HPLC에 의해 추가 정제하여 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트를 얻었다(6 ㎎, 11% 수율, A-3.030).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (dd, J=7.0, 4.4 Hz, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.79 - 3.09 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 7.00 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (app d, J=1.1 Hz, 3 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96 (dd, J=7.03, 2.02 Hz, 6 H) 1.25 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.54 (dt, J=13.94, 6.97 Hz, 1 H) 2.63 - 2.84 (m, 6 H) 3.39 (td, J=6.51, 3.12 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 6.52 (br d, J=6.48 Hz, 1 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.96 (t, J=8.62 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.80, 5.14 Hz, 1 H).
실시예 2 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(1H-인돌-5-일)에틸]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(A-1.021)의 제조
2.1 5-벤질옥시-4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-2,6-디메틸-피리다진-3-온
벤질 브로마이드(0.19 ㎖, 1.58 mmol)를 아세톤(2.9 ㎖) 중 4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(500 ㎎, 1.44 mmol) 및 K2CO3(0.22 g, 1.58 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2 hr 동안 가열 환류시켰다.
완료 시 반응 혼합물이 RT로 냉각되도록 한 후 여과하였다(아세톤으로 용출함). 여액을 진공 중에 농축한 후 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, 에틸 아세테이트/이소-헥산 구배 용출액) 5-벤질옥시-4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-2,6-디메틸-피리다진-3-온을 얻었다(560 ㎎, 89% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.59 - 4.76 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=8.93, 7.95 Hz, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.93, 5.38 Hz, 1 H).
2.2 2-[(E)-2-[2-(5-벤질옥시-2,6-디메틸-3-옥소-피리다진-4-일)-6-클로로-3-플루오로-페닐]비닐]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온
THF(23 ㎖) 중 5-벤질옥시-4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.00 g, 2.28 mmol), 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)(59 ㎎, 0.11 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.80 ㎖, 4.57 mmol) 및 6-메틸-2-비닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(0.50 g, 2.74 mmol)의 교반 용액을 5 hr 동안 90℃에서, 이어서 추가 16 hr 동안 70℃에서 가열하였다.
반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 한 후 DCM으로 희석하고 Celite®를 통해 여과하고, 추가분의 DCM으로 용출하였다. 여액을 진공 중에 농축한 후 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올 구배 용출액) 5-벤질옥시-4-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-2,6-디메틸-피리다진-3-온; 2-[(E)-2-[2-(5-벤질옥시-2,6-디메틸-3-옥소-피리다진-4-일)-6-클로로-3-플루오로-페닐]비닐]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온을 얻었다(904 ㎎, 74% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.79 (s, 3 H) 3.73 (s, 7 H) 4.60 (s, 2 H) 5.97 (d, J=18.6 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=18.5 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=6.7, 3.00 Hz, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 7.44 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H).
2.3 5-벤질옥시-4-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(1H-인돌-5-일)비닐]페닐]-2,6-디메틸-피리다진-3-온
마이크로파-바이알에 2-[(E)-2-[2-(5-벤질옥시-2,6-디메틸-3-옥소-피리다진-4-일) 6-클로로-3-플루오로-페닐]비닐]-6-메틸-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(300 ㎎, 0.56 mmol), 5-브로모-1H-인돌(163 ㎎, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(23 ㎎, 0.028 mmol,) 및 K3PO4.H2O(512 ㎎, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서 바이알의 캡을 닫고 N2로 퍼징한 후 THF(5.6 ㎖) 및 물(0.2 ㎖)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분 동안 90℃까지 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물(20 ㎖) 및 EtOAc(20 ㎖) 간에 분할하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2Х20 ㎖). 조합한 유기물을 수집하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축하여 미정제 산물을 얻었다.
