KR20170141560A - 신규 비만 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 트레할로스(trehalose) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 유효성분으로 함유하는 비만 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 신규 비만 치료제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 지방조직에서의 자가포식에 기반한 신규 비만 치료제에 관한 것이다.
자가포식(autophagy)은 세포분화 및 발달, 암, 신경퇴화, 노화 및 대사증후군을 포함하는 다양한 생리학적 및 병리학적 과정에서 중요한 역할을 수행하는 매우 잘 보존된 생물학적 과정이다. 애초에, 자가포식은 자가포식 회전 및 에너지 항상성을 증가시킴으로써 영양 결핍과 같은 세포 스트레스에 대한 반응에서 영양분을 공급하는 생명유지 과정으로 작용한다. 따라서, 자가포식의 이상조절은 비만과 당뇨와 연관되어 있다(Codogno and Meijer, Cell Metab. 11(6): 449-451, 2010). Atg3, 5, 6 및 7을 포함하는 Atg 넉아웃 마우스가 배아성 치사를 나타내기 때문에(Mizushima and Levine, Nat. Cell Biol. 12(9): 823-830, 2010), 비만 및 당뇨에 대한 그리고 지방조직에서의 손상된 지방 저장에 대한 자가포식 결함의 조직-특이적인 효과가 보고된바 있다(Singh et al., J. Clin. Invest. 119(11): 3329-3339, 2009; Chang et al., J. Pharmacol. Sci. 109(4): 496-503, 2009). 따라서, 지방세포에서의 자가포식 기능의 상실은 아마도 백색 및 갈색 지방세포의 분화에 영향을 미쳐서 지방조직에서의 지방저장의 양을 감소시킨다. 또한, 배양중인 간세포 및 마우스 간에서의 자가포식의 저해는 세포내 지방의 양을 증가시키고 지방분해 및 베타-산화와 같은 지방 대사를 조절한다(Rodriguez-Navarro and Cuervo, Semin. Immunopathol. 32(4):343-353, 2010). 더 나아가, 라파마이신은 고지방식이 C57BL/6J 마우스에서 항-비만을 위한 지방세포 생성을 억제한다(Chang et al., J. Pharmacol. Sci. 109(4): 496-503, 2009). 그러나, 무수한 연구결과에도 불구하고 포유동물의 생체에서 자가포식의 조절이 비만에 기여함을 입증하는 확실한 증거는 나오지 않고 있는 상태이다. 갈색 지방조직(brown adipos tissue, BAT)는 추위 및 과도한 급이에 대한 반응으로 에너지의 탕진을 통해 에너지 균형을 조절한다(Stanford et al., J. Clin . Invest. 123: 215-223, 2013). 갈색 지방세포는 주로 견갑골 사이의 지방 저장소에서 발견되고(Frontini and Cinti, Cell Metab . 11: 253??256, 2010), 아울러 피하 및 복부 지방 모두의 백색 저장소에서 베이지색 지방세포로 검출된다(Murano et al., J. Anat . 214: 171-178, 2009; Wu et al., Cell 150: 366-376, 2012). 백색 저장소에서의 갈색 지방세포의 양은 백색 지방조직(white adipose tissue, WAT)의 "Browning(갈색화)"로 알려진 추위-적응된 마우스에서 증가할 수 있다(Murano et al., J. Anat. 214: 171??178, 2009; Guerra et al., J. Clin . Invest. 102: 412-420, 1998). WAT의 갈색화는 최근에 지방 및 관련 질환을 치료하기 위한 유망한 대안적인 치료전략으로 부각되고 있다(Seale et al., J. Clin . Invest. 121: 96-105, 2011).
그러나 백색지방의 갈색화를 조절하는 인자가 무엇인지에 대하여는 아직 규명되지 않고 있는 상태이다. 따라서, 자가포식 활성을 증진시킴으로써 날씬한 표현형과 상관관계가 있는 지방조직의 갈색화를 촉진하는 물질을 탐색할 필요성이 증대되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명은 상기 문제점을 포함한 다양한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 지방조직의 갈색화를 촉진하기 위하여 자가포식을 증가시킬 수 있는 새로운 개념의 비만 및 그와 관련된 질환의 치료를 위한 물질을 제공하는 것을 본 발명의 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 트레할로스(trehalose) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 유효성분으로 함유하는 비만 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 트레할로스(trehalose) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 치료적으로 유효한 양의 트레할로스 또는 스퍼미딘을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 예방 및 치료 방법이 제공된다.
