JP6778697B2 - 癌の治療のための免疫療法薬としての、組み換えマイコバクテリウム - Google Patents

癌の治療のための免疫療法薬としての、組み換えマイコバクテリウム Download PDF

Info

Publication number
JP6778697B2
JP6778697B2 JP2017557195A JP2017557195A JP6778697B2 JP 6778697 B2 JP6778697 B2 JP 6778697B2 JP 2017557195 A JP2017557195 A JP 2017557195A JP 2017557195 A JP2017557195 A JP 2017557195A JP 6778697 B2 JP6778697 B2 JP 6778697B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
immunotherapeutic
immunotherapeutic agent
agent according
drug
recombinant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017557195A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018520643A (ja
Inventor
ラーンドナー グロード
ラーンドナー グロード
Original Assignee
ワクチン プロジェクト マネジメント ゲーエムベーハー
ワクチン プロジェクト マネジメント ゲーエムベーハー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ワクチン プロジェクト マネジメント ゲーエムベーハー, ワクチン プロジェクト マネジメント ゲーエムベーハー filed Critical ワクチン プロジェクト マネジメント ゲーエムベーハー
Publication of JP2018520643A publication Critical patent/JP2018520643A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6778697B2 publication Critical patent/JP6778697B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
    • C12N9/80—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5) acting on amide bonds in linear amides (3.5.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
    • C12Y305/01—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in linear amides (3.5.1)
    • C12Y305/01005—Urease (3.5.1.5)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/522—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells avirulent or attenuated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/523—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells expressing foreign proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

本発明は、癌の治療、具体的には固形腫瘍の治療における免疫療法薬としての使用のための、組み換えマイコバクテリウム細胞に関する。より具体的には、本発明は、膀胱癌の免疫療法に関する。
尿路上皮膀胱癌は、５番目に最も一般的な癌である。米国では、約７５．０００の新しい症例が、各年、全ての新たな癌の４．５％、診断されていて、およそ１５．６００の死亡が見込まれている。ドイツでは、約１６．０００の新たな症例が各年で診断されている。膀胱癌では、疾患の再発があり得るため、患者は、延長された期間、監視を受けなければならない。
ほとんどの膀胱癌は、膀胱の内壁を作る移行上皮細胞において始まる。これらの腫瘍は、増殖すると、周辺結合組織および筋肉に侵入することができる。進行性疾患では、腫瘍は、膀胱を超えて近くのリンパ節または骨盤臓器に広がり、または、肺、肝臓および骨のような、より遠隔の臓器に転移する。
膀胱癌の５年全生存率は７７％であり、この生存率は、この１０年間であまり変わっていない。ステージで考えると、膀胱の内層に制限した腫瘍を有する患者の５年相対生存率は、それぞれ９６％および６９％である。生存率は、膀胱を超えて局所的に広がっている疾患を有する者に関しては３４％に、および、遠隔転移では６％に落ちる。
非筋肉の浸潤性膀胱癌を有する患者に関しては、治療は通常、腫瘍の外科的除去を含み、その後に、膀胱内の化学療法（通常はマイトマイシンＣ）が続く（いわゆる膀胱内化学療法）。外科的処置から回復後、疾患の進行のリスクがより低い患者は、監視またはさらなる膀胱内化学療法を受け得る。中〜高グレードの疾患を有する患者は、しばしば、弱毒化された生菌Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）を用いた膀胱内免疫療法を受ける。ＢＣＧは、最初にＦＤＡによって承認された免疫療法であり、細菌ならびに任意の膀胱癌細胞を標的化する免疫応答を刺激することによって、膀胱癌の再発のリスクを下げるのを助ける。しかしながら、一部の患者では、ＢＣＧ療法は、特に繰り返し投与後は、効果が低いことが見いだされている。
筋肉−浸潤性膀胱癌を有する患者に関する標準的な治療は、シスプラチンに基づく化学療法を含み、その後に、膀胱の外科的除去または放射線療法および同時の化学療法を続ける。再発性の膀胱癌は、ゲムシタビン＋シスプラチンまたはメトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン＋シスプラチンを含む、併用療法レジメンによって治療され得る。
膀胱癌の治療では、腫瘍再発は、低グレードの疾患を有する患者にとってさえ、主な関心事であり、広範囲のフォローアップが要求される。新規の免疫療法のような、より良い治療は、再発率を低減させ、膀胱癌を有する患者の生存を改善する。
ファゴリソソームエスケープドメインを発現している組み換えＢＣＧ株は、ＷＯ９９／１０１４９６に記載され、その内容は参照により本明細書中に援用される。ファゴリソソームエスケープドメインは、ファゴソームの膜に穴をあけることによって、感染した宿主細胞のファゴソームから株が逃れるのを可能にする。最適なファゴリソソームエスケープ活性のための酸性ファゴソームｐＨを提供するために、ウレアーゼ欠乏組み換え株が開発された。この株はＷＯ２００４／０９４４６９に開示され、その内容は本明細書中に援用される。
ＷＯ２０１２／０８５１０１は、その内容が本明細書中に援用され、リステリア・モノサイトジェネスの膜穿孔性リステリオリシン（Ｈｌｙ）を発現していてウレアーゼＣが欠失している組み換えＢＣＧ株が、前臨床モデルにおいて、親ＢＣＧと比較して、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）を用いた吸入チャレンジに対して優れた保護を誘導することを開示する。さらに、組み換えおよび親の株の両方とも、顕著なＴｈ１免疫応答を誘導し、一方で、組み換えＢＣＧ株のみが、加えて、重大なＴｈ１７応答を誘発することが示されている。
本研究では、組み換えのウレアーゼが欠乏していてリステリオリシンを発現している組み換えＢＣＧ株は、動物モデルにおいて、親ＢＣＧと比較して優れた免疫応答を誘導することが見いだされた。
本発明の要旨は、
（ａ）免疫応答を誘発させることが可能なドメイン、および
（ｂ）ファゴリソソームエスケープドメイン
を含む融合ポリペプチドをコードする組み換え核酸分子を含む、固形腫瘍の治療での免疫療法薬としての使用のための、組み換えマイコバクテリウム細胞である。
本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象における固形腫瘍の免疫療法の治療のための方法であって、
（ａ）免疫応答を誘発させることが可能なドメイン、および
（ｂ）ファゴリソソームエスケープドメイン
を含む融合ポリペプチドをコードする組み換え核酸分子を含む組み換えマイコバクテリウム細胞を、前記対象に投与するステップを含む。
本発明によれば、ラットの膀胱への組み換えＢＣＧ細胞の小胞性滴下は、驚くべきことに、リンパ球、具体的にはＣＤ４−およびＣＤ８−陽性リンパ球による膀胱組織の浸潤の増大をもたらし、高い発生率の限局性および／または多巣性のリンパ性浸潤をもたらすことが見いだされた。それと対照的に、標準的なＢＣＧを用いて治療された動物の膀胱組織は、ＣＤ４−およびＣＤ８−陽性リンパ球を、単細胞浸潤レベル（びまん性浸潤）としてのみ示した。さらに、組み換えＢＣＧ細胞の投与は、いかなる安全性の問題も生じなかった。
標準的なＢＣＧ療法の後の再発性の非筋肉浸潤性膀胱癌を有するヒト患者における、組み換えＢＣＧの膀胱内滴下の安全性および有効性を評価するフェーズＩ／ＩＩ臨床試験が、現在行われている。
したがって、本発明は、投与部位において、例えば、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞による限局性および／または多巣性リンパ性浸潤を得るための、固形腫瘍の治療での免疫療法薬としての使用のための上述の組み換えマイコバクテリウム細胞にも関する。本発明の組み換えマイコバクテリウム細胞は、ヒト医薬での使用に特に適切である。
免疫療法薬は、（ａ）免疫応答を誘発させることが可能なドメインおよび（ｂ）ファゴリソソームエスケープドメインを含む融合ポリペプチドをコードする組み換え核酸分子を含む、生きた組み換えマイコバクテリウム細胞である。免疫応答を誘発させることが可能なドメインは、好ましくは、病原体由来の免疫原性ペプチドまたはポリペプチド、または、それらの免疫原性フラグメントである。
マイコバクテリウム細胞は、好ましくは、Ｍ．ｂｏｖｉｓ細胞、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ細胞、具体的には、弱毒化されたＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ細胞または他のマイコバクテリア、例えば、Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ、Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉｉ、Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ、または、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍである。より好ましくは、細胞は、弱毒化された組み換えＭ．ｂｏｖｉｓ（ＢＣＧ）細胞、具体的には、Ｍ．ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ細胞、より具体的には、Ｄａｎｉｓｈ株のＰｒａｇｕｅ亜型由来の組み換えＭ．ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ細胞（Ｂｒｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０４（２００７），５３９６−５６０１）である。特に好ましい実施態様では、マイコバクテリウム細胞は、組み換えのウレアーゼ欠乏である。特に好ましい実施態様では、例えば、ハイグロマイシン遺伝子のような選択マーカー遺伝子によって破壊されたｕｒｅＣ遺伝子を含む自殺ベクターを構築して、ベクターを用いて標的細胞を形質転換して、そして、ウレアーゼ陰性の表現型を有する選択マーカー陽性細胞をスクリーニングすることによって、マイコバクテリウム細胞のｕｒｅＣ配列は不活化される（ΔＵｒｅｃ）。さらにより好ましい実施態様では、選択マーカー遺伝子、すなわちハイグロマイシン遺伝子が、続いて不活化される。この実施態様では、細胞は、選択マーカーのない組み換え体マイコバクテリウム細胞である。最も好ましくは、細胞は、組み換えＢＣＧΔＵｒｅｃ：：Ｈｌｙ＋として特徴付けられる、選択マーカーのない組み換えＢＣＧのＤａｎｉｓｈ株のＰｒａｇｕｅ亜型である。
免疫応答を誘発させることが可能なドメインは、好ましくは、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓまたはＭ．ｌｅｐｒａｅ由来の免疫原性ペプチドまたはポリペプチドから、または、少なくとも６個、好ましくは少なくとも８個のアミノ酸、より好ましくは少なくとも９個のアミノ酸、例えば、２０個までのアミノ酸の長さを有するそれらの免疫原性フラグメントから、選択される。適切な抗原の具体例は、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ由来のＡｇ８５Ｂ（ｐ３０）、Ｍ．ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ由来のＡｇ８５Ｂ（α−抗原）、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ由来のＡｇ８５Ａ、および、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ由来のＥＳＡＴ−６、および、それらのフラグメントである。他の実施態様では、免疫応答を誘発させることが可能なドメインは、非マイコバクテリウムポリペプチドから選択される。
より好ましくは、免疫原性ドメインは、抗原Ａｇ８５Ｂ由来である。最も好ましくは、免疫原性ドメインは、配列番号２のａａ．４１〜ａａ．５１由来の配列を含む。
組み換え核酸分子は、ファゴリソソームエスケープドメイン、すなわち、ファゴリソソームから哺乳類細胞の細胞基質への、融合ポリペプチドのエスケープを提供する、ポリペプチドドメインをさらに含む。好ましくは、ファゴリソソームエスケープドメインは、リステリアのファゴリソソームエスケープドメインであり、それはＵＳ５，７３３，１５１に記載され、参照により本明細書中に援用される。より好ましくは、ファゴリソソームエスケープドメインは、Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓのリステリオリシン遺伝子（Ｈｌｙ）から得られる。最も好ましくは、ファゴリソソームドメインは：（ａ）配列番号１に示されるヌクレオチド２１１〜１７２２を含むヌクレオチド配列、（ｂ）（ａ）由来の配列と同一のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、および、（ｃ）（ａ）または（ｂ）由来の配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、から選択される核酸分子によってコードされる。
配列番号１に示されるヌクレオチド配列とは別に、本発明は、それとハイブリダイズする核酸配列も含む。本発明において、用語「ハイブリダイゼーション」は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ．Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９），１．１０１−１．１０４）に定義されるように用いられる。本発明によれば、用語「ハイブリダイゼーション」は、１時間、１×ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳで、５５℃、好ましくは６２℃、より好ましくは６８℃で、特に、１時間、０．２×ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ中、５５℃、好ましくは６２℃、より好ましくは６８℃で、洗浄後でもなお、陽性のハイブリダイゼーションシグナルを観察することができる場合に用いられる。そのような洗浄条件下で配列番号１のとおりのヌクレオチド配列とハイブリダイズする配列は、対象発明によって好ましいヌクレオチド配列をコードするファゴリソソームエスケープドメインである。
上述のファゴリソソームエスケープドメインをコードするヌクレオチド配列は、リステリア生物から、または、任意の組み換え源、例えば、対応する上述のリステリアの核酸分子またはその変異体を含む組み換えＥ．ｃｏｌｉ細胞から、直接得てよい。
好ましくは、融合ポリペプチドをコードする組み換え核酸分子は、シグナルペプチドコード配列を含む。より好ましくは、シグナル配列は、マイコバクテリア、好ましくは、Ｍ．ｂｏｖｉｓにおいて活性のシグナル配列、例えば、ネイティブのＭ．ｂｏｖｉｓシグナル配列である。適切なシグナル配列の好ましい例は、配列番号１のヌクレオチド１〜１２０に示される、Ａｇ８５Ｂシグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列である。
さらに、ペプチドリンカーが、免疫原性ドメインとファゴリソソームエスケープドメインとの間に提供されることが好ましい。好ましくは、前記ペプチドリンカーは、５〜５０個のアミノ酸の長さを有する。より好ましくは、配列番号１のヌクレオチド１５４〜２１０に示されるリンカーをコードする配列または遺伝子コードの縮退に関してそれと対応する配列。
核酸は、組み換えベクター上に配置してよい。好ましくは、組み換えベクターは、原核生物ベクター、すなわち、原核生物細胞における複製または／およびゲノム統合に関するエレメントを含むベクターである。好ましくは、組み換えベクターは、発現制御配列と作動可能に結合している本発明の核酸分子を保有する。発現制御配列は、好ましくは、マイコバクテリア、具体的にはＭ．ｂｏｖｉｓにおいて活性の発現制御配列である。ベクターは、染色体外ベクターまたは染色体への統合に適切なベクターであってよい。そのようなベクターの例は、当業者に公知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（上記）に提供される。
本発明の免疫療法薬は、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、腎臓癌または前立腺癌のような、固形腫瘍の治療に適切である。特に、本発明は、非浸潤性固形腫瘍の治療に適切である。特に好ましい実施態様では、固形腫瘍は、膀胱癌、例えば、非浸潤性膀胱癌、例えば、非浸潤性上皮内乳頭状癌腫（Ｔａ）、非浸潤性上皮内癌（Ｔｃｉｓ）、上皮下結合組織に侵入する腫瘍（Ｔ１）、表面筋に侵入する腫瘍（内側半分）（Ｔ２ａ）、深部筋肉に侵入する腫瘍（外側半分）（Ｔ２ｂ）、膀胱周囲の組織に侵入する腫瘍（Ｔ３ａおよびＴ３ｂを含むＴ３）、前立腺、子宮または膣に侵入する腫瘍（Ｔ４ａ）、および、骨盤壁または腹壁に侵入する腫瘍（Ｔ４ｂ）である。特に、腫瘍は、表面腫瘍または上皮内癌（Ｔｃｉｓ）、非浸潤性乳頭癌（Ｔａ）、または、上皮下結合組織に侵入する腫瘍（Ｔ１）である。免疫療法の治療は、原発性腫瘍の治療および／または再発性腫瘍の治療に適切である。
免疫療法薬は、外科的処置前または外科的処置後および場合により化学療法後に、腫瘍部位に、すなわち、原発性腫瘍の部位に、好ましくは局所的に投与される。尿路上皮膀胱癌の治療については、薬剤は、膀胱への小胞性滴下によって好ましくは投与される。他の腫瘍については、投与は、局所注入を伴ってよく、または、肺腫瘍の場合は、肺投与される。
本発明の免疫療法薬は、標準的なＢＣＧのような抗腫瘍免疫療法薬を用いて以前に治療されたことのない患者における第一免疫療法、または、標準的なＢＣＧのような抗腫瘍免疫療法薬を用いて以前に治療されたことのある患者におけるフォローアップ免疫療法として、投与され得る。免疫療法薬は、新たに診断された固形腫瘍、例えば、膀胱癌を有する患者に、または、特に、再発性の固形腫瘍、例えば、膀胱癌を有する患者に、投与され得る。
免疫療法薬は、治療されるべき対象に、効果的な投与量で投与される。ヒト対象については、投与に関する投与量は、約１０６〜１０１０生存能力単位（ＣＦＵ）、例えば、約１０７〜１０９または１０８〜１０９生存能力単位であってよい。好ましくは、免疫療法薬は、数回、例えば少なくとも３回または少なくとも５回、３０回まで、具体的には約１５回、治療中に所定の回数で投与される。
免疫療法薬は、通常、固体形態での組み換えマイコバクテリア細胞を含む医薬品、例えば、使用前に適切な液体担体を用いて再構成される凍結乾燥または低温保存された製剤として提供される。あるいは、製剤は、液体形態で、例えば、懸濁液として提供され得る。
一実施態様では、本発明の免疫療法薬は、インサイチュで癌腫の治療のために投与される。標準的なスケジュールは、導入療法として、少なくとも４週、例えば、４、５、６、７または８週間の、薬剤の週１回の投与を含んでよい。導入療法は、原発性腫瘍の外科的処置の２〜３週後まで始めるべきでない。例えば４週の、治療無しの間隔の後に、少なくとも６ヶ月または少なくとも１年間の維持療法を用いて投与を続けてよい。
さらなる実施態様では、免疫療法薬は、腫瘍再発の予防的治療での導入療法において投与される。この実施態様では、治療は、腫瘍部位の生検の約２〜３週後に開始してよく、例えば、少なくとも４週、例えば、４、５、６、７または８週間、週１回の間隔で、繰り返してよい。中および高リスクの腫瘍では、これに維持療法が続いてよい。
維持療法は、長期の治療、例えば、６、９または１２ヶ月の治療、またはさらにより長い、１ヶ月間隔での治療を含んでよい。あるいは、維持療法は、３、６、１２、１８、２４、３０および３６ヶ月で、週１回の間隔で、２、３または４回の投与を含んでよい。
また、さらなる実施態様では、免疫療法薬、具体的には、組み換えＢＣＧ ΔＵｒｅｃ：：Ｈｌｙ＋は、標準的なＢＣＧ治療後に再発した患者における、非筋肉浸潤性膀胱癌の治療に用いられる。免疫療法薬は、例えば６回の毎週の滴下による誘導段階、約３ヶ月後の例えば３回の毎週の滴下による第一の維持段階、約６ヶ月後の例えば３回の滴下による第二の維持段階、および、約１２ヶ月後の例えば３回の滴下による第三の維持段階の間の、毎週の滴下を伴うスケジュールに従って、膀胱に投与される
上述の、固形腫瘍の部位への組み換えマイコバクテリウム細胞の免疫療法薬としての投与は、さらなる抗腫瘍療法、例えば、放射線および／または化学療法と組み合わせてよい。さらに、上述の免疫療法は、免疫系の全般的な刺激を与えるために、組み換えマイコバクテリウム細胞の非腫瘍部位特異的な投与と組み合わせてよい。この非部位特異的な投与は、ＷＯ２０１２／０８５１０１に記載されるように、例えば、原発性腫瘍の外科的治療の前に効果があり得る。この場合、薬剤は、好ましくは、約１〜１０×１０５、好ましくは約２〜８×１０５細胞の投与量でヒト対象に投与される。薬剤は、好ましくは、単回投与として、例えば注入によって投与される。皮下注入が好ましい。さらに、アジュバントなしで薬剤を投与することが好ましい。
さらに、本発明は、以下の図および実施例１〜３によって、より詳細に説明される。
これらの実施例で用いられる免疫療法薬「ｒＢＣＧ」は、不活化ｕｒｅＣ配列（ΔＵｒｅｃ）を有し、配列番号２（Ｈｌｙ＋）に示されるＡｇ８５Ｂ／Ｈｌｙ融合タンパク質を発現する、機能性選択マーカー遺伝子を有さない、組み換えＭ．ｂｏｖｉｓ（ＢＣＧ）ＤａｎｉｓｈのＰｒａｇｕｅ亜型である。
実施例１ 小胞内滴下後の、ラットにおける、組み換えＢＣＧ（ｒＢＣＧ）の単回投与の毒性試験
結論として、試験項目、参照項目、または、賦形剤によって処置された動物に関して、毒性の兆候は気付かれなかった。膀胱内滴下による処置に関して、ｒＢＣＧとＢＣＧ ｍｅｄａｃとの間に、血液および臓器におけるマイコバクテリアの全身性拡散に違いはなかった。コントロール動物と比較して、ｒＢＣＧの膀胱内滴下によって１回処置された動物の検査された臓器および血液に関して、試験項目と関連するＣＦＵ数は気付かれなかった。特に、試験項目の滴下後４週の膀胱に関して、ＣＦＵ数は全く気付かれず、投与されたマイコバクテリアの、滴下部位からの迅速なクリアランスが示された。
膀胱組織内のリンパ球のサブタイプ化に関する免疫組織化学は、膀胱内滴下による２×１０ ６ または２×１０ ８ ＣＦＵ ｒＢＣＧ／動物によって１回処置されたグループ２および３において、ＣＤ４およびＣＤ８陽性細胞による限局性および多巣性リンパ性浸潤の最も高い発生率を明らかにし、一方で、グループ１（コントロール）、４および５の動物は、ＣＤ４およびＣＤ８陽性リンパ球を、単細胞浸潤レベル（びまん性浸潤）としてのみ発現した。グループ１（コントロール）、４および５のほとんど全ての動物（１３のうち１２）は、ＣＤ４およびＣＤ８陽性リンパ球を、単細胞浸潤レベル（びまん性浸潤）としてのみ発現した。対照的に、グループ２および３のほとんど全て動物（１０のうち９）は、びまん性浸潤に加えて、限局性または多巣性リンパ球浸潤でのＣＤ４およびＣＤ８陽性リンパ球を含んだ。図１Ａは、ｒＢＣＧの投与後の限局性および多巣性リンパ性浸潤を示す。図１Ｂは、ＢＣＧ ｍｅｄａｃの投与後のびまん性および単数の（ｓｉｎｇｕｌａｒ）浸潤のみを示す（２００×倍率）。
実施例２ 小胞内滴下後の、ラットにおける、組み換えＢＣＧ（ｒＢＣＧ）の繰り返し投与の毒性試験
結論として、試験項目、参照項目、または、賦形剤によって処置された動物に関して、毒性の兆候は気付かれなかった。膀胱内滴下による処置に関して、ｒＢＣＧとＢＣＧ ｍｅｄａｃとの間に、血液および臓器におけるマイコバクテリアの全身性拡散に違いはなかった。コントロール動物と比較して、ｒＢＣＧの膀胱内滴下によって６回処置された動物の検査された臓器および血液に関して、試験項目と関連するＣＦＵ数は気付かれなかった。特に、試験項目の最後の滴下後４週の膀胱に関して、ＣＦＵ数は全く気付かれず、投与されたマイクバクテリアの、滴下部位からの迅速なクリアランスが示された。
膀胱組織内のリンパ球のサブタイプ化に関する免疫組織化学は、６回の膀胱内滴下により２×１０ ６ ＣＦＵ ｒＢＣＧ／動物によって処置されたグループ２において、ＣＤ４およびＣＤ８陽性細胞による多巣性リンパ性浸潤の最も高い発生率を明らかにし、その後に、６回の膀胱内滴下により２×１０ ８ ＣＦＵ ｒＢＣＧ／動物によって処置されたグループ３が続き、一方で、グループ１（コントロール）、４および５の動物は、ＣＤ４およびＣＤ８陽性リンパ球を、単細胞浸潤レベル（びまん性浸潤）としてのみ発現した。図２Ａは、ｒＢＣＧの投与後の限局性および多巣性リンパ性浸潤を示す。図２Ｂは、ＢＣＧ ｍｅｄａｃの投与後のびまん性および単数の浸潤のみを示す（２００×倍率）。
実施例３ 標準的なＢＣＧ治療後に再発性の非筋肉浸潤性膀胱癌を有するヒト患者における、組み換えＢＣＧ（ｒＢＣＧ）の膀胱内滴下の安全性および有効性を評価する、フェーズＩ／ＩＩオープンラベル臨床試験
３．１ 臨床プロトコル
組み換えＢＣＧ（上記に定義）は、現在のところ、膀胱への滴下によって、フェーズＩ／ＩＩ臨床試験の一部として臨床で適用されている。臨床試験フェーズＩ／ＩＩは、標準的なＢＣＧ治療後に再発性の非筋肉浸潤性膀胱癌を有するヒト患者における、ｒＢＣＧの膀胱内滴下の安全性および有効性の評価を目的とする。ｒＢＣＧは、１５回の毎週の滴下で膀胱に投与される（誘導段階：滴下１〜６、維持３ヶ月：滴下７〜９、維持６ヶ月：滴下１０〜１２、維持１２ヶ月：滴下１３〜１５）。
フェーズＩの主要エンドポイントは、非筋肉浸潤性膀胱癌での標準的なＢＣＧ治療後の再発を有する患者における、膀胱内ｒＢＣＧ滴下の用量制限毒性（ＤＬＴ）である。ＤＬＴ期間は、３回の滴下＋１週に相当し、治療によって誘導される急性毒性をカバーする。患者は、３＋３デザインの規則（投与量の段階的縮小の規則：投与量レベル１で治療された患者がＤＬＴの兆候を示す場合は、滴下ｒＢＣＧの投与量を、レベル１よりも１０倍低いレベル−１まで減らす）に従って、３人の２コホートで治療される。
投与量レベルは以下のとおりである：
・投与量レベル１：ｒＢＣＧの１〜１９．２×１０８ＣＦＵ
・投与量レベル−１：ｒＢＣＧの１〜１９．２×１０７ＣＦＵ
３．２ 現在の状態
臨床試験は、現在のところ、スイス（Ｂａｓｅｌ，Ｇｅｎｅｖａ，Ｃｈｕｒ，Ｂｅｒｎ，Ｂｅｌｌｉｎｚｏｎａ，Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ）の治験施設において、フェーズＩのフレーム内で、患者を募っている。
最初の３人の患者（コホート１）に関するＤＬＴ期間は、２０１６年２月２３日に完了した。このコホートからのＤＬＴデータを含む安全性データは、スポンサーによって集められていて、Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＳＤＣ）に送られている。ＤＬＴが観察されなかったので、次の３人の患者（第二のコホート）は、同時に登録されることが許されて、組み換えＢＣＧの投与量は、投与量レベル１で維持された。ＩＳＤＣからの承認が得られ、治験に関与する全ての当事者は、２０１６年３月９日に、スポンサーによって、このことについて通知されている。加えて、評価の時点で、この患者のコホートにおいて、腫瘍再発は観察されていない。
現在のところ、第二のコホートの募集が続いていて、最初の患者は既にこのコホートに登録されている。

Claims (12)

  1. ヒト対象における膀胱癌の治療のための免疫療法薬であって、
    （ａ）配列番号２のａａ．４１〜ａａ．５１のアミノ酸配列を含む、免疫応答を誘発させることが可能なドメイン、および
    （ｂ）（ｉ）配列番号１に示されるヌクレオチド２１１〜１７２２を含むヌクレオチド配列、
    （ｉｉ）（ｉ）由来の配列と同一のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、および
    （ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）由来の配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、
    から選択される核酸分子によってコードされる、リステリアのファゴリソソームエスケープドメイン
    を含む融合ポリペプチドをコードする組み換え核酸分子を含む、
    Ｄａｎｉｓｈ株のＰｒａｇｕｅ亜型由来のウレアーゼ欠乏組み換えＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ ＢＣＧ細胞を含み、
    前記治療は、膀胱への膀胱内滴下による、前記免疫療法薬の局所投与を含む、
    免疫療法薬。
  2. 請求項１に記載の免疫療法薬であって、
    前記の組み換え核酸分子は、いかなる機能性選択マーカーも含まない、
    免疫療法薬。
  3. 請求項１または２に記載の免疫療法薬であって、
    前記免疫療法薬は、外科的処置後に、膀胱への膀胱内滴下によって投与される、
    免疫療法薬。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の免疫療法薬であって、
    前記膀胱癌は、非浸潤性膀胱癌、非浸潤性乳頭癌（Ｔａ）、または、上皮下結合組織に侵入する腫瘍（Ｔ１）である、
    免疫療法薬。
  5. 請求項４に記載の免疫療法薬であって、
    前記非浸潤性膀胱癌が、上皮内癌（Ｔ ｃｉｓ ）である、
    免疫療法薬。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の免疫療法薬であって、
    標準的なＢＣＧによって以前に治療されたことのない、新たに診断された、または、再発性の膀胱癌を有する患者を治療するための、
    免疫療法薬。
  7. 請求項１から５のいずれか一項に記載の免疫療法薬であって、
    標準的なＢＣＧによって以前に治療されたことのある、再発性の膀胱癌を有する患者を治療するための、
    免疫療法薬。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の免疫療法薬であって、
    前記免疫療法薬は、（ｉ）６回の毎週の滴下による誘導段階、３ヶ月後の３回の毎週の滴下による第一の維持段階、６ヶ月後の３回の滴下による第二の維持段階、および、１２ヶ月後の３回の滴下による第三の維持段階の間の、毎週の滴下を伴うスケジュールに従って、膀胱に投与される、
    免疫療法薬。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の免疫療法薬であって、
    前記免疫療法薬は、投与あたり１０６〜１０１０ＣＦＵの投与量で使用される、
    免疫療法薬。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の免疫療法薬であって、
    前記免疫療法は、前記組み換えＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ細胞の非腫瘍部位特異的な投与と組み合わせられる、
    免疫療法薬。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の免疫療法薬であって、
    投与の部位において、限局性および／または多巣性リンパ性浸潤を得るための、
    免疫療法薬。
  12. 請求項１１に記載の免疫療法薬であって、
    ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞による、限局性および／または多巣性の組織浸潤を得るための、
    免疫療法薬。
JP2017557195A 2015-05-04 2016-05-03 癌の治療のための免疫療法薬としての、組み換えマイコバクテリウム Active JP6778697B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15166206.1 2015-05-04
EP15166206.1A EP3090757A1 (en) 2015-05-04 2015-05-04 Recombinant mycobacterium as an immunotherapeutic agent for the treatment of cancer
US201562387407P 2015-12-23 2015-12-23
US62/387,407 2015-12-23
PCT/EP2016/059872 WO2016177717A1 (en) 2015-05-04 2016-05-03 Recombinant mycobacterium as an immunotherapeutic agent for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018520643A JP2018520643A (ja) 2018-08-02
JP6778697B2 true JP6778697B2 (ja) 2020-11-04

Family

ID=53054880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017557195A Active JP6778697B2 (ja) 2015-05-04 2016-05-03 癌の治療のための免疫療法薬としての、組み換えマイコバクテリウム

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10525118B2 (ja)
EP (2) EP3090757A1 (ja)
JP (1) JP6778697B2 (ja)
KR (1) KR102667859B1 (ja)
CN (1) CN107864656A (ja)
AU (1) AU2016258885B2 (ja)
BR (1) BR112017023747A2 (ja)
CA (1) CA2984602C (ja)
CU (1) CU20170138A7 (ja)
CY (1) CY1123754T1 (ja)
DK (1) DK3291831T3 (ja)
EA (1) EA036492B1 (ja)
ES (1) ES2845724T3 (ja)
HK (1) HK1247574A1 (ja)
HR (1) HRP20210107T1 (ja)
HU (1) HUE052711T2 (ja)
IL (1) IL255303B (ja)
LT (1) LT3291831T (ja)
MX (1) MX2017014142A (ja)
PH (1) PH12017502011A1 (ja)
PL (1) PL3291831T3 (ja)
PT (1) PT3291831T (ja)
RS (1) RS61333B1 (ja)
SI (1) SI3291831T1 (ja)
WO (1) WO2016177717A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117098848A (zh) * 2021-03-22 2023-11-21 科列普斯生物医药科技有限公司 新型耻垢分枝杆菌重组菌株及其应用
IL310225A (en) * 2021-07-22 2024-03-01 Serum Life Science Europe Gmbh Recombinant MYCOBACTERIUM as an immunotherapeutic agent for the second-line treatment of bladder carcinoma
EP4122491A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-25 Vakzine Projekt Management GmbH Recombinant microbacterium as an immunotherapeutic agent for the second-line therapy of bladder carcinoma

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5733151A (en) 1996-08-23 1998-03-31 Edsall; David Electrical clamping connection device
KR101101263B1 (ko) 2003-04-23 2012-01-04 막스-플랑크-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 비쎈샤프텐 에.파우. 개선된 효능을 갖는 결핵 백신
EP1649869A1 (en) * 2004-10-21 2006-04-26 Vakzine Projekt Management GmbH Combination of a recombinant mycobacterium and a biologically active agent as a vaccine
AU2014210617B2 (en) * 2004-10-21 2016-07-21 Vakzine Projekt Management Gmbh Combination of a recombinant mycobacterium and a biologically active agent as a vaccine
PL3360569T3 (pl) 2010-09-20 2020-07-27 Vakzine Projekt Management Gmbh Rekombinowane Mycobacterium jako szczepionka do stosowania u ludzi
SG191332A1 (en) * 2010-12-21 2013-07-31 Max Planck Gesellschaft Recombinant mycobacterium as a vaccine
US9678075B2 (en) * 2011-06-10 2017-06-13 Deutsches Krebsforschungszentrum Prediction of recurrence for bladder cancer by a protein signature in tissue samples
EP2620159A1 (en) * 2012-01-24 2013-07-31 Institut Pasteur Improved cancer treatment by immunotherapy with bcg or antigenically related non-pathogenic mycobacteria

Also Published As

Publication number Publication date
EP3291831B1 (en) 2020-12-30
EA201792412A1 (ru) 2018-03-30
PH12017502011A1 (en) 2018-03-26
EP3291831A1 (en) 2018-03-14
AU2016258885B2 (en) 2021-12-09
HRP20210107T1 (hr) 2021-03-19
LT3291831T (lt) 2021-02-25
KR20170140328A (ko) 2017-12-20
AU2016258885A1 (en) 2017-11-23
DK3291831T3 (da) 2021-01-18
IL255303B (en) 2021-08-31
CN107864656A (zh) 2018-03-30
PT3291831T (pt) 2021-01-26
EP3090757A1 (en) 2016-11-09
US10525118B2 (en) 2020-01-07
CU20170138A7 (es) 2018-04-03
CA2984602A1 (en) 2016-11-10
US20180200357A1 (en) 2018-07-19
MX2017014142A (es) 2018-03-15
SI3291831T1 (sl) 2021-03-31
ES2845724T3 (es) 2021-07-27
CA2984602C (en) 2023-09-05
BR112017023747A2 (pt) 2018-07-31
KR102667859B1 (ko) 2024-05-21
PL3291831T3 (pl) 2021-05-31
IL255303A0 (en) 2017-12-31
EA036492B1 (ru) 2020-11-17
JP2018520643A (ja) 2018-08-02
RS61333B1 (sr) 2021-02-26
WO2016177717A1 (en) 2016-11-10
CY1123754T1 (el) 2022-05-27
HK1247574A1 (zh) 2018-09-28
US20200179502A1 (en) 2020-06-11
US11426453B2 (en) 2022-08-30
HUE052711T2 (hu) 2021-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021088568A (ja) 免疫原性抗炎症組成物
Rentsch et al. Bacillus Calmette-Guérin strain differences have an impact on clinical outcome in bladder cancer immunotherapy
BRPI0905725B1 (pt) vacina e embalagem farmacêutica
TW201723171A (zh) 基於李斯特菌屬之免疫原性組成物及其於癌症預防與治療中之使用方法
US11426453B2 (en) Recombinant mycobacterium as an immunotherapeutic agent for the treatment of cancer
JP2018537511A (ja) リステリア系免疫療法およびその使用方法
JP2012501189A (ja) 癌、結核、および線維化肺疾患の治療のためのマイコバクテリアの免疫原性を高める方法および組成物
CN105816866B (zh) 免疫原性抗炎组合物
Perez Sanchez et al. Experimental studies of a vaccine formulation of recombinant human VEGF antigen with aluminum phosphate
EP3360569B1 (en) Recombinant mycobacterium as vaccine for use in humans
EP4122491A1 (en) Recombinant microbacterium as an immunotherapeutic agent for the second-line therapy of bladder carcinoma
Zhou et al. Low-dose docetaxel enhances the anti-tumour efficacy of a human umbilical vein endothelial cell vaccine
US20220160858A1 (en) Recombinant Mycobacterium as an Immunotherapeutic Agent for the Treatment of Cancer
WO2023001895A1 (en) Recombinant mycobacterium as an immunotherapeutic agent for the second-line therapy of bladder carcinoma
Aremu et al. Immunotherapy for head and neck cancers

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190423

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200203

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200131

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200428

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200928

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201012

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6778697

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250