미정제 산물을 질량-유도 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 5-벤질옥시-4-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(1H-인돌-5-일)비닐]페닐]-2,6-디메틸-피리다진-3-온을 얻었다(45 ㎎, 16% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 4.70 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 6.53 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.01 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 2 H) 7.19 (t, J=2.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 4 H) 7.47 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.25 - 8.44 (m, 1 H).
2.4 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(1H-인돌-5-일)에틸]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(A-1.021)
5-벤질옥시-4-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(1H-인돌-5-일)비닐]페닐]-2,6-디메틸-피리다진-3-온(45 ㎎, 0.09 mmol)으로 3 bar H2에서 5% Pd/C 촉매(38 mg x 2) 상에서 테트라하이드로푸란(0.23 ㎖) 중 촉매성 수소화를 거쳤다.
완료 시, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, DCM으로 용출하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 미정제 잔류물을 산출하였다.
잔류물을 실리카 상에 흡착시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카, 에틸 아세테이트/이소-헥산 용출액) 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(1H-인돌-5-일)에틸]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온을 얻었다(24 ㎎, 65% 수율, A-1.021).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 2.70 - 2.96 (m, 4 H) 3.69 (s, 3 H) 6.44 (ddd, J=3.0, 2.0, 0.7 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 (dd, J=8.8, 5.14 Hz, 1 H) 8.21 (br s, 1 H).
실시예 3 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)에틸]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.343)의 제조
3.1 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트
[5-(2-브로모-3-클로로-6-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸-프로파노에이트(5.00 g, 11.97 mmol, 1.0 eq), 6-메틸-2-비닐-1,3,6,2-디옥사자보로칸-4,8-디온(2.63 g, 14.36 mmol, 1.2 eq) 및 클로로[(트리-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)] 팔라듐(II)(307 ㎎, 0.60 mmol, 0.05 eq)을 응축기, 교반 막대 및 질소 버블러가 설치된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 내로 충전하였다. THF(100 ㎖)에 이어 N,N-디이소프로필에틸아민(4.2 ㎖, 23.94 mmol, 2.0 eq)을 질소 흐름에 반해 첨가하고 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다.
반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 둔 후 DCM 중에 희석하고 Celite®를 통해 여과하고, 추가분의 DCM으로 세척하였다. 이어서 용출액을 농축 건조하였다.
미정제 산물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(5.91 g, 11.4 mmol, 95% 수율)를 회백색 고체로 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.63 (dd, J = 5.1, 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.9, 17.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.66 (spt, J = 7.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
3.2 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(4.343)
[5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(700 ㎎, 1.35 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체[PdCl2(dppf).DCM](55 ㎎, 0.067 mmol), 6-브로모-1-메틸-벤조트리아졸(371 ㎎, 1.75 mmol) 및 칼륨 포스페이트(1.17 g, 5.39 mmol)를 10 ㎖~20 ㎖ 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(10 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을 첨가한 후 반응 혼합물을 배출에 의해 탈기시키고 질소를 역충전하였다(X3). 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 60분 동안 120℃로 가열하였다.
반응 혼합물을 celite® 플러그를 통해 여과하고, EtOAc & EtOH를 통해 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 갈색 고무(853 ㎎)를 얻었다. 미정제 물질을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출하며 실리카 겔 상에서 자동화 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(4.343)를 오렌지색 고무로 얻었다(622 ㎎, 87% 수율).
정제된 물질을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시키고 실온에서 SiliCycle SiliaMetS® 티올(SH) 금속 스캐빈저 수지(622 ㎎)로 처리하였다. 현탁액을 1.5 h 동안 실온에서 교반한 후 여과하여 수지를 제거하고, 추가 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(4.343)를 흰색 고체로 제공하였다(583 ㎎, 87% 수율).
1H NMR(400 MHz, 클로로포름) 7.96 (d, J=9.0 Hz,1H), 7.39 - 7.49 (m, 3H), 7.15 (d, J=16.3 Hz,1H), 7.05 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.67(spt, J=7.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H)
3.3 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트
[5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(496 ㎎, 1.00 mmol)로 18 h 동안 3 bar H2에서 5% Pd/C(50% 습식) 촉매(0.21 g) 상에서 EtOAc(10 ㎖) 중에 촉매성 수소화를 거쳤다.
