KR20170105184A

KR20170105184A - ７９４개 유전자 세트를 포함하는 간내담도암 예후 예측용 바이오마커 조성물

Info

Publication number: KR20170105184A
Application number: KR1020160028023A
Authority: KR
Inventors: 우현구; 박영년; 이형진; 고정은
Original assignee: 아주대학교산학협력단; 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2016-03-09
Filing date: 2016-03-09
Publication date: 2017-09-19
Also published as: KR101794328B1

Abstract

본 발명은 예후가 좋지 않은 간내담도암 환자와 호전된 예후를 보이는 간내담도암 환자의 794개 쓸개세관 분화 시그니처(cholangiolar differentiation signature, CD signature)의 발현 차이를 확인한 것으로, 본 발명에 따르면 CD 시그니처는 ICC 서브유형 간에 발현 차이를 보일 뿐만 아니라, 쓸개세관 췌장관 분화 시그니처(cholangiolar pancreatic duct differentiation signature, CP signature)보다 더 특이적으로 ICC의 예후 서브유형을 진단할 수 있음을 확인하였으므로, 상기 유전자, 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질을 독립적 또는 병합으로 간내담도암 예후 예측용 바이오 마커로 사용할 수 있다.

Description

７９４개 유전자 세트를 포함하는 간내담도암 예후 예측용 바이오마커 조성물{Biomarker composition for predicting prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma comprising 794 gene set}

본 발명은 간내담도암 예후 예측용 바이오마커 조성물, 키트 또는 간내담도암 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법에 대한 것이다.

소화기암은 인체에 발생하는 암의 55% 이상을 차지하며, 이중 위암, 간암, 대장암이 대부분으로 그동안 국내에서는 담도암은 거의 관심 밖의 암이었다. 그러나 담도암은 전 세계적으로 환자수가 점차 증가하고 있는 암으로 미국의 경우 연간 5000명의 새로운 담도암 환자가 발생하며 우리나라의 경우 담낭 및 담도암은 전체 암 발생의 3.6%를 차지하고 있다.

담도암(Cholangiocarcinoma, CCA)은 간의 담관에 생기는 암으로 간암과 같은 줄기세포에서 발생하는 것으로 추측되고 있으며, 간내담도암(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)과 간문부암(Perihilar(hilar) Bile Duct, Klatskin tumor)를 포함하는 간외담도암(extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC)으로 분류된다. 간내담도암은 발생부위, 증상 등이 간외담도암과는 달라, 보통은 원발성간암의 일종으로 취급된다. 담도암은 발생부위에 의하여 5군으로 나눌 수 있다. (1) 담낭담관, (2) 간 및 총간관, (3) 담낭담관, 총간관, 총담관의 합류부, (4) 총담관, (5) 십이지장내담관 및 파타유두부. 총담관 다음으로 3관합류부에 발생하는 빈도가 크다. 주증상은 지속적인 폐색성 황달이며, 총담관보다 하류부에 생긴 암에서는, 확대(擴大)된 담낭을 촉진할 수도 있다.

세계적으로 담도암의 발생빈도는 간암에 비해 훨씬 낮으나, 동남아시아에서의 발생빈도는 유럽이나 북아메리카보다 훨씬 높게 나타난다. 담도암은 높은 재발률 때문에 외과적 절제술이 효과적이지 않고 보통의 화학요법이나 방사선요법이 잘 듣지 않는다는 특징을 가진다. 게다가, 담도암의 진단은 쉽지 않고, 담즙관의 박테리아나 기생충 감염으로 인한 만성염증으로부터 오는 만성 담즙관의 염증이 담도암을 형성하는 경향이 있다는 소견이 있다.

담도암의 예후는 유병율과 사망률이 비슷한 수준으로 매우 좋지 않으며, 아직까지 정립된 치료 방법도 없고, 근치적 절제가 완치를 기대할 수 있는 유일한 치료법이지만, 80% 이상에서 진단 당시 수술이 불가능하고 수술을 하여도 재발이나 전이가 흔하기 때문에 5년 생존률은 5% 미만이다.

이에 따라 담도암, 특히 간내담도암의 예후를 정확하게 예측할 수 있는 조성물 또는 방법의 개발이 필요하다.

1. 한국등록특허 10-1390590호.

따라서 본 발명은 간내담도암 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.

또한 본 발명은 간내담도암 예후 예측용 키트를 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.

또한 본 발명은 간내담도암 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 데 또 다른 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 CRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질을 더 포함하는 간내담도암 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.

상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 CCRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 유전자로 엔코딩된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 단백질에 특이적인 결합 도메인을 갖는 펩타이드를 포함하는 간내담도암 예후 예측용 키트를 제공한다.

상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 간내담도암 환자 시료로부터 CRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 간내담도암 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

도 1A는 쓸개세관으로 분화한 ICC(ICC-cholangiolar differentiation, ICC-CD) 또는 담관으로 분화한 ICC(ICC-bile ductal diffetentiation, ICC-BD)의 조직학적(Histologic) 이미지이고, 도 1B는 5년 전체 생존율(overall survival, OS)에 대한 카플란-메이어 플롯 분석(Kaplan-Meier plot analysis) 결과이며, 도 1C는 ICC-CD의 상향-(UP-, CD_UP) 또는 하향-(DOWN-, CD_DOWN) 조절된(regulated) 유전자를 포함하는 쓸개세관 분화 시그니처(cholangiolar differentiation signature, CD signature)의 발현 히트맵(heatmap)이고, 도 1D는 CD_UP 또는 CD_DOWN 유전자 각각의 대표적인 유전자를 확인한 결과이다.
도 2는 ICC의 유전자 발현 프로필의 자율 클러스터링(unsupervised clustering) 분석 결과이다.
도 3A는 GSE26566 데이터 세트의 CD 시그니처의 농축 점수(Enrichment scores, 상단) 및 발현 히트맵(하단)에 대한 결과이고, 도 3B는 GSE26566 데이터 세트를 CD-시그니처(CD-High vs. CD-low)의 발현을 기반으로 계층화한(stratified) 환자에 대한 카플란-메이어 플롯 분석 결과이며, 도 3C는 CD 시그니처(n=794)와 GSE26566 시그니처(n=238)의 농축 점수와 생존(Survivial_Sig, n=543) 및 재발(Recur_Sig, n=326)에 대한 GSE32225 시그니처의 연관성을 확인한 한 쌍의 산점도(scatter plots)이고, 도 3D는 GSE26566와 본 실험의 CCA 데이터 세트에서 상기 시그니처의 농축 점수를 보여주는 히트맵이다.
도 4는 CD 시그니처(n=794), GSE26566 분류(n=238) 및 GSE32225 분류간의 중복된 유전자 수를 보여주는 벤-다이아그램(Venn-diagram) 결과이다.
도 5A는 GSE26566 (n=104), GSE36924 (n=90) 및 이전의 연구(n=27)의 통합된 데이터 세트로부터 유전자 발현을 확인한 히트맵이고, 도 5B는 CCA와 PDAC(쓸개세관 췌장관 분화 시그니처(cholangiolar pancreatic duct differentiation signature, CP signature))의 유전자 발현 차이를 보여주는 히트맵이며, 도 5C는 CD_UP 및 CP_UP 유전자간의 중복과 CD_DOWN 및 CP_DOWN 유전자 간의 중복을 보여주는 벤-다이아그램 결과이고, 도 5D는 CD 및 CP 시그니처의 농축 점수간의 양성 연관성(positive correlation)을 보여주는 산점도(scatter plot)이며, 도 5E 및 도 5F는 GSE26566 데이터 세트에서 CP 시그니처의 발현에 따라 환자를 분류한 후, 전체 생존(Overall survival, OS)(5E) 또는 무병생존(disease-free survival, DFS)(5F)을 보여주는 카플란-메이어 플롯 분석 결과이다.
도 6A 및 도 6B는 ICC-CD 및 ICC-BD의 Ki-67(5A) 및 포스포-ERK1/2(Phospho-ERK/2, pERK1/2)(5B)의 면역조직화학(Immunohistochemical) 이미지(왼쪽)와 빈도(오른쪽)이고, 도 6C는 6개 후보 마커 유전자(CRP, CDH2, FGB, S100P, TFF1 및 CLND18)의 면역조직화학 이미지(상단)와 빈도(하단)이며, 도 6D는 ICC-CD 또는 ICC-BD의 서브타입과 GSE26566 데이터세트의 서브타입인 C1 및 C2에서 6개 후보 마커 유전자의 전사체적 레벨(Transcript level)을 보여주는 바 플롯(bar plot) 결과이다.
도 7A 및 도 7B는 CRP, CDH2, FGB, TFF1 및 S100P 마커 유전자의 발현 레벨을 기본으로 분류한 환자 그룹의 OS(7A) 및 MFS(7B)에 대한 카플란-메이어 플롯 분석 결과이고, 도 7C는 4개 마커 유전자의 결합된 발현 상태를 기본으로 환자를 3 그룹으로 분류한 결과이며[G1:CRP+/CDH+, G3:TFF1+/S100P+, G2: 이외 다른 발현 패턴을 보이는 그룹], 도 7D는 GSE26566의 G1, G2 및 G3 환자 그룹의 OS 또는 무전이 생존(metastasis-free survival, MFS)에 대한 카플란-메이어 플롯 분석 결과이고, 도 7E는 GSE26566의 G1(n=18), G2(n=41) 및 G3(n=9) 환자 그룹의 OS 또는 DFS에 대한 카플란-메이어 플롯 분석 결과이다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 발명자들은 간내담도암 예후를 예측할 수 있는 방법을 연구하던 중, 예후가 좋지 않은 환자와 호전된 환자의 쓸개세관 분화 시그니처(cholangiolar differentiation signature, CD signature) 발현 차이를 확인하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명은 CRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질을 더 포함하는 간내담도암 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.

상기 유전자의 REFSEQ ID는 하기 표 5 및 표 6에 기재되어 있다.

상기 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질은 독립적 또는 병합으로 간내담도암 예후 예측용 마커로 사용할 수 있으며, 동시에 담도분화마커(cholangiolar diferentiation)로 사용할 수 있다.

더불어 본 발명은 CCRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 유전자로 엔코딩된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 단백질에 특이적인 결합 도메인을 갖는 펩타이드를 포함하는 간내담도암 예후 예측용 키트를 제공한다.

상기 항체는 다클론성 항체(polyclonal antibody) 또는 단일클론 항체(monoclonal antibody)이다.

상기 다클론성 항체는 당업자에 알려진 방법에 따라 면역원으로 상기 유전자에 의해 발현된 단백질 또는 그 단편을 외부 숙주에 주사함으로써 제조할 수 있다. 외부 숙주는 마우스, 랫트, 양 또는 토끼와 같은 포유동물을 포함한다. 면역원은 근내, 복강내 또는 피하 주사방법으로 주사되며, 일반적으로 항원성을 증가시키기 위한 보조제(adjuvant)와 함께 투여된다. 외부숙주로부터 정기적으로 혈청을 채취하여 향상된 역가 및 항원에 대한 특이성을 보이는 혈청을 수거하거나 이로부터 항체를 분리정제한다.

상기 단일클론 항체는 당업자에 알려진 융합에 의한 불멸화된 세포주 생성기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 유전자에 의해 발현된 단백질을 마우스에 면역화시키거나 펩타이드를 합성하여 소혈청 알부민과 결합시켜 마우스에 면역화시킨다. 마우스에서 분리된 항원-생산 B 림프구를 인간 또는 마우스의 골수종(myeloma)과 융합하여 불멸화된 하이브리도마(hybridoma)를 생성하며, 상기 하이브리도마 세포를 가지고 간접적인 효소 결합 면역흡착 분석법(enzyme-linked immunoabsorbent assays, ELISA)을 사용하여 모노클노날 항체의 생성 여부를 확인하고 양성 클론을 택하여 배양한 후 항체를 분리정제하거나 랫트의 복강에 주입한 후 복수를 채취함으로써, 단일클론 항체를 제조할 수 있다.

상기 단일클론 항체는 일반적으로 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase, AP) 또는 호올스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase, HRP) 등의 효소가 결합된 2차 항체 및 이들의 기질을 사용하여 발색반응 시킴으로써 정량분석할 수도 있고, 또는 직접 상기 단백질에 대한 단일클론 항체에 AP 또는 HRP 효소 등이 결합된 것을 사용하여 정량분석할 수 있다.