도 1은 스퍼미딘 또는 트레할로스 투여에 의한 생리학적 변화를 나타내는 것으로서, 도 1의 A는 스퍼미딘 또는 트레할로스 투여 시 고지방 식이 조건의 실험동물의 나이에 따른 체중의 변화를 나타내는 그래프이고, 도 1의 B는 상기 12주령의 실험동물 생식선 지방체(gonadal fat pads)의 중량을 측정한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 1의 C는 상기 12주령의 실험동물의 피하 지방체에서의 PRDM16 mRNA의 발현 정도를 RT-PCR로 정량한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 스퍼미딘 또는 트레할로스 투여에 의한 유전자 발현 정도의 변화를 나타내는 것으로서, 도 2의 A는 시험관내 조건에서 분화시킨 분화 0일차 및 12일차의 일차 지방세포에 스퍼미딘 또는 트레할로스의 단독 처리 또는 자가포식 억제제인 3-MA 단독 처리 또는 트레할로스 및 3-MA의 병용처리시의 PPARγ mRNA의 발현 정도를 기록한 그래프이고, 도 2의 B는 상기 일차 지방세포에서 PRDM16 mRNA의 발현정도를 기록한 그래프이다.
도 2는 스퍼미딘 또는 트레할로스 투여에 의한 유전자 발현 정도의 변화를 나타내는 것으로서, 도 2의 A는 시험관내 조건에서 분화시킨 분화 0일차 및 12일차의 일차 지방세포에 스퍼미딘 또는 트레할로스의 단독 처리 또는 자가포식 억제제인 3-MA 단독 처리 또는 트레할로스 및 3-MA의 병용처리시의 PPARγ mRNA의 발현 정도를 기록한 그래프이고, 도 2의 B는 상기 일차 지방세포에서 PRDM16 mRNA의 발현정도를 기록한 그래프이다.
용어의 정의:
본 문서에서 사용되는 용어를 정의하면 하기와 같다.
본 문서에서 사용되는 용어 "자가포식(autophagy)"은 조절되는 과정을 통해 불필요하거나 비정상적인 세포내 구성성분을 해체하는 자연적이고 분해적인 기전을 의미한다. 상기 자가포식이 유도되는 과정에 Tor 활성이 억제되며, 효모 IF2α 카이네이즈인 GCN2, 그리고 eIF2α에 의해 조절되는 전사인자인 GCN4가 중요한 역할을 한다고 알려지고 있다. 아울러, Atg13과 Atg1의 결합이 자가포식의 초기 유도에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 자가포식은 이 후 Atg5-12, LC3 생성 등 conjugation step을 거쳐 autophagosome (자가포식낭)을 형성하여 lysosme과 fusion한 후, 아미노산 등 세포내 빌딩 블록의 제공과 에너지 공급 수단으로 작용한다. 각 step의 유도에 관련된 각 구성 단백질들의 역할에 대한 연구가 현재 활발하다.
본 문서에서 사용되는 용어 "갈색 지방(brown fat)"은 몇몇 작은 지질 액적(droplet)과 다수의 철-포함 미토콘드리아로 구성된 지방으로, 상기 철은 다수의 모세혈관과 함께 상기 지방을 갈색을 띄게 한다. 갈색 지방은 목부 및 상부 등의 앞 뒤쪽에서 주로 발견된다. 갈색 지방의 기능은 열을 생산하기 위해 열량을 태우는 것이다. 갈색 지방은 열량을 태우되 축적하지 않기 때문에 "좋은" 지방으로 지칭된다.
본 문서에서 사용되는 용어 "백색 지방(white fat)"은 단일한 지방 액적으로 구성된 지방으로 미토콘드리아와 혈관은 거의 없기 때문에 흰색 또는 노란색을 띈다. 백색 지방은 연결조직으로부터 유래한 생체내의 지방의 주된 형태이다. 백색 지방은 다양한 기능을 가지고 있는데 가장 주요한 기능은 생체 내에서 가장 큰 에너지 저장소의 역할을 하는 것이다. 또한, 백색 지방은 체내에서 단열재 및 내부 장기를 위한 완충재 그리고 환경과의 외부 상호작용 동안의 완충재로서의 역할도 수행한다. 백색 지방은 주요 내분비 기관으로 식욕 및 배고품을 조절하는 호르몬인 렙틴은 물론 한 종류의 에스트로겐을 생산한다.
발명의 상세한 설명:
이하 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 트레할로스(trehalose) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 유효성분으로 함유하는 비만 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 비경구 투여 시 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 자궁내 경막주사, 뇌혈관내 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있고, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 제약상 허용되는 담체를 비롯한 불활성성분을 추가로 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "제약상 허용된 담체"란 조성물, 구체적으로 의약 조성물의 활성 물질을 제외한 성분을 지칭하는 용어이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 붕해제, 희석제, 충진제, 활택제, 가용화제 또는 유화제 및 염이 포함된다.