반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 미정제 잔류물(503 ㎎)을 산출하고 이를 질량-유도 역상 HPLC에 의해 정제하여 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트를 무색 고무로 산출하였다(332 ㎎, 67% 수율)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름) δ = 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.11 - 2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.54 (spt, J = 7.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
3.4 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)에틸]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.343)의 제조
[5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(332 ㎎, 0.67 mmol)를 실온에서 에탄올(5 ㎖) 중에 교반하였다. 물(2 ㎖) 중 리튬 하이드록사이드 1수화물(85 ㎎, 2.00 mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 21 h 동안 실온에서 교반하였다.
에탄올 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔류물을 물(20 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 2 M HCl(aq.)의 첨가에 의해 약 pH 3 내지 4로 산성화한 후, EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 흰색 고체(240 ㎎)를 얻었다. 미정제 잔류물을 실리카 상에서 자동화 플래시 크로마토그래피에 의해 정제(사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출)하여 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(3-메틸벤조트리아졸-5-일)에틸]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.343)을 흰색 고체(196 ㎎, 69%)로 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴) δ ppm 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.2, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.84 - 3.07 (m, 4H) 2.21 (s, 3H)
실시예 4 4-[2-[2-(1,3-벤조티아졸-5-일)에틸]-3-클로로-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.350)의 제조
4.1 4-[2-[(E)-2-(1,3-벤조티아졸-5-일)비닐]-3-클로로-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온
[5-[3-클로로-6-플루오로-2-[(E)-2-(6-메틸-4,8-디옥소-1,3,6,2-디옥사자보로칸-2-일)비닐]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(500 ㎎, 0.96 mmol), 5-브로모-1,3-벤조티아졸(309 ㎎, 1.44 mmol) 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체[PdCl2(dppf).DCM](4 ㎎, 0.05 mmol) 및 칼륨 카보네이트(403 ㎎, 2.89 mmol)를 질소 분위기 하에 10 ㎖ 내지 20 ㎖ 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 탈기된 아세토니트릴(8 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분 동안 150℃까지 가열하였다.
반응 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 물(10 ㎖)로 처리하고 수성상을 1 M HCl(aq.)의 첨가에 의해 pH 4로 산성화하였다. DCM(20 ㎖)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성상을 DCM/MeOH(8:1)(2 x 10 ㎖)로 추가 추출한 후, 조합한 유기 추출물을 건조하고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 자동화 플래시 크로마토그래피에 의해 정제(사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출)하여 4-[2-[(E)-2-(1,3-벤조티아졸-5-일)비닐]-3-클로로-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온을 흰색 고체(302 ㎎, 73% 수율)로 얻었다.