상기 단백질과 항체의 반응은 웨스턴 블랏(western blot), 면역침강법(Immunoprecipitation, IP), 효소 결합 면역흡착 분석법(enzyme-linked immunoabsorbent assays, ELISA) 및 면역염색법(Immunohistochemistry, IHC)등의 단백질 확인 실험을 통해 확인할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 항체를 포함하는 키트는 전형적인 동결건조 형태의 항체와 버퍼, 안정화제, 불활성 단백질 등을 포함할 수 있으며, 상기 항체는 방사종(radionuclides), 형광원(fluorescors), 효소(enzymes) 등에 의해 표지화될 수 있다.

또한 본 발명은 간내담도암 환자 시료로부터 CRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 간내담도암 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

상기 시료는 조직, 세포, 전혈, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군에서 선택되 어느 하나 이상일 수 있다.

상기 mRNA 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법(Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

< 실시예 1>

Ｉ. 실험방법

1. 조직 표본(Tissue specimen) 및 병리 조사(pathological examination)

연세대학교 내 세브란스병원(Severance Hospital, Yonsei University Medical Center)에서 1997년 1월부터 2013년 3월까지 수술적 절제(surgical resenction)을 받은 ICC 환자 중 수술 전 어떠한 치료라도 받은 경우를 제외하고 최종 ICC 142 케이스를 선택하였다.

이를 대표적인 H&E(hematoxylin-eosin) 슬라이드를 이용하여 쓸개세관으로 분화한 ICC(ICC-cholangiolar differentiation, ICC-CD) 또는 담관으로 분화한 ICC(bile ductal diffetentiation, ICC-BD)로 분류하였다.

ICC가 쓸개세관 분화에서 종양의 30% 이상 차지하고 있는 경우, ICC-CD로 분류하였고, 이 외는 ICC-BD로 분류하였다.

그런 후, 이를 이용하여 조직 마이크로어레이 구성(tissue microarray construction), 면역화학적 평가(immunohistochemical evaluation) 및 임상 병리학적 분석(clinic-pathological analysis)를 수행하였다.

또한 ICC 중 27 케이스에 대하여 간암 검체 은행(Liver Cancer Specimen Bank, part of the National Research Bank Program, 한국과학재단, 과학기술부)로부터 얻은 신선한 동결 조직과 함께 전사체 프로파일링(transcriptomic profiling)을 수행하였다.

본 연구는 세브란스 병원(Severance Hospital)의 기관 심사위원회(4-2014-0865)에 의해 승인되었다.

2. 유전자 발현 프로파일링 및 결과 분석

전체 RNA는 비오틴화된 cDNA(biotinylated cDNA)를 얻기 위해 암비온 일루미나 RNA 증폭 키트(Ambion Illumina RNA amplification kit, Ambio, Austin, TX)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 증폭하고 정제하였다.

간략하게, 총 RNA의 550ng을 올리고-dT 프라이머(oligo-dT primer)를 이용하여 cDNA로 역전사(reverse-transcribed)하였다.

두번째 가닥 cDNA(Second-strand cDNA)를 합성하고 시험관 내에서 전사시킨 후, 비오틴화 dNTP(biotinylated dNTP)로 표지하였다.

표지된 cDNA 샘플(750ng)은 각각의 인간 HT-12 발현 v.4 비드 어레이(human HT-12 expression v.4 bead array)로 혼성화(hybridized)하였고, 제조자(Illumina Inc., San Diego, CA)의 지시를 따라 어레이 신호(array signal)를 검출하였다. 원 자료(Raw data)는 로그2 변환(log2 transformation), 분위수 표준화(quantile normalization) 및 각각의 유전자 및 샘플에 대한 발현값의 글로벌 센터링(global centering)으로 처리하였다.

유전자 온톨로지 분석(gene ontology analysis) 및 신호 전달 경로 분석(signaling pathway analysis)는 데이비드 소프트웨어(DAVID software, http://david.abcc.ncifcrf.gov)를 이용하여 수행하였다.

각 환자의 식별된 유전자 시그니처(signature)의 유전자 세트 농축 분석(gene set enrichment analysis)을 위해, 비모수 콜모고로프-스미르노프 테스트 분석(non-parametric Kolmogorov-Smirnov test analysis)을 적용해 농축 점수를 산출하였다. -log 10 변환된 P-값(-log10 transformed P-values)을 농축 점수로써 사용하였다.

한 쌍의 업-(up-) 및 다운-(down-) 조절 유전자 세트의 경우, 그들 사이의 폴드 변화 값(fold change values)을 농축 점수로 사용하였다.

CCA의 공용 데이터(Public data, GSE26566, n=104 및 GSE32225, n=149) 및 췌장 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC, GSE36924, n=90)은 GEO 데이터베이스(Gene Expression Omnibus database)로부터 얻었다. 사용 전 GSE36924 데이타 세트로부터 반복된 샘플 GSM907052는 제거하였다.

3. 조직 마이크로어레이 (tissue microarray ) 분석

중심 조직 생검(core tissue biopsies)은 각각의 파라핀에 박은(embedded) ICC 공여(donor) 블록에서 수득하였으며, 관상톱(trephine) 장치(Beecher Instruments, Silver Springs, FL, USA)를 이용하여 수혜자 조직-어레이 블록(recipient tissue-array blocks)으로 배치하였다.

각 종양으로부터 2개의 코어를 수득했고, 코어의 지름(diameter)은 3mm이었다.

c-반응성 단백질(c-reactive protein, CRP), 피브리노펩티드 B(Fibrinopeptide B, FGB), 포스포-세포외신호조절인산화효소1/2(phospho-extracellular signal-regulated kinase 1/2, phospho ERK1/2)인 thr202/tyr204 및 Ki-67의 면역조직화학염색(Immunohistochemical staining)은 자동 염색 기기(automated staining system, Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, AZ, USA)를 이용하여 수행하였다.

S100 칼슘 결합 단백질 P(S100 calcium binding protein P, S100P), 트레포일 인자 1(trefoil factor 1, TFF1), 클라우딘 18(claudin 18, CLDN18) 및 N-카데린(N-cadherin, CDH2)은 앤비젼 키트(Envision kit, Dako)를 이용해서 제조자의 지침에 따라 수행하였다.

모든 슬라이드는 헤마톡실린(hematoxylin)으로 대비염색하였다(counterstained).

면역조직화학염색에 사용된 각 단백질에 대한 항체 조건은 하기 표 1과 같으며, 면역조직화학염색 분석을 위한 기준은 하기 표 2와 같다.

항체	구매처	희석
CRP (rabbit pAb)	Abcam (Cambridge, MA, USA)	1:1000
FGB (rabbit, pAb)	Novus Bio (Littleton, CO, USA)	1:100
N-cadherin (mouse mAb, clone 3B9)	Zymed (San Francisco, CA, USA)	1:300
S100P (goat pAb)	R&D system (Minneapolis, MN, USA)	1:100
TFF1 (rabbit mAb, clone EPR3972)	Abcam (Cambridge, MA, USA)	1:100
CLDN18 (rabbit pAb)	Sigma (St. Louis, MO, USA)	1:100
phopho-ERK1/2 (Thr202/Tyr204, rabbit mAb, clone D13.14.4E)	Cell signaling (Danvers, MA, USA)	1:100
Ki-67 (mouse mAb, clone MIB-1)	Dako (Glostrup, Denmark)	1:100

항체	점수(Score) 기준	정의(definition)
CRP, FGB	음성/양성	양성: 중간 또는 강한 강도, ≥종양세포의 50%
N-cadherin, S100P, TFF1, CLDN18	음성/양성	양성: 중간 또는 강한 강도, ≥종양세포의 50%
phopho-ERK1/2 (Thr202/Tyr204)	음성/양성	양성: 중간 또는 강한 강도, ≥종양세포의 50%
Ki-67	낮음(Low)/높음(High)	높음: (Ki-67 양성 종양세포의 수/ 종양 세포의 수)≥0.3

Ⅱ. 결과

1. ICC -CD 및 ICC- BD의 임상-병리학적 특징 비교

총 ICC 142 케이스를 본 실험에 사용하였다. ICC 환자는 쓸개세관으로 분화한 ICC(ICC-cholangiolar differentiation, ICC-CD) 또는 담관으로 분화한 ICC(bile ductal diffetentiation, ICC-BD)로 분류하였다. 종양 세포 중 80% 이상이 쓸개세관 유형 세포일 때 쓸개세관 유형 ICC로 정의하지만 이를 적용한 경우, 우리의 코호트(cohort)에서 ICC의 빈도 및 쓸개세관 유형 세포는 상당히 적었다(142 케이스 중 6 케이스, 4%).

그래서 기준을 수정하여 총 종양 세포 중 30% 이상이 쓸개세관 유형 세포일 때 쓸개세관 유형 ICC(ICC-CD)로 분류하였고(142 케이스 중 20 케이스, 14%), 그 외에는 ICC-BE로 분류하였다(142 케이스 중 122 케이스, 86%).

각각의 조직학적 이미지를 확인한 결과, ICC-CD는 낮은 원주형(low columnar) 종양세포로 입방이며, 부족한 호산성(eosinophilic) 및 양색성(amphophilic) 세포질(cytoplasm)을 가지는 것을 확인하였다.

반면, ICC-BD는 높은 원주형(tall columnar) 종양세포이며, 산성(eosinophilic) 또는 점액성 세포질(mucinous cytoplasm)을 가지는 것을 확인하였다(도 1A).

ICC-CD 및 ICC-BD의 조직-병리학적 특징(histo-pathological features)은 하기 표 3과 같다.

조직병리학적 특징	ICC-CD (n=20, 14%)	ICC- BD (n=122, 86%)	P 값
연령(years), 중앙값(median, IQR)	58 (54-70)	64 (57-69)	0.274
성별 남성/여성 (%)	7 (35%) / 13 (65%)	76 (62%) / 46 (38%)	0.028
혈청 마커 (Serum markers)
CA19-9 (U/mL), 중앙값 (IQR)	7.0 (1.0-43.6)	62.0 (13.4-468.5)	0.002
CEA (ng/mL), 중앙값(IQR)	2.7 (1.6-4.1)	2.3 (1.4-10.0)	0.614
알파-페토단백질(Alpha-fetoprotein)(IU/mL), 중앙값 (IQR)	2.2 (1.8-4.2)	2.5 (1.7-4.4)	0.697
피브카투(PIVKA-II)(mAU/mL), median (IQR)	37.5 (22.3-43.8)	25.0 (18.0-32.0)	0.065
CRP (mg/dL), 중앙값(IQR)	4.3 (0.6-10.7)	2.7 (1.3-12.1)	0.664
B형간염표면항원(HBsAg)(+) 및/또는 항-C형간염(anti-HCV)(+) (%)	10 (50%)	20 (16%)	0.002
종양 병리학( Tumoral pathology)
종양크기 (cm), 중앙값(IQR)	5.0 (3.6-6.9)	4.5 (2.7-6.0)	0.174
총 표현형(Gross morphology)			0.005
종괴 형성(Mass forming)	20 (100%)	72 (59%)
관주위 침투(Periductal infiltrating)	0 (0%)	8 (7%)
관내 성장장(Intraductal growth)	0 (0%)	18 (15%)
혼합(Mixed )	0 (0%)	24 (20%)
분화(Differentiation)			0.012
괜찮은(Well) differentiation	12 (60%)	30 (25%)
보통의(Moderate)differentiation	7 (35%)	67 (55%)
좋지 않은(Poor) differentiation	1 (5%)	22 (18%)
미분화(Undifferentiation)	0 (0%)	3 (3%)
미세소관 침입(Microvascular invasion) (%)	12 (60%)	80 (66%)	0.623
담관 침입(Bile duct invasion) (%)	10 (50%)	63 (52%)	1.000
신경 주위 침입(Perineural invasion) (%)	3 (15%)	53 (46%)	0.013
림프관 전이(Lymph node metastasis) (%)	3 (20)	38 (38%)	0.250
비종양 병리학(Non- tumoral pathology)
간경변(Chronic hepatitis) or 만성(cirrhosis) (%)	13 (65%)	22 (18%)	<0.001
간내담석증(Hepatolithiasis) (%)	0 (0%)	22 (18%)	0.043
담도 상피내 종양(Biliary intraepithelial neoplasia) (%)	0 (0%)	36 (30%)	0.002

ICC-CD의 환자는 여성(P=0.028), 바이러스성 간염(viral hepatitis, HBV 또는 HCV, 혈청학적 분석으로 확인, P=0.002) 및 만성 간병(chronic hepatitis) 또는 간경변(cirrhosis) (P<0.001)과 빈번한 연관성을 보였다.

반면, ICC-BD는 간내담석증(hepatolithiasis) (P=0.043) 및 담도 상피내 종양형성(biliary intraepithelial neoplasia, BilIN)(P=0.002)과 빈번한 연관성을 보였다(도 1A).

