KR20170140328A - 암 치료용 면역요법제로서의 재조합 미코박테리움 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암의 치료에서, 특히 고형 종양의 치료에서 면역요법제로서 사용하기 위한 재조합 미코박테리움 세포에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 방광암의 면역요법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암의 치료에서, 특히 고형 종양의 치료에서 면역요법제로서 사용하기 위한 재조합 미코박테리움 세포에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 방광암(bladder carcinoma)의 면역요법에 관한 것이다.
요로상피 방광암은 5번째로 흔한 암이다. 미국에서, 약 75,000건의 새로운 사례가 매년 새로운 암의 4.5%이고, 약 15,600건의 사망이 예상된다. 독일에서는, 약 16,000건의 새로운 사례가 매년 진단된다. 방광암에서 질환의 재발 가능성이 높기 때문에, 환자는 장기간 감시를 받아야 한다.
대부분의 방광암은 방광의 내층을 구성하는 전이성 상피 세포에서 시작한다. 이러한 종양이 성장하면, 그들은 주위 결합 조직 및 근육에 침습할 수 있다. 진행된 질환에서, 종양은 방광을 넘어 인근 림프절이나 골반 장기로 확산되거나 폐, 간 및 뼈와 같은 보다 먼 장기로 전이한다.
방광암의 전체 5년 생존율은 77%이고, 이 비율은 지난 10년 동안 크게 변하지 않았다. 단계에 의해 고려될 때, 방광의 내부 층에 제한된 종양 환자의 5년 상대 생존율은 각각 96% 및 69%이다. 이 비율은 방광 이상으로 국소적으로 확산된 질환이 있는 경우에는 34%로, 원격 전이가 있는 경우에는 6%로 강하된다.
비근육 침습성 방광암 환자의 경우, 치료는 일반적으로 방광내에서 화학요법, 일반적으로 미토마이신 C(소위 방광내 화학요법)에 이어서 종양의 외과적 제거를 포함한다. 수술로부터 회복후, 질환 진행 위험이 낮은 환자는 감시 또는 추가적인 방광내 화학요법을 받을 수 있다. 중등도 내지 높은 등급 질환 환자는 종종 약독화된 살아있는 세균 칼메트 게랑균(Bacillus Calmette Guerin; BCG)에 의한 방광내 면역요법을 받는다. BCG는 최초의 FDA-승인된 면역요법이었고, 세균뿐만 아니라 임의의 방광암 세포를 표적화하는 면역 반응을 자극함으로써 방광암 재발 위험을 감소시키는데 도움을 준다. 그러나, 일부 환자에서, BCG 요법은, 특히 반복 투여 후 덜 효과적인 것으로 밝혀졌다.
근육 침습성 방광암 환자의 표준 치료는 시스플라틴계 화학요법에 이은 방광의 외과적 제거 또는 방사선 요법 및 수반되는 화학요법을 포함한다. 재발성 방광암은 겜시타빈 + 시스플라틴 또는 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 + 시스플라틴을 포함하는 병용 요법 섭생으로 치료할 수 있다.
방광암의 치료에서, 저등급 질환 환자의 경우에도 종양 재발이 주요 관심사이고, 광범위한 추적 조사가 필요하다. 새로운 면역요법과 같은 더 나은 치료는 재발률을 감소시키고, 방광암 환자의 생존율을 향상시킬 수 있다.
포식용해소체 탈출 도메인(phagolysosomal escape domain)을 발현하는 재조합 BCG 균주는 WO 99/101496에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다. 포식용해소체 탈출 도메인은 포식소체의 막을 천공함으로써 균주가 감염된 숙주 세포의 포식소체로부터 탈출하게 한다. 최적의 포식용해소체 탈출 활성을 위한 산성 포식소체 pH를 제공하기 위해, 우레아제 결핍 재조합 균주가 개발되었다. 이 균주는 WO 2004/094469에 개시되어 있고, 이의 내용이 본원에 포함된다.
본원에 내용이 포함된 WO 2012/085101은, 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)의 막 천공성 리스테리올리신(Hly)을 발현시키고 우레아제 C가 없는 재조합 BCG 균주가 전임상 모델에서 모체 BCG와 비교하여 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mtb)에 의한 흡입성 시험접종(aerogenic challenge)에 대하여 더 우수한 보호를 유도한다는 것을 기재한다. 또한, 재조합 및 비경구 균주 모두 현저한 Th1 면역 반응을 유도하는 반면, 단지 재조합 BCG 균주만 심오한 Th17 반응을 유도한다고 나타나 있다.
본 연구에서, 재조합 우레아제 결핍 및 리스테리올리신 발현 재조합 BCG 균주가 동물 모델에서 비경구(parenteral) BCG와 비교하여 우수한 면역 반응을 유도한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 주제는 고형 암의 치료에서 면역요법제로서 사용하기 위한,
(a) 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인 및
(b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 포함하는 재조합 미코박테리움 세포이다.
본 발명의 추가의 국면은 이를 필요로 하는 대상체에서 고형 종양의 면역요법 치료 방법으로서, 상기 대상체에게
(a) 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인 및
(b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 포함하는 재조합 미코박테리움 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 방법이다.
본 발명에 따라서, 재조합 BCG 세포를 랫트의 방광에 방광 점적 주입(vesicular instillation)으로 주입하면 놀랍게도 림프구, 특히 CD4- 및 CD8-양성 림프구에 의한 방광 조직의 침윤(infiltration)이 증가되어 병소(focal) 및/또는 다병소(multifocal) 림프구 침윤의 높은 발생을 초래한다는 것이 밝혀졌다. 이와 대조적으로, 표준 BCG로 처리된 동물의 방광 조직은 단일 세포 침윤 수준(미만성 침윤)으로서만 CD4- 및 CD8-양성 림프구를 나타냈다. 또한, 재조합 BCG 세포의 투여는 어떠한 안전 문제도 일으키지 않았다.
현재, 표준 BCG 요법 후 재발성 비근육 침습성 방광암 인간 환자에서 재조합 BCG의 방광내 점적 주입(intravesical instillation)의 안전성 및 효능을 평가하는 단계 I/II 임상 시험이 수행된다.
따라서, 본 발명은, 예를 들면, CD4 및 CD8 T 세포에 의한 투여 부위에서 병소 및/또는 다병소 림프구 침윤을 수득하기 위해 고형 종양의 치료에서 면역요법제로서 사용하기 위한 상기한 재조합 미코박테리움 세포에 관한 것이다. 본 발명의 재조합 미코박테리움 세포는 인간 의약에 사용하기에 특히 적합하다.
면역요법제는 (a) 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인 및 (b) 포식용해소체 탈출 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 포함하는 살아있는 재조합 미코박테리움 세포이다. 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인은 바람직하게는 병원체 또는 이의 면역원성 단편으로부터의 면역원성 펩티드 또는 폴리펩티드이다.
미코박테리움 세포는 바람직하게는 엠. 보비스(M. bovis) 세포, 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) 세포, 특히 약독화된 엠. 투베르쿨로시스 세포 또는 다른 미코박테리아. 예를 들면, 엠. 미크로티(M. microti), 엠. 스메그마티스(M. smegmatis), 엠. 카네티(M. canettii), 엠. 마리눔(M. marinum) 또는 엠. 포르투이툼(M. fortuitum)이다. 보다 바람직하게는, 세포는 약독화된 재조합 엠. 보비스 (BCG) 세포, 특히 엠. 보비스 BCG 세포, 더욱 특히 균주 데니쉬 아형 프라그로부터의 재조합 엠. 보비스 BCG 세포이다(참조: Brosch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104 (2007), 5396-5601). 특히 바람직한 구현예에서, 미코박테리움 세포는 재조합 우레아제 결핍이다. 특히 바람직한 구현예에서, 미코박테리움 세포의 ureC 서열은, 예를 들면, 선택 마커 유전자, 예를 들면, 하이그로마이신 유전자에 의해 파괴된 ureC 유전자를 함유하는 자살 벡터를 작제하고, 표적 세포를 벡터로 형질 전환시키고, 우레아제 음성 표현형을 갖는 선택 마커 양성 세포를 스크리닝함으로써 불활성화된다(ΔUrec). 더욱 더 바람직한 구현예에서, 선택 마커 유전자, 즉 하이그로마이신 유전자는 후속적으로 불활성화된다. 이 구현예에서, 세포는 선택 마커 비함유 재조합 미코박테리움 세포이다. 가장 바람직하게는, 세포는 재조합 BCG ΔUrec::Hly+을 특징으로 하는 선택 마커 비함유 재조합 BCG 균주 데니쉬 아형 프라그이다.
면역 반응을 유도할 수 있는 도메인은 바람직하게는 엠. 보비스, 엠. 투베르쿨로시스 또는 엠. 레프래(M. leprae)로부터의 면연원성 펩티드 또는 폴리펩티드로부터 또는 적어도 6개, 바람직하게는 적어도 8개 아미노산, 더욱 바람직하게는 적어도 9개 아미노산, 예를 들면, 최대 20개 아미노산의 길이를 갖는 이의 면역원성 단편으로부터 선택된다. 적합한 항원의 특정 예는 엠. 투베르클로시스로부터의 Ag85B (p30), 엠. 보비스 BCG로부터의 Ag85B(α-항원). 엠. 투베르쿨로시스로부터의 Ag85A 및 엠. 투베르쿨로시스로부터의 ESAT-6 및 이의 단편이다. 다른 구현예에서, 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인은 비-미코박테리움 폴리펩티드로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 면역원성 도메인은 항원 Ag85B로부터 유래된다. 가장 바람직하게는, 면역원성 도메인은 서열번호 2의 aa.41 내지 aa.51의 서열을 포함한다.
재조합 핵산 분자는 포식용해소체 탈출 도메인, 즉 포식용해소체로부터 융합 폴리펩티드의 포유동물 세포의 사이토졸로의 탈출을 제공하는 폴리펩티드 도메인을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 포식용해소체 탈출 도메인은 본원에 참조로 인용된 US 제5,733,151호에 기재된 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인이다. 보다 바람직하게는, 포식용해소체 탈출 도메인은 엘. 모노사이토게네스의 리스테리올리신 유전자(Hly)로부터 유래된다. 가장 바람직하게는, 포식용해소체 도메인은 (a) 서열번호 1에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 211-1722를 포함하는 뉴클레오티드 서열, (b)(a)의 서열과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 및 (c) 엄격한 조건하에 (a) 또는 (b)의 서열과 하이브리드화하는 뉴클레오티드 서열로부터 선택된 핵산 분자에 의해 코딩된다.
서열번호 1에 묘사된 뉴클레오티드 서열 이외에, 본 발명은 또한 이와 함께 하이브리드화하는 핵산 서열을 포함한다. 본 발명에서, 용어 "하이브리드화"는 문헌[참조: Sambrook et al. (Molecular Cloning. A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), 1.101-1.104)]에 정의되어 있다. 본 발명에 따라서, 용어 "하이브리드화"는 양성 하이브리드화 신호가 55℃, 바람직하게는 62℃, 더욱 바람직하게는 68℃에서 1 X SSC 및 0.1% SDS로 1시간 동안, 특히 55℃, 바람직하게는 62℃, 더욱 바람직하게는 68℃에서 0.2 X SSC 및 0.1% SDS로 1시간 동안 세척 후 여전히 관찰될 수 있는 경우 사용된다. 이러한 세척 조건하에서 서열번호 1에 따르는 뉴클레오티드 서열이 하이브리드화하는 서열은 본 발명에 의해 바람직한 뉴클레오티드 서열을 코딩하는 포식용해소체 탈출 도메인이다.
상기한 바와 같은 포식용해소체 탈출 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 리스테리아 유기체로부터 또는 임의의 재조합 공급원, 에를 들면, 상기한 상응하는 리스테리아 핵산 분자 또는 이의 변이체를 함유하는 재조합 이. 콜라이(E.coli) 세포로부터 직접 수득될 수 있다.
바람직하게는, 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자는 신호 펩티드 코딩 서열을 함유한다. 보다 바람직하게는, 신호 서열은 미코박테리아, 바람직하게는 엠. 보비스에서 활성인 신호 서열, 예를 들면, 천연 엠. 보비스 신호 서열이다. 적합한 신호 서열의 바람직한 예는 뉴클레오티드 1 내지 120으로부터 서열번호 1에 묘사된 Ag85B 신호 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열이다.
또한, 면역원성 도메인과 포식용해소체 탈출 도메인 사이에 펩티드 링커가 제공되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 펩티드 링커는 5 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다. 보다 바람직하게는, 뉴클레오티드 154 내지 210으로부터 서열번호 1에 제시된 링커를 코딩하는 서열, 또는 유전자 코드의 변성에 관하여 이에 상응하는 서열이다.
핵산은 재조합 벡터 상에 위치할 수 있다. 바람직하게는, 재조합 벡터는 원핵 생물 벡터, 즉 원핵 세포에서 복제 및/또는 게놈 통합을 위한 요소를 함유하는 벡터이다. 바람직하게는, 재조합 벡터는 발현 조절 서열과 작동 가능하게 연결된 본 발명의 핵산 분자를 보유한다. 발현 조절 서열은 바람직하게는 미코박테리아, 특히 엠.보비스에서 활성인 발현 조절 서열이다. 벡터는 염색체외 벡터 또는 염색체로의 통합에 적합한 벡터일 수 있다. 이러한 벡터의 예는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 상기 문헌(참조: Sambrook et al. )에 제공된다.
본 발명의 면역요법제는 고형 종양, 예를 들면, 방광, 폐, 간, 유방, 신장 또는 전립선 종양의 치료에 적합하다. 특히, 본 발명은 비침습성 고형 종양의 치료에 적합하다. 특히 바람직한 구현예에서, 고형 종양은 방광암, 예를 들면, 비침습성 방광암, 예를 들면 비침습성 유두상 상피내 암종(non-invasive papillary carcinoma in situ)(Ta), 비침습성 상피내 암종(non-invasive carcinoma in situ)(Tcis), 상피하 결합 조직을 침습하는 종양(T1), 표재성 근육(내부 반)을 침습하는 종양(T2a), 심근육(외부 절반)을 침습하는 종양(T2b), 방광 주위 조직을 침습하는 종양(T3a 및 T3b를 포함하는 T3), 전립선, 자궁 또는 질을 침습하는 종양(T4a) 및 골반벽 또는 복벽을 침습하는 종양(T4b)이다. 특히, 종양은 표재성 종양 또는 상피내 암종(Tcis), 비침습성 유두암(Ta) 또는 상피하 결합 조직을 침습하는 종양(T1)이다. 면역요법 치료는 원발성 종양의 치료 및/또는 재발성 종양의 치료에 적합하다.
면역요법제는 바람직하게는 종양 부위 즉, 수술 전 또는 수술 후 및 임의로 화학요법 후에 원발성 종양의 부위에 국소 투여된다. 요로상피 방광암의 치료를 위해, 제제는 바람직하게는 방광으로의 방광 점적 주입에 의해 투여된다. 다른 종양의 경우, 투여는 국소 주사 또는 폐 종양의 경우, 폐 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 면역치료제는 이전에 표준 BCG와 같은 항종양 면역요법제로 치료되지 않은 환자에서 제1선 면역요법 또는 이전에 표준 BCG와 같은 항종양 면역요법제로 치료된 환자의 추적 조사 면역요법으로서 투여될 수 있다. 면역요법제는 새로 진단된 고형 종양, 예를 들면, 방광암 또는 환자, 특히 재발성 고형 종양, 예를 들면, 방광암 환자에게 투여될 수 있다.
면역요법제는 치료하고자 하는 대상체에게 유효량으로 투여된다. 인간 대상체의 경우, 투여량은 약 106 내지 1010 기본 단위(CFU), 예를 들면, 약 107 내지 109 또는 108 내지 109 기본 단위일 수 있다. 바람직하게는, 면역요법제는 수회, 예를 들면, 적어도 3회 또는 적어도 5회, 최대 30회, 특히 약 15회, 치료 중 소정의 회수로 투여된다.
면역요법제는 통상적으로 고체 형태의 재조합 미코박테리아 세포를 포함하는 약제학적 제제, 예를 들면, 사용 전에 적합한 액체 담체와 재구성되는 동결건조 또는 저온보존 제제로서 제공된다. 또는, 제제는 액체 형태, 예를 들면, 현탁액으로서 제공될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 면역요법제는 상피내 암종의 치료를 위해 투여된다. 표준 스케쥴은 유도 요법으로서 적어도 4주, 예를 들면, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주 동안 제제의 매주 투여를 포함할 수 있다. 유도 요법은 원발성 종양 수술 후 2-3주까지 시작해서는 안된다. 예를 들어, 4주간의 치료 없는 간격 후에, 투여는 적어도 6개월 또는 적어도 1년 동안 유지 요법을 사용하여 계속할 수 있다.
추가의 구현예에서, 면역요법제는 종양 재발의 예방 치료에서 유도 요법으로 투여된다. 이 구현예에서, 요법은 종양 부위의 생검 후 약 2 내지 3주에 개시될 수 있고, 적어도 4주, 예를 들면, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주 동안 매주 간격으로 반복될 수 있다. 중간 및 고위험 종양의 경우, 이는 유지 요법이 계속될 수 있다.
유지 요법은 장기간 요법, 예를 들면, 6개월, 9개월 또는 12개월 요법을 포함하거나 매월 간격으로 치료를 더 길게 할 수 있다. 대안적으로, 유지 요법은 3개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월 및 36개월에 매주 간격으로 2, 3 또는 4회 투여를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 면역요법제, 특히 재조합 BCG ΔUrec::Hly+는 표준 BCG 요법 후 재발 환자의 비근육 침습성 방광암의 치료에 사용된다. 면역요법제는, 예를 들면, 6주 점적 주입을 갖는 유도 단계, 예를 들면, 3주 점적 주입을 갖는 약 3개월 후 제1 유지 단계, 예를 들면, 3회 점적 주입을 갖는 약 6개월 후 제2 유지 단계 및, 예를 들면, 3회 점적 주입을 갖는 약 12개월 후 제3 유지 단계를 포함하는 스케줄에 따라 방광내로 투여된다.
상기한 바와 같은 고형 종양의 부위에 재조합 미코박테리움 세포의 면역요법제로서의 투여는 추가의 항종양 요법, 예를 들면, 방사선 및/또는 화학요법과 조합될 수 있다. 또한, 상기한 바와 같은 면역요법은 면역계의 일반적인 자극을 제공하기 위해 재조합 미코박테리움 세포의 비종양 부위 특이적 투여와 조합될 수 있다. 이러한 비부위 특이적 투여는, 예를 들면, 원발성 종양의 수술 전에 WO 2012/085101에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이러한 경우에, 제제는 바람직하게는 인간 대상체에게 약 1-10 x 105, 바람직하게는 약 2-8 x 105 세포의 용량으로 투여된다. 제제는 바람직하게는 단일 용량으로, 예를 들면, 주사로 투여된다. 피하 주사가 바람직하다. 또한, 애주번트 없이 제제를 투여하는 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 다음 도면 및 실시예 1 내지 3에 의해 보다 상세히 기재된다.
이러한 실시예에 사용된 면역요법제 "rBCG"는 불활성화된 ureC 서열(ΔUrec)을 갖고 서열번호 2에 나타낸 바와 같은 Ag85B/Hly 융합 단백질을 발현하는 기능적 선택 마커 유전자(Hly+) 없는 재조합 엠 보비스(BCG) 데니쉬 아형 프라그이다.
실시예
1:
방광내
점적
주입 후
랫트에서
재조합 BCG(
rBCG
)의 단일 용량 독성 연구
| 1.1 연구의 수행 | |
| 시험 항목 | 동결건조된 rBCG (기능적 선택 마커 유전자 없는 rBCG 데니쉬 아형 프라그 ΔUrec::Hly+) |
| 대략적인 생균수 | 5.41x108 CFU/바이알 |
| 참조 항목 | BCG medac |
| 대략적인 생균수 | 2x108 내지 2x109 CFU/바이알 |
| 시험 종/균주/스톡 | 랫트/CD®/Crl:CD(SD) |
| 사육자 | Charles River Laboratories, Research
Models, and Services, Germany GmbH Sandhofer Weg 7 97633 Sulzfeld, Germany |
| 동물의 수 및 성별 | 23마리 암컷 동물; 그룹 1의 경우 3마리 동물; 그룹 2 내지 5의 경우 5마리 동물. |
| 투여 섭생 | 그룹 1: 대조군(희석제) 그룹 2: 약 2x106 CFU rBCG(동결건조됨)/동물 그룹 3: 약 2x108 CFU rBCG(동결건조됨)/동물 그룹 4: 약 2x106 CFU rBCG (저온보호제 없이 동결됨)/동물 그룹 5: 약 2x106 CFU rBCG medac/동물 |
| 투여 경로 | 방광에서 방광내 점적 주입 |
| 투여 빈도 | 시험 1일째에 단일 투여 |
| 투여 용적 | 500μL/동물 |
| 연구 지속 기간 | · 12일 적응일 · 4개의 인-라이프 시험 주 · 28일 배양일 |
| 1.2 결과 | |
| 사망 | 어떤 동물도 조기에 사망하지 않았다. |
| 임상적 징후 | 임의의 치료에서 어떤 동물에서도 거동, 외관 또는 배설물 상태의 변화는 관찰되지 않았다. |
| 체중 | 모든 용량 그룹의 모든 동물의 체중은 연구 과정 전반에 걸쳐 정상 범위였다. |
| 음식물 및 식수 소비 | 모든 용량 그룹의 모든 동물의 음식물 섭취량은 연구 과정 전반에 걸쳐 정상 범위였다. 식수 소비의 시각적 평가는 어떠한 시험 또는 참고 항목 관련 영향을 나타내지 않았다. |
| IL-2 수준 | 모든 그룹의 모든 동물의 소변 및 혈청에서의 IL-2 수준은 정량화 하한치 이하였다. |
| 거시적인 사후 발견 | 어떠한 시험 또는 참조 항목 관련 변화도 주시되지 않았다. |
| 장기 중량 | 어떠한 시험 또는 참조 항목 관련 변화도 주시되지 않았다. |
| CFU 계수 | rBCG (그룹 2 내지 4) 대 대조군(그룹 1) 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG (동결건조됨)/동물, 또는 2x10 6 CFU rBCG (동결됨)/동물의 방광내 점적 주입으로 한번 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대해 어떠한 시험 항목 관련 CFU 계수도 주시되지 않았다. 특히, 시험 항목 점적 주입 후 4주에 방광에 대한 CFU 계수는 전혀 주시되지 않았으며, 이는 점적 주입 부위로부터 투여된 미코박테리아가 신속하게 제거됨을 나타낸다. 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG (동결건조됨)/ 동물또는 2x10 6 CFU rBCG (동결됨)/동물로 처리된 동물과 대조군 동물 사이에서 어떠한 차이도 주시되지 않았다. BCG medac (그룹 5) 대 대조군(그룹 1) 2x10 6 BCG medac 동물의 방광내 점적 주입으로 한번 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대해 어떠한 참조 항목 관련 CFU 계수도 주시되지 않았다. 특히, 참조 항목 점적 주입 후 4주에 방광에 대한 CFU 계수는 전혀 주시되지 않았으며, 이는 점적 주입 부위로부터 투여된 미코박테리아가 신속하게 제거됨을 나타낸다. 2x10 6 BCG medac /동물로 처리된 동물과 대조군 동물 사이에서 어떠한 차이도 주시되지 않았다. rBCG (그룹 2 내지 4) 대 BCG medac (그룹 5) 2x10 6 BCG medac /동물로 동일한 방식으로 처리된 참고 그룹과 비교하여 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG (동결건조됨)/동물, 또는 2x10 6 CFU rBCG (동결됨)/동물의 방광내 점적 주입으로 한번 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대한 CFU 계수에서 어떤 차이도 주시되지 않았다. |
| 면역 조직 화학 | 방광 조직에서 림프구 아형에 대한 면역 조직 화학은 방광내 점적 주입에 의해 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG (동결건조됨)/동물로 한번 처리된 그룹 2 및 3에서 CD4 및 CD8 양성 세포에 의한 병소 및 다병소 림프구 침윤의 최고 발생률을 나타내는 반면, 그룹 1(대조군, 4 및 5의 동물은 단일 세포 침윤 수준(미만성 침윤)으로만 CD4 및 CD8 양성 림프구를 발현시켰다. 그룹 1(대조군), 4 및 5의 거의 모든 동물(13마리 중 12마리)은 단일 세포 침윤 수준(미만성 침윤)으로만 CD4 및 CD8 양성 림프구를 발현시켰다. 대조적으로, 그룹 2 및 3의 거의 모든 동물(10마리 중 9마리)은 미만성 침윤 이외에 병소 또는 다병소 림프구 침윤에 CD4 및 CD8 양성 림프구를 함유했다. 호중구 과립구는 검사된 임의의 슬라이드에서 드물게 검출될 수 있었다. |
결론적으로, 시험 항목, 참조 항목 또는 희석제로 처리된 동물에 대한 어떠한 독성 징후도 주시되지 않았다. 방광내 점적 주입에 의한 치료를 위해 rBCG와 BCG medac 사이의 혈액과 장기에서 미코박테리아의 전신 확산에는 차이가 없었다. 대조군 동물과 비교하여 rBCG의 방광내 점적 주입으로 한번 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대한 어떠한 시험 항목 관련 계수도 주시되지 않았다. 특히, 시험 항목 점적 주입 후 4주에 방광에 대한 CFU 계수는 전혀 주시되지 않았고, 이는 점적 주입 부위에서 투여된 미코박테리아가 신속하게 제거됨을 나타낸다.
방광 조직에서 림프구 아형에 대한 면역 조직 화학은 방광내 점적 주입에 의해 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG /동물로 한번 처리된 그룹 2 및 3에서 CD4 및 CD8 양성 세포에 의한 병소 및 다병소 림프구 침윤의 최고 발생률을 나타낸 반면, 그룹 1(대조군), 4 및 5의 동물은 단일 세포 침윤 수준(미만성 침윤)으로만 CD4 및 CD8 양성 림프구를 발현시켰다. 그룹 1(대조군), 4 및 5의 거의 모든 동물(13마리 중 12마리)은 단일 세포 침윤 수준(미만성 침윤)으로만 CD4 및 CD8 양성 림프구를 발현시켰다. 대조적으로, 그룹 2 및 3의 거의 모든 동물(10마리 중 9마리)은 미만성 침윤 이외에 병소 또는 다병소 림프구 침윤에 CD4 및 CD8 양성 림프구를 함유했다. 도 1a는 rBCG 투여 후 병소 및 다병소 림프구 침윤을 도시한다. 도 1b는 BCG medac 투여 후 미만성 및 단일 침윤 만을 도시한다(200x 배열).
실시예
2:
방광내
점적
주입 후
랫트에서
재조합 BCG(
rBCG
)의 반복 용량 독성 연구
| 2.1 연구의 수행 | |
| 시험 항목 | 동결건조된 rBCG (기능적 선택 마커 유전자 없는 rBCG 데니쉬 아형 프라그 ΔUrec::Hly+) |
| 대략적인 생균수 | 5.41x108 CFU/바이알 |
| 참조 항목 | BCG medac |
| 대략적인 생균수 | 2x108 내지 2x109 CFU/바이알 |
| 시험종/균주/스톡 | 랫트/CD®/Crl:CD(SD) |
| 사육자 | Charles River Laboratories, Research Models, and Services, Germany GmbH Sandhofer Weg 7 97633 Sulzfeld, Germany |
| 동물의 수 및 성별 | 23마리 암컷 동물; 그룹 1의 경우 3마리 동물; 그룹 2 내지 5의 경우 5마리 동물. |
| 투여 섭생 | 그룹 1: 대조군(희석제) 그룹 2: 약 2x106 CFU rBCG(동결건조됨)/동물 그룹 3: 약 2x108 CFU rBCG(동결건조됨)/동물 그룹 4: 약 2x106 CFU rBCG (저온보호제 없이 동결됨)/동물 그룹 5: 약 2x106 CFU BCG medac/동물 |
| 투여 경로 | 방광에서 방광내 점적 주입 |
| 투여 빈도 | 반복 투여: 시험 1일, 8일, 15일, 22일, 29일 및 36일째에 매주 한번 |
| 투여 용적 | 500μL/동물 |
| 연구 지속 기간 | · 12일 적응일 · 9개의 인-라이프 시험 주 · 28일 배양일 |
| 2.2 결과 | |
| 사망 | 어떤 동물도 조기에 사망하지 않았다. |
| 임상적 징후 | 임의의 치료에서 어떤 동물에서도 거동, 외관 또는 배설물 상태의 변화는 관찰되지 않았다. |
| 체중 | 모든 용량 그룹의 모든 동물의 체중은 연구 과정 전반에 걸쳐 정상 범위였다. |
| 음식물 및 식수 소비 | 모든 용량 그룹의 모든 동물의 음식물 섭취량은 연구 과정 전반에 걸쳐 정상 범위였다. 식수 소비의 시각적 평가는 어떠한 시험 또는 참고 항목 관련 영향을 나타내지 않았다. |
| IL-2 수준 | 모든 그룹의 모든 동물의 소변 및 혈청에서의 IL-2 수준은 정량화 하한치 이하였다. |
| 지연형 과민반응(DTH 검정) | 어떠한 지연형 과민반응도 주시되지 않았다. |
| 거시적인 사후 발견 | 어떠한 시험 또는 참조 항목 관련 변화도 주시되지 않았다. |
| 장기 중량 | 어떠한 시험 또는 참조 항목 관련 변화도 주시되지 않았다. |
| CFU 계수 | rBCG (그룹 2 내지 4) 대 대조군(그룹 1) 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG (동결건조됨)/동물, 또는 2x10 6 CFU rBCG (동결됨/저온보조제 없음)/동물의 방광내 점적 주입으로 6회 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대해 어떠한 시험 항목 관련 CFU 계수도 주시되지 않았다. 특히, 시험 항목 최종 점적 주입 후 4주에 방광에 대한 CFU 계수는 전혀 주시되지 않았으며, 이는 점적 주입 부위로부터 투여된 미코박테리아가 신속하게 제거됨을 나타낸다. 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG (동결건조됨)/동물 또는 2x10 6 CFU rBCG (동결됨)/동물로 처리된 동물과 대조군 동물 사이에서 어떠한 차이도 주시되지 않았다. BCG medac (그룹 5) 대 대조군(그룹 1) 2x10 6 BCG medac 동물의 방광내 점적 주입으로 6회 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대해 어떠한 참조 항목 관련 CFU 계수도 주시되지 않았다. 특히, 참조 항목 점적 주입 후 4주에 방광에 대한 CFU 계수는 전혀 주시되지 않았으며, 이는 점적 주입 부위로부터 투여된 미코박테리아가 신속하게 제거됨을 나타낸다. 2x10 6 BCG medac /동물로 처리된 동물과 대조군 동물 사이에서 어떠한 차이도 주시되지 않았다. rBCG (그룹 2 내지 4) 대 BCG medac (그룹 5) 2x10 6 BCG medac /동물로 동일한 방식으로 처리된 참고 그룹과 비교하여 2x10 6 또는 2x10 8 CFU rBCG (동결건조됨)/동물, 또는 2x10 6 CFU rBCG (동결됨)/동물의 방광내 점적 주입으로 6회 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대한 CFU 계수에서 어떤 차이도 주시되지 않았다. |
| 면역 조직 화학 | 방광 조직에서 림프구 아형에 대한 면역 조직 화학은 6회 방광내 점적 주입에 의해 2x10 6 CFU rBCG /동물로 처리된 그룹 2에 이어 6회 방광내 점적 주입에 의해 2x10 8 CFU rBCG /동물로 처리된 그룹 3에서 CD4 및 CD8 양성 세포에 의한 다병소 림프구 침윤의 최고 발생률을 나타내는 반면, 그룹 1(대조군, 4 및 5의 동물은 단일 세포 침윤 수준(미만성 침윤)으로만 CD4 및 CD8 양성 림프구를 발현시켰다. 호중구 과립구는 검사된 임의의 슬라이드에서 드물게 검출될 수 있었다. |
결론적으로, 시험 항목, 참조 항목 또는 희석제로 처리된 동물에 대한 어떠한 독성 징후도 주시되지 않았다. 방광내 점적 주입에 의한 치료를 위해 rBCG와 BCG medac 사이의 혈액과 장기에서 미코박테리아의 전신 확산에는 차이가 없었다. 대조군 동물과 비교하여 rBCG의 방광내 점적 주입으로 6회 처리된 동물의 시험 장기 및 혈액에 대한 어떠한 시험 항목 관련 계수도 주시되지 않았다. 특히, 시험 항목 최종 점적 주입 후 4주에 방광에 대한 CFU 계수는 전혀 주시되지 않았고, 이는 점적 주입 부위에서 투여된 미코박테리아가 신속하게 제거됨을 나타낸다.
방광 조직에서 림프구 아형에 대한 면역 조직 화학은 6회 방광내 점적 주입에 의해 2x10 6 CFU rBCG /동물로 처리된 그룹 2에 이어 6회 방광내 점적 주입에 의해 2x10 8 CFU rBCG /동물로 처리된 그룹 3에서 CD4 및 CD8 양성 세포에 의한 다병소 림프구 침윤의 최고 발생률을 나타낸 반면, 그룹 1(대조군), 4 및 5의 동물은 단일 세포 침윤 수준(미만성 침윤)으로만 CD4 및 CD8 양성 림프구를 발현시켰다. 도 2a는 rBCG 투여 후 병소 및 다병소 림프구 침윤을 도시한다. 도 2b는 BCG medac 투여 후 미만성 및 단일 침윤 만을 도시한다(200x 배열).
실시예
3:
표준 BCG 요법 후 재발성
비근육
침습성
방광암 인간
환자에서
재조합 BCG(
rBCG
)의
방광내
점적
주입의 안전성 및 효능을 평가하는 단계 I/II 개방 표지 임상 시험
3.1
임상 프로토콜
재조합 BCG(상기한 바와 같음)는 현재 방광내 점적 주입에 의한 단계 I/II 임상 시험의 일부로서 클리닉에 적용된다. 임상 시험 단계 I/II는 표준 BCG 요법 후 재발성 비근육 침습성 방광암 인간 환자에서 rBCG의 방광내 점적 주입의 안전성 및 효능을 평가하는 것을 목적으로 한다. rBCG는 15회의 매주 점적 주입(유도 단게: 점적 주입 1-6, 유지 3개월: 점적 주입 7-9, 유지 6개월: 점적 주입 10-12, 유지 12개월: 점적 주입 13-15)으로 방광에 투여된다.
단계 I의 1차 종점은 비근육 침습성 방광암에서 표준 BCG 요법 후 재발한 환자에서의 방광내 rBCG 점적 주입의 용량 제한 독성(DLT)이다. DLT 기간은 3회 점적 주입 + 1주에 상응하고, 치료로 인해 유도된 급성 독성을 커버한다. 환자는 3 + 3 설계의 규칙(용량 감축 규칙: 용량 수준 1로 치료된 환자가 DTL의 징후를 나타내면 점적 주입된 rBCG의 용량은 수준 1보다 10배 미만인 수준-1로 감소될 것이다)에 따라 3개 중 2개의 코호트에서 치료된다.
용량 수준은 다음과 같다:
· 용량 수준 1: rBCG의 1-19.2 x 108 CFU
· 용량 수준-1: rBCG의 1-19.2 x 107 CFU
3.2
현재 상태
임상 시험은 현재 단계 I의 프레임 내에서 스위스(바젤, 제네바, 쿠어, 베른, 벨린조나, 세인트 갈렌)의 시험 시설에서 환자를 모집하고 있다.
처음 3명의 환자(코호트 1)의 DLT 기간은 2016년 2월 23일에 완료되었다. 이 코호트로부터의 DTL 데이터를 포함하는 안전성 데이터는 스폰서에 의해 수집되어 독립적 안전성 데이터 위원회(Independent Safety Data Committee; ISDC)로 전달되었다. 어떤 DLT도 관찰되지 않았기 때문에, 다음 3명의 환자(제2 코호트)가 동시에 등록되도록 하였고, 재조합 BCG 용량은 용량 수준 1로 유지시켰다. ISDC로부터의 승인이 접수되었고, 시험에 관련된 모든 단체에게 이에 대해 스폰서가 2016년 3월 9일에 통보하였다. 또한, 평가 당시 이 코호트의 환자에서 종양 재발은 관찰되지 않았다.
현재 제2 코호트의 모집이 진행 중이며, 제1 환자는 이미 이 코호트에 등록되어 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Vakzine Projekt Management GmbH
<120> Recombinant Mycobacterium as an immunotherapeutic agent for the treatment of cancer
<130> IPA171184-DE
<150> EP 15166206.1
<151> 2015-05-04
<150> US 62/387,407
<151> 2015-12-23
<160> 2
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 1881
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<222> 1..1881
<223> /mol_type="DNA"
/note="recombinant nucleic acid molecule"
/organism="Artificial Sequence"
<220>
<221> source
<222> 1..1881
<223> /mol_type="DNA"
/note="CDS comprising a phagolysosomal domain (211-1722nt) and a
stop codon (1879-1881)"
/organism="Artificial Sequence"
<400> 1
atgacagacg tgagccgaaa gattcgagct tggggacgcc gattgatgat cggcacggca 60
gcggctgtag tccttccggg cctggtgggg cttgccggcg gagcggcaac cgcgggcgcg 120
ttctcccggc cggggctgcc ggtcgagtac ctgcagtctg caaagcaatc cgctgcaaat 180
aaattgcact cagcaggaca aagcacgaaa gatgcatctg cattcaataa agaaaattca 240
atttcatcca tggcaccacc agcatctccg cctgcaagtc ctaagacgcc aatcgaaaag 300
aaacacgcgg atgaaatcga taagtatata caaggattgg attacaataa aaacaatgta 360
ttagtatacc acggagatgc agtgacaaat gtgccgccaa gaaaaggtta caaagatgga 420
aatgaatata ttgttgtgga gaaaaagaag aaatccatca atcaaaataa tgcagacatt 480
caagttgtga atgcaatttc gagcctaacc tatccaggtg ctctcgtaaa agcgaattcg 540
gaattagtag aaaatcaacc agatgttctc cctgtaaaac gtgattcatt aacactcagc 600
attgatttgc caggtatgac taatcaagac aataaaatcg ttgtaaaaaa tgccactaaa 660
tcaaacgtta acaacgcagt aaatacatta gtggaaagat ggaatgaaaa atatgctcaa 720
gcttatccaa atgtaagtgc aaaaattgat tatgatgacg aaatggctta cagtgaatca 780
caattaattg cgaaatttgg tacagcattt aaagctgtaa ataatagctt gaatgtaaac 840
ttcggcgcaa tcagtgaagg gaaaatgcaa gaagaagtca ttagttttaa acaaatttac 900
tataacgtga atgttaatga acctacaaga ccttccagat ttttcggcaa agctgttact 960
aaagagcagt tgcaagcgct tggagtgaat gcagaaaatc ctcctgcata tatctcaagt 1020
gtggcgtatg gccgtcaagt ttatttgaaa ttatcaacta attcccatag tactaaagta 1080
aaagctgctt ttgatgctgc cgtaagcgga aaatctgtct caggtgatgt agaactaaca 1140
aatatcatca aaaattcttc cttcaaagcc gtaatttacg gaggttccgc aaaagatgaa 1200
gttcaaatca tcgacggcaa cctcggagac ttacgcgata ttttgaaaaa aggcgctact 1260
tttaatcgag aaacaccagg agttcccatt gcttatacaa caaacttcct aaaagacaat 1320
gaattagctg ttattaaaaa caactcagaa tatattgaaa caacttcaaa agcttataca 1380
gatggaaaaa ttaacatcga tcactctgga ggatacgttg ctcaattcaa catttcttgg 1440
gatgaagtaa attatgatcc tgaaggtaac gaaattgttc aacataaaaa ctggagcgaa 1500
aacaataaaa gcaagctagc tcatttcaca tcgtccatct atttgccagg taacgcgaga 1560
aatattaatg tttacgctaa agaatgcact ggtttagctt gggaatggtg gagaacggta 1620
attgatgacc ggaacttacc acttgtgaaa aatagaaata tctccatctg gggcaccacg 1680
ctttatccga aatatagtaa taaagtagat aatccaatcg aatatgcatt agcctatgga 1740
agtcagggtg atcttaatcc attaattaat gaaatcagca aaatcatttc agctgcagtt 1800
ctttcctctt taacatcgaa gctacctgca gagttcgtta ggcgcggatc cggaattcga 1860
agcttatcga tgtcgacgta g 1881
<210> 2
<211> 626
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> SOURCE
<222> 1..626
<223> /mol_type="protein"
/note="CORRESPONDING AMINO ACID SEQUENCE OF SEQ ID NO: 1."
/organism="Artificial Sequence"
<400> 2
Met Thr Asp Val Ser Arg Lys Ile Arg Ala Trp Gly Arg Arg Leu Met
1 5 10 15
Ile Gly Thr Ala Ala Ala Val Val Leu Pro Gly Leu Val Gly Leu Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Ala Thr Ala Gly Ala Phe Ser Arg Pro Gly Leu Pro Val
35 40 45
Glu Tyr Leu Gln Ser Ala Lys Gln Ser Ala Ala Asn Lys Leu His Ser
50 55 60
Ala Gly Gln Ser Thr Lys Asp Ala Ser Ala Phe Asn Lys Glu Asn Ser
65 70 75 80
Ile Ser Ser Met Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Ser Pro Lys Thr
85 90 95
Pro Ile Glu Lys Lys His Ala Asp Glu Ile Asp Lys Tyr Ile Gln Gly
100 105 110
Leu Asp Tyr Asn Lys Asn Asn Val Leu Val Tyr His Gly Asp Ala Val
115 120 125
Thr Asn Val Pro Pro Arg Lys Gly Tyr Lys Asp Gly Asn Glu Tyr Ile
130 135 140
Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asn Gln Asn Asn Ala Asp Ile
145 150 155 160
Gln Val Val Asn Ala Ile Ser Ser Leu Thr Tyr Pro Gly Ala Leu Val
165 170 175
Lys Ala Asn Ser Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asp Val Leu Pro Val
180 185 190
Lys Arg Asp Ser Leu Thr Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gly Met Thr Asn
195 200 205
Gln Asp Asn Lys Ile Val Val Lys Asn Ala Thr Lys Ser Asn Val Asn
210 215 220
Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Glu Lys Tyr Ala Gln
225 230 235 240
Ala Tyr Pro Asn Val Ser Ala Lys Ile Asp Tyr Asp Asp Glu Met Ala
245 250 255
Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr Ala Phe Lys Ala
260 265 270
Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Gly Ala Ile Ser Glu Gly Lys
275 280 285
Met Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr Asn Val Asn
290 295 300
Val Asn Glu Pro Thr Arg Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys Ala Val Thr
305 310 315 320
Lys Glu Gln Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn Pro Pro Ala
325 330 335
Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu Lys Leu Ser
340 345 350
Thr Asn Ser His Ser Thr Lys Val Lys Ala Ala Phe Asp Ala Ala Val
355 360 365
Ser Gly Lys Ser Val Ser Gly Asp Val Glu Leu Thr Asn Ile Ile Lys
370 375 380
Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala Lys Asp Glu
385 390 395 400
Val Gln Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Asp Leu Arg Asp Ile Leu Lys
405 410 415
Lys Gly Ala Thr Phe Asn Arg Glu Thr Pro Gly Val Pro Ile Ala Tyr
420 425 430
Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Glu Leu Ala Val Ile Lys Asn Asn
435 440 445
Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Thr Asp Gly Lys Ile
450 455 460
Asn Ile Asp His Ser Gly Gly Tyr Val Ala Gln Phe Asn Ile Ser Trp
465 470 475 480
Asp Glu Val Asn Tyr Asp Pro Glu Gly Asn Glu Ile Val Gln His Lys
485 490 495
Asn Trp Ser Glu Asn Asn Lys Ser Lys Leu Ala His Phe Thr Ser Ser
500 505 510
Ile Tyr Leu Pro Gly Asn Ala Arg Asn Ile Asn Val Tyr Ala Lys Glu
515 520 525
Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Ile Asp Asp Arg
530 535 540
Asn Leu Pro Leu Val Lys Asn Arg Asn Ile Ser Ile Trp Gly Thr Thr
545 550 555 560
Leu Tyr Pro Lys Tyr Ser Asn Lys Val Asp Asn Pro Ile Glu Tyr Ala
565 570 575
Leu Ala Tyr Gly Ser Gln Gly Asp Leu Asn Pro Leu Ile Asn Glu Ile
580 585 590
Ser Lys Ile Ile Ser Ala Ala Val Leu Ser Ser Leu Thr Ser Lys Leu
595 600 605
Pro Ala Glu Phe Val Arg Arg Gly Ser Gly Ile Arg Ser Leu Ser Met
610 615 620
Ser Thr
625
Claims (20)
- (a) 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인, 및
(b) 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인
을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 포함하는, 방광암의 치료에서 면역요법제로서 사용하기 위한, 재조합 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) 세포. - 제1항에 있어서, 우레아제 결핍 세포인, 세포.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 균주 데니쉬 아형 프라그(Danish subtype Prague)로부터의 재조합 엠. 보비스(M. bovis) BCG인, 세포.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응을 유도할 수 있는 상기 도메인이 엠. 보비스 또는 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis)로부터의 면역원성 펩티드 또는 폴리펩티드로부터 선택되는 것인, 세포.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 핵산 분자가 임의의 기능적 선택 마커를 포함하지 않는 것인, 세포.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 폴리펩티드가
(a) 서열번호 2의 aa.41 내지 aa.51의 아미노산 서열을 포함하는 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인, 및
(b) 하기로부터 선택되는 핵산 분자에 의해 코딩된 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인:
(i) 서열번호 1에 나타낸 바와 같은 뉴클레오티드 211-1722를 포함하는 뉴클레오티드 서열,
(ii) (i)의 서열과 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및
(iii) (i) 또는 (ii)의 서열과 엄격한 조건하에 하이브리드화하는 뉴클레오티드 서열
을 포함하는 것인, 세포. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방광암이 비침습성 방광암, 특히 상피내 암종(Tcis), 비침습성 유두암(Ta) 또는 상피하 결합 조직을 침습하는 종양(T1)인, 세포.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 종양 부위, 특히 수술 후 종양 부위에 면역요법제의 국소 투여를 포함하는 것인, 세포.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 방광 점적 주입에 의해 방광으로 투여되는 것인, 세포.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 표준 BCG로 치료되지 않은, 새로 진단되거나 재발성인 방광암을 갖는 환자를 치료하기 위한, 세포.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 표준 BCG로 치료된, 재발성 방광암을 갖는 환자를 치료하기 위한, 세포.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법제가 (i) 예를 들면, 6회 매주 점적 주입을 갖는 유도 단계, 약 3개월 후, 예를 들면, 3회 매주 점적 주입을 갖는 제1 유지 단계, 약 6개월 후, 예를 들면, 3회 점적 주입을 갖는 제2 유지 단계 및 약 12개월 후, 예를 들면, 3회 점적 주입을 갖는 제3 유지 단계 동안 매주 점적 주입을 포함하는 스케줄에 따라 방광으로 투여되는 것인, 세포.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법제가 투여당 약 106 내지 1010 CFU의 용량으로 사용되는 것인, 세포.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법이 재조합 미코박테리움 보비스 세포의 비-종양 부위 특이적 투여와 조합되는 것인, 세포.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 부위에서 병소 및/또는 다병소 림프구 침윤을 수득하기 위한, 세포.
- 제15항에 있어서, CD4 및 CD8 T 세포에 의한 병소 및/또는 다병소 조직 침윤을 수득하기 위한, 세포.
- 방광암 면역요법이 필요한 대상체에서 방광암 면역요법을 위한 방법으로서,
(a) 면역 반응을 유도할 수 있는 도메인, 및
(b) 리스테리아 포식용해소체 탈출 도메인
을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 재조합 핵산 분자를 포함하는 재조합 미코박테리움 보비스 세포를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제17항에 있어서, 상기 병소 및/또는 다병소 림프구 조직 침윤이 천연 BCG의 투여와 비교하여 증가되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 이전에 표준 BCG로 치료되지 않은, 새로 진단되거나 재발성인 방광암을 갖는 환자에게 투여되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 이전에 표준 BCG로 치료되었던, 재발성 방광암을 갖는 환자를 치료하는, 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15166206.1A EP3090757A1 (en) | 2015-05-04 | 2015-05-04 | Recombinant mycobacterium as an immunotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| EP15166206.1 | 2015-05-04 | ||
| US201562387407P | 2015-12-23 | 2015-12-23 | |
| US62/387,407 | 2015-12-23 | ||
| PCT/EP2016/059872 WO2016177717A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-05-03 | Recombinant mycobacterium as an immunotherapeutic agent for the treatment of cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170140328A true KR20170140328A (ko) | 2017-12-20 |
| KR102667859B1 KR102667859B1 (ko) | 2024-05-21 |
Family
ID=
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| GRNT | Written decision to grant |