수득한 산물을 메탄올/에틸 아세테이트의 3:2 혼합물(25 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 활성탄(100 ㎎)으로 처리한 후 1 h 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 celite®를 통해 여과한 후, 추가적인 3:2 MeOH/EtOAc(10 ㎖)를 통해 세척하였다. 여액을 SiliCycle SiliaMetS® 티올(SH) 금속 스캐빈저 수지(300 ㎎)로 처리한 후 16 h 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 수지를 제거한 후, 여액을 진공 중에 농축하여 회백색 고체(286 ㎎)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.84 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
4.2 4-[2-[2-(1,3-벤조티아졸-5-일)에틸]-3-클로로-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.350)
질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중 4-[2-[(E)-2-(1,3-벤조티아졸-5-일)비닐]-3-클로로-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(835 ㎎, 1.95 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.70 ㎖, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 교반 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 하이드라지드(5.17 g, 15.6 mmol)를 4 h에 걸쳐 일부씩 첨가한 후 혼합물을 16 h 동안 가열 환류시켰다. 추가적인 N,N-디이소프로필에틸아민(1.70 ㎖, 9.80 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 하이드라지드(3.24 g, 9.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 6 h 동안 가열 환류시켰다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, 실리카 상에서 직접 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 자동화 플래시 크로마토그래피에 의해 부분 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출). 수득된 물질을 질량-유도 역상 HPLC에 의해 추가 정제하여 4-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-[4-(메틸설파닐메틸)페닐]에틸]페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.350)을 담황색 고체로 산출하였다(227 ㎎, 27% 수율)
1HNMR (500 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.84 (br. s,1H), 9.35 (s,1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz,1H), 7.71 (d, J=1.0 Hz,1H), 7.55 (dd, J=5.2, 8.8 Hz,1H), 7.23 (t, J=8.8 Hz,1H), 7.16 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.93 - 2.70 (m,4 H), 2.26 (s, 3H)
실시예 5 [3-클로로-2-[2-(2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.361)의 제조
5.1 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트
이어서 오븐-건조 둥근-바닥 플라스크에 Ir(COD)Cl2(299 ㎎, 0.45 mmol) 및 4-디페닐포스파닐부틸(디페닐)포스판(0380 ㎎, 0.89 mmol)을 충전하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 역충전한 후(x 3), THF(75 ㎖)를 첨가하고 반응을 30분 동안 실온에서 교반하였다. THF 중 [5-(3-클로로-6-플루오로-2-비닐-페닐)-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(실시예 4에 기재된 바와 같이 제조함)(6.7 g, 17.8 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(3.02 ㎖, 20.8 mmol)을 적가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다.
24 h 후, 반응물이 실온까지 냉각되도록 한 후 진공 중에 농축하였다. 미정제 산물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제(사이클로헥산/에틸아세테이트 구배로 용출)하여 [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(4.50 g, 51% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름) δ = 7.35 (dd, J = 5.2, 8.9 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (spt, J = 7.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 12H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
5.2 [3-클로로-2-[2-(2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.361)
5-브로모-2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔(70 ㎎, 0.30 mmol)을 2 ㎖ 내지 5 ㎖ 마이크로파 바이알 내에 충전하였다. [5-[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)에틸]페닐]-1,3-디메틸-6-옥소-피리다진-4-일] 2-메틸프로파노에이트(100 ㎎, 0.20 mmol)를 1,4-디옥산(2 ㎖) 중 용액으로 첨가한 후, 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(RuPhos Pd-G2)(26 ㎎, 0.03 mmol)을 1,4-디옥산(2 ㎖) 중 용액으로 첨가하였다. 칼륨 카보네이트의 2 M 수용액(0.30 ㎖, 0.61 mmol)을 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사 하에 80분 동안 140℃까지 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 사전-수화 0.5 g 실리카-TMT 카트리지를 통해 여과하고, 아세토니트릴을 통해 세척하였다(2 x 2 ㎖). 여액을 농축 건조한 후, 질량-유도 역상 HPLC에 의해 정제하여 [3-클로로-2-[2-(2,2-디메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-6-플루오로-페닐]-5-하이드록시-2,6-디메틸-피리다진-3-온(1.361)을 흰색 고체로 산출하였다(15 ㎎, 17% 수율).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름) δ ppm 7.43 (dd, J = 5.2, 8.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.64 (s, 3H)
화합물 1.019, 1.021, 1.027, 1.028, 1.036, 2.034, 3.030, 3.034, 4.034, 1.339, 1.340, 1.341, 1.342, 1.344, 1.345, 1.346, 1.347, 1.348, 1.349, 1.351, 1.352, 1.353, 1.354, 1.355, 1.356, 1.044, 1.053, 1.357, 1.358, 1.359, 1.360, , 2.362, 2.363, 및 4.342를 상술된 바와 같은 일반 방법을 사용하여 제조하였다. 아래의 표 5는 이들 화합물의 구조 및 NMR 특징화 데이터를 나타낸다.