더불어 모든 ICC-CDs의 육안 검사(Macroscopic findings)는 종괴-형성 총 타입(mass-forming gross type)을 보여준 반면, ICC-BD는 종괴-형성 타입의 다양한 총 타입(gross type, 59%), 관 주위의 침입(periductal infiltration, 8%), 관내(intraductal) 성장(18%) 또는 혼합된 타입(24%)을 보여주었다(P=0.005).

또한 ICC-BD 종양은 좋지 않은 분화(P=0.012) 및 신경 주위 침입(perineural invasion) (P=0.013)과 빈번한 연관성을 보였다.

종양 표지자(tumor marker)의 혈청학적 검사(serological test)를 통해 ICC-CD환자의 경우, ICC-BD 환자보다(P=0.002) 낮은 CA19-9(carbohydrate antigen 19-9) 레벨을 보이는 것을 확인하였다. 그러나 CRP, AFP 및 PIVKA-Ⅱ과 같은 다른 종양 표지자의 혈청 레벨은 유형별 다른 차이를 보이지 않았다.

임상적으로 ICC-CD 환자는 사망위험률(hazard ratio, HR)=0.38, 95% CI=0.16-0.89, P=0.002로, ICC-BD에 비교하여 호전적인(favorable) 전체 생존율(overall survival, OS)을 보였다(도 1B 및 표 4). 그러나 무전이 생존(metastasis-free survival, MFS) 및 무병 생존(Disease Free Survival, DFS)는 ICC 유형간의 별다른 차이를 보이지 않았다.

게다가, 단일 변량 생존 분석(univariate survival analysis) 결과는 몇 개의 임상-병리학적 특징은 고령(older age, ≥60년), 높은 혈청 CA19-9 레벨(≥35U/mL), 미세혈관성 침입(microvascular invasion), 간내 전이(intrahepatic metastasis), 신경 주위 침입, 림프절 전이, 좋지 않은 분화(grade Ⅲ 또는 IV), 큰 종양 사이즈(≥5cm)와 같은 ICC의 좋지 않은 예후와 높은 연관성이 있음을 보여주었다(표 4).

더욱이, 다변량 생존 분석(multivariate survival analysis) 또한 고령(≥60년), 큰 종양 사이즈(≥5cm), 미세혈관성 침입을 보여주었고, ICC-CD는 OS에 대한 독립적인 예후 위험 인자였다(P<0.05). 혈청 CA19-9의 임상적 특징, 신경 주위의 전이(perineural invasion) 및 림프절 전이는 여러 누락 값(multiple missing values)를 가지고 있어서, 다변량 생존 분석에서 제외하였다(표 4).

	사망위험률(Hazard Ratio)	95% CI	P 값
단일 변량 분석( Univariate Analysis)
연령(≥60 년/<60 년)	2.50	1.51-4.12	<0.001
성별(남성/여성)	1.08	0.69-1.67	0.741
혈청 CA19-9 (≥35 U/mL/<35 U/mL)*	2.49	1.57-3.94	<0.001
종양 크기(≥5 cm/<5 cm)	1.93	1.24-2.97	0.003
수술적 절제(Surgical resection margin) (+/-)	1.38	0.80-2.38	0.240
미세소관 침입 (+/-)	3.04	1.79-5.13	<0.001
신경 주위 침입 (+/-)	1.98	1.27-3.07	0.002
간내 전이 (+/-)	1.98	1.12-3.49	0.016
림프관 전이 (+/-)*	2.71	1.67-4.39	<0.001
조직병리학 클래스 (ICC-CD/ICC-BD)	0.39	0.169-0.89	0.021
다변량 분석(Multivariate Analysis)
성별 (≥60 years/<60 years)	2.17	1.30-3.61	0.002
종양 크기 (≥5 cm/<5 cm)	1.94	1.23-3.07	0.004
미세소관 침입(+/-)	2.41	1.40-4.16	0.001
간내 전이(+/-)	1.18	0.65-2.16	0.576
조직병리학 클래스 (ICC-CD/ICC-BD)	0.39	0.17-0.91	0.029

2. ICC-CD 및 ICC- BD 의 전사체학( Transcriptomic ) 특성

다음으로 ICC-CD 및 ICC-BD의 분자 특성을 평가하기 위해, ICC-CD(n=10) 및 ICC-BD(n=17)을 포함하는 ICC 27 케이스의 유전자 발현 프로파일링(gene expression profiling)을 수행하였다.

먼저, 전사체(transcriptome)의 전체 특성은 자율 군집 분석(unsupervised clustering analysis) 및 일정치 않게(variably) 발현되는 유전자(중위수 절대 편차(median absolute deviation, MAD) > 0.5, n=3,698)를 통해 평가하였다.

군집 분석 결과, 모든 ICC-CD 종양은 하나의 케이스를 제외하고 모두 무리를 이루었고, 이를 통해 쓸개세관 분화의 조직학적 결과는 전사체학 레벨을 잘 반영함을 알 수 있었다(도 2).

조직학적 분류에 따른 전사체적 유사성을 확인하기 위해, ICC-CD 및 ICC-BD간에 다르게 발현되는 유전자 및 1.4 폴드 이상 발현 차이를 보이는 쓸개세관 분화 시그니처(cholangiolar differentiation signature, CD signature, n=794)를 확인하였다.

ICC-BD와 비교하였을 때 ICC-CD에서 상향 조절된 유전자(up-regulated, CD-UP, n=486) 및 하향-조절된 유전자(down-regulated, CD-DOWN, n=308)를 포함한 794개 유전자를 확인하였다(도 1C, 표 5 및 표 6).