실제 사용에 있어서, 본 발명의 일 실시 예에 따른 약학적 조성물은 통상적인 제약 조제 기술에 따른 제약 담체와 조합될 수 있다. 담체는, 예를 들어 경구 또는 (정맥내 투여를 비롯한) 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 지닐 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시 예에 따른 약학적 조성물은 0.1 mg/kg 내지 1 g/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 한편, 상기 투여량은 환자의 나이, 성별 및 상태에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 트레할로스(trehalose) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품이 제공된다.
상기 건강기능식품은 건강기능식품에 관한 법률에 규정된 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 페이스트상, 시럽, 겔, 편상, 젤리, 또는 바의 형태로 제형화될 수 있으며, 상기 제형 외의 다른 형태의 제형으로도 제조가 가능하다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 치료적으로 유효한 양의 트레할로스 또는 스퍼미딘을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 예방 및 치료 방법이 제공된다.
이하, 본 발명을 실시 예들을 통해 보다 상세히 설명한다.
실험동물
사용 시험동물로는 WT(C57BL/6) 마우스가 사용되었다. 동물과 관련된 모든 실험은 국립 서울대학교 동물 케어 및 사용 위원회(SNU IACUC) 가이드라인에 의해 승인된 프로토콜에 따라서 수행되었다.
시약
세포배양을 위한 배양배지로는 DMEM(WelGENE, Korea)를 사용하였고, 우태아혈청(Invitrogen, USA) 및 다른 화합물들은 상용 화합물 중 가장 높은 순도의 제품을 정규 판매회사로부터 구매하여 사용하였다.
체중 및 사료 섭취량의 측정
체중과 사료 섭취량은 매주 측정하여 기록하였다. 사료 섭취량은 급이 전후의 각 사육상자의 분주기 내의 사료의 중량을 측정함으로써 측정하였고, 사육상자의 바닥에 흘린 사료의 양을 고려하였다.
통계적 분석
모든 통계적 분석은 SigmaStat 10.1 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 데이터를 양측 스튜던트 검정 또는 일원분산분석을 이용하여 비교하였다.
실시예 1: 트레할로스 또는 스퍼미딘 처리에 의한 체중 및 지방의 무게의 변화
본 발명자들은 지방 조직의 갈색화에 있어서 자가포식 활성이 미치는 영향을 조사하기 위해, mTOR-비의존적 및 AMPK-의존적 방식으로 작용하는 잠재적인 자가포식 활성화제인 트레할로스 및 스퍼미딘을 이용하였다.
구체적으로 4주령의 고지방식이(high fat diet) WT(C57BL/6) 마우스(각 그룹당 12~15두)에 매일 1 mg/kg의 트레할로스(Sigma, USA) 또는 1 mg/kg의 스퍼미딘(Sigma, USA)을 복강주사하면서 12주령까지 8주 동안 1주간격으로 실험동물의 체중 및 사료 섭취량을 측정하였다.
그 결과 도 1의 A에 나타난 바와 같이, 고지방식이 마우스의 경우 12주까지 꾸준히 체중이 증가하였으나, 트레할로스나 스퍼미딘을 투여한 고지방식이 마우스의 경우 체중 증가세가 유의하게 완화됨을 확인할 수 있었다. 상기 체중 감소가 식욕의 억제에 따른 현상인지 확인하기 위해 사료섭취량을 측정하였으나, 실험군 사이의 사료 섭취량의 차이는 유의하지 않은 것으로 확인되었다. 상기 결과는 본 발명의 일 실시에에 따른 트레할로스 또는 스퍼미딘은 식욕억제가 아닌 에너지 축적을 억제함으로써 체중의 감소를 유발하는 것을 시사하는 것이다.
이에 본 발명자들은 실제 상기 결과가 체지방의 증가 억제에 따른 현상인지 확인하기 위해, 상기 마우스가 12주령이 되었을 때 실험동물을 희생시킨 후 백색지방조직인 생식선 지방체의 중량을 측정하였다. 그 결과 고지방식이만 한 마우스에 비해 스퍼미딘 또는 트레할로스를 투여한 마우스의 경우 백색지방조직의 무게가 유의하게 감소하는 것으로 나타나, 스퍼미딘 또는 트레할로스의 투여에 의한 체중증가의 억제가 백색지방의 증가 억제에 의한 것임을 확인할 수 있었다.
상기 실험결과가 스퍼미딘 및 트레할로스의 자가포식 활성화에 따른 백색지방조직의 갈색화에 따른 현상인지 확인하기 위해, 본 발명자들은 상기 12주령의 실험동물의 피하 지방체에서의 PRDM16 mRNA의 발현정도를 RT-PCR을 이용하여 측정하였다.
그 결과 도 1의 C에서 나타난 바와 같이, 고지방식이만 한 마우스의 경우 PRDM16 유전자의 발현정도가 시간이 경과할수록 그 발현 정도가 감소한 반면 본 발명의 일실시예에 따라 스퍼미딘 또는 트레할로스를 투여한 마우스의 경우 시간이 경과할수록 PRDM16 유전자의 발현 정도가 증가하는 것으로 나타났다. PRDM16 유전자는 자가포식을 활성화함으로써 백색지방조직의 갈색화를 유도하는 핵심적인 유전잘 알려져 있기 때문에, 상기 결과는 트레할로스 또는 스퍼미딘의 처리에 의한 체중 및 체지방의 상대적 감소현상이 자가포식의 활성화에 따른 백색지방조직의 갈색화에 의한 것임을 시사하는 것이다.
실시예 2: 트레할로스 또는 스퍼미딘의 분화 지방세포의 갈색화에 있어서의 역할
본 발명자들은 트레할로스 또는 스퍼미딘이 분화 지방세포의 갈색화에 미치는 영향을 조사하기 위해, 분화된 초도배양 지방세포(primary adipocyte)을 배양하면서, 트레할로스 또는 스퍼미딘을 처리한 후, 상기 초도배양 지방세포에서의 PPAR-γ 유전자 및 PRDM16 유전자의 발현수준을 조사하였다.
구체적으로 시험관 내에서 분화된 초도배양 지방세포에 100 mM의 스퍼미딘, 200 mM의 트레할로스, 자가포식 억제제인 3-MA(3-methyladenine, 10 nM), 및 트레할로스(200 mM)/3-MA(10 nM)를 각각 처리하고 12일 경과한 후, PPAR-γ 및 PRDM16 유전자의 mRNA 발현 수준을 RT-PCR로 측정하였다. PPAR-γ 및 PRDM16 유전자은 갈색지방화의 표지인자로 보고된 바 있다(Harms M. and Scale P, Nat. Med. 19: 1252-1263, 2013).
그 결과, 도 2에서 나타난 바와 같이, 스퍼미딘 또는 트레할로스는 PPARγ 및 PRDM16 유전자의 발현은 증가시켰으며 특히 PRDM16 유전자의 발현은 스퍼미딘 또는 트레할로스 처리에 의해 두 배 이상 증가되었다. 흥미로운 점은 상기 PPARγ 및 PRDM16 유전자의 발현은 자가포식 억제제인 3-MA의 처리시 감소되었다. 종합하면, 이러한 결과들은 트레할로스 및 스퍼미딘이 시험관내 조건의 지방세포 및 고지방식이 마우스의 날씬함 및 갈색 지방형성을 증가시키며 이는 증가된 자가포식을 통해 이루어지는 것으로 판단된다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 트레할로스 또는 스퍼미딘은 자가포식을 촉진시킴으로써 비만 개체의 체중 및 체지방의 감소를 유도하는 유용한 물질이기 때문에 비만 치료용 약학적 조성물 및 체지방 감소용 건강기능식품의 제조에 매우 효율적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 상술한 실시 예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허 청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
Claims (3)
- 트레할로스(trehalose) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 유효성분으로 함유하는 비만 치료용 약학적 조성물.
- 트레할로스(trehalose) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 유효성분으로 함유하는 체지방 감소용 건강기능식품
- 치료적으로 유효한 양의 트레할로스 또는 스퍼미딘을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비만의 예방 및 치료 방법.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| KR1020160074781A KR20170141560A (ko) | 2016-06-15 | 2016-06-15 | 신규 비만 치료제 |
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| KR20170141560A true KR20170141560A (ko) | 2017-12-26 |
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Family Applications (1)
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| KR1020160074781A KR20170141560A (ko) | 2016-06-15 | 2016-06-15 | 신규 비만 치료제 |
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|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109820844A (zh) * | 2019-03-19 | 2019-05-31 | 浙江工业大学 | 亚精胺在制备减肥药物中的应用 |
| CN111671081A (zh) * | 2020-05-28 | 2020-09-18 | 浙江工业大学 | 一种亚精胺在制备肠道微生态调节剂中的应用 |
| CN114980752A (zh) * | 2020-04-03 | 2022-08-30 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 体脂减少剂 |
-
2016
- 2016-06-15 KR KR1020160074781A patent/KR20170141560A/ko active IP Right Grant
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN109820844A (zh) * | 2019-03-19 | 2019-05-31 | 浙江工业大学 | 亚精胺在制备减肥药物中的应用 |
| CN114980752A (zh) * | 2020-04-03 | 2022-08-30 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 体脂减少剂 |
| CN111671081A (zh) * | 2020-05-28 | 2020-09-18 | 浙江工业大学 | 一种亚精胺在制备肠道微生态调节剂中的应用 |
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