[표 5]
생물학적 실시예
B1 출현-후 유효성 - 평가 1
다양한 평가 종의 종자를 화분 내 표준 토양에 심는다:- 솔라넘 니그럼(Solanum nigrum (SOLNI)), 아마란투스 레토플렉서스(Amaranthus retoflexus (AMARE)), 세타리아 파베리(Setaria faberi (SETFA)), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli (ECHCG)), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea (IPOHE)), 롤리움 페렌네(Lolium perenne (LOLPE)). 온실에서 제어되는 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 8일 배양 후(출현-후), 식물에 0.5% Tween 20(폴리옥시에텔렌-소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5) 함유 아세톤/물(50:50) 용액 중 기술적 활성 성분의 제형에서 유래된 수성 분무 용액을 분무한다. 화합물을 250 g/ha로 적용한다. 이어서 평가 식물을 온실에서 제어되는 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 온실에서 키우고 하루 2회 물을 준다. 13일 후, 식물에 유도된 손상 백분율에 대해 평가하였다. 생물학적 활성을 5점 척도로 평가한다(5 = 80% 내지 100%; 4 = 60% 내지 79%; 3 = 40% 내지 59%; 2 = 20% 내지 39%; 1 = 0% 내지 19%) 표에서 빈 값은 화합물을 그 종에서 평가하지 않았음을 나타낸다.
[표 6]
B2 출현-후 유효성 - 평가 2
다양한 평가 종의 종자를 화분 내 표준 토양에 심는다:- 아마란투스 레토플렉서스(Amaranthus retoflexus (AMARE)), 세타리아 파베리(Setaria faberi (SETFA)), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli (ECHCG)), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea (IPOHE)), 제아 매이스(Zea Mays (ZEAMX)), 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti (ABUTH)). 온실에서 제어되는 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 8일 배양 후(출현-후), 식물에 0.5% Tween 20(폴리옥시에텔렌 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5) 함유 아세톤/물(50:50) 용액 중 기술적 활성 성분의 제형에서 유래된 수성 분무 용액을 분무한다. 화합물을 250 g/ha로 적용한다. 이어서 평가 식물을 온실에서 제어되는 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 온실에서 키우고 하루 2회 물을 준다. 13일 후, 식물에 유도된 손상 백분율에 대해 평가한다. 생물학적 활성을 5점 척도로 평가한다(5 = 80% 내지 100%; 4 = 60% 내지 79%; 3 = 40% 내지 59%; 2 = 20% 내지 39%; 1 = 0% 내지 19%). 표에서 빈 값은 화합물을 그 종에서 평가하지 않았음을 나타낸다.
[표 7]
B3 출현-전 유효성 - 평가 1
다양한 평가 종의 종자를 화분 내 표준 토양에 심었다:- 솔라넘 니그럼(Solanum nigrum (SOLNI)), 아마란투스 레토플렉서스(Amaranthus retoflexus (AMARE)), 세타리아 파베리(Setaria faberi (SETFA)), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli (ECHCG)), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea (IPOHE)), 롤리움 페렌네(Lolium perenne (LOLPE)). 온실에서 제어되는 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 1일 배양 후(출현-전), 식물에 0.5% Tween 20(폴리옥시에텔렌 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5) 함유 아세톤/물(50:50) 용액 중 기술적 활성 성분의 제형에서 유래된 수성 분무 용액을 분무하였다. 화합물을 250 g/ha로 적용한다. 이어서 평가 식물을 제어되는 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 온실에서 키우고 하루 2회 물을 주었다. 13일 후, 식물에 유도된 손상 백분율에 대해 평가한다. 생물학적 활성을 5점 척도로 평가한다(5 = 80% 내지 100%; 4 = 60% 내지 79%; 3 = 40% 내지 59%; 2 = 20% 내지 39%; 1 = 0% 내지 19%). 표에서 빈 값은 화합물을 그 종에서 평가하지 않았음을 나타낸다.
[표 8]
B4 출현-전 유효성 - 평가 2
다양한 평가 종의 종자를 화분 내 표준 토양에 심었다:- 아마란투스 레토플렉서스(Amaranthus retoflexus (AMARE)), 세타리아 파베리(Setaria faberi (SETFA)), 에키노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli (ECHCG)), 이포모에아 헤데라세아(Ipomoea hederacea (IPOHE)), 제아 매이스(Zea Mays (ZEAMX)), 아부틸론 테오프라스티(Abutilon theophrasti (ABUTH)). 온실에서 제어되는 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 (1일 배양 후출현-전), 식물에 0.5% Tween 20(폴리옥시에텔렌 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5) 함유 아세톤/물(50:50) 용액 중 기술적 활성 성분의 제형에서 유래된 수성 분무 용액을 분무하였다. 화합물을 250 g/ha로 적용한다. 이어서 평가 식물을 제어된 조건(24/16℃, 주/야; 명시간 14시간; 65% 습도) 하에 온실에서 키우고 하루 2회 물을 주었다. 13일 후, 식물에 유도된 손상 백분율에 대해 평가한다. 생물학적 활성을 5점 척도로 평가한다(5 = 80% 내지 100%; 4 = 60% 내지 79%; 3 = 40% 내지 59%; 2 = 20% 내지 39%; 1 = 0% 내지 19%). 표에서 빈 값은 화합물을 그 종에서 평가하지 않았음을 나타낸다.
[표 9]

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 N-옥사이드:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 알콕시, C1-C2 알콕시-C1-C2 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 할로알킬, 시아노-C1-C4 알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 알키닐 및 C2-C4 할로알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬-, C1-C6 알킬카보닐-, -S(O)mC1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, -C(C1-C3 알킬)=N-O-C1-C3 알킬 및 C2-C6 할로알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    G는 수소 또는 C(O)R3이고;
    R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알콕시, -NR4R5 및 하나 이상의 R6에 의해 임의 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R4 및 R5는 함께 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알키, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 사이클로프로필, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, 또는 할로겐이고;
    D는 치환 또는 비치환 나프탈렌 고리 시스템이거나, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환 8원~10원 바이사이클릭 포화, 부분 포화 또는 불포화, 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, D가 치환되는 경우 이는 적어도 하나의 고리 탄소 원자 상에서 R8로 치환되고/되거나 적어도 하나의 고리 질소 원자 상에서 R9에 의해 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 산소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 하이드록시알킬-, C1-C6 알킬카보닐-, C1-C6 할로알킬카보닐-, C3-C6 사이클로알킬카보닐-, C1-C6 알킬-S(O)m-, -S(O)m-C1-C6 할로알킬, -S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, -O-S(O)2C1-C3 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 할로알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, 시아노-C1-C6-알킬-, -NR4R5, -C(C1-C3 알킬)=N-O-C1-C3 알킬, -C(S)NH2, C1-C6 알킬아미노티오카보닐-, 디(C1-C6 알킬)아미노티오카보닐-, C3-C6-사이클로알킬아미노-티오카보닐-S(O)2NH2, -S(O)2NHC(O)C1-C3 알킬, C1-C6 알킬아미노설포닐-, 디(C1-C6 알킬)아미노설포닐-, C3-C6-사이클로알킬아미노-설포닐-, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NHS-(O)2C1-C6 알킬, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, C1-C6 알킬카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 할로알킬카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알콕시카보닐아미노-, C1-C6 알콕시카보닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알킬설포닐아미노-, C1-C6 알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 할로알킬설포닐아미노-, C1-C6 할로알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C3-C6 사이클로알킬설포닐아미노-, C3-C6 사이클로알킬설포닐(C1-C6 알킬)아미노-, C1-C6 알킬아미노카보닐아미노-, C1-C6 알킬아미노카보닐(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬아미노카보닐아미노-, C1-C6 할로알킬아미노-카보닐(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 할로알킬)아미노카보닐아미노-, 디(C1-C6 할로알킬)아미노-카보닐(C1-C6-알킬)아미노-, 하이드록시아미노-, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알콕시아미노, C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 할로알콕시아미노, C1-C6 할로알콕시(C1-C6 알킬)아미노; 또는 페닐 고리, 5원~6원 헤테로아릴 고리 및 3원~6원 헤테로사이클릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 고리 시스템이고, 여기서 상기 고리 시스템은 0 내지 5개 R16에 의해 치환되고;
    m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C3-C6-사이클로알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C6 하이드록시알킬-, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C1-C6 할로알킬, -C1-C3 알킬-S(O)m-C3-C6 사이클로알킬, 시아노-C1-C6-알킬-이거나, 페닐 고리, 5원~6원 헤테로아릴 고리 및 3원~6원 헤테로사이클릴 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 고리 시스템이고, 여기서 상기 고리 시스템은 0 내지 5개 R16에 의해 치환되고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
    W는
    [화학식 W1]
    또는
    [화학식 W2]
    , 또는
    [화학식 W3]
    이고,
    상기 식에서,
    "a"는 페닐-피리다지논/페닐-피리다진 디온 모이어티에 대한 부착점을 표시하고,
    "b"는 고리 D에 대한 부착점을 표시하고,
    R10, R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이거나; R10 및 R12는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-C6 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R11 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고, 단 R11 또는 R13 중 하나가 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬인 경우, 다른 하나는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, G가 수소 또는 C(O)R3이고, 여기서 R3은 이소프로필, t-부틸, 메틸, 에틸, 프로파길, 메톡시, 에톡시, 또는 tert-부톡시인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 수소, 할로겐, 또는 C1 할로알킬인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 수소, C1-C3 알킬, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, 또는 할로겐인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 피리다지논/피리다진-디온 모이어티에 대해 오르소인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -W-D 모이어티에 대해 오르소인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 사이클로프로필, 프로파길, 또는 C1 할로알킬인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐 및 C2-C6 할로알키닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치환 또는 비치환 나프탈렌, 인돌리진, 인돌, 이소-인돌, 인돌린, 이소인돌린, 3-H-인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 벤조디옥솔, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 1-8-나프티리딘, 프테리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피라진 또는 1H-벤조트리아졸 고리 시스템이며 D가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 고리 탄소 원자 상에서 R8에 의해 및/또는 적어도 하나의 고리 질소 원자 상에서 R9에 의해 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, D가 치환 또는 비치환 나프탈렌, 인돌리진, 인돌, 이소-인돌, 3-H-인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 1-8-나프티리딘, 또는 프테리딘 고리 시스템이며, D가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 고리 탄소 원자 상에서 R8에 의해 및/또는 적어도 하나의 고리 질소 원자 상에서 R9에 의해 치환되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 독립적으로 산소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C3 할로알콕시-C1-C3 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬-, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 하이드록시알킬-, C1-C6 알킬카보닐-, C1-C6 알킬-S(O)m-, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, -C(C1-C3 알킬)=N-O-C1-C3 알킬 또는 C2-C6 할로알키닐인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록실, C1-C4 알콕시, 또는 C1-C4 알킬티오인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W가 W1이고 R10, R11, R12, 및 R13 각각이 수소인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W가 W2이고 R14 및 R15 각각이 수소인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, W가 시스 또는 트랜스 인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 제초제성 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 제형 아쥬반트를 포함하는 제초제성 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 적어도 하나의 추가 살충제를 추가로 포함하는 제초제성 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 추가 살충제가 제초제 또는 제초제 독성완화제인, 제초제성 조성물.
  19. 원치않는 식물 성장의 방제 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 제초제성 조성물을 원치않는 식물 또는 이들의 장소에 적용하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제초제로서의 용도.
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