명칭	ENTREZ ID	REFSEQ ID	ICC-CD (mean)	ICC- BD (mean)	폴드차이 (Fold Diffrence)
CD_UP genes
CRP	1401	NM_000567	4.55	7.04	5.65
FGA	2243	NM_000508	3.99	6.25	4.82
FGL1	2267	NM_004467	2.01	4.26	4.78
APCS	325	NM_001639	2.99	5.24	4.75
TM4SF4	7104	NM_004617	4.39	6.62	4.71
FGB	2244	NM_001184741	3.24	5.46	4.67
C8G	733	NM_000606	1.40	3.54	4.40
FGG	2266	NM_000509	1.19	3.25	4.17
GAL3ST1	9514	NM_004861	0.71	2.64	3.83
TMEM27	57393	NM_020665	0.35	2.28	3.82
ALB	213	NM_000477	4.11	6.01	3.73
CXCL6	6372	NM_002993	1.50	3.39	3.72
HABP2	3026	NM_001177660	1.84	3.64	3.48
DEFB1	1672	NM_005218	4.46	6.20	3.34
CHST4	10164	NM_001166395	1.88	3.61	3.31
ACMSD	130013	NM_138326	0.98	2.66	3.19
UGT2B17	7367	NM_001077	1.96	3.60	3.12
VTN	7448	NM_000638	3.37	5.00	3.09
CITED4	163732	NM_133467	2.44	4.05	3.04
SPP1	6696	NM_000582	5.33	6.92	3.00
FXYD2	486	NM_001127489	0.76	2.26	2.84
KRT23	25984	NM_001282433	0.01	1.51	2.83
PDGFD	80310	NM_025208	1.17	2.61	2.71
ASGR2	433	NM_001181	1.02	2.45	2.70
CLDN10	9071	NM_001160100	2.48	3.89	2.65
SCTR	6344	NM_002980	2.59	3.97	2.61
VTCN1	79679	NM_001253849	1.33	2.71	2.59
AKAP7	9465	NM_004842	2.11	3.47	2.57
PDZK1	5174	NM_001201325	1.22	2.57	2.55
APCDD1	147495	NM_153000	0.65	1.97	2.51
SNURF	8926	NM_005678	1.93	3.26	2.50
SNAP25	6616	NM_003081	0.88	2.18	2.46
GSTT1	2952	NM_000853	0.67	1.96	2.44
ANXA13	312	NM_001003954	2.04	3.32	2.43
APOB	338	NM_000384	2.28	3.56	2.42
SNRPN	6638	NM_003097	1.94	3.21	2.42
ABCB1	5243	NM_000927	0.80	2.06	2.40
FRAS1	80144	NM_001166133	1.63	2.88	2.39
SLC4A4	8671	NM_001098484	0.87	2.12	2.37
CPB2	1361	NM_001278541	1.14	2.36	2.32
CLDN1	9076	NM_021101	4.40	5.61	2.31
RASD1	51655	NM_001199989	1.60	2.80	2.29
ZNF467	168544	NM_207336	0.86	2.04	2.26
LDOC1	23641	NM_012317	1.28	2.46	2.26
COLEC11	78989	NM_001255982	2.80	3.97	2.25
MYH11	4629	NM_001040113	2.74	3.90	2.24
PTHLH	5744	NM_002820	-0.28	0.88	2.24
COMP	1311	NM_000095	1.20	2.35	2.23
HOMER2	9455	NM_004839	1.70	2.85	2.23
CNTNAP2	26047	NM_014141	0.64	1.78	2.21
A1CF	29974	NM_001198818	2.33	3.47	2.21
GATS	352954	NM_178831	1.40	2.54	2.20
SEMA6A	57556	NM_001300780	2.57	3.70	2.20
HLA-DRB5	3127	NM_002125	0.15	1.28	2.19
BAAT	570	NM_001127610	1.84	2.97	2.19
SERPINE2	5270	NM_001136528	3.53	4.66	2.19
AGTR1	185	NM_000685	0.32	1.44	2.18
LAMC3	10319	NM_006059	0.84	1.96	2.18
SYNGR1	9145	NM_004711	-0.04	1.08	2.18
GAMT	2593	NM_000156	2.17	3.27	2.15
DCDC2	51473	NM_001195610	1.64	2.74	2.14
FGFR3	2261	NM_000142	4.14	5.23	2.14
MGP	4256	NM_000900	4.09	5.16	2.09
CFH	3075	NM_000186	2.10	3.17	2.09
CAV2	858	NM_001206747	2.42	3.49	2.09
EVC	2121	NM_014556	0.55	1.61	2.08
SPARCL1	8404	NM_001128310	1.58	2.64	2.08
AQP1	358	NM_000385	0.36	1.40	2.07
TMPRSS6	164656		NM_001289000	0.33	1.38	2.06
SPOCK1	6695		NM_004598	0.49	1.53	2.06
CA9	768		NM_001216	1.07	2.11	2.06
AEBP1	165		NM_001129	3.11		4.14	2.04
C1QTNF5	114902		NM_001278431	2.42		3.44	2.03
STOM	2040		NM_001270526	3.86		4.87	2.02
RGS4	5999		NM_001102445	1.40		2.41	2.01
ELFN2	114794		NM_052906	-0.56		0.44	2.01
PALM	5064		NM_001040134	1.08		2.09	2.01
C6	729		NM_000065	1.17		2.17	1.99
C5	727		NM_001735	3.38		4.37	1.99
PRICKLE1	144165		NM_001144881	1.60		2.59	1.99
FAM149A	25854		NM_001006655	0.58		1.57	1.99
DAB2	1601		NM_001244871	2.50		3.48	1.98
ADAMTSL2	9719		NM_001145320	2.24		3.23	1.98
ACTA2	59		NM_001141945	5.57		6.55	1.97
RELN	5649		NM_005045	-0.17		0.81	1.97
STMN2	11075		NM_001199214	0.87		1.85	1.97
EFHD1	80303		NM_001243252	1.24		2.21	1.96
PTGFR	5737		NM_000959	-0.44		0.52	1.95
HSPA6	3310		NM_002155	1.63	2.60	1.95
GUCY1A3	2982		NM_000856	1.77	2.73	1.95
KRT80	144501		NM_001081492	1.41	2.37	1.95
PDE5A	8654		NM_001083	1.21	2.17	1.95
TMEM156	80008		NM_001303228	-0.45	0.51	1.94
CDH6	1004		NM_004932	1.57	2.52	1.94
RERG	85004		NM_001190726	0.27	1.23	1.94
FBLN2	2199		NM_001004019	1.54	2.49	1.93
SDC1	6382		NM_001006946	3.68	4.63	1.93
CTSC	1075		NM_001114173	3.27	4.22	1.93
LINGO1	84894		NM_001301186	-0.02	0.92	1.92
PLAT	5327		NM_000930	1.82	2.76	1.92
FLNC	2318		NM_001127487	0.83	1.77	1.92
CHST9	83539		NM_001243848	0.39	1.32	1.91
SRPX2	27286		NM_014467	1.31	2.24	1.91
FAXDC2	10826		NM_016348	0.67	1.59	1.88
REEP6	92840		NM_138393	1.97	2.88	1.88
DMKN	93099		NM_001035516	1.05	1.95	1.87
ID3	3399		NM_002167	2.15	3.05	1.86
SYT13	57586		NM_001247987	2.68	3.57	1.85
UBASH3B	84959		NM_032873	1.82	2.71	1.85
FNDC1	84624		NM_032532	0.88	1.77	1.85
ADORA2B	136		NM_000676	0.49	1.38	1.84
HKDC1	80201		NM_025130	2.48	3.36	1.84
PPARGC1A	10891		NM_013261	1.55	2.43	1.84
UGT2B11	10720		NM_001073		1.19	2.06	1.83
LRRC75B	388886		NM_207644		1.10	1.97	1.83
VASN	114990		NM_138440		2.98	3.84	1.82
ADCK2	90956		NM_052853		1.87	2.73	1.82
APOE	348		NM_000041		4.61	5.47	1.82
LRRN2	10446		NM_006338		0.24	1.10	1.82
PAMR1	25891		NM_001001991		1.14	2.00	1.81
RBPMS2	348093		NM_194272		1.18	2.03	1.80
LAMP2	3920		NM_001122606		3.90	4.75	1.80
PPP1R14C	81706		NM_030949		0.24	1.09	1.80
VWF	7450		NM_000552		2.42	3.25	1.78
PPP1R14A	94274		NM_001243947		1.55	2.38	1.78
HIST2H2AC	8338		NM_003517		2.76	3.59	1.78
SEC14L4	284904		NM_001161368		0.68	1.51	1.78
COL1A2	1278		NM_000089		4.34	5.17	1.78
C1R	715		NM_001733		2.60	3.43	1.78
HTRA1	5654		NM_002775		3.11	3.94	1.78
SLC27A3	11000		NM_024330		2.58	3.41	1.78
SLC25A23	79085		NM_024103		3.03	3.86	1.78
MFAP4	4239		NM_001198695		1.58	2.41	1.78
UGT2B4	7363		NM_001297615		-0.15	0.68	1.78
THBS2	7058		NM_003247		3.39	4.22	1.77
LBP	3929		NM_004139		1.59	2.41	1.77
FST	10468		NM_006350		1.64	2.46	1.77
ISLR	3671		NM_005545		1.08	1.90	1.76
OGDHL	55753		NM_001143996		0.75	1.57	1.76
CERS2	29956		NM_013384		3.33	4.15	1.76
COL1A1	1277		NM_000088		5.04	5.86	1.76
CDKN1A	1026		NM_000389		4.36	5.18	1.76
TAGLN	6876		NM_001001522		5.21	6.02	1.76
PPAP2A	8611		NM_003711		0.99	1.80	1.75
ODC1	4953		NM_001287188		3.24	4.04	1.75
PCOLCE	5118		NM_002593		1.70	2.50	1.75
FBLN1	2192		NM_001996		2.23	3.03	1.75
CHST13	166012		NM_152889		1.44	2.25	1.75
HIST2H2AA3	8337		NM_003516		3.19	3.99	1.74
FARP1	10160		NM_001001715		2.78	3.57	1.74
ATP1A1	476		NM_000701		3.96	4.76	1.74
HYAL1	3373		NM_033159		2.58	3.37	1.73
HEYL	26508		NM_014571		2.00	2.79	1.73
ANO6	196527		NM_001025356		2.32	3.11	1.73
HNF1B	6928		NM_000458		1.79	2.58	1.73
ACTG2	72		NM_001199893		1.95	2.74	1.73
TMEM119	338773		NM_181724		0.73	1.52	1.72
CXCL8	3576		NM_000584		2.63	3.42	1.72
PTRF	284119		NM_012232		4.53	5.31	1.72
HOGA1	112817		NM_001134670		0.68	1.46	1.72
CX3CL1	6376		NM_001304392		1.76	2.54	1.72
GLRB	2743		NM_000824		-0.10	0.68	1.72
ITIH2	3698		NM_002216		2.39	3.17	1.72
LUM	4060		NM_002345		3.82	4.60	1.71
PCCA	5095		NM_000282		2.11	2.89	1.71
INHBE	83729		NM_031479		0.52	1.30	1.71
DKK3	27122		NM_001018057		2.45	3.22	1.71
SGCA	6442		NM_000023		-0.22	0.56	1.71
DCN	1634		NM_001920		1.48	2.25	1.71
PDGFRB	5159		NM_002609		3.28	4.05	1.71
SORBS2	8470		NM_001145670		1.73	2.49	1.70
SERPING1	710		NM_000062		3.99	4.76	1.70
CFI	3426		NM_000204		2.84	3.61	1.70
GC	2638		NM_000583		3.33	4.10	1.70
PLLP	51090		NM_015993		1.30	2.06	1.70
COL15A1	1306		NM_001855		1.13	1.89	1.70
MAOA	4128		NM_000240		2.61	3.37	1.69
TPST1	8460		NM_003596		1.16	1.92	1.69
PTH1R	5745		NM_000316		0.50	1.25	1.69
TPST2	8459		NM_001008566		1.41	2.16	1.69
INHBB	3625		NM_002193		1.23	1.99	1.69
HIST1H2AC	8334		NM_003512		1.79	2.54	1.69
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F5	2153		NM_000130		1.88	2.56	1.61
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TPCN2	219931		NM_139075		0.85	1.53	1.60
KCNF1	3754		NM_002236		-0.27	0.41	1.60
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F10	2159		NM_000504		0.52	1.19	1.59
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TFAP2A	7020		NM_001032280		1.92	2.55	1.55
TNC	3371		NM_002160		1.07	1.71	1.55
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SPARC	6678		NM_003118		3.82	4.45	1.55
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TSPAN6	7105		NM_001278740		1.84	2.47	1.55
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TMEM205	374882		NM_001145416		4.28	4.91	1.54
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CAV1	857		NM_001172895		0.61	1.23	1.54
HLA-DRB4	3126		NM_021983		2.98	3.60	1.54
MYOF	26509		NM_013451		2.86	3.48	1.54
NUDT9	53343		NM_001248011		1.86	2.48	1.54
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DUSP1	1843		NM_004417		4.22	4.84	1.53
SMA4	11039		NM_006780		1.99	2.61	1.53
DHRS7	51635		NM_016029		3.79	4.41	1.53
TRIM15	89870		NM_033229		1.08	1.69	1.53
TIMP2	7077		NM_003255		0.53	1.15	1.53
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CXCL2	2920		NM_002089		1.51	2.12	1.53
CYP4A11	1579		NM_000778		1.44	2.06	1.53
EFEMP2	30008		NM_016938		1.61	2.22	1.53
ID1	3397		NM_002165		2.92	3.53	1.53
METRN	79006		NM_024042		0.75	1.36	1.53
TESC	54997		NM_001168325		4.50	5.11	1.53
C7	730		NM_000587		0.92	1.53	1.53
CD248	57124		NM_020404		1.73	2.34	1.53
SLC24A3	57419		NM_020689		0.26	0.87	1.52
HYI	81888		NM_001190880		0.40	1.01	1.52
CYP3A5	1577		NM_000777		3.22	3.82	1.52
THY1	7070		NM_006288		2.70	3.30	1.52
CCDC3	83643		NM_001282658		1.06	1.67	1.52
MMP10	4319		NM_002425		0.00	0.60	1.52
PVRL3	25945		NM_001243286		1.45	2.05	1.52
RPS23	6228		NM_001025		3.90	4.50	1.52
PHLDB1	23187		NM_001144758		2.49	3.10	1.52
PPP1R13L	10848		NM_001142502		1.44	2.04	1.52
TRAK2	66008		NM_015049		2.25	2.85	1.52
C1QL1	10882		NM_006688		-0.70	-0.09	1.52
WDR91	29062		NM_014149		0.60	1.20	1.52
SORBS1	10580		NM_001034954		0.63	1.23	1.52
CD58	965		NM_001144822		1.17	1.77	1.52
DUSP23	54935		NM_017823		4.01	4.61	1.52
TMEM61	199964		NM_182532		-0.30	0.30	1.51
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ATP6V0E2	155066		NM_001100592		2.72	3.31	1.51
CPE	1363		NM_001873		0.30	0.90	1.51
PECR	55825		NM_018441		1.38	1.98	1.51
CDH11	1009		NM_001797		1.28	1.88	1.51
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TM4SF18	116441		NM_001184723		0.77	1.36	1.51
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ABCC3	8714		NM_001144070		4.68	5.27	1.51
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TMEM204	79652		NM_001256541		1.09	1.68	1.51
GYPC	2995		NM_001256584		1.75	2.34	1.50
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NRTN	4902		NM_004558		-0.29	0.29	1.50
LEPROTL1	23484		NM_001128208		2.37	2.95	1.50
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HSD17B11	51170		NM_016245		1.13	1.70	1.49
LAMA2	3908		NM_000426		-0.01	0.57	1.49
MYL9	10398		NM_006097		1.43	2.01	1.49
SLC4A3	6508		NM_005070		0.22	0.80	1.49
DNAJC22	79962		NM_001304944		1.91	2.48	1.49
BTG1	694		NM_001731		5.38	5.96	1.49
GGT6	124975		NM_001122890		-0.17	0.41	1.49
GAS6	2621		NM_000820		3.31	3.89	1.49
RASAL2	9462		NM_004841		0.19	0.76	1.49
HOMER3	9454		NM_001145721		0.83	1.40	1.49
SCARB2	950		NM_001204255		5.11	5.69	1.49
LGALS1	3956		NM_002305		5.12	5.69	1.49
CYB5D1	124637		NM_144607		1.09	1.66	1.49
MSRB3	253827		NM_001031679		0.88	1.45	1.49
CLEC3B	7123		NM_003278		0.29	0.86	1.49
KRT10	3858		NM_000421		2.96	3.53	1.48
MAPK10	5602		NM_002753		0.35	0.91	1.48
CUEDC1	404093		NM_001271875		3.03	3.60	1.48
SMPDL3A	10924		NM_001286138		1.57	2.14	1.48
COL4A5	1287		NM_000495		1.11	1.68	1.48
PMM1	5372		NM_002676		2.71	3.28	1.48
PBX3	5090		NM_001134778		2.47	3.03	1.48
SRGN	5552		NM_002727		2.76	3.33	1.48
CD59	966		NM_000611		1.88	2.44	1.48
MYL6B	140465		NM_001199629		2.58	3.14	1.48
ANXA5	308		NM_001154		4.76	5.32	1.48
PCSK1N	27344		NM_013271		0.93	1.49	1.48
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ENAH	55740		NM_001008493		0.80	1.36	1.48
TEAD2	8463		NM_001256658		3.39	3.95	1.47
HIST1H2BK	85236		NM_080593		4.31	4.87	1.47
VIM	7431		NM_003380		5.21	5.77	1.47
MAPK12	6300		NM_001303252		-0.28	0.28	1.47
ZNF219	51222		NM_001101672		0.98	1.53	1.47
ELOVL2	54898		NM_017770		-0.38	0.18	1.47
TACC1	6867		NM_001122824		4.79	5.35	1.47
MAMDC2	256691		NM_153267		-0.42	0.14	1.47
MMP23A	8511		NR_002946		0.38	0.94	1.47
SEMA3E	9723		NM_001178129		-0.26	0.30	1.47
HLA-DRB1	3123		NM_001243965		0.53	1.09	1.47
KLHL9	55958		NM_001040713		1.77	2.32	1.47
FSTL3	10272		NM_005860		2.23	2.78	1.47
CXCR4	7852		NM_001008540		1.41	1.96	1.47
ORM2	5005		NM_000608		1.91	2.47	1.47
SGSM2	9905		NM_001098509		3.72	4.27	1.47
COL18A1	80781		NM_030582		3.54	4.09	1.46
SPON1	10418		NM_006108		0.53	1.08	1.46
CERCAM	51148		NM_001286760		0.48	1.03	1.46
TNFRSF12A	51330		NM_016639		3.14	3.69	1.46
ARL4C	10123		NM_001282431		0.03	0.58	1.46
LYPD1	116372		NM_001077427		0.95	1.50	1.46
NDUFS7	374291		NM_024407		3.42	3.97	1.46
NPY5R	4889		NM_006174		-0.62	-0.08	1.46
KLHL5	51088		NM_001007075		2.69	3.23	1.46
TTC25	83538		NM_031421		-0.43	0.11	1.46
ALAD	210		NM_000031		1.89	2.43	1.46
PGBD5	79605		NM_001258311		-0.11	0.43	1.46
TRIP6	7205		NM_003302		3.25	3.79	1.46
FAM89A	375061		NM_198552		0.78	1.32	1.46
RAB31	11031		NM_006868		3.19	3.73	1.46
WDR72	256764		NM_001277176		2.06	2.61	1.46
TLE1	7088		NM_001303103		1.92	2.46	1.46
TMEM99	147184		NM_001195386		2.09	2.63	1.46
DTNA	1837		NM_001128175		0.27	0.81	1.45
CYGB	114757		NM_134268		1.21	1.75	1.45
NUAK2	81788		NM_030952		0.51	1.05	1.45
UBE2L3	7332		NM_001256355		2.00	2.54	1.45
SOX18	54345		NM_018419		2.42	2.96	1.45
NFIB	4781		NM_001190737		3.84	4.37	1.45
SMOX	54498		NM_001270691		1.24	1.77	1.45
OLR1	4973		NM_001172632		0.93	1.46	1.45
TSPAN4	7106		NM_001025234		2.54	3.07	1.45
COL3A1	1281		NM_000090		4.76	5.30	1.45
NT5C3B	115024		NM_052935		1.53	2.06	1.44
WDR54	84058		NM_032118		2.19	2.72	1.44
RBP1	5947		NM_001130992		2.95	3.48	1.44
MAMLD1	10046		NM_001177465		0.51	1.03	1.44
CLN3	1201		NM_000086		1.15	1.68	1.44
SOX13	9580		NM_005686		1.48	2.01	1.44
PROS1	5627		NM_000313		2.95	3.48	1.44
BNIP3	664		NM_004052		2.92	3.45	1.44
NFIX	4784		NM_001271043		2.85	3.38	1.44
SH3PXD2A	9644		NM_014631		2.78	3.30	1.44
COMT	1312		NM_000754		4.31	4.83	1.44
BMP2	650		NM_001200		0.94	1.46	1.44
CGN	57530		NM_020770		3.64	4.16	1.43
RALB	5899		NM_002881		3.48	4.00	1.43
MAOB	4129		NM_000898		1.48	2.00	1.43
MYLK	4638		NM_005965		1.06	1.58	1.43
ITGB5	3693		NM_002213		2.20	2.72	1.43
TP53INP1	94241		NM_001135733		2.59	3.11	1.43
SLC23A1	9963		NM_005847		-0.06	0.46	1.43
SIRPA	140885		NM_001040022		3.84	4.36	1.43
GNLY	10578		NM_001302758		0.11	0.62	1.43
FCGR2A	2212		NM_001136219		1.31	1.82	1.43
TCEA2	6919		NM_003195		1.66	2.18	1.43
GALNT18	374378		NM_198516		1.71	2.23	1.43
C1QL4	338761		NM_001008223		-0.98	-0.47	1.43
ST3GAL5	8869		NM_001042437		1.22	1.74	1.43
GJA4	2701		NM_002060		0.66	1.17	1.43
FAM129A	116496		NM_052966		1.24	1.75	1.43
BPHL	670		NM_001302777		2.16	2.67	1.43
BMP6	654		NM_001718		-0.31	0.20	1.43
KLHL22	84861		NM_032775		1.95	2.46	1.42
COL14A1	7373		NM_021110		-0.08	0.43	1.42
RARA	5914		NM_000964		2.35	2.86	1.42
LURAP1L	286343		NM_203403		0.14	0.65	1.42
EVA1B	55194		NM_001304762		0.79	1.29	1.42
VEZF1	7716		NM_007146		3.39	3.90	1.42
IGFBP6	3489		NM_002178		1.33	1.84	1.42
LARP6	55323		NM_001286679		0.82	1.33	1.42
TP53TG1	11257		NM_007233		0.50	1.01	1.42
HIST2H2BE	8349		NM_003528		2.13	2.64	1.42
GLTSCR2	29997		NM_015710		5.93	6.44	1.42
CNN1	1264		NM_001299		0.01	0.52	1.42
FRMD4A	55691		NM_018027		0.61	1.12	1.42
SCN1B	6324		NM_001037		-0.13	0.37	1.42
SOCS2	8835		NM_001270467		0.12	0.63	1.42
DSEL	92126		NM_032160		-0.36	0.15	1.42
GPC1	2817		NM_002081		0.33	0.84	1.42
JAG2	3714		NM_002226		1.51	2.02	1.42
FIS1	51024		NM_016068		2.98	3.48	1.42
CPQ	10404		NM_016134		0.72	1.22	1.42
KISS1	3814		NM_002256		0.09	0.59	1.42
ANG	283		NM_001097577		3.89	4.40	1.42
MAPK15	225689		NM_139021		-0.25	0.25	1.42

명칭	ENTREZ ID	REFSEQ ID	ICC-CD (mean)	ICC- BD (mean)	폴드차이
CD_DOWN genes
CLDN18	51208	NM_001002026	2.03	-0.48	5.71
TFF2	7032	NM_005423	1.55	-0.46	4.03
S100P	6286	NM_005980	2.41	0.55	3.63
LCN2	3934	NM_005564	4.78	3.05	3.32
CDCA7	83879	NM_031942	2.67	1.01	3.15
CTSE	1510	NM_001910	1.75	0.16	3.01
TFF1	7031	NM_003225	1.15	-0.42	2.98
TFF3	7033	NM_003226	2.69	1.19	2.84
KRT17	3872	NM_000422	2.75	1.42	2.52
PLA2G10	8399	NM_003561	1.61	0.31	2.46
ACSL5	51703	NM_016234	2.69	1.40	2.44
LYZ	4069	NM_000239	4.21	2.92	2.44
SLC44A4	80736	NM_001178044	1.10	-0.18	2.42
ANXA10	11199	NM_007193	1.47	0.22	2.39
KLK6	5653	NM_001012964	1.01	-0.22	2.33
TSPAN8	7103	NM_004616	4.26	3.05	2.31
CYP2S1	29785	NM_030622	1.31	0.11	2.30
TSPAN13	27075	NM_014399	2.75	1.56	2.28
GSTA1	2938	NM_145740	1.25	0.11	2.21
VSIG2	23584	NM_014312	1.85	0.72	2.20
GSTA2	2939	NM_000846	1.33	0.20	2.19
AOC1	26	NM_001091	0.66	-0.47	2.19
FAM83E	54854	NM_017708	0.36	-0.76	2.18
SERPINB5	5268	NM_002639	0.79	-0.31	2.14
KCTD14	65987	NM_001282406	1.06	-0.02	2.12
SH3BGRL2	83699	NM_031469	2.48	1.40	2.11
CXCL5	6374	NM_002994	1.44	0.38	2.09
PSAT1	29968	NM_021154	1.58	0.55	2.04
ERN2	10595	NM_033266	0.40	-0.64	2.04
GJB2	2706	NM_004004	1.84	0.82	2.03
PGC	5225	NM_001166424	0.42	-0.60	2.02
OAS3	4940	NM_006187	1.27	0.26	2.02
PLAC8	51316	NM_001130715	0.99	-0.01	2.01
FAM3D	131177	NM_138805	0.49	-0.51	2.01
GPRC5A	9052	NM_003979	0.62	-0.38	2.00
CEACAM5	1048	NM_001291484	0.78	-0.21	1.99
OAS1	4938	NM_001032409	1.43	0.44	1.98
FOXQ1	94234	NM_033260	2.71	1.73	1.97
CELSR3	1951	NM_001407	0.75	-0.22	1.96
GABRP	2568	NM_001291985	1.57	0.61	1.94
TRIM31	11074	NM_007028	0.71	-0.23	1.93
MOCOS	55034	NM_017947	1.30	0.35	1.93
MT1G	4495	NM_001301267	3.76	2.81	1.92
MUC13	56667	NM_033049	2.47	1.54	1.91
IL1RN	3557	NM_000577	1.01	0.08	1.91
TMC5	79838	NM_001105248	1.03	0.10	1.90
AGR2	10551	NM_006408	1.14	0.22	1.89
NCOA7	135112	NM_001122842	3.73	2.82	1.89
TMEM45B	120224	NM_138788	0.98	0.07	1.87
PRSS3	5646	NM_001197097	1.47	0.58	1.85
SFTA2	389376	NM_205854	0.59	-0.30	1.85
MAB21L2	10586	NM_006439	0.93	0.04	1.85
CYP4F12	66002	NM_023944	0.73	-0.15	1.84
PTPRR	5801	NM_001207015	0.12	-0.76	1.84
UBE2C	11065	NM_001281741	2.36	1.49	1.84
KLK11	11012	NM_001136032	2.25	1.39	1.82
VILL	50853	NM_015873	0.41	-0.45	1.82
CDC42EP5	148170	NM_145057	2.56	1.70	1.81
EFHD2	79180	NM_024329	4.17	3.32	1.80
MYB	4602	NM_001130172	0.48	-0.37	1.80
AKR7L	246181	NM_001145289	0.76	-0.09	1.80
BIK	638	NM_001197	0.75	-0.09	1.80
ZDHHC11	79844	NM_024786	1.74	0.90	1.79
REG1A	5967	NM_002909	1.45	0.61	1.78
CAPN9	10753	NM_006615	0.23	-0.60	1.78
FUT2	2524	NM_000511	0.38	-0.45	1.78
AGR3	155465	NM_176813	0.94	0.13	1.75
BPIFB1	92747	NM_033197	0.35	-0.46	1.75
ERAP2	64167	NM_001130140	1.61	0.81	1.75
CEACAM1	634	NM_001024912	2.86	2.05	1.75
PTMA	5757	NM_001099285	2.48	1.68	1.74
CDC20	991	NM_001255	2.60	1.80	1.74
UAP1	6675	NM_003115	1.87	1.07	1.74
MLPH	79083	NM_001042467	3.35	2.55	1.74
SULT1C2	6819	NM_001056	0.16	-0.64	1.74
MID1	4281	NM_000381	1.48	0.68	1.74
NET1	10276	NM_001047160	3.23	2.44	1.72
MX1	4599	NM_001144925	4.63	3.85	1.72
MT1M	4499	NM_176870	1.36	0.58	1.72
KRT6B	3854	NM_005555	0.97	0.19	1.71
CCNB2	9133	NM_004701	1.50	0.73	1.71
LY6E	4061	NM_001127213	4.97	4.19	1.71
RARRES1	5918	NM_002888	2.08	1.32	1.69
SLC5A8	160728	NM_145913	2.04	1.28	1.69
OAS2	4939	NM_001032731	2.53	1.78	1.69
TMEM144	55314	NM_018342	1.13	0.37	1.69
ASPM	259266	NM_001206846	1.25	0.50	1.69
PRAME	23532	NM_001291715	0.28	-0.47	1.68
MYBPC1	4604	NM_001254718	0.00	-0.74	1.68
YRDC	79693	NM_024640	4.83	4.09	1.67
IRAK2	3656	NM_001570	1.93	1.20	1.66
FABP6	2172	NM_001040442	-0.35	-1.08	1.66
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TKT	7086	NM_001064	4.31	3.60	1.63
TTK	7272	NM_001166691	0.68	-0.02	1.63
UBE2T	29089	NM_014176	1.30	0.59	1.63
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CKS2	1164	NM_001827	1.66	0.97	1.61
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TSEN2	80746	NM_001145392	1.33	0.65	1.60
FAM63A	55793	NM_001040217	3.68	3.01	1.59
LMOD3	56203	NM_001304418	4.37	3.70	1.59
ADD3	120	NM_001121	2.96	2.30	1.59
TMPRSS3	64699	NM_001256317	1.39	0.72	1.59
RPLP1	6176	NM_001003	2.53	1.86	1.59
PGD	5226	NM_001304451	2.98	2.31	1.59
EVPL	2125	NM_001988	0.91	0.24	1.59
GSDMB	55876	NM_001042471	2.47	1.80	1.59
NCAPG	64151	NM_022346	1.11	0.45	1.58
CEP55	55165	NM_001127182	1.20	0.54	1.58
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TXNRD1	7296	NM_001093771	2.21	1.55	1.58
TRIP13	9319	NM_001166260	1.49	0.83	1.58
IFI44L	10964	NM_006820	1.09	0.43	1.58
MECOM	2122	NM_001105077	2.10	1.45	1.57
PLEKHS1	79949	NM_001193434	0.40	-0.26	1.57
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TOP2A	7153	NM_001067	1.95	1.30	1.57
TCN1	6947	NM_001062	1.30	0.65	1.57
FBP1	2203	NM_000507	3.01	2.37	1.56
IBTK	25998	NM_001300906	2.02	1.37	1.56
KRAS	3845	NM_004985	1.50	0.86	1.56
EAF1	85403	NM_033083	0.89	0.25	1.56
PSG1	5669	NM_001184825	-0.28	-0.92	1.56
USP49	25862	NM_001286554	4.63	3.99	1.56
ATL3	25923	NM_001290048	1.99	1.35	1.55
CAPN13	92291	NM_144575	0.15	-0.49	1.55
TMPRSS2	7113	NM_001135099	2.12	1.49	1.55
STEAP1	26872	NM_012449	0.99	0.36	1.55
HES6	55502	NM_001142853	1.45	0.82	1.55
GAD1	2571	NM_000817	0.31	-0.32	1.55
AGMAT	79814	NM_024758	1.03	0.41	1.54
ITPR3	3710	NM_002224	4.55	3.93	1.54
SAP30	8819	NM_003864	0.64	0.02	1.54
RSRP1	57035	NM_020317	1.41	0.79	1.54
PTTG1	9232	NM_001282382	1.45	0.83	1.54
SUMO2	6613	NM_001005849	2.40	1.78	1.54
TNFRSF6B	8771	NM_003823	-0.02	-0.64	1.53
CD164	8763	NM_001142401	0.54	-0.07	1.53
CPS1	1373	NM_001122633	2.05	1.43	1.53
GALE	2582	NM_000403	2.09	1.47	1.53
CCDC58	131076	NM_001017928	1.11	0.50	1.53
RNASEH2B	79621	NM_001142279	0.78	0.17	1.53
SPDYE1	285955	NM_175064	0.25	-0.36	1.53
CKMT1B	1159	NM_020990	0.16	-0.45	1.53
HACD4	401494	NM_001010915	3.36	2.75	1.53
SLC22A23	63027	NM_001286455	1.65	1.04	1.53
EFNB1	1947	NM_004429	1.09	0.48	1.52
LINC01296	642477	NR_122111	0.75	0.15	1.52
EMILIN2	84034	NM_032048	2.08	1.47	1.52
CDCA5	113130	NM_080668	1.92	1.31	1.52
GALNT4	8693	NM_003774	2.21	1.60	1.52
SLC43A3	29015	NM_001278201	2.03	1.43	1.52
RPL14	9045	NM_001034996	2.29	1.70	1.51
SKP2	6502	NM_001243120	2.11	1.51	1.51
CDK11A	728642	NM_024011	1.29	0.69	1.51
CERS6	253782	NM_001256126	3.71	3.12	1.51
TAMM41	132001	NM_001284401	1.26	0.67	1.51
LSM3	27258	NM_014463	3.34	2.75	1.51
DNAJC15	29103	NM_013238	1.72	1.13	1.50
TXLNGY	246126	NM_001005852	0.49	-0.10	1.50
ZNF451	26036	NM_001031623	1.99	1.40	1.50
MFSD11	79157	NM_001242532	3.33	2.75	1.50
MOGAT1	116255	NM_058165	0.10	-0.49	1.50
SLAIN1	122060	NM_001040153	0.21	-0.38	1.50
KCNK1	3775	NM_002245	1.61	1.03	1.50
HDAC2	3066	NM_001527	3.20	2.61	1.50
VHL	7428	NM_000551	3.01	2.43	1.50
LGALS2	3957	NM_006498	0.63	0.05	1.50
HJURP	55355	NM_001282962	0.79	0.21	1.49
SFN	2810	NM_006142	1.18	0.61	1.49
PKIA	5569	NM_006823	-0.26	-0.84	1.49
SCD	6319	NM_005063	4.43	3.86	1.49
YTHDF2	51441	NM_001172828	2.26	1.69	1.49
VWA5A	4013	NM_001130142	1.99	1.42	1.49
SPN	6693	NM_001030288	2.23	1.66	1.49
CLEC2D	29121	NM_001004419	5.84	5.27	1.49
HMGB1P1	10357	NM_001008735	1.89	1.31	1.49
RPS4Y1	6192	NM_001008	2.92	2.35	1.49
SOX8	30812	NM_014587	0.78	0.21	1.49
SCML1	6322	NM_001037535	0.73	0.16	1.49
PRC1	9055	NM_001267580	2.19	1.62	1.48
FXYD3	5349	NM_001136007	0.29	-0.28	1.48
NQO1	1728	NM_000903	3.44	2.87	1.48
NUP210	23225	NM_024923	1.04	0.47	1.48
NOP58	51602	NM_015934	3.37	2.80	1.48
GALNT12	79695	NM_024642	0.58	0.01	1.48
HRASLS2	54979	NM_017878	0.03	-0.53	1.48
RCC1	1104	NM_001048194	1.11	0.55	1.48
ASAP2	8853	NM_001135191	2.06	1.50	1.48
ME1	4199	NM_002395	0.64	0.07	1.48
ZNF93	81931	NM_001004126	1.51	0.95	1.48
CYB5R2	51700	NM_001001336	1.11	0.55	1.48
PARP9	83666	NM_001146102	2.58	2.01	1.48
TMEM243	79161	NM_024315	1.84	1.28	1.48
HIPK2	28996	NM_001113239	1.86	1.30	1.48
ALPP	250	NM_001632	5.38	4.82	1.48
CLIC3	9022	NM_004669	0.50	-0.06	1.48
RNF213	57674	NM_001256071	1.46	0.90	1.48
PIP4K2B	8396	NM_003559	4.85	4.29	1.47
DUOXA2	405753	NM_207581	0.45	-0.11	1.47
GDI2	2665	NM_001115156	4.15	3.59	1.47
GSTA5	221357	NM_153699	-0.19	-0.74	1.47
CENPF	1063	NM_016343	1.05	0.49	1.47
SPSB2	84727	NM_001146316	1.18	0.62	1.47
ZNF223	7766	NM_013361	3.23	2.67	1.47
SLMAP	7871	NM_001304420	2.47	1.92	1.47
UBE2J1	51465	NM_016021	2.08	1.53	1.47
CCL2	6347	NM_002982	3.11	2.55	1.47
ARF4	378	NM_001660	4.96	4.41	1.47
EDN1	1906	NM_001168319	1.86	1.31	1.47
CCNK	8812	NM_001099402	2.37	1.82	1.47
IYD	389434	NM_001164694	0.34	-0.21	1.47
DUOX2	50506	NM_014080	0.03	-0.52	1.47
SAPCD2	89958	NM_178448	0.59	0.04	1.47
GPR160	26996	NM_014373	0.19	-0.36	1.47
PROSER1	80209	NM_025138	1.22	0.67	1.46
SACM1L	22908	NM_014016	1.14	0.60	1.46
HOXB7	3217	NM_004502	0.88	0.33	1.46
RAP1B	5908	NM_001010942	0.48	-0.06	1.46
OSBPL7	114881	NM_017731	1.53	0.98	1.46
SLC27A2	11001	NM_001159629	1.22	0.67	1.46
COLEC12	81035	NM_030781	0.41	-0.14	1.46
HSPA14	51182	NM_001037538	1.42	0.88	1.46
MITD1	129531	NM_138798	1.82	1.28	1.46
ATPIF1	93974	NM_016311	2.94	2.40	1.46
FXYD4	53828	NM_001184963	-0.52	-1.06	1.46
USP48	84196	NM_001032730	0.47	-0.07	1.45
OASL	8638	NM_001261825	0.45	-0.09	1.45
ASCL2	430	NM_005170	0.68	0.14	1.45
STK26	51765	NM_001042452	1.95	1.42	1.45
PARPBP	55010	NM_017915	0.31	-0.23	1.45
TIPARP	25976	NM_001184717	2.03	1.49	1.45
PAPOLA	10914	NM_001252006	2.77	2.23	1.45
MIS18BP1	55320	NM_018353	1.50	0.96	1.45
CDKN3	1033	NM_001130851	0.81	0.27	1.45
ICA1L	130026	NM_001288622	1.48	0.95	1.45
NUP107	57122	NM_020401	2.19	1.65	1.45
DENND2D	79961	NM_001271833	1.55	1.02	1.45
CSTF2	1478	NM_001325	1.30	0.77	1.45
PIGR	5284	NM_002644	1.19	0.66	1.45
CENPW	387103	NM_001012507	0.77	0.24	1.45
HAUS2	55142	NM_001130447	3.37	2.83	1.45
HSD17B7	51478	NM_001304512	5.45	4.92	1.45
POGLUT1	56983	NM_152305	2.74	2.21	1.45
GTPBP4	23560	NM_012341	3.80	3.27	1.44
LTV1	84946	NM_032860	2.24	1.71	1.44
MAT1A	4143	NM_000429	0.37	-0.16	1.44
TM9SF3	56889	NM_020123	2.67	2.14	1.44
LONRF3	79836	NM_001031855	0.26	-0.27	1.44
MGST1	4257	NM_001260511	2.02	1.49	1.44
HMGB2	3148	NM_001130688	1.36	0.84	1.44
TCP1	6950	NM_001008897	2.52	1.99	1.44
CDH17	1015	NM_001144663	0.63	0.11	1.44
NCCRP1	342897	NM_001001414	-0.20	-0.73	1.44
GSTP1	2950	NM_000852		5.59	5.07	1.44
AQP9	366	NM_020980		1.24	0.72	1.44
NR4A2	4929	NM_006186		1.48	0.95	1.44
PRSS21	10942	NM_001270452		0.39	-0.14	1.44
HMGCS1	3157	NM_001098272		3.36	2.84	1.44
IDI1	3422	NM_004508		0.96	0.44	1.44
POMP	51371	NM_015932		4.31	3.79	1.44
TPK1	27010	NM_001042482		0.78	0.26	1.44
SCGB3A1	92304	NM_052863		0.03	-0.49	1.43
BRIX1	55299	NM_018321		3.05	2.53	1.43
NMD3	51068	NM_015938		1.29	0.77	1.43
NANS	54187	NM_018946		1.70	1.18	1.43
RPP40	10799	NM_001286132		2.25	1.73	1.43
RAB6A	5870	NM_001243718		1.50	0.99	1.43
POLQ	10721	NM_199420		0.69	0.17	1.43
INSM1	3642	NM_002196		0.27	-0.24	1.43
PUS1	80324	NM_001002019		3.01	2.49	1.43
UBE2E1	7324	NM_001202476		3.90	3.39	1.43
TACC3	10460	NM_006342		1.14	0.62	1.43
PTPRH	5794	NM_001161440		1.13	0.62	1.43
ANLN	54443	NM_001284301		0.38	-0.13	1.43
G6PD	2539	NM_000402		1.07	0.56	1.43
ADPRHL1	113622	NM_138430		0.06	-0.45	1.43
RFX5	5993	NM_000449		2.65	2.14	1.43
MAGEA6	4105	NM_005363		-0.22	-0.73	1.42
BCLAF1	9774	NM_001077440		3.28	2.77	1.42
C4BPB	725	NM_000716		1.88	1.37	1.42
TOMM70A	9868	NM_014820		2.97	2.46	1.42
DKC1	1736	NM_001142463		3.36	2.86	1.42
XPC	7508	NM_001145769		2.39	1.88	1.42
RNGTT	8732	NM_001286426		1.83	1.33	1.42
NNMT	4837	NM_006169		3.96	3.45	1.42
OR4K15	81127	NM_001005486		0.15	-0.36	1.42
TRNT1	51095	NM_001302946		0.89	0.39	1.42
SLC38A11	151258	NM_001199148		0.53	0.03	1.42
SYTL2	54843	NM_001162951		0.89	0.39	1.42
DNAJC12	56521	NM_021800		1.46	0.96	1.42
EVI5	7813	NM_005665		2.55	2.05	1.42
LRP8	7804	NM_001018054		0.28	-0.22	1.41

그 결과 ICC-BD는 S100P(3.63 폴드), TFF1(2.98 폴드) 및 AGR2(1.89 폴드)의 유의한 발현을 보였다. 또한, ICC-BD는 췌장 관세포암(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)과 관련된 마커인 CLDN18 , KRT17 및 CTSE(cethepsin E)의 발현도 보였다.

특히, ICC의 좋지 않은 예후와 관련이 있다고 알려진 CLDN18은 ICC-BD에서 5.71 폴드의 발현으로 제일 높은 발현을 보였고, CRP는 ICC-CD에서 5.65 폴드의 두드러지는 발현을 보였다.

더불어, 유전자 온톨로지(Gene ontology, GO) 분석은 CD 시그니처의 기능적 특성을 보여주었다.

CD-UP 유전자는 염증성-관련된 유전자가 많은 반면, CD-DOWN 유전자는 유사분열 세포 주기(mitotic cell-cycle) 및 증식(proliferation)과 관련된 유전자가 많았다(도 1D). 이는 ICC-CD의 염증과 관련된 특성과 ICC-BD의 증식과 관련된 특성과의 연관성을 보여준다.

다음으로, 이러한 결과의 일관성(consistency) 및 항내성(robustness)을 입증하기 위하여, CCA의 예후 서브타입(subtype)인 C1(좋은 예후, n=51) 및 C2(좋지 않은 예후, n=53)을 기재한 이전에 공지한 문헌(Gastroenterology 2012;142:1021-1031, GSE26566)의 결과와 비교하였다.

GSE26566 데이터 세트에서 ICC 서브세트(말초형(peripheral type), n=68)의 CD 시그니처의 발현 농축(enrichment)을 예측했을 때, CD 시그니처의 농축은 예후 서브타입인 C1 및 C2와 매우 상관성이 높다는 것을 확인할 수 있었다(도 3A).

모든 C1 종양(n=39)는 CD 시그니처와 양성의 농축을 보인 반면, 대부분의 C2 종양(29 케이스 중 26 케이스)은 CD 시그니처와 음성의 농축을 보였다(P<0.00001, 피셔의 정확검정(Fisher’s exact test)).

CD 시그니처의 발현 상태에 따라 환자를 분류하였을 때, CD 시그니처의 낮은 발현을 보인 그룹(CD-low, n=29)은 CD 시그니처의 높은 발현을 보인 그룹(CD-high, n=39)에 비해, OS(HR=6.26, P=4.23×10^-5, 95% C.I.= 2.29-17.05, 로그-랭크 테스트(log-rank test)) 및 DFS(HR=5.798, P=2.33×10^-4, 95% C.I.= 2.05-16.36, 로그-랭크 테스트)에 있어서 상당히 짧은 결과를 보여주었다(도 3B).

따라서 CD 유전자를 통해 예후 서브 그룹을 예측할 수 있다는 것을 확인하였다.

더불어, 본 결과와 이전 공지된 문헌(Gastroenterology 2013;144:829-840)에 기재된 결과(GSE32225)를 비교하였다. 상기 문헌은 두 개의 ICC 서브타입의 염증성 및 증식성 클래스(classes)를 기재하고 있으며, 이는 우리의 결과와 일치하였다(도 1D).

상기 문헌의 결과를 통해 확인된 시그니처를 조사하였을 때, GSE32225 서브타입 분류(classifiers)(n=1,565)는 S100P를 제외한 TFF1, FGB, CLDN18 및 CRP를 포함하지 않았다.

GSE3225로부터 다른 재발의 예후 예측 변수(prognostic predictors, n=326, Recur_Sig) 및 전체 생존(n=543, Survival_Sig)도 확인하였다. 그러나, 3 종류 연구(GSE26566, GSE3225 및 본 결과)의 시그니처 간의 7개 유전자만 중복되었고, 이는 그들 사이에서 차이를 나타내었다(도 4).

이는 포르말린 고정된 파라핀-고정된 샘플에 대한 DASL(cDNA-mediated Annealing, Selection, extension, 및 ligation)에서 다른 마이크로어레이 플랫폼(microarray platforms)의 사용 때문일 수 있다.

그럼에도 불구하고, 이러한 시그니처의 발현 농축 점수와 CCA 데이터세트의 그들의 공동 발현(co-expression)을 의미하는 서로의 통계적 유의성(statistical significance, P<0.001)의 상당한 상관관계를 발견할 수 있었다(도 3C).

CD 시그니처의 농축 점수(0보다 큰)를 기본으로 한 CCA 데이터 세트의 분류(GSE26566 및 본 결과에서 가져온 n=131) 및 생존(Survival_Sig) 또는 재발(Recur_Sig) 시그니처의 농축은 CD 시그니처에 의한 분류와 상관관계를 보였다(도 3D).

CD 시그니처의 높은 발현을 보이는 종양(CD_high tumor, n=60)은 낮은 발현을 보이는 종양(CD_low tumor, n=70)과 비교하였을 때, GSE26566_Sig(오즈비(odds ratio [OR])=42.82, P<0.00001, 피셔의 정확검정), 생존_Sig(OR=3.61, P=6.78× 10^-4), 및 재발_Sig(OR=8.00,P=1.44 × 10^-7)의 빈번한 발현을 보였다.

이러한 결과는 다른 연구에서 예후적 시그니처는 그들이 공통의 유전자를 공유하지 않음에도 CCA에서 공동으로 발현되었다는 것을 보여주었다. 더욱이, 연구 코호트 독립적으로, 결과는 두 종류의 예후 서브타입이 있다는 것을 일관적으로 보여주었다; 덜 공격적인 염증-클래스 및 공격적인 증식-클래스.

그러므로, CD 시그니처가 ICC 서브그룹에 대한 조직 병리학적 및 예후적 바이오마커에 대한 좋은 후보가 될 수 있으며, 임상에서 쉽게 적용할 수 있음을 알 수 있었다.

3. ICC 및 PDAC 간의 유전자 발현 유사성 확인

실제로 전이성 PDAC에서 조직학적으로 ICC를 구별하는 것은 매우 어렵기 때문에 ICC와 PDAC의 분화 상태간 발현의 유사성을 평가하고자 하였다.

PDAC 데이터 세트(GSE36924, n=90)와 CCA 데이터 세트의 통합[GSE26566(n=104) 및 본 발명(n=27)]을 통해, CCA와 PDAC 간의 발현 유사성을 확인하였다.

전반적으로, 자율 클러스터링 분석은 CCA와 PDAC 간에 별개의 발현 클러스터를 보여주었고(도 5A) 특히, ICC-BD가 ICC-CD보다 PDAC와 더 유사한 발현을 보였다.

더불어 CCA와 PDAC 프로파일 간의 발현 스펙트럼을 확실히 하기 위해, CD 시그니처의 발현 농축을 비교하였다. 흥미롭게도, PDAC는 빈번한 CD 시그니처의 하향 조절을 보였으며(90 케이스 중 80 케이스, OR=12.00, P=3.2 × 10^-14, 피셔의 정확 검정), ICC-CD보다 ICC-BD에 더 가까운 발현을 보였다.

또한 ECC(간문부담도암, hilar cholangiocarcinoma, hilar CCA)가 ICC보다 PDAC의 CD 시그니처의 발현과 더 유사한 발현을 보였다(도 6A, 상단).

더불어 ICC-BD 및 PDAC 케이스에서 S100P, TFF1 및 AGR2의 과발현을 확인하였고 CDH2의 상호(reciprocal) 하향 발현을 확인하였다(도 6A, 하단).

추가적으로, ICC(n=68, GSE26566)는 ECC(n=36, GSE26566)와 비교하였을 때 상당히 높은 CD 시그니처의 발현을 보였다(도 6B, P= 0.000002, 스튜던트의 T검정(Students’ T-test)).

이를 통해 ICC의 췌장과 같은 분화 상태는 그들의 말초(hilar) 또는 췌장 조직에 가까운 해부학상의(anatomically) 위치를 반영할 수 있으며, CD 시그니처가 ICC-CD->ICC-BD->ECC->PDAC의 ICC 분화의 전체 스펙트럼을 나타내고, 조직학적 기능과 해부학적 위치를 반영한다는 것을 알 수 있었다.

CD 시그니처 및 PDAC-특이적 유전자 발현 간의 관계를 조사하기 위해, ICC 및 PDAC 간의 다른 발현을 CP 분류(CCA vs PDAC 분류)로써 확인하였다(284 CP_UP 및 266 CP_DOWN 유전자, 순열 T-검정(permutation T-test), P<0.001, 폴드 차이(fold difference) >2).

그 결과, INS(인슐린(insulin)DMF 엔코딩) 및 ALB(알부민(albumin)을 엔코딩)과 같은 조직-특이적인 유전자는 ICC 및 PDAC 종양간 다른 발현을 보여주었다(도 5B).

이와 더불어 CLDN18, TFF1, S100P, CRP, FGA, 및 FGB을 포함하는 많은 CD 시그니처 유전자(79 CD_UP 유전자 및 58 CD_DOWN 유전자)도 CP 분류에서 확인되었다(도 5C).

또한 CD와 CP 시그니처(r=0.63, P = 2.22 × 10^-25, 피어슨 상관성 검정(Pearson’s correlation test)) 사이의 강한 상관성을 관찰하였다(도 5D).

이를 통하여 ICC의 CD 시그니처의 발현은 PDAC에 대한 그들 표현의 유사성을 나타낼 수 있음을 알 수 있었다.

그러나 CD 시그니처와 달리, CP 시그니처는 ICC의 예후 서브그룹을 분류할 수 없었다(도 5E 및 도 5F).

종합하면, CD 시그니처는 CP 시그니처보다 더 특이적으로 ICC의 예후 서브유형을 진단할 수 있음을 알 수 있었다.

4. ICC-CD 및 ICC- BD 마커의 면역화학적 평가

다음으로, 염증형과 증식형 각각과 유사한 ICC-CD 및 ICC-BD의 기능적 특성을 입증하기 위하여, 종양의 증식성 발암 활성(proliferative oncogenic activities)을 Ki-67 및 포스포-ERK1/2의 면역염색 분석(immunostaining analysis)을 통하여 조사하였다.

ICC-BD 종양은 ICC-CD에 비하여, Ki-67(P=0.004, 카이제곱 검정(Chi-square test))와 포스포-ERK1/2(P=0.043)의 빈번한 발현을 보여주었다(도 6A 및 도 6B). 이를 통해, ICC 서브타입과 분류(즉, CD 시그니처)의 예후 관련성을 입증할 수 있었다.

더불어 CD 시그니처 유전자의 발현을 입증하기 위해 ICC의 142 케이스로부터 조직 마이크로 어레이를 수행하였다.

ICC 서브그룹에 대한 잠재적인 바이오마커를 발견하기 위해, CD_UP 유전자로부터 CRP 및 FGB와 CD_DOWN 유전자로부터 S100P, TFF1 및 CLDN18의 다섯 개의 상위권 후보 단백질 마커를 선택하였다.

CDH2(encoding N-cadherin)는 앞선 결과에서 ICC-CD와 ICC-BD(1.33폴드)간에 미미한 발현 차이를 보였지만, 공지된 ICC-CD마커이므로 이의 발현 또한 평가하였다.

유전자 발현 프로필 분석과 일치하게, ICC-CD 종양은 CRP(P<0.001), CDH2(P<0.001) 및 FGB(P=0.002)의 빈번한 발현을 보였다.

반대로, ICC-BD 종양은 S100P(P<0.00), TFF1(P<0.001) 및 CLDN18 단백질(P=0.003)의 빈번한 발현을 보였다(도 6C).

ICC-CD 및 ICC-BD 서브타입의 6개의 후보 마커 유전자의 발현 레벨뿐만 아니라 GSE26566 데이터세트의 C1 및 C2 서브타입도 상당한 차이를 보였다(도 6D).

이를 통해 CD 시그니처에서 선택된 6종의 마커는 ICC의 분화 상태를 결정할 수 있는 조직학적 마커로 사용가능함을 확인하였다.

5. CD 시그니처 후보 마커와 예후 연관성 확인

다음으로 상기 6 종의 후보 마커 유전자와 ICC 예후와의 연관성을 평가하였다.

그 결과, CRP 또는 CDH2의 발현은 호전적인 OS와 상당한 관련성을 보인 반면(HR=0.32, P=0.011;HR=0.41, P=0.023), TFF1 또는 S100P의 발현은 좋지 않은 OS(HR=1.81, P=0.006;HR=2.03, P=0.003)와 상당한 관련성을 보였다(도 7A).

또한 상기 네 개 유전자의 발현 상태는 MFS와도 유사한 관련성을 보였다((CRP, HR=0.62, P=0.204; CDH2, HR=0.43, P=0.047; TFF1, HR=1.43, P=0.125; S100P, HR=1.98, P=0.007, 도 7B).

반면 FGB 및 CLDN18은 ICC 환자의 임상 결과와의 연관성을 보이지 않았으므로(데이터 기재하지 않음), 최종적으로 CRP, CDH2, S100P 및 TFF1을 ICC에 대한 예후 마커뿐만 아니라 ICC-CD 및 ICC-BD 종양에 대한 대표적인 조직학적 마커로 선정하였다.

더불어 이러한 마커의 결합된 발현 상태가 ICC의 예후 진단에 도움이 될 수 있는지 가능성을 확인하였다.

CD_UP(CRP 및 CDH2)와 CD_DOWN(S100P 및 TFF1) 마커의 결합된 발현 상태를 기반으로 G1(CRP 및 CDH2 양성, n=6), G2(그 외, n=76) 및 G3(S100P 및 TFF1 양성, n=59)의 종양의 서브그룹을 분류하였다(도 7C). 4 종류의 유전자(CRP+/CDH2+/ S100P+/TFF1+) 에 대해 양성을 보이는 하나의 케이스는 본 분석에서 제외하였다.

그 결과 서브그룹 G1은 대부분 호전적인 예후 결과를 보여준 반면, 서브그룹 G3은 좋지 않은 예후 결과를 보였다(OS(P=0.003)및 MFS (P=0.035)).

이외 다른 서브그룹 G2은 중간 수준의 예후 결과를 보였다(도 7D).

이러한 결과는 다른 ICC 데이터 세트(n=68,GSE26566)를 4 종류의 유전자 전사 발현 상태에 기초하여 동일한 기준으로 분류해 확인하였다.

그 결과, G1 그룹(CRP+/CDH2+, n=18)은 가장 호전적인 OS 및 DFS를 보였지만, G3 그룹(S100P+/TFF1+, n=9)은 가장 좋지 않은 OS(P=0.01) 및 DFS(P=0.008)을 보였다(도 7E).

그러므로 이러한 결과들을 통해 간내담도암 환자의 CRP, CDH2, S100P 및 TFF1의 결합된 발현 상태를 평가하는 것은 예후를 예측하는 데 있어서 매우 신뢰성도 있는 방법이라고 판단되었다.

이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.

Claims

CRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질을 더 포함하는 간내담도암 예후 예측용 바이오마커 조성물.
CCRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 유전자로 엔코딩된 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 단백질에 특이적인 결합 도메인을 갖는 펩타이드를 포함하는 간내담도암 예후 예측용 키트.
간내담도암 환자 시료로부터 CRP, S100P 및 TFF1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질과 FGA, FGL1, APCS, TM4SF4, FGB, C8G, FGG, GAL3ST1, TMEM27, ALB, CXCL6, HABP2, DEFB1, CHST4, ACMSD, UGT2B17, VTN, CITED4, SPP1, FXYD2, KRT23, PDGFD, ASGR2, CLDN10, SCTR, VTCN1, AKAP7, PDZK1, APCDD1, SNURF, SNAP25, GSTT1, ANXA13, APOB, SNRPN, ABCB1, FRAS1, SLC4A4, CPB2, CLDN1, RASD1, ZNF467, LDOC1, COLEC11, MYH11, PTHLH, COMP, HOMER2, CNTNAP2, A1CF, GATS, SEMA6A, HLA-DRB5, BAAT, SERPINE2, AGTR1, LAMC3, SYNGR1, GAMT, DCDC2, FGFR3, MGP, CFH, CAV2, EVC, SPARCL1, AQP1, TMPRSS6, SPOCK1, CA9, AEBP1, C1QTNF5, STOM, RGS4, ELFN2, PALM, C6, C5, PRICKLE1, FAM149A, DAB2, ADAMTSL2, ACTA2, RELN, STMN2, EFHD1, PTGFR, HSPA6, GUCY1A3, KRT80, PDE5A, TMEM156, CDH6, RERG, FBLN2, SDC1, CTSC, LINGO1, PLAT, FLNC, CHST9, SRPX2, FAXDC2, REEP6, DMKN, ID3, SYT13, UBASH3B, FNDC1, ADORA2B, HKDC1, PPARGC1A, UGT2B11, LRRC75B, VASN, ADCK2, APOE, LRRN2, PAMR1, RBPMS2, LAMP2, PPP1R14C, VWF, PPP1R14A, HIST2H2AC, SEC14L4, COL1A2, C1R, HTRA1, SLC27A3, SLC25A23, MFAP4, UGT2B4, THBS2, LBP, FST, ISLR, OGDHL, CERS2, COL1A1, CDKN1A, TAGLN, PPAP2A, ODC1, PCOLCE, FBLN1, CHST13, HIST2H2AA3, FARP1, ATP1A1, HYAL1, HEYL, ANO6, HNF1B, ACTG2, TMEM119, CXCL8, PTRF, HOGA1, CX3CL1, GLRB, ITIH2, LUM, PCCA, INHBE, DKK3, SGCA, DCN, PDGFRB, SORBS2, SERPING1, CFI, GC, PLLP, COL15A1, MAOA, TPST1, PTH1R, TPST2, INHBB, HIST1H2AC, OLFML2A, ASGR1, SPATA20, STRADB, NDUFA4L2, SFRP4, COMTD1, ADCY9, RAP1GAP, CCDC74A, GRM8, SEL1L3, ANGPTL2, ITIH5, PHYHIPL, TBX2, HIST1H1C, HSPA1B, CKB, HSD3B7, FAHD1, DNM1, MYH10, COL5A1, ERICH5, HSD17B2, SPTSSA, SLC2A3, PMEPA1, KLHL3, PTP4A3, CKMT2, CNNM1, ADAMTS1, DNAJB1, HIST1H2BG, TLDC2, NRBP2, SLC29A4, ID2, SMOC2, KYNU, IGFBP5, SRPX, FAM171A1, GGT1, TTC39C, OPN3, RAB36, CLEC11A, F5, PTPRM, EPDR1, TPCN2, KCNF1, PAQR5, MKKS, MFGE8, MMD, COX7A1, ARF5, DNALI1, GUCA2A, TNFSF10, TMEM37, UGT2B7, GLDC, COL4A2, F10, ENG, CYP2C8, ERP27, GEM, TRPV6, CSPG4, FGF3, EEPD1, DENND6B, COL10A1, BAIAP2L1, COL8A1, MEIS2, HSPB6, CRYAB, GMNN, NOL3, SERPINA5, SERPINA7, STBD1, GALK1, H2AFJ, TGFB3, SLC17A4, TFAP2A, TNC, CHCHD10, SULT2B1, SLC9A3R1, TRIB3, EPHB6, C8B, SPARC, CAP2, GLIPR2, SLIT2, TSPAN6, CMTM3, TMEM205, TGM2, ZIC2, CAPS, RNASE4, CLCNKA, CLDN9, CAV1, HLA-DRB4, MYOF, NUDT9, TAX1BP3, NPTX1, IGFBP1, DUSP1, SMA4, DHRS7, TRIM15, TIMP2, TNFSF12, FMO1, MASP1, CXCL2, CYP4A11, EFEMP2, ID1, METRN, TESC, C7, CD248, SLC24A3, HYI, CYP3A5, THY1, CCDC3, MMP10, PVRL3, RPS23, PHLDB1, PPP1R13L, TRAK2, C1QL1, WDR91, SORBS1, CD58, DUSP23, TMEM61, NR5A2, ATP6V0E2, CPE, PECR, CDH11, PRSS23, TM4SF18, PPP1R15A, ABCC3, WNK2, TMEM204, GYPC, COL4A1, GHR, HPN, PLAC9, TIMM22, NRTN, LEPROTL1, TUBG2, HIST1H2BD, UGT2A3, GJB1, ERN1, HSD17B11, LAMA2, MYL9, SLC4A3, DNAJC22, BTG1, GGT6, GAS6, RASAL2, HOMER3, SCARB2, LGALS1, CYB5D1, MSRB3, CLEC3B, KRT10, MAPK10, CUEDC1, SMPDL3A, COL4A5, PMM1, PBX3, SRGN, CD59, MYL6B, ANXA5, PCSK1N, COL6A2, ENAH, TEAD2, HIST1H2BK, VIM, MAPK12, ZNF219, ELOVL2, TACC1, MAMDC2, MMP23A, SEMA3E, HLA-DRB1, KLHL9, FSTL3, CXCR4, ORM2, SGSM2, COL18A1, SPON1, CERCAM, TNFRSF12A, ARL4C, LYPD1, NDUFS7, NPY5R, KLHL5, TTC25, ALAD, PGBD5, TRIP6, FAM89A, RAB31, WDR72, TLE1, TMEM99, DTNA, CYGB, NUAK2, UBE2L3, SOX18, NFIB, SMOX, OLR1, TSPAN4, COL3A1, NT5C3B, WDR54, RBP1, MAMLD1, CLN3, SOX13, PROS1, BNIP3, NFIX, SH3PXD2A, COMT, BMP2, CGN, RALB, MAOB, MYLK, ITGB5, TP53INP1, SLC23A1, SIRPA, GNLY, FCGR2A, TCEA2, GALNT18, C1QL4, ST3GAL5, GJA4, FAM129A, BPHL, BMP6, KLHL22, COL14A1, RARA, LURAP1L, EVA1B, VEZF1, IGFBP6, LARP6, TP53TG1, HIST2H2BE, GLTSCR2, CNN1, FRMD4A, SCN1B, SOCS2, DSEL, GPC1, JAG2, FIS1, CPQ, KISS1, ANG, MAPK15, CLDN18, TFF2, LCN2, CDCA7, CTSE, TFF3, KRT17, PLA2G10, ACSL5, LYZ, SLC44A4, ANXA10, KLK6, TSPAN8, CYP2S1, TSPAN13, GSTA1, VSIG2, GSTA2, AOC1, FAM83E, SERPINB5, KCTD14, SH3BGRL2, CXCL5, PSAT1, ERN2, GJB2, PGC, OAS3, PLAC8, FAM3D, GPRC5A, CEACAM5, OAS1, FOXQ1, CELSR3, GABRP, TRIM31, MOCOS, MT1G, MUC13, IL1RN, TMC5, AGR2, NCOA7, TMEM45B, PRSS3, SFTA2, MAB21L2, CYP4F12, PTPRR, UBE2C, KLK11, VILL, CDC42EP5, EFHD2, MYB, AKR7L, BIK, ZDHHC11, REG1A, CAPN9, FUT2, AGR3, BPIFB1, ERAP2, CEACAM1, PTMA, CDC20, UAP1, MLPH, SULT1C2, MID1, NET1, MX1, MT1M, KRT6B, CCNB2, LY6E, RARRES1, SLC5A8, OAS2, TMEM144, ASPM, PRAME, MYBPC1, YRDC, IRAK2, FABP6, GCNT3, SLC2A2, PLA2G16, APOD, SNX29P2, CLIC6, TKT, TTK, UBE2T, ALDH3A1, LGALS4, GNL3, CKS2, MUC1, UCHL1, TDRD1, KCNJ13, GALNT3, SLC7A1, IFI6, IFI44, TSEN2, FAM63A, LMOD3, ADD3, TMPRSS3, RPLP1, PGD, EVPL, GSDMB, NCAPG, CEP55, UBP1, TXNRD1, TRIP13, IFI44L, MECOM, PLEKHS1, LEMD1, TOP2A, TCN1, FBP1, IBTK, KRAS, EAF1, PSG1, USP49, ATL3, CAPN13, TMPRSS2, STEAP1, HES6, GAD1, AGMAT, ITPR3, SAP30, RSRP1, PTTG1, SUMO2, TNFRSF6B, CD164, CPS1, GALE, CCDC58, RNASEH2B, SPDYE1, CKMT1B, HACD4, SLC22A23, EFNB1, LINC01296, EMILIN2, CDCA5, GALNT4, SLC43A3, RPL14, SKP2, CDK11A, CERS6, TAMM41, LSM3, DNAJC15, TXLNGY, ZNF451, MFSD11, MOGAT1, SLAIN1, KCNK1, HDAC2, VHL, LGALS2, HJURP, SFN, PKIA, SCD, YTHDF2, VWA5A, SPN, CLEC2D, HMGB1P1, RPS4Y1, SOX8, SCML1, PRC1, FXYD3, NQO1, NUP210, NOP58, GALNT12, HRASLS2, RCC1, ASAP2, ME1, ZNF93, CYB5R2, PARP9, TMEM243, HIPK2, ALPP, CLIC3, RNF213, PIP4K2B, DUOXA2, GDI2, GSTA5, CENPF, SPSB2, ZNF223, SLMAP, UBE2J1, CCL2, ARF4, EDN1, CCNK, IYD, DUOX2, SAPCD2, GPR160, PROSER1, SACM1L, HOXB7, RAP1B, OSBPL7, SLC27A2, COLEC12, HSPA14, MITD1, ATPIF1, FXYD4, USP48, OASL, ASCL2, STK26, PARPBP, TIPARP, PAPOLA, MIS18BP1, CDKN3, ICA1L, NUP107, DENND2D, CSTF2, PIGR, CENPW, HAUS2, HSD17B7, POGLUT1, GTPBP4, LTV1, MAT1A, TM9SF3, LONRF3, MGST1, HMGB2, TCