KR20170130979A - 페로센을 기반으로 한 새로운 형태의 mr 조영제의 개발 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페로센을 기반으로 한 새로운 형태의 MR 조영제의 개발에 관한 것으로, 보다 상세하게는 DO3A-페로센 화합물, 이 화합물을 리간드로 포함하는 가돌리늄 착물, 이 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 DO3A의 구조에 페로센이 결합되어 있는 특징을 가지고 있고, 가돌리늄과 착물을 형성하면 종래 조영제의 리간드 또는 백본으로 사용되었던 화합물과 비교하여 향상된 조영효과와 동역학 및 열역학적 안정성을 가질 수 있어 MRI 조영제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 DO3A의 구조에 페로센이 결합되어 있는 특징을 가지고 있고, 가돌리늄과 착물을 형성하면 종래 조영제의 리간드 또는 백본으로 사용되었던 화합물과 비교하여 향상된 조영효과와 동역학 및 열역학적 안정성을 가질 수 있어 MRI 조영제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 페로센을 기반으로 한 새로운 형태의 MR 조영제의 개발에 관한 것으로, 보다 상세하게는 DO3A-페로센 화합물, 이 화합물을 리간드로 포함하는 가돌리늄 착물, 이 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
자기공명영상(Magnetic Resonance Imagine; MRI)은 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용하여, 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법으로, 인간 또는 동물의 신체기관을 비침습적이며 실시간으로 영상화할 수 있는 뛰어난 영상 진단 장비중의 하나이다.
생명과학, 의학 분야에서 MRI를 다양하고 정밀하게 활용하기 위해, 외부에서 물질을 주입하여 영상대조도를 증가시키는데, 이때 사용되는 물질을 조영제(contrast agent)라고 한다. MRI 이미지 상에서 조직들 사이의 대조도(contrast)는 조직 내의 물분자 핵스핀(nuclear spin)이 평형상태로 돌아가는 이완작용(relaxation)이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상이며, 조영제는 이러한 이완작용에 영향을 끼쳐 조직간 이완도의 차이를 벌리고, MRI 시그널의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다. 조영제는 특징과 기능, 주입하는 대상에 따라 활용도와 정밀도의 차이가 생긴다. 조영제들을 이용하여 증강된 대조는 특정 생체기관과 조직들의 주변과 영상신호를 높이거나 낮추어서 보다 선명하게 영상화 해준다. MRI 이미지를 얻기를 원하는 신체부위의 영상신호를 상대적으로 높게 만드는 조영제를 'positive 조영제' 라고 하며, 이와 반대로 주위보다 상대적으로 낮게 만드는 조영제를 'negative 조영제' 라고 한다. 자기공명영상의 대조 조영제로 인체 사용을 위해 승인된 조영제로는 자기이완율이 약 4.7 mM-1s-1(20 MHz, 298 K)을 나타내는 디에틸렌트리아민-N,N,N',N'',N''-펜타아세테이트, (N-Me-글루카민)2[Gd(DTPA)(H2O)] (Magnevist, Schering)와 같은 이온화 Gd(Ⅲ) 착물과 자기이완율이 4.4 mM-1s-1(20 MHz, 298 K)를 나타내는 [Gd(DTPA-bismethylamide)(H2O)] (Omniscan,Nycomed)와 같은 중성 Gd(Ⅲ) 착물이 있다.
이러한 자기공명영상의 대조 조영제로서의 필요한 성질은 열역학적 안정성, 수용성, 및 상자성 Gd(Ⅲ) 이온을 만드는 원인이 되는 다배위(multidentate) 구조, 즉 적어도 한 분자의 물과 결합해 높은 물과의 자기이완을 나타내어야 한다. 또한 자기공명영상 대비 조영제는 화학적 활성이 없어야하며, 생체 내에서 세포 독성이 낮아야하고, 진단이 끝난 후에는 생체 밖으로 완전히 배출되어야 한다. 그러나 상기 조영제들은 수용성과 자기이완율이 낮은 편이며, 생체 내에서 세포 독성이 비교적 높다는 문제점이 있다. 따라서 여전히 최적화된 자기공명영상 조영제의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 높은 방향성을 갖는 페로센을 포함하는 고리형 구조의 상자성 가돌리늄 킬레이트를 제조하는 경우, 종래 조영제의 리간드로 사용되던 화합물과 비교해 우수한 조영효과를 나타내며, 열역학 및 운동학적 안정성이 우수한 조영제를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 페로센을 포함하는 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적은 하기 단계들을 포함하는 제1항에 따른 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
a) 페로센 아세틸 클로라이드(ferrocene acetyl chloride)에 DO3A(tBu)3을 첨가하고 교반하여 혼합물을 얻는 단계;
b) 상기 혼합물을 여과한 후 증발시켜 조화합물(crude compound)을 얻는 단계;
c) 상기 조화합물을 정제하여 용매를 제거한 후 DO3ATBE-페로센 유도체를 얻는 단계;
d) TFA(Trifluoroacetic acid)와 CH2Cl2의 혼합물에 상기 c)단계의 DO3ATBE-페로센 유도체를 첨가하여 교반하여 혼합물을 얻는 단계; 및
e) 상기 d) 단계의 혼합물을 증발시켜 DO3A-페로센 화합물을 얻는 단계.
본 발명의 다른 목적은 상기 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물을 리간드(L)로 포함하고, 상기 리간드에 배위 결합하는 금속원자를 포함하는 착물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 착물을 유효성분으로 포함하는 자기공명영상(MRI) 조영제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 페로센을 포함하는 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 제1항에 따른 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다:
a) 페로센 아세틸 클로라이드(ferrocene acetyl chloride)에 DO3A(tBu)3을 첨가하고 교반하여 혼합물을 얻는 단계;
b) 상기 혼합물을 여과한 후 증발시켜 조화합물(crude compound)을 얻는 단계;
c) 상기 조화합물을 정제하여 용매를 제거한 후 DO3ATBE-페로센 유도체를 얻는 단계;
d) TFA(Trifluoroacetic acid)와 CH2Cl2의 혼합물에 상기 c)단계의 DO3ATBE-페로센 유도체를 첨가하여 교반하여 혼합물을 얻는 단계; 및
e) 상기 d) 단계의 혼합물을 증발시켜 DO3A-페로센 화합물을 얻는 단계.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물을 리간드(L)로 포함하고, 상기 리간드에 배위 결합하는 금속원자를 포함하는 착물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 착물을 유효성분으로 포함하는 자기공명영상(MRI) 조영제를 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 페로센을 포함하는 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명에서 사용되는 용어 ‘DO3A’는, 금속친화성 킬레이트화합물 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecan)을 의미하는 것으로, 가돌리늄을 결합시킬 수 있는 리간드로 사용된다. 란타나이드 금속인 가돌리늄은 9개의 결합이 가능한데, 가돌리늄 이온의 경우 그 독성이 매우 높아 인체에 투여가 불가능하기 때문에 DO3A와 같은 리간드를 결합시켜 그 독성을 낮추어 주어야 한다. DO3A는 네 개의 N(질소)과 세 개의 COOH(카르복실)기를 가지고 있어 가돌리늄과 결합하기에 적합한 리간드이다.
본 발명에서 상기 ‘페로센(ferrocene)’은 2가 철 양이온이 사이클로펜타다이엔일 음이온 2개에 갇힌 메탈로센이다. 페로센(ferrocene)은 벤젠(benzene)보다 본질적으로 더 방향족 이므로, 페닐 잔기(phenyl moiety)를 페로센 유도체로 대체 가능하다. 또한 페로센은 다양한 비-산화(non-oxidizing) 매개물(media)에서 화학적으로 안정하며, 원위치(in situ)에서 대사성 ferricinium ion을 형성하기 때문에 인체에 독성이 작은 것으로 알려져 있다.
본 발명의 상기 DO3A-페로센 또는 이의 유도체 화합물은 그 구조적 특징에 의하여 가돌리늄과 착물을 형성하며, 종래 조영제의 리간드 또는 백본으로 사용되었던 화합물과 비교해 우수한 조영효과와 열역학적으로 우수한 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 상기 DO3A-페로센은 하기 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 페로센 아세틸 클로라이드(ferrocene acetyl chloride)에 DO3A(tBu)3을 첨가하고 교반하여 혼합물을 얻는 단계;
b) 상기 혼합물을 여과한 후 증발시켜 조화합물(crude compound)을 얻는 단계;
c) 상기 조화합물을 정제하여 용매를 제거한 후 DO3ATBE-페로센 유도체를 얻는 단계;
d) TFA(Trifluoroacetic acid)와 CH2Cl2의 혼합물에 상기 c)단계의 DO3ATBE-페로센 유도체를 첨가하여 교반하여 혼합물을 얻는 단계; 및
e) 상기 d) 단계의 혼합물을 증발시켜 DO3A-페로센 화합물을 얻는 단계.
본 발명에서 상기 a) 단계의 페로센 아세틸 클로라이드는 공지된 방법, 예를 들면 Organometallics 2009, 28, 5412-5423 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 페로센 아세틸 클로라이드를 K2CO3와 함께 CH3CN에 첨가하고 교반하다가 DO3A-tert-butyl ether(DO3ATBE)를 첨가하여 반응을 진행한 후 감압 하에서 증발시켜 조화합물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하면 붉은색 고형물의 DO3ATBE-페로센 화합물을 수득할 수 있었다.
상기 DO3ATBE-페로센 화합물을 TFA(Trifluoroacetic acid)와 CH2Cl2 혼합물에 첨가, 교반하고 감압 하에서 용매를 증발시킨 후, 상기 혼합물을 메탄올에 녹여 디에틸에테르로 희석함으로써 붉은색 고형물의 DO3A-페로센을 수득할 수 있었다.
본 발명은 상기 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물을 리간드(L)로 포함하고, 상기 리간드에 배위 결합하는 금속원자를 포함하는 착물을 제공한다.
본 발명의 상기 착물에 있어서, 상기 금속원자는 가돌리늄(Gd), 칼슘(Ca), 아연(Zn) 및 구리(Cu)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 가돌리늄(Gadolinium, Gd)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 ‘착물(complex)’은 1개 또는 그 이상의 원자나 이온을 중심으로 몇 개의 다른 원자, 이온, 분자 또는 원자단 등이 방향성을 갖고 입체적으로 배위(配位)하여 하나의 원자집단을 이루고 있는 것을 말한다. 여기서 중심이 되는 원자 또는 이온에 배위하고 있는 원자이온분자 또는 원자단을 리간드(ligand)라고 부른다. 다시 말해서, 상기 화학식 1의 DO3A-페로센 화합물이 리간드로 작용하여 가돌리늄과 착물을 형성하고 있음을 의미한다.
본 발명에서 상기 DO3A-페로센 리간드에 가돌리늄이 배위결합하고 있는 착물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것을 특징으로 한다:
[화학식 2]
본 발명은 또한 상기 착물을 유효성분으로 포함하는 자기공명영상(MRI) 조영제를 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, DO3A-페로센 리간드와 가돌리늄이 배위결합한 착물을 유효성분으로 포함하는 조영제는 고리형 리간드인 DOTA 계열의 조영제와 비교해 동등 또는 더 우수한 안정성을 나타냈으며, 비고리형 리간드 DTPA-bis(amide) 계열의 조영제보다 현저히 향상된 안정성을 나타낸다는 사실을 확인하였다.
본 발명의 조영제에 이용되는 DO3A-페로센 리간드는 고리형 리간드로서, 비고리형 킬레이트에 비해 상대적으로 열역학적 안정성이나 반응속도론적 안정성이 뛰어나며, 동시에 상자성 착물을 형성할 때, 리간드는 페로센에 의해 연결되어 있어 고리의 역동성이 상당한 제한을 받음과 함께 분자량의 증가가 동시에 상승 작용을 일으켜 R1 조영효과가 상당히 증가할 수 있다는 특징이 있다.
상기 본 발명의 자기공명영상(MRI) 조영제는 종래 가돌리늄 조영제가 사용될 수 있었던 암을 포함한 질병의 진단을 위한 MRI 영상을 얻는데 사용되는 MRI 조영제 로서 사용될 수 있으며, 상기와 같은 안정성의 증가로 인해 종래의 가돌리늄 조영제보다 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조영제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 조영제 제조를 위한 통상의 제제화 방법에 따라 제제화되어 조성물의 형태로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 정맥주사용 조성물로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 조영제는 생리학적으로 적용 가능한 버퍼(예컨대, 0.08% NaCl 식염 용액, 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 및 생리학적으로 적용 가능한 첨가제(예: 파라벤과 같은 안정화제)를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 DO3A의 구조에 페로센이 결합되어 있는 특징을 가지고 있고, 가돌리늄과 착물을 형성하면 종래 조영제의 리간드 또는 백본으로 사용되었던 화합물과 비교하여 향상된 조영증강 효과와 동역학 및 열역학적 안정성을 가질 수 있어 MRI 조영제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 합성과정 및 가돌리늄 착물의 합성과정에 대한 개략도이다.
도 2는 시간변화에 따른 조영제들의 운동학적 안정성을 평가한 도면이다.
도 3은 본 발명의 조영제의 이완율을 평가한 도면이다(A: 본 발명의 조영제의 R1 , B: 본 발명의 조영제의 R2).
도 4는 정상쥐의 꼬리정맥에 본 발명의 조영제를 투여한 후 시간에 따른 MRI 조영효과를 관찰한 도면이다.
도 2는 시간변화에 따른 조영제들의 운동학적 안정성을 평가한 도면이다.
도 3은 본 발명의 조영제의 이완율을 평가한 도면이다(A: 본 발명의 조영제의 R1 , B: 본 발명의 조영제의 R2).
도 4는 정상쥐의 꼬리정맥에 본 발명의 조영제를 투여한 후 시간에 따른 MRI 조영효과를 관찰한 도면이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
실험물질
페로센-DO3A화합물을 제조하기 위한 구체적인 합성과정은 하기에 자세히 나타내었다. 모든 반은은 표준 Schlenk 기술을 이용하여 dinitrogen 분위기 하에서 수행하였다. 용매는 표준 절차를 이용하여 정제하고 건조하였다. DO3A(tBu)3 (= 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-tris-tert-butyl acetate)은 문헌에 따라 제조되었다 (Gu, S. et al., J. Med. Chem. 2011, 54(1), 143-152). 모든 공업용 시약들은 Aldrich로부터 구입하였으며, 달리 명시하지 않는 한 제공된 것을 사용하였다. 탈이온수(deionized water)는 모든 실험에서 사용하였다. 1H NMR 실험은 경북대학교 기기분석 센터에서 브루커 분광기(Bruker Advance 400 Spectrometer)를 이용하여 수행하였다. 화학적 이동(Chemical shift)은 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)에 관한 δ 값으로서 제공되었다. 결합상수는 Hz로 표시된다. FAB-질량 스펙트럼은 한국기초과학지원연구원(KBSI)에서 JMS-700 모델 (Jeol, Japan) 질량 분석기를 이용하여 얻었다.
<실시예 2>
페로센 아세틸 클로라이드의 합성
하기 도 1에서 (2) 화합물인 페로센 아세틸 클로라이드는 공지된 방법에 따라 제조하였다(Organometallics 2009, 28, 5412-5423).
간략하게, -15℃ 에서CH2Cl2 50 mL에 페로센 (10 g, 53.75 mmol )와 클로로아세틸 클로라이드 (3.6 g, 32.25 mmol)를 넣고 교반하다가, AlCl3(4.3 g, 32.25 mmol)를 4시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 얼음을 첨가하여 탈활성 시킨 후, CH2Cl2를 첨가하여 추출하였다. 수득한 조생성물(crude product)을 칼럼 크로마토그래피(silical, hexane/ethyl acdetate, )를 통해 더 정제하여 갈색의 고형물을 얻었다. Yield: 3.5 g (25%)
<실시예 3>
DO3ATBE-페로센 유도체의 합성
상온에서 CH3CN 30 mL에 상기 페로센 아세틸 클로라이드(2) (3g, 11.43 mmmol)와 K2CO3 (4.75 g, 34.35 mmol)을 넣고 교반하다가, DO3ATBE (4.27 g, 9.16 mmol)을 CH3CN 50 mL에 녹인 혼합액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가 하였다. 이후 상기 반응물을 상온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 필터하여 무기고체(inorganic solid)를 제거하고 유기상은 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 조성성물(crode product)을 칼람 크로마토그라피(silica, CH2Cl2/MeOH, 95:5)를 통해 더 정제하여 붉은색 고형물을 얻었다(하기 도 1의 (3) 화합물).
Yield: 4.9 g (58%). 1H NMR (CDCl3): δ = 4.68 (br, 4H, Fc), 4.47-4.45 (Br, 5H, Fc), 2.82-1.72 (m, 28H, cyclen), 1.40-1.85 (m, 27H, -(CH3)3). Maldi-TOF (m/z): C38H61FeN4O7 Calcd. for :741.389 ([MH+]). Found: 741.7553 ([MH+]).
<실시예 4>
DO3A-페로센 유도체의 합성
TFA(Trifluoroacetic Acid)/CH2Cl2 (1:1, 30 mL)의 혼합물에 상기 실시예 2에서 제조한 DO3ATBE-페로센 화합물(3 g, 4.05 mmol)을 첨가하고 상온에서 24시간 교반한 후, 그 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 상기 혼합물을 소량의 메탄올(MeOH)에 녹여 디에틸에테르(diethyl ether; 100 ml)로 희석하여 붉은색 고형물을 침전시켰다. 이를 여과로 분리하고, 디에틸에테르로 여러 번 세척한 후, 진공 하에서 건조시켜 붉은색의 고형물을 얻었다(하기 도 1의 (4) 화합물).
Yield: 1.4 g (62%). 1H NMR (CDCl3): δ = 3.15 (br, 4H, Fc), 2.81(br. 5H, Fc), 2.20-1.77 (m, 24H, cyclen). Maldi-TOF (m/z) C26H37FeN4O7 Calcd. for: 573.2012 ([MH+]). Found: 573.3457 ([MH+]).
<실시예 5>
가돌리늄 착물의 제조
탈이온수 (15 ml)에 녹인 상기 실시예 3의 DO3A-페로센 화합물(3 g, 5.24 mmol)에 가돌리늄(III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (gadolinium(III) chloride hexahydrate; 2.3 g, 6.29 mmol )를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 교반하고 그 시간동안 용액의 pH를 NaOH (1.0 M)를 이용하여 주기적으로 7.0-7.5로 조정하였다. 물은 증발시켜 제거하고, 남은 유기성의 산물은 최소량의 MeOH (~5 ml)로 녹이고 침전을 위해 디에틸에테르를 첨가하였다. 형성된 붉은색 침전물은 여과로 용매를 제거하고, 다시 소량의 MeOH (~ 5 ml)에 녹여 Emberite를 통해 더 정제하여 붉은색의 고형물을 얻었다(하기 도 1의 (5) 화합물).
Yield: 2.0 g, (53%). FAB-Mass (m/z) C26H33FeGdN4O7 Calcd. for: 726.6578 ([M]). Found: 726.70 ([M]).
<실시예 6>
가돌리늄 착물의 안정성
1) 금속교환 동역학 (Transmetalliation kinetics)
이 시험은 문헌에 따라 수행되었으며, 여기서 같은 몰량의 화합물 (5) (2.5 mM)와 ZnCl2 (2.5 mM)를 포함하는 버퍼 용액(phosphate buffer, pH 7.4)의 수중 양성자 이완율(water proton relaxation rates, R1 P)의 전개(evolution)를 측정하였다. 즉, 화합물 (5)의 버퍼 용액(1 ml)에 ZnCl2의 버퍼 용액(10 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 강하게 교반하고 상기 용액 300 μl을 이완측정 시험(relaxometric study)에 사용하였다. 또한 비교 목적으로 상용화 된 조영제인 Gadovist, Dotarem, Multihance, Magnevist 및 Omniscan 를 이용하여 비교 시험을 시행하였다.
상기 R1 P 이완율은 관찰된 이완율 R1 = (1/T1)에서 수중 양성자 이완의 반자성 기여(diamagnetic contribution)를 뺀 후 구했다. 측정은 실온에서 3 테슬라(T) 전신시스템(whole body system; Magnetom Tim Trio, siemens, Germany)으로 수행하였다.
화합물 (5)의 이점은, DTPA 보다 나은 킬레이트 백본으로서 그 형태가 DOTA를 도입한다는 것에 있다. 따라서 DTPA-기반 컴파운드 보다 화합물 (5)의 동역학적 안정성에서의 큰 향상이 예상되었다. 실제로, 이러한 예상은 도 2에서 성명되어, 다양한 MRI CAs에 대하여 시간의 함수로서 R1 p(t)/R1 p(0)의 플롯을 보여준다.
따라서, 임의의 시간 t에서 R1 P의 상대적인 값, R1 P(t)/R1 P(0)는 아연(zinc)에 의한 금속교환 정도의 좋은 평가지표(estimator)이다. 내인성 이온들 중에서, Zn2+ 만 상당한 양의 Gd를 대체할 수 있는데 이는 혈액에서 그 형성물(former)의 농도가 상대적으로 높기 때문이다 (Laurent, S. et al., Invest. Radiol. 2001, 36, 115-122). 동역학적 안정성의 극적인 증가는 최근 본 발명자들이 개발한 BPCA의 새로운 형태인, DTPA-기반 CAs에 의해 나타나는 플롯과 비교해 볼 때 화합물 (5)에서 관찰되었다(Kim, H.-K. et al.. Chem. Commum., 2010, 46, 8442-8444). 또한 화합물 (5)의 동역학적 안정성은 Dotarem과 비교해 동등 또는 그 이상인 것으로 확인되었다.
<실시예 7>
가돌리늄 착물의 이완율(relaxivity)
T1 측정은 1.5 T (64 MHz, GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)에서 가변의 반전시간(variable inversion time, TI)으로 반전회복법(inversion recovery method)을 이용하여 수행하였다. 자기공명(MR) 이미지는 50 내지 1750 msec의 범위를 갖는 35개의 서로 다른 TI 값에서 요구되었다. T1 이완시간은 각 TI 값에서 측정된 신호 강도의 비-선형 최소제곱법(least square fit)으로부터 구하였다. T2 측정을 위해 CPMG (Carr-Purcell-Meiboon-Gill) 펄스 서열을 다중 스핀-에코(multiple spin-echo) 측정에 적용시켰다. 34개의 이미지는 10 내지 1900 msec 범위를 갖는 34개의 서로 다른 에코 시간(TE) 값과 함께 요구되었다. T2 이완시간은 각 에코 시간의 다중 스핀-에코 측정에 대한 평균 픽셀 값(mean pixel values)의 비-선형 최소제곱법으로부터 구하였다. 그런 다음, 이완성(R1 및 R2)은 mM 당 이완시간의 역으로 계산하였다. 계산된 이완시간(T1 및 T2) 및 이완성(R1 및 R2)으로 최종적으로 이미지-작업하여 각각 이완시간 지도 및 이완율 지도를 만들었다.
하기 도 3 은 본 발명의 화합물 (5)의 양성자 이완성 r1과 r2를 나타낸다. 측정은 PBS(pH 7.4)에서 수행하였다. 본 발명의 화합물 5의 r1 값은 (3.3 ± 0.35 mM-1s-1)로 상용화된 조영제인 dotarem (3.7 ± 0.12 mM-1s-1)과 유사한 값을 가진다.
<실시예 8>
가돌리늄 착물의 조영효과
모든 동물 실험은 경북대학교 동물연구위원회의 규칙에 따라 수행하였다. 체중 29-31 g의 6주령 수컷 ICR 마우스는 MRI에 사용되었다. 기 마우스(n=4)를 산소에 포함된 1.5% 이소플루란으로 마취시켰다. 측정은 꼬리 정맥을 통한 화합물 2의 주사 전후로 수행하였다. 각 주사 당 CA의 양은 MR 이미지에 대해 0.1 mmol [Gd]/kg이었다. 각 측정 후 상기 마우스를 마취에서 회복시키고, 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있는 케이지에 놓았다. 이러한 측정 동안, 동물들은 따뜻한 워터 블라켓을 이용하여 대략 37℃에서 유지시켰다. 전신 MR 이미지는 홈-메이드 소동물용 RF 코일을 갖춘 1.5 T MR 유닛(GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)으로 얻었다. 상기 코일은 내경 50 mm의 리시버타입(receiver type)이다. SE(Spin Echo)에 대한 이미징 파라미터는 다음과 같다: 반복시간(repetition time, TR) 300 ms; 에코시간(echo time, TE) = 13 ms; 8 mm 시야각(field of view, FOV); 192×128 매트릭스 크기; 1.0 mm 슬라이스 두께; 구입수량(number of acquisition, NEX) = 8. 이미지는 주사 후 120분간 얻었다.
도 4는 화합물 (5) 를 꼬리정맥 주사하여 얻는 마우스의 생체 내 관상면(Coronal) 이미지를 보여준다.
본 발명의 화합물은 DO3A의 구조에 페로센이 결합되어 있는 특징을 가지고 있고, 가돌리늄과 착물을 형성하면 종래 조영제의 리간드 또는 백본으로 사용되었던 화합물과 비교하여 향상된 조영증강 효과와 동역학 및 열역학적 안정성을 가질 수 있어 MRI 조영제로서 매우 유용하게 사용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 높다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1의 구조를 갖는 페로센을 포함하는 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물:
[화학식 1]
- 하기 단계들을 포함하는 제1항에 따른 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물의 제조방법:
a) 페로센 아세틸 클로라이드(ferrocene acetyl chloride)에 DO3A(tBu)3을 첨가하고 교반하여 혼합물을 얻는 단계;
b) 상기 혼합물을 여과한 후 증발시켜 조화합물(crude compound)을 얻는 단계;
c) 상기 조화합물을 정제하여 용매를 제거한 후 DO3ATBE-페로센 유도체를 얻는 단계;
d) TFA(Trifluoroacetic acid)와 CH2Cl2의 혼합물에 상기 c)단계의 DO3ATBE-페로센 유도체를 첨가하고 교반하여 혼합물을 얻는 단계; 및
e) 상기 d) 단계의 혼합물을 증발시켜 DO3A-페로센 화합물을 얻는 단계.
- 제1항에 따른 DO3A-페로센 또는 그 유도체 화합물을 리간드(L)로 포함하고, 상기 리간드에 배위 결합하는 금속원자를 포함하는 착물.
- 제3항에 있어서, 상기 금속원자는 가돌리늄(Gd)인 것을 특징으로 하는 착물.
- 제4항에 있어서, 상기 착물은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 착물:
[화학식 2]
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 착물을 유효성분으로 포함하는 자기공명영상(MRI) 조영제.
- 제6항에 있어서, 상기 조영제는 향상된 열역학적 및 운동학적 안정성을 가지는 것을 특징으로 하는 조영제.
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| KR1020160062022A KR101836461B1 (ko) | 2016-05-20 | 2016-05-20 | 페로센을 기반으로 한 새로운 형태의 mr 조영제의 개발 |
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| KR101836461B1 KR101836461B1 (ko) | 2018-03-08 |
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|---|---|---|---|---|
| CN111214667A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-06-02 | 复旦大学 | 一种具有核-壳结构的电响应胶束磁共振探针及其制备方法和应用 |
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| CN103547290A (zh) * | 2011-04-20 | 2014-01-29 | Rf医疗公司 | 靶向造影剂及其用途 |
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2016
- 2016-05-20 KR KR1020160062022A patent/KR101836461B1/ko active IP Right Grant
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| CN111214667B (zh) * | 2019-12-09 | 2022-05-31 | 复旦大学 | 一种具有核-壳结构的电响应胶束磁共振探针及其制备方法和应用 |
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