KR20170124089A - 퀴나졸린 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다. 상기 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 델타 서브유닛(phosphatidylinositol 3-kinase delta subunit)에 대한 선택적 억제활성을 가짐으로써, 림프구 감소에 따른 염증 반응 유발을 포함한 부작용을 회피하면서, 암의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

퀴나졸린 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물{Quinazoline derivatives or its salt and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 델타 서브유닛(phosphatidylinositol 3-kinase delta subunit)에 대한 선택적 억제활성을 갖는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나아제(Phosphatidylinositol 3-kinase: PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록시 잔기에서 지질을 인산화하는 지질 키나제로서, 세포의 증식, 생존, 운동 등에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.　클래스 I PI3K (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ)는 수용체형 티로신키나아제 또는 GPCR(G-protein coupled receptor)에 의해 활성화되어 PIP3(phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate)를 생성하고, Akt를 활성화한다. 활성화된 Akt는 TSC2, GSK3β, MDM2, FOXO, BAD 등을 인산화함으로써, 세포의 증식이나 생존, 혈관 신생 등을 제어하는 것으로 알려져 있다(Nature Rev. Cancer, 5, 921-929 (2005)).
클래스 I PI3K는 p110 촉매 서브유닛(p110 catalytic subunits)과 조절성 서브유닛(regulatory subunits)으로 구성되는 헤테로다이머(heterodimer)이다. 그 패밀리는 추가로 조절성 파트너와 조절 메카니즘에 따라 클래스 IA 및 클래스 IB 효소로 구분된다. 클래스 IA 효소는 5가지 조절성 서브유닛(p85α, p55α, p50α, p85β 및 p55γ)과 다이머화하는 3가지 촉매 서브유닛(p110α, p110β 및 p110δ)으로 구성되며, 모든 촉매 서브유닛은 모든 조절성 서브유닛과 상호작용하여 다양한 헤테로다이머를 형성할 수 있다. 클래스 IA PI3K는 일반적으로 그 조절성 서브유닛 SH2 도메인과 활성화된 수용체 또는 어댑터(adaptor) 단백질, 예컨대 IRS-1의 특정 인산화-타이로신 잔기와의 상호작용을 통해 수용체 타이로신 키나제의 성장 인자-자극에 대한 반응으로 활성화된다. p110α와 p110β는 모든 세포 유형에서 발현되는 반면에 p110δ는 백혈구를 포함한 염증세포나 일부 상피 세포에 좀 더 제한되어 발현된다. 단일 클래스 IB 효소는 p101 조절성 서브유닛과 상호작용하는 p120γ 촉매 서브유닛(통상 'p110γ'로 표기되기도 한다)으로 구성된다 (Cell, Vol. 89, 105-114 (1997)). 추가로, 클래스 IB 효소는 G-단백질 커플링된 수용체 시스템(GPCRs)에 대한 반응으로 활성화되며 백혈구와 대식세포를 포함한 염증세포와 심근세포(cardiomyocytes)에 주로 발현하는 것으로 보고되고 있다(Curr. Opin. Pharmacol. 3(4), 426-434 (2003); Thromb Haemost 99: 279-285 (2008)).
PI3K/AKT/mTOR pathway는 암의 생성 및 발달에 중요하며, p110α를 발현하는 PIK3CA 유전자는 PTEN과 함께 암에서 돌연변이가 쉽게 관찰된다. 이에 따라, 특정 서브 유닛의 PI3K를 과발현하는 암종에 대한 치료제로서 PI3Kα 와 PI3Kβ 저해제 또는 비특이적 class I 저해제의 개발이 시도되었다. 초기에는 어느 정도 효능을 보이는 듯 하였으나, 용량에 따른 부작용과 대체 신호를 활성화시키는 저항 기전의 발생으로 제한된 치료효과를 보인 바 있다.
항암제로서 PI3K 저해제는 항암 면역 반응 활성화를 통해 암을 공격할 수 있다. 이는 유전자 변형 마우스를 통해 유전적으로 PI3Kδ 서브 유닛의 기능을 억제하거나, PI3Kδ 서브 유닛 특이적인 저해제를 마우스에 투여한 연구를 통해 가능성이 제시되었다(Nature 2014, 510: 407-411). 폐암, 유방암, 췌장암 마우스 모델에서 PI3Kδ 서브 유닛 기능의 억제에 의해 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 기능이 저해되었고, Treg의 종양으로의 이동도 저해되었다. 동물 모델에서 PI3Kδ 서브유닛의 저해에 의해 조절 T 세포가 억제되었고, 이로 인해 항암 면역 환경이 조성되어 숙주 면역의 공격에 의해 암의 증식이 억제될 수 있음이 확인되었다. 따라서 PI3Kδ 서브 유닛을 특이적으로 저해하는 방법을 통해 암에 대한 면역을 유도할 수 있음이 확인되었고, PI3Kδ 저해는 면역 항암제의 새로운 기전이 될 수 있음이 제시되었다.
면역 세포의 기능에 중요한 서브유닛인 PI3Kδ와 PI3Kγ의 역할을 규명하기 위해, 두 유전자를 동시에 제거한 마우스 모델에서 연구가 진행된 바 있다(Blood, 2007, 110:2940-2947). 상기 연구에 따르면, 두 가지 서브유닛에 대한 유전자를 동시에 제거한 마우스는 흉선에서 T 세포 분화(thymocyte development)가 심각하게 손상되어 림프구 결핍(lymphopenia)과 연관된 염증 반응을 유발한다. 또한, 다른 연구에서도 PI3Kδ와 PI3Kγ 서브유닛이 동시에 결핍된 마우스는 T 세포의 분화가 심각하게 영향을 받는다는 것이 보고된 바 있다(J. immunol., 2005, 175:2783-2787). 따라서, 정상적인 T 세포의 분화가 염증 반응은 물론이고 항암 면역 작용에도 중요하다는 점을 고려할 때, PI3Kδ와 PI3Kγ 서브유닛을 동시에 억제하는 것이 아니라 PI3Kδ 서브유닛만을 선택적으로 억제하는 방법이 면역 부작용 측면에서 보다 안전한 접근이라고 예측된다.
본 발명자들은 특정 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 PI3Kδ 서브유닛에 대한 선택적 억제활성을 가짐으로써, 림프구 감소에 따른 염증 반응 유발을 포함한 부작용을 회피하면서, 암의 치료 및 예방에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 퀴나졸린-함유 융합 고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 퀴나졸린-함유 융합 고리 화합물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 퀴나졸린-함유 융합 고리 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 퀴나졸린-함유 융합 고리 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 퀴나졸린-함유 융합 고리 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 퀴나졸린-함유 융합 고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PI3Kδ 서브유닛에 대한 선택적 억제활성을 가짐으로써, 림프구 감소에 따른 염증 반응 유발을 포함한 부작용을 회피하면서, 암의 치료 및 예방에 유용하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 면역관문 억제제(immune-checkpoint inhibitor), 예를 들어, T 림프구 활성화의 억제조절 항체(negative regulating antibodies of T-lymphocyte activation)(예를 들어, 항-PDL1 항체)와 병용 투여될 경우, 암 치료에 있어서 상승적 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 마우스 동형 이식 종양모델을 사용하여, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 면역관문 억제제에 의한 종양 억제 효능을 평가하여 얻어진 결과를 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-뷰틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '하이드록시'는 -OH로서 정의되고, 용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 하이드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C1-6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-뷰톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '할로겐'은 플루오르, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
또한, 용어 '아미노'는 -NH2로서 정의되고, 용어 "알킬아미노"는 모노- 혹은 다이-알킬로 치환된 아미노를 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬아미노는 모노- 혹은 다이-C1-6 알킬로 치환된 아미노를 포함한다.
또한, 용어 '알킬싸이오'란 용어는 -SR(식에서, R은 알킬임)로 정의되고, 용어 '사이아노'는 -CN으로 정의된다.
본 발명은 PI3Kδ 서브유닛에 대한 선택적 억제활성을 갖는 화합물 또는 이의 염, 즉 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pat00001
식 중,
W는 N 또는 CH이고,
R1은 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; C1-6 알콕시; 아미노; 모노 혹은 다이-C1-6 알킬아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐이고,
R2는 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; C3-8 헤테로사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
R3는 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬이고,
Cy는 하기 화학식 A 또는 B의 기이다.
Figure pat00002
상기 화학식 A 및 B에서 *는 화학식 1의 화합물에 있어서의 결합 위치를 나타낸다.
본 명세서에서 "PI3Kδ 서브유닛에 대한 선택적 억제활성을 갖는"이라 함은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 중 PI3Kδ에 대한 억제활성이 유의성 있게 높은 것을 의미한다. 일 구현예에서, 상기 "유의성 있게 높은 PI3Kδ에 대한 억제활성"이라 함은 시험관내 효소분석(in vitro enzyme assay) 시험에서 얻어진 PI3Kδ에 대한 IC50이, PI3Kγ의 IC50에 비하여 적어도 3배 이상 낮은 것을 의미한다. 다른 구현예에서, 상기 "유의성 있게 높은 PI3Kδ에 대한 억제활성"이라 함은 시험관내 효소분석(in vitro enzyme assay) 시험에서 얻어진 PI3Kδ에 대한 IC50이, PI3Kα의 IC50에 비하여 적어도 25배 이상 낮고, PI3Kβ의 IC50에 비하여 적어도 200배 이상 낮고, PI3Kγ의 IC50에 비하여 적어도 3배 이상 낮은 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R2는 C3-8 사이클로알킬; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R3는 C1-6 알킬; 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
본 발명의 일 구현예에서, W가 N인 화합물인 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 1a>
Figure pat00003
상기 화학식 1a에서 R1, R2, R3 및 Cy는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R1은 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐일 수 있고, 더욱 바람직하게는 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐일 수 있고, 더더욱 바람직하게는 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 또는 아미노일 수 있고, 특히 바람직하게는 C1-6 알콕시 또는 아미노일 수 있다. 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R2는 C3-8 사이클로알킬 또는 페닐일 수 있고, 더욱 바람직하게는 페닐일 수 있다. 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R3는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다.
상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일 구현예에서, R1은 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐이고, R2는 C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이고, R3는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이다. 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 구현예에서, R1은 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐이고, R2는 C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이고, R3는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이다. 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 또다른 구현예에서, R1은 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 또는 아미노이고, R2는 C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이고, R3는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이다. 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 구현예에서, R1은 C1-6 알콕시 또는 아미노이고, R2는 페닐이고, R3는 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-(메틸설파닐)피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)-2-메틸프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((사이클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((사이클로프로필(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((사이클로프로필(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온.
상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-(메틸설파닐)피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)-2-메틸프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((사이클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((사이클로프로필(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온; 및
(S)-2-(사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온.
상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 더더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(S)-4-((1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((사이클로프로필(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온; 및
(S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온.
상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((사이클로프로필(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온; 및
(S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온.
상기 화학식 1a의 화합물은 (S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 화학식 1a의 화합물은 (S)-4-((사이클로프로필(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 화학식 1a의 화합물은 (S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 화학식 1a의 화합물은 (S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, W가 CH인 화합물인 하기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 1b>
Figure pat00004
상기 화학식 1b에서 R1, R2, R3 및 Cy는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R1은 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬아미노; 또는 할로겐일 수 있고, 더욱 바람직하게는 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; 또는 할로겐일 수 있고, 특히 바람직하게는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시일 수 있다. 상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R2는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐일 수 있고, 더욱 바람직하게는 페닐일 수 있다. 상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직하게는 R3는 C1-6 알킬일 수 있다.
상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 일 구현예에서, R1은 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬아미노; 또는 할로겐이고, R2는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고, R3는 C1-6 알킬이다. 상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 구현예에서, R1은 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; 또는 할로겐이고, R2는 페닐이고, R3는 C1-6 알킬이다. 상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 구현예에서, R1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, R2는 페닐이고, R3는 C1-6 알킬이다.
상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(S)-4-((1-(1-옥소-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(2-(4-플루오로페닐)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(1-옥소-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-8-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(S)-8-(2-플루오로피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(S)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(S)-8-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
(S)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온.
상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-8-(2-플루오로피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(S)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
(S)-8-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
(S)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온.
상기 화학식 1b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있어서, 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
(S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
(S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴; 및
(S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴.
상기 화학식 1b의 화합물은 (S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 화학식 1b의 화합물은 (S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 화학식 1b의 화합물은 (S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 탄소를 포함하는 치환기(예를 들어, R3의 치환기)를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 말론산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 석신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 유기산과의 염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 염은 통상의 금속염 형태, 예를 들어 리튬, 소듐, 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알카리 토금속염; 또는 크롬염을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 치환기에 따라 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 하기 반응식 1 내지 3에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
<반응식 1>
Figure pat00005
상기 반응식 1에서 X는 할로겐이고, Boc는 아미노 보호기(예를 들어, tert-뷰톡시카보닐)이고, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 2의 화합물을 트라이페닐 포스파이트와 피리딘의 존재하에서 약 70℃에서 아미노산(예를 들어, N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-알라닌 등)을 커플링시킨 후, 적절한 아닐린 유도체를 사용하여 탈수소화함으로써 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 3의 화합물은 염산이나 트라이플루오로아세트산 등의 산을 반응시켜 보호기를 제거함으로써 산부가염 형태의 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응식 1의 제조방법은 예를 들어 Bioorganic & medicinal Chemistry, Vol 16, Issue 5, 2008, 2570~2578에 개시된 제조방법을 참고하여 수행될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00006
상기 반응식 2에서 X는 할로겐이고, Boc는 아미노 보호기(예를 들어, tert-뷰톡시카보닐)이고, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 5의 화합물(예를 들어, S-이성질체)을 트라이에틸아민의 존재하에서 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)를 사용하여 N,O-다이메틸하이드록실아민과 커플링하여 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 화학식 7의 화합물을 염소화제로 처리하고 트라이에틸아민과 같은 염기 존재하에서 반응시킨 다음, R2-NH2와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 8의 화합물을 -78℃에서 아르곤 대기하에서 헥산에 용해시킨 n-뷰틸리튬을 사용하여 탈수소화시킨다. 상기 화학식 6의 화합물을 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 -50℃로 조절한 후, 물을 첨가하여 퀀칭하여 화학식 9의 화합물을 단리한다. 일 구현예에서, 2가 음이온에 첨가하기 전에, 아이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 약한 친핵성 유기마그네슘 화학종들(weakly nucleophilic organomagnesium species)을 사용하여 화합물 6의 화합물의 마그네슘 음이온을 생성할 수 있다. 상기 화학식 9의 화합물은 메탄올 등의 용매 중에서 염산 등의 산으로 처리한 후, 소듐 카르보네이트 혹은 수산화암모늄 용액을 사용하여 염기성화시킴으로써, 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pat00007
상기 반응식 3에서 X는 할로겐이고, R1, R2, R3 및 Cy는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 4 또는 10의 화합물은 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 암모니아와 같은 염기의 존재하에서 4-클로로퀴나졸린-6-카보나이트릴 또는 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린과 커플링하여 화학식 12의 화합물을 생성시킨 후, R1-피리미딘-5-보론산을 사용하여 Suzuki 반응을 수행함으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 3의 화합물(즉, 아미노 보호기를 갖는 화합물)과 화학식 10의 화합물에 아미노 보호기를 도입시킨 화합물을 각각 Suzuki 반응을 수행한 후, 아미노 보호기를 제거시키면 화학식 11의 화합물이 생성된다. 그리고 화학식 11의 화합물을 상기와 동일한 방법으로 염기의 존재하에서 4-클로로퀴나졸린-6-카보나이트릴 또는 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린과 커플링하여 화학식의 1의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 10의 화합물에 대한 아미노 보호기의 도입은 트라이에틸아민 등의 염기 존재하에서 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트와 같은 아미노 보호기를 사용하여 수행될 수 있다.
일반적으로 스즈키(Suzuki) 반응은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행할 수 있으며, 상기 팔라듐 촉매는 바람직하게 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 다이클로로{1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센}팔라듐(II) 등의 팔라듐 시약을 포함하며, 염기는 세슘카보네이트 (Cs2CO3), 소듐카보네이트 (Na2CO3), 포타슘카보네이트 (K2CO3), 트라이포타슘 포스페이트 (K3PO4) 등의 무기염기를 포함한다. 상기 반응은 반응용매로서 톨루엔과 같은 비극성 유기용매 또는 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 1,2-다이메톡시에테인, 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 극성 유기용매 중에서, 50℃ 내지 150℃에서, 바람직하게는 80℃ 내지 110℃에서 수행될 수 있다. 반응시간을 포함한 기타 반응조건은 스즈키(Suzuki) 반응에 대한 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 퀴나졸린 유도체 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PI3Kδ 서브유닛에 대한 선택적 억제활성을 가짐으로써, 림프구 감소에 따른 염증 반응 유발을 포함한 부작용을 회피하면서, PI3Kδ 서브유닛에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 호흡기계 질환, 염증성 질환, 또는 증식성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 δ 서브유닛을 선택적으로 억제시키는 약학 조성물을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 호흡기계 질환, 염증성 질환, 또는 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 포함한다. 상기 호흡기계 질환 및 염증성 질환은 천식, 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 특발성 폐섬유화증, 알레르기(또는 아나필락시스), 건선(Psoriasis), 류머티스성 관절염, 및 자가면역 질환 등을 포함한다. 상기 증식성 질환은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등의 암을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 암은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 공지의 면역관문 억제제(immune-checkpoint inhibitor), 예를 들어, T 림프구 활성화의 억제조절 항체(negative regulating antibodies of T-lymphocyte activation)(예를 들어, 항-PDL1 항체)와 병용 투여될 경우, 암 치료에 있어서 상승적 효과를 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 면역관문 억제제는 항-PDL1 항체, 항-PD1 항체, 항-CTLA4 항체 등을 포함한다.
따라서, 또다른 구현예에서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 치료학적으로 유효한 양의 면역관문 억제제의 조합을 포함하고, 상기 조합이 상승적 암 억제 활성을 갖는, 암의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 암은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다. 상기 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 면역관문 억제제는 단일의 컴파트먼트(즉, 동일한 제형)에 함유된 제제의 형태이거나 혹은 2 이상의 별도의 컴파트먼트(즉, 동일 또는 상이한 제형)에 각각 함유된 제제의 형태일 수 있다. 상기 2 이상의 별도의 컴파트먼트는 동일 또는 상이한 투여 경로로 투여되는 투여 형태일 수 있으며, 예를 들어 경구 및 비경구로 각각 투여되는 투여 형태일 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 외용 액제, 외용 현탁제, 외용 에멀젼, 겔제(연고제 등), 흡입제, 분무제, 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 흡입, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사 (local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
상기 퀴나졸린 유도체 화합물 즉, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 환자에게 약 0.0001mg/kg 내지 약 100mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다. 또한, 상기 면역관문 억제제는 각각의 항체에 대하여 공지된 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 적절히 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 δ 서브유닛을 선택적으로 억제하는 방법을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 호흡기계 질환, 염증성 질환, 또는 증식성 질환의 치료 방법을 포함한다. 상기 호흡기계 질환 및 염증성 질환은 천식, 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 특발성 폐섬유화증, 알레르기(또는 아나필락시스), 건선(Psoriasis), 류머티스성 관절염, 및 자가면역 질환 등을 포함한다. 상기 증식성 질환은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등의 암을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환, 바람직하게는 암의 치료 방법을 제공한다. 상기 암은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 치료학적으로 유효한 양의 면역관문 억제제를 조합하여 투여하는 것을 포함하고, 상기 투여가 상승적 암 억제 활성을 갖는, 암의 치료 방법을 제공한다. 상기 조합 투여는 각각의 유효성분을 동시에 또는 별도로 수행될 수 있으며; 또한 동일 혹은 상이한 투여 경로로 수행될 수도 있다. 상기 암은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물에서 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 δ 서브유닛을 선택적으로 억제하는 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
예를 들어, 본 발명은 호흡기계 질환, 염증성 질환, 또는 증식성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다. 상기 호흡기계 질환 및 염증성 질환은 천식, 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD), 특발성 폐섬유화증, 알레르기(또는 아나필락시스), 건선(Psoriasis), 류머티스성 관절염, 및 자가면역 질환 등을 포함한다. 상기 증식성 질환은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등의 암을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 증식성 질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 상기 암은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 면역관문 억제제의 조합의 용도를 제공한다. 상기 조합은 각각의 유효성분을 동시에 또는 별도로 투여하는 것을 포함하며; 또한 동일 혹은 상이한 투여 경로로 투여하는 것을 포함한다. 상기 암은 유방암, 방광암, 대장암, 신경교종, 아교모세포종, 폐암, 간세포암, 위암, 흑색종, 갑상선암, 자궁내막암, 신장암, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 전립선암, 뇌암, 담관암, 난소암, 결절성 뇌경화증, 폐포성 횡문근육종, 백혈병, 림프종 등을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼 분석은 브루커 (Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동 (chemical shift)는 ppm으로 분석하였으며, 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 (Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다. 특별한 언급이 없으면, 모든 출발 물질은 시판되고 있는 것을 구입한 것이며, 추가 정제 없이 사용한 것이다. 모든 반응 및 크로마토그래피 분획은 250nm 실리카 겔 평판 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)로 분석하였으며, 자외선 또는 요오드 (I2) 염색으로 시각화하였다. 생성물 및 중간체는 플래시 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하였다.
참조예 1. (S)-2-(1- 아미노에틸 )-5- 클로로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3 H )-온 염산염
단계 1. tert-뷰틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트
2-아미노-6-클로로벤조산(1.00　g, 7.29　mmol), N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-알라닌(1.28　g, 7.29　mmol)을 무수 피리딘(4 ml)에 용해시킨 후, 트라이페닐 포스파이트(4.8　mL, 18.2　mmol)를 천천히 적가하고 70　℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아닐린(798　mL, 8.95　mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 2번 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/1, v/v)로 정제하여, 백색 고체상의 표제화합물 450 mg을 제조하였다.
단계 2. (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염
단계 1에서 제조한 tert-뷰틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)카바메이트(450 mg, 1.07 mmol)을 다이클로로메테인(5 ml)에 용해시킨 후, 4M 염산 1,4-다이옥세인 용액 (2 ml)을 적가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축시키고, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 감압여과하고, 건조하여 백색 고체상의 표제화합물 490 mg을 제조하였다. 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참조예 2 내지 4
N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-알라닌 대신 (S)-2-(N-(tert-뷰톡시카보닐)-아미노)뷰티릭산, N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-노르발린, 및 (S)-N-Boc-사이클로프로필글라이신을 각각 사용하여, 참조예 1과 동일한 방법으로 (S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염(참조예 2), (S)-2-(1-아미노뷰틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염(참조예 3), 및 (S)-2-(아미노(사이클로프로필)메틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염(참조예 4)을 제조하였다.
참조예 5. (S)-2-(1-아미노-2- 메틸프로필 )-5- 브로모 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3 H )-온 염산염
2-아미노-6-클로로벤조산 및 N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-알라닌 대신 2-아미노-6-브로모벤조산과 N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-발린을 사용하여, 참조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 6. (S)-2-(1- 아미노에틸 )-5- 클로로 -3- 사이클로프로필퀴나졸린 -4(3 H )-온 염산염
아닐린 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 참조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 7. (S)-2-(1-아미노프로필)-5- 클로로 -3- 사이클로프로필퀴나졸린 -4(3 H )-온 염산염
아닐린 대신 사이클로프로필아민을 사용하여 참조예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 8. (S)-3-(1- 아미노에틸 )-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
단계 1. 2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드
2-클로로-6-메틸벤조산(171 mg, 1 mmol), 옥살릴 클로라이드(254 mg, 2 mmol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5 uL)를 다이클로로메테인(3 mL)에 용해시키고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하여 황색 액체상의 잔사를 얻었다. 추가 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 2. 2-클로로-6-메틸-N-페닐벤즈아마이드
아닐린(93 mg, 1.1 mmol), 트라이에틸아민(202 mg, 2 mmol)을 다이클로로메테인(3 mL)에 용해시키고, 상온에서 10분간 교반하였다. 얻어진 용액에 단계 1에서 제조한 2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드(202 mg, 2 mmol)을 천천히 적가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(3mL)을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헵테인을 가하고, 상온에서 30분간 교반한 다음, 감압여과하였다. 생성된 고체를 건조하여 백색 고체상의 표제화합물 214 mg (수율 87%)을 제조하였다.
단계 3. tert-뷰틸 (S)-(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
0℃의 무수 다이클로로메테인(20 mL) 중의 N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-알라닌(1 g, 5.3 mmol), 트라이에틸아민(2.9 mL, 21.1 mmol) 및 하이드록시벤조트라이아졸(135 mg, 5.3 mmol)의 교반된 혼합물에, 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드(384.3mg, 10.9mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반한 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(568.7 mg, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 물(100mL)로 퀀칭시켰다. 유기층을 물(2 x 1L) 및 소금물(500 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 석유 에테르(200mL)에 슬러리화시키고, 실온에서 10분간 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 건조시켜 백색 고체상의 표제화합물을 1.1 g을 제조하였다.
단계 4. tert-뷰틸 (S)-(4-(3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)-3-옥소뷰테인-2-일)카바메이트
단계 2에서 제조한 2-클로로-6-메틸-N-페닐벤즈아마이드(246 mg, 1 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시키고, 반응용액의 온도를 -78℃로 내린 후, n-뷰틸리튬(2.5M 헥산) 용액 (1 mL)을 20분간 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 녹인 단계 3에서 제조한 tert -뷰틸 (S)-(1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(370 mg, 1.5 mmol)를 -78℃에서 가하고, 아이소프로필마그네슘 클로라이드의 테트라하이드로퓨란 용액(0.9 mL)을 20분간 천천히 가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 -50℃로 상승시킨 후, 물 (3mL)을 가하여 반응을 종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 2/1, v/v)로 정제하여 무색 액체상의 표제화합물 185 mg을 얻었다. 추가 정제없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 5. (S)-3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온
단계 4에서 제조한 tert-뷰틸 (S)-(4-(3-클로로-2-(페닐카바모일)페닐)-3-옥소뷰테인-2-일)카바메이트(390 mg, 0.9 mmol)을 메탄올(3 mL)에 녹이고, 상온에서 염산(1mL)을 적가한 후, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수산화암모늄으로 pH 9∼10으로 조절하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(다이클로로메테인/메탄올 = 20/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 189 mg (수율 67%)을 얻었다.
참조예 9. (S)-3-(1- 아미노에틸 )-8- 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 ) 아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 참조예 8와 동일한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 10 및 11
N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-알라닌 대신 (S)-2-(N-(tert-뷰톡시카보닐)-아미노)뷰티릭산 및 N-(tert-뷰톡시카보닐)-L-발린을 각각 사용하여 참조예 8과 동일한 방법으로 (S)-3-(1-아미노프로필)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(참조예 10) 및 (S)-3-(1-아미노-2-메틸프로필)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(참조예 11)을 제조하였다.
참조예 12. (S)-4-((1-(5- 클로로 -4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
참조예 1에서 제조한 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염(16.9 mg, 0.052 mmol)과 4-클로로퀴나졸린-6-카보나이트릴(10 mg, 0.052 mmol)을 아이소프로필알코올(1mL)에 용해시킨 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(28 uL, 0.16 mmol)을 적가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압농축하였다. 얻어진 황색 액체상 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, v/v)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 14 mg을 제조하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.88(s, 2H), 7.64~7.57(m, 5H), 7.50(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.29(m, 1H), 5.24(m, 1H), 1.52(d, 3H)
참조예 13 내지 18
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염 대신 참조예 2 내지 7에서 제조한 화합물을 각각 사용하여 참조예 12와 동일한 방법으로 참조예 13 내지 18의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 13. (S)-4-((1-(5- 클로로 -4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.63(m, 5H), 7.55(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.04(d, 1H), 5.27(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.85(m, 1H), 0.86(t, 3H)
참조예 14. (S)-4-((1-(5- 클로로 -4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.64~7.57(m, 5H), 7.50(m, 2H), 7.39(d, 1H), 6.97(d, 1H), 5.35(m, 1H), 1.86(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.24(m, 1H), 0.68(t, 3H)
참조예 15. (S)-4-(((5- 클로로 -4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)( 사이클로프로필 )메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.90(s, 2H), 7.63(d, 2H), 7.58(m, 3H), 7.50(m, 2H), 7.46(m, 1H), 6.97(d, 1H), 4.98(m, 1H), 1.36(m, 1H), 0.58(m, 2H), 0.35(m, 1H), 0.12(m, 1H)
참조예 16. (S)-4-((1-(5- 브로모 -4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)-2-메틸프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.74(m, 2H), 7.61(m, 4H), 7.39(m, 1H), 7.30(m, 1H), 6.77(d, 1H), 5.44(m, 1H), 2.26(m, 1H), 0.99(d, 3H), 0.83(d, 3H)
참조예 17. (S)-4-((1-(5- 클로로 -3- 사이클로프로필 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.62(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.33(m, 1H), 3.09(m, 1H), 1.71(d, 3H), 1.48(m, 2H), 1.12(m, 1H), 1.01(m, 1H)
참조예 18. (S)-4-((1-(5- 클로로 -3- 사이클로프로필 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.57(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.26(m, 1H), 6.39(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.49(m, 2H), 1.06(t, 3H), 0.88(m, 2H)
참조예 19 내지 22
4-클로로퀴나졸린-6-카보나이트릴 대신 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하고, (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염 대신 참조예 1, 2, 4, 및 5에서 제조한 화합물을 각각 사용하여, 참조예 12와 동일한 방법으로 참조예 19 내지 22의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 19. (S)-5- 클로로 -2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)-3- 페닐퀴나졸린 -4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.83(m, 1H), 7.61(m, 7H), 7.49(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.13(m, 1H), 5.21(m, 1H), 1.48(d, 3H)
참조예 20. (S)-5- 클로로 -2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)프로필)-3- 페닐퀴나졸린 -4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 7.66~7.57(m, 7H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.22(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.77(m, 1H), 0.87(t, 3H)
참조예 21. (S)-5- 클로로 -2-( 사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일) 아미노) 메틸 )-3- 페닐퀴나졸린 -4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 7.68~7.51(m, 9H), 7.48(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.20(m, 1H), 4.97(m, 1H), 1.32(m, 1H), 0.53(m, 2H), 0.37(m, 1H), 0.21(m, 1H)
참조예 22. (S)-5- 브로모 -2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)-2- 메틸프로필 )-3- 페닐퀴나졸린 -4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.71~7.45(m, 6H), 7.36(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.14(m, 1H), 5.39(m, 1H), 2.21(m, 1H), 0.99(d, 3H), 0.82(d, 3H)
참조예 23 내지 25
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염 대신 참조예 8 내지 10에서 제조한 화합물을 각각 사용하여 참조예 12와 동일한 방법으로 참조예 23 내지 25의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 23. (S)-4-((1-(8- 클로로 -1-옥소-2-페닐-1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.31(m, 3H), 7.10(m, 1H), 7.05(m, 4H), 6.78(br, 1H), 6.62(s, 1H), 5.06(m, 1H), 1.50(d, 3H)
참조예 24. (S)-4-((1-(8- 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.95~7.80(m, 2H), 7.48~7.39(m, 3H), 7.33~7.29(m, 2H), 7.20(m, 1H), 6.91(m, 1H), 6.73(d, 1H), 6.62(s, 1H), 5.06~5.01(m, 1H), 1.52(d, 3H)
참조예 25. (S)-4-((1-(8- 클로로 -1-옥소-2-페닐-1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.85(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.62~7.43(m, 9H), 6.83(s, 1H), 4.94(m, 1H), 2.18(m, 1H), 1.94(m, 1H), 0.90(t, 3H)
참조예 26 및 27
4-클로로퀴나졸린-6-카보나이트릴 대신 4-클로로-5-플루오로퀴나졸린을 사용하고, (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 염산염 대신 참조예 8 및 11에서 제조한 화합물을 각각 사용하여, 참조예 12와 동일한 방법으로 참조예 26 및 27의 표제화합물을 제조하였다.
참조예 26. (S)-8- 클로로 -3-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.64(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.37~7.30(m, 4H), 7.17~7.12(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.06(m, 1H), 1.50(d, 3H)
참조예 27. (S)-8- 클로로 -3-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)-2- 메틸프로필 )-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.66(m, 3H), 7.57(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.97(m, 1H), 1.00(d, 3H), 0.88(d, 3H)
실시예 1. (S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
참조예 12에서 제조한 (S)-4-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴(15 mg, 0.03 mmol), 피리미딘-5-보론산(5.6 mg, 0.045 mmol), 2N 탄산나트륨 수용액(400 uL), 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)(1.9 mg, 5 mol%)에 1,4-다이옥세인(1 mL)을 적가하고, 96℃하에서 철야 환류교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 증류수를 가하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(다이클로로메테인/메탄올 = 9/1, v/v)로 정제하여 미황색 고체상의 표제화합물 8.9 mg을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.14(s, 1H), 8.71(s, 2H), 8.64(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.88(m, 3H), 7.85(s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.33(m, 3H), 5.26(m, 1H), 1.58(d, 3H)
실시예 2 내지 47
참조예 12 내지 27에서 제조한 각각의 화합물과 대응하는 치환 또는 비치환 피리미딘-5-보론산을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 47의 표제화합물을 제조하였다.
실시예 2. (S)-4-((1-(5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.29(s, 3H), 7.86(s, 2H), 7.80(m, 2H), 7.60~7.52(m, 4H), 7.47(m, 2H), 7.29(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.07(s, 2H), 1.55(d, 3H); (수율: 54%)
실시예 3. (S)-4-((1-(5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.60(s, 2H), 8.29(s, 1H), 7.87(m, 4H), 7.59(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.30(m, 3H), 5.26(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.53(d, 3H); (수율: 52%)
실시예 4. (S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.69(s, 2H), 8.63(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.90~7.82(m, 2H), 7.62~7.53(m, 3H), 7.43~7.35(m, 1H), 7.34~7.28(m, 2H), 6.99(d, 1H), 5.32~5.24(m, 1H), 2.04~1.98(m, 1H), 1.89~1.75(m, 1H), 0.88(t, 3H); (수율: 65%)
실시예 5. (S)-4-((1-(5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.46(s, 2H), 8.34(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.84~7.81(m, 2H), 7.62~7.53(m, 3H), 7.43~7.37(m, 1H), 7.32~7.27(m, 2H), 7.12(d, 1H), 5.29~5.24(m, 1H), 4.00(s, 3H), 2.05~1.96(m, 1H), 1.89~1.76(m, 1H), 0.88(t, 3H); (수율: 51%)
실시예 6. (S)-4-((1-(5-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.32(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.85~7.80(m, 2H), 7.61~7.52(m, 3H), 7.40(d, 1H), 7.34~7.27(m, 2H), 7.06(d, 1H), 5.31~5.25(m, 1H), 4.41(q, 2H), 2.05~1.98(m, 1H), 1.85~1.78(m, 1H), 1.42(t, 3H), 0.88(t, 3H); (수율: 67%)
실시예 7. (S)-4-((1-(5-(2-( 다이메틸아미노 )피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.91(s, 2H), 7.83~7.74(m, 2H), 7.60~7.51(m, 3H), 7.38~7.34(m, 1H), 733~7.27(m, 2H), 7.13(d, 1H), 5.30~5.26(m, 1H), 3.17(s, 6H), 2.05~1.96(m, 1H), 1.83~1.76(m, 1H), 0.88(t, 3H); (수율: 60%)
실시예 8. (S)-4-((1-(5-(2-( 메틸설파닐 )피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.48(s, 2H), 8.35(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.83(d, 2H), 7.60~7.52(m, 3H), 7.43~7.39(m, 1H), 7.31~7.26(m, 2H), 7.14(d, 1H), 5.28~5.24(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.04~1.95(m, 1H), 1.88~1.77(m, 1H), 0.88(t, 3H); (수율: 44%)
실시예 9. (S)-4-((1-(5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.59(s, 2H), 8.33(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.82(m, 2H), 7.61(m, 3H), 7.56(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.98(d, 1H), 5.38(m, 1H), 2.73(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.34(m, 1H), 1.13(m, 1H), 0.69(t, 3H); (수율: 51%)
실시예 10. (S)-4-((1-(5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.46(s, 2H), 8.30(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.80(m, 2H), 7.59(m, 3H), 7.46(m, 1H), 7.30(m, 2H), 6.94(d, 1H), 5.37(m, 1H), 4.00(s, 3H), 1.84(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.24(m, 1H), 0.69(t, 3H); (수율: 74%)
실시예 11. (S)-4-((1-(5-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.44(s, 2H), 8.31(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.80(m, 2H), 7.62~7.55(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.30(m, 2H), 6.93(d, 1H), 5.38(m, 1H), 4.42(q, 2H), 1.84(m, 2H), 1.42(t, 3H), 1.36(m, 1H), 1.26(m, 1H), 0.69(t, 3H); (수율: 51%)
실시예 12. (S)-4-((1-(5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.28(s, 2H), 7.91(s, 2H), 7.78(m, 2H), 7.63~7.55(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.33(m, 2H), 7.00(d, 1H), 5.38(m, 1H), 5.04(s, 2H), 1.85(m, 2H), 1.36(m, 1H), 1.24(m, 1H), 0.68(t, 3H); (수율: 54%)
실시예 13. (S)-4-((1-(5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)-2-메틸프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.83~7.80 (m, 2H), 7.59~7.51 (m, 3H), 7.35~7.26 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 5.47~5.43 (m, 1H), 5.14 (brs, 2H), 2.34~2.23 (m, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.84 (d, 3H); (수율: 53%)
실시예 14. (S)-4-(( 사이클로프로필(4-옥소-3-페닐-5- (피리미딘-5-일)-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.70(s, 2H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.86(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.13(d, 1H), 4.95(m, 1H), 1.39(m, 1H), 0.60(m, 2H), 0.40(m, 1H), 0.18(m, 1H); (수율: 51%)
실시예 15. (S)-4-(( 사이클로프로필(5-(2-메톡시피리미딘-5-일) -4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.47(s, 2H), 8.39(s, 1H), 7.86(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.67(m, 3H), 7.53(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.27(m, 1H), 4.91(m, 1H), 3.99(s, 3H), 1.42(m, 1H), 0.58(m, 2H), 0.39(m, 1H), 0.19(m, 1H); (수율: 65%)
실시예 16. (S)-4-(( 사이클로프로필(5-(2-에톡시피리미딘 -5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.81(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.56(m, 3H), 7.47(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.13(d, 1H), 4.97(m, 1H), 4.42(q, 2H), 1.40(t, 3+1H), 0.58(m, 2H), 0.40(m, 1H), 0.19(m, 1H); (수율: 51%)
실시예 17. (S)-4-((1-(3- 사이클로프로필 -4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.71(s, 2H), 8.33(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.82(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.37(m, 1H), 3.04(m, 1H), 1.74(d, 3H), 1.44(m, 2H), 1.13(m, 1H), 0.89(m, 1H); (수율: 61%)
실시예 18. (S)-4-((1-(3- 사이클로프로필 -5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.49(s, 2H), 8.34(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.78(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.36(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.04(m, 1H), 1.74(d, 3H), 1.42(m, 2H), 1.14(m, 1H), 0.90(m, 1H); (수율: 34%)
실시예 19. (S)-4-((1-(3- 사이클로프로필 -5-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74(s, 1H), 8.47(s, 2H), 8.34(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.77(s, 2H), 7.62(d, 1H), 7.27(m, 1H), 6.36(m, 1H), 4.50(q, 2H), 3.04(m, 1H), 1.74(d, 3H), 1.47(t, 3H), 1.41(m, 2H), 1.14(m, 1H), 0.90(m, 1H); (수율: 56%)
실시예 20. (S)-4-((1-(3- 사이클로프로필 -4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.70(s, 2H), 8.38(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.79(s, 2H), 7,27(m, 1H), 6.23(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.45(m, 2H), 1.18(m, 1H), 1.09(t, 3H), 0,85(m, 1H); (수율: 51%)
실시예 21. (S)-4-((1-(5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-3- 사이클로프로필 -4-옥소-3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.93(d, 2H), 7.71(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.26(m, 1H), 6.41(m, 1H), 5.22(s, 2H), 3.05(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.44(m, 2H), 1.16(m, 1H), 1.08(t, 3H), 0.86(m, 1H); (수율: 50%)
실시예 22. (S)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.15(s, 1H), 8.65(s, 2H), 8.46(s, 1H), 7.83(m, 3H), 7.63(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.18(m, 1H), 5.23(m, 1H), 1.52(d, 3H); (수율: 61%)
실시예 23. (S)-5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 8.28(s, 2H), 7.95(m, 1H), 7.79(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.43(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.07(s, 2H), 1.50(d, 3H); (수율: 69%)
실시예 24. (S)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.69(s, 2H), 8.48(m, 1H), 7.86(m, 2H), 7.64(m, 3H), 7.55(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.17(m, 1H), 5.22(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.82(m, 1H), 0.90(t, 3H); (수율: 64%)
실시예 25. (S)-5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 8.28(s, 3H), 7.77(m, 1H), 7.64(m, 3H), 7.56(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.18(m, 1H), 5.23(m, 1H), 5.19(s, 2H), 2.00(m, 1H), 1.81(m, 1H), 0.88(t, 3H); (수율: 70%)
실시예 26. (S)-5-(2- 플루오로피리미딘 -5-일)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 8.20(br, 1H), 7.79(m, 2H), 7.65~7.55(m, 6H), 7.45(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.15(m, 1H), 5.23(m, 1H), 1,99(m, 1H), 1.79(m, 1H), 0.88(t, 3H); (수율: 64%)
실시예 27. (S)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)프로필)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 2H), 8.48(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.54(m, 4H), 7.44(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.15(m, 1H), 5.23(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.79(m, 1H), 0.89(t, 3H); (수율: 51%)
실시예 28. (S)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)-2- 메틸프로필 )-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.69(s, 2H), 8.46(s, 1H), 7.88~7.78(m, 2H), 7.70~7.60(m, 2H), 7.60~7.47(m, 4H), 7.39(d, 1H), 7.31~7.24(m, 2H), 7.20~7.14(m, 1H), 5.41~5.37(m, 1H), 2.28~2.19(m, 1H), 1.03(d, 3H), 0.84(d, 3H); (수율: 65%)
실시예 29. (S)-5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-2-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.26(s, 2H), 7.80~7.73(m, 2H), 7.67~7.60(m, 2H), 7.59~7.51(m, 4H), 7.38~7.34(m, 1H), 7.32~7.28(m, 1H), 7.25~7.23(m, 1H), 7.19~7.13(m, 1H), 5.41~5.37(m, 1H), 5.26(brs, 2H), 2.27~2.18(m, 1H), 1.02(d, 3H), 0.83(d, 3H); (수율: 50%)
실시예 30. (S)-2-( 사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일) 아미노) 메틸 )-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 8.70(s, 2H), 8.50(s, 1H), 7.82(m, 2H), 7.65(m, 3H), 7.53(m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.18(m, 1H), 4.97(m, 1H), 1.37(m, 1H), 0.55(m, 2H), 0.42(m, 1H), 0.22(m, 1H); (수율: 64%)
실시예 31. (S)-5-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-2-( 사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일) 아미노)메틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 8.28(s, 2H), 7.75(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.47(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.16(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.99(m, 1H), 1.36(m, 1H), 0.54(m, 2H), 0.42(m, 1H), 0.22(m 1H); (수율: 54%)
실시예 32. (S)-4-((1-(1-옥소-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.00(s, 2H), 8.67(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.68~7.62(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.24(m, 4H), 6.74(s, 1H), 6.30(d, 1H), 5.09(m, 1H), 1.55(d, 3H); (수율: 58%)
실시예 33. (S)-4-((1-(8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52(s, 1H), 8.41(s, 2H), 8.27(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.66(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.20(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.71(s, 1H), 6,37(d, 1H), 5.15(m, 1H), 3.96(s, 3H), 1.54(d, 3H); (수율: 55%)
실시예 34. (S)-4-((1-(8-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.40(s, 2H), 7.86(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.17(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.70(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.34(m, 2H), 1.50(d, 3H), 1.25(t, 3H); (수율: 71%)
실시예 35. (S)-4-((1-(8-(2-( 다이메틸아미노 )피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.24(d, 3H), 7.85(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.21(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.04(m, 1H), 3.03(s, 6H), 1.49(d, 3H); (수율: 54%)
실시예 36. (S)-4-((1-(8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 3H), 8.34(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.31(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.56(d, 1H), 5.03(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.50(d, 3H); (수율: 63%)
실시예 37. (S)-4-((1-(8-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 8.46(s, 2H), 8.32(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.31(m, 3H), 7.21(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.57(d, 1H), 5.02(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.49(d, 3H), 1.00(m, 2H), 0.95(m, 2H); (수율: 51%)
실시예 38. (S)-4-((1-(2-(4- 플루오로페닐 )-8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.56(s, 2H), 8.43(s, 1H), 7.91(q, 2H), 7.68(t, 1H), 7.58(d, 1H), 7.47~7.43(m, 1H), 7.30~7.16(m, 3H), 6.99(t, 1H), 6.70(s, 1H), 6.62(d, 1H), 5.01(m, 1H), 2.65(s, 3H), 1.52(d, 3H); (수율: 54%)
실시예 39. (S)-4-((1-(1-옥소-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07(s. 1H), 8.67(s, 2H), 8.59(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.31~7.21(m, 4H), 6.69(s, 1H), 6.26(m, 1H), 4.94(br, 1H), 2.05~1.95(m, 1H), 1.88~1.84(m, 1H), 0.91(t, 3H); (수율: 59%)
실시예 40. (S)-4-((1-(8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56(s, 1H), 8.43(s, 2H), 8.29(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.55~7.49(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.26~7.22(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.10(m, 1H), 4.98(m, 1H), 3.97(s, 3H), 1.98(m, 1H), 1.86(m, 1H), 0.92(t, 3H); (수율: 65%)
실시예 41. (S)-4-((1-(8-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.31(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.24~7.21(m, 2H), 7.20(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.24(d, 1H), 4.96(m, 1H), 4.13(q, 2H), 1.97(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.39(t, 3H), 0.92(t, 3H); (수율: 51%)
실시예 42. (S)-4-((1-(8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.58(d, 3H), 8.28(s, 1H), 7.92(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.68(s, 1H), 6.11(m, 1H), 4.96(m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.99(m, 1H), 1.84(m, 1H), 0.92(t, 3H); (수율: 53%)
실시예 43. (S)-8-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-3-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46(s, 1H), 8.25(s, 2H), 7.65(m, 3H), 7.52(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.28~7.12(m, 5H), 6.70(s, 1H), 6.60(m, 1H), 5.08(m, 3H), 1.52(t, 3H); (수율: 58%)
실시예 44. (S)-8-(2- 플루오로피리미딘 -5-일)-3-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.17(br, 1H), 7.65(m, 3H), 7.55(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.24(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.66(m, 1H), 5.09(m, 1H), 1.53(d, 3H); (수율: 50%)
실시예 45. (S)-3-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)-2- 메틸프로필 )-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)아이소퀴놀린-1(2 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.68(s, 2H), 8.55(s, 1H), 7.66(m, 4H), 7.61(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.98(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.05(d, 3H), 0.80(d, 3H); (수율: 61%)
실시예 46. (S)-8-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-3-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)-2-메틸프로필)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 8.25(s, 2H), 7.67~7.59(m, 4H), 7.52(m, 4H), 7.49(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.54(s, 1H), 4.98(m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.06(m, 1H), 1.04(d, 3H), 0,80(d, 3H); (수율: 63%)
실시예 47. (S)-3-(1-((5- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)-2- 메틸프로필 )-8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2 H )-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 2H), 8.54(s, 1H), 7.70~7.60(m, 4H), 7.56~7.42(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.20(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.57(s, 1H), 4.98(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.06(m, 1H), 1.03(d, 3H), 0.79(d, 3H); (수율: 53%)
시험예 1. 포스파티딜 - 이노시타이드 3-키나아제 델타( Phosphoinositol 3 kinase delta, PI3Kδ )에 대한 활성 평가
본 발명에 따른 화합물들의 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 δ(Phosphoinositol 3 kinase delta, PI3Kδ)에 대한 활성을 Phosphoinositide 3 키나아제-시차성형광분석키트(PI3K-HTRF kit)인 UpstateTM 키트(Millipore Co, Billerica, MA, USA)를 사용하여 평가하였다. 이 키트 시스템은 형광 복합체 형성의 경쟁적 저해를 검출함으로써 PI3K의 산물인 PIP3의 양을 간접적으로 측정한다.
3종의 완충용액 즉, 반응 완충액, 반응 중지 용액, 및 검출용액을 사용하였다. 상기 반응 완충액은 UpstateTM 키트에서 제공된 반응 완충액을 증류수로 4배 희석 후, 5 mM이 되도록 DTT를 첨가하여 제조하였다. 상기 반응 중지 용액은 UpstateTM 키트에서 제공된 STOP A, B 용액을 3:1로 혼합하여 제조하였다. 검출용액은 UpstateTM 키트에서 제공된 검출 용액 A, B, C를 1:1:18로 혼합하여 제조하였다. 기질 용액과 ATP 용액은 UpstateTM 키트에서 제공된 1 mM의 PIP2(Phosphatidyl inositol 4,5 bi-phosphate) 스톡 용액(stock solution) 및 10 mM ATP (Sigma-aldrich Co., St. Louis, MO, USA) 스톡 용액(stock solution)을 반응 완충액으로 각각 20 μM 및 40 μM의 농도로 희석하여 제조하였다. 효소 용액은 PI3Kδ(#14-604; UpstateTM 키트)를 상기 기질 용액으로 0.2 μg/ml(최종 반응농도: 0.1 μg/ml)로 희석하여 제조하였다.
시험군은 각각의 화합물을 100% DMSO에 최종 농도의 40배로 녹인 후 반응 완충액으로 십 분의 일로 희석하여 제조하였다. 희석된 시험군 용액 5 uL를 384 웰 흰색 미소판(384 well low flange white flat bottom microplate)(#3572, Corning Life Sciences, Lowell, MA, USA)에 분주하였다. 본 시험에서 시료를 분주하는 모든 단계마다 분주 후에 원심 분리(1000rpm, 1분)와 혼합(shaking, 2분) 작업을 수행하였다. 이어서, 10 uL의 효소 용액을 각각의 웰에 가하였다. 기질 용액(10 uL)과 시험 화합물이 없는 100% DMSO 희석 용액(즉, 10% DMSO 용액)(5 uL)과의 혼합액을 음성 대조군(negative control)으로 사용하였다. 또한, 효소 용액(10 uL)과 시험 화합물이 없는 100% DMSO 희석 용액(즉, 10% DMSO 용액)(5 uL)과의 혼합액을 양성 대조군(positive control)으로 사용하였다. 상기 플레이트를 25℃ 인큐베이터에서 10분간 전처리(pre-incubation)하였다. 상기 전처리 후, ATP 용액 5 uL를 첨가하여 인산화 반응을 유도하고, 상기 플레이트를 25℃ 인큐베이터에서 30분간 인큐베이션하였다. 반응 중지 용액 5 uL를 첨가하여 효소반응을 중지시킨 다음, 검출용액 5 uL를 첨가하였다. 충분한 형광반응을 얻기 위하여, 상기 플레이트를 25℃ 인큐베이터에서 차광하여 2시간 동안 인큐베이션하였다.
시차성 형광반응율(Time-resolved fluorescence resonance energy transfer rate, TR-FRET rate)을 플렉스테이션3 마이크로 플레이트 리더(Flexstation3 Micro plate reader)(Molecular Devices, USA)를 이용하여 측정하였다(방출파장: 665nm, 620nm, 여기파장: 313nm). 하기 식 1에 따라 시차성 형광 반응율을 계산하고, 이 시차성 형광 반응율을 이용하여 하기 식 2에 따라 각각의 화합물의 % 저해율(% inhibition rate)을 계산하였다. in vitro 에서 PI3Kδ 활성의 50%를 저해하는 시험 화합물의 농도인 IC50 값을 Softmax 프로그램(Molecular Devices, USA)을 사용하여 구하였다. 그 결과는 하기 표 1과 같다.
<식 1>
시차성 형광반응율 = (665nm 방출파장/620nm 방출파장) X 10000
<식 2>
% 저해율 = [(시험물질의 시차성 형광반응율 - 양성대조군의 시차성 형광반응율) / (음성대조군의 시차성 형광반응율 - 양성대조군의 시차성 형광반응율)] X 100
시험예 2. 포스파티딜이노시타이드 3-키나아제 알파, 베타 및 감마( PI3Kα , PI3Kβ 및 PI3Kγ)에 대한 활성 평가
본 발명에 따른 화합물들의 PI3K 아형(subtype) 즉, PI3Kα, β 및 γ에 대한 활성을 시험예 1과 동일한 방법으로 평가하였다. PI3Kδ 대신에 PI3Kα(Phosphoinoitide 3 kinase alpha, #14-602; UpstateTM 키트), PI3K β(Phosphoinoitide 3 kinase beta, #14-603; UpstateTM 키트)와 PI3Kγ(Phosphoinoitide 3 kinase gamma, #14-558; UpstateTM 키트)를 각기 사용하였다. 동일한 조건으로 각 효소에 대한 화합물의 감수성(sensitivities)를 시험하기 위하여, 각 효소에 대한 EC65 값을 측정하였다. 결정된 EC65 값(최종 반응농도)은 각각 PI3Kα에 대해서는 0.1μg/ml, PI3K β에 대해서는 0.4μg/ml 및 PI3Kγ에 대해서는 0.4μg/ml이었다. 효소 용액은 최종 농도의 2배로 제조하였다. 시험예 1과 동일한 방법으로 IC50 을 도출하였다. 그 결과는 하기 표 1과 같다.
실시예 In vitro enzyme assay (IC50, nM)
PI3K 알파
(p110α/p85α)(h)		 PI3K 베타
(p110β/p85α)(h)		 PI3K 델타
(p110δ/p85α)(h)		 PI3K 감마
(p120γ)(h)
1 3549 10000 20 922
2 598 6713 4 117
3 1769 10000 22 262
4 2207 10000 14 3629
5 1007 10000 14 2149
6 1510 10000 15 1965
7 638 10000 20 747
8 787 10000 18 1718
9 2850 10000 18 1148
10 3416 7501 17 465
11 4744 8948 16 432
12 621 3059 6 108
13 1481 10000 24 2889
14 841 10000 3 537
15 751 10000 17 364
16 1290 10000 4 434
17 2640 3820 10 947
18 2705 5790 19 771
19 2020 6730 21 593
20 2438 8950 15 819
21 650 3730 13 371
22 10000 10000 30 5942
23 2732 10000 19 1393
24 8120 10000 17 4280
25 1459 9588 10 1230
26 4471 10000 17 3423
27 7255 10000 27 4984
28 10000 10000 19 10000
29 2009 10000 13 7609
30 5303 10000 19 2642
31 652 9307 3 442
32 1730 4800 2 416
33 1240 6690 10 155
34 1350 7390 17 324
35 673 5310 25 93
36 730 10000 5 86
37 418 8760 10 67
38 635 9820 26 67
39 712 10000 1 195
40 908 10000 2 237
41 909 9376 2 489
42 1632 10000 1 654
43 2666 8864 13 283
44 5630 10000 18 2014
45 10000 10000 17 >1000
46 2950 7950 12 1579
47 10000 10000 23 >1000
시험예 3. 마우스 대장암 모델에서의 항종양 활성 평가
본 발명에 따른 화합물에 의한 종양 억제 효능을 마우스 동형 이식 종양모델을 이용하여 평가하였다. 이 평가법의 원리는 높은 면역원성(highly immunogenicity)을 가지는 것으로 알려져 있는 마우스 유래의 대장암 세포, CT26을 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하여 종양의 성장과 이로 인한 면역반응을 유도하고, 약물의 투여에 의해 종양의 성장이 감소되는 것을 통하여 화합물의 항종양 활성을 확인하는 것이다.
마우스 동형 이식 종양 모델을 확립하기 위하여, 6주령의 BALB/c 암컷 마우스(한림실험동물에서 구입)를 동물사육시설에서 1주일간의 적응 사육을 실시하여 이용하였다. CT26 암세포(한국세포주은행, KCLB, No. 80009)는 표준 포유동물세포 배양 프로토콜에 따라 배양하였다. 상기 종양세포를 인산완충액으로 1x107 cells/ml 농도로 희석하였다. 상기 종양세포 희석액(100 ul/마우스)을 마우스의 우측 옆구리에 피하로 이식하였다. 종양의 성장을 관찰하기 위해 디지털 캘리퍼스를 이용하여 2차원(two dimensions)으로 주 2회 측정하였다. "종양의 크기 = 1/2 x 장축 x 단축2"의 계산법을 이용하여 종양의 크기(tumor volume)를 계산하였다. 종양의 크기와 개체의 체중을 기초로, CT26 종양 마우스(CT26 tumor bearing mice)를 각각의 시험군으로 분류하였다. 각 시험군의 평균종양의 크기가 100 mm3 정도가 되는 시기에 약물의 투여를 진행하였다. 음성대조물질 (negative control)로 isotype Rat IgG, 양성대조물질(positive control)로 항-PD-L1 항체(anti PD-L1 antibody, BioXcell)를 인산완충액에 희석하여 사용하였다. 본 발명의 화합물(Compound A, 즉 실시예 25의 화합물)은 0.5% 메틸 셀룰로오스에 0.2% 트윈(tween) 80이 함유된 용액에 현탁하여 투여하였다. 대조물질인 항체는 투여 시작 당일 기준 0일, 4일, 7일 시기에 5ml/kg의 투여량으로 총 3회 복강투여하였다. 실시예 25의 화합물(Compound A)은 1일 2회(즉, 오전/오후 BID 투여) 10 ml/kg의 투여량으로 매일 경구투여하였다.
투여의 진행과 함께 주 2회의 간격으로 종양의 크기와 개체의 체중을 측정하였으며 위에서 기술한 계산 방법을 통해 종양의 크기를 확인하였다. 화합물 단독 및 항-PD-L1 항체와의 병용투여에 의한 항종양 활성은 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 항종양 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 면역관문 억제제와 병용될 경우 상승적인 항종양 활성을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure pat00008

    식 중,
    W는 N 또는 CH이고,
    R1은 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐이고,
    R2는 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; C3-8 헤테로사이클로알킬; 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,
    R3는 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬이고,
    Cy는 하기 화학식 A 또는 B의 기이다.
    Figure pat00009

    상기 화학식 A 및 B에서 *는 화학식 1의 화합물에 있어서의 결합 위치를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 C3-8 사이클로알킬; 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R3가 C1-6 알킬; 또는 C3-8 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    W가 N이고,
    R1이 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐이고,
    R2가 C3-8 사이클로알킬 또는 페닐이고,
    R3가 C1-6 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬싸이오; 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 C1-6 알콕시 또는 아미노이고, R2가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제4항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-(메틸설파닐)피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)뷰틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)-2-메틸프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((사이클로프로필(4-옥소-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((사이클로프로필(5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((사이클로프로필(5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(3-사이클로프로필-4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(3-사이클로프로필-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(3-사이클로프로필-4-옥소-5-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-사이클로프로필-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-5-(2-플루오로피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)프로필)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (S)-2-(사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-3-페닐-5-(피리미딘-5-일)퀴나졸린-4(3H)-온; 및
    (S)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-2-(사이클로프로필((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온.
  9. 제1항에 있어서,
    W는 CH이고;
    R1이 수소; C1-6 알킬; C3-8 사이클로알킬; C1-6 알콕시; 아미노; C1-6 알킬아미노; 또는 할로겐이고,
    R2가 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고,
    R3가 C1-6 알킬
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 아미노; 또는 할로겐이고,
    R2가 페닐
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, R1이 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제9항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (S)-4-((1-(1-옥소-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(2-(4-플루오로페닐)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(1-옥소-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-에톡시피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-4-((1-(8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)프로필)아미노)퀴나졸린-6-카보나이트릴;
    (S)-8-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S)-8-(2-플루오로피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-2-페닐-8-(피리미딘-5-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S)-8-(2-아미노피리미딘-5-일)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
    (S)-3-(1-((5-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)-2-메틸프로필)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온.
  13. 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 델타 서브유닛을 선택적으로 억제하는 방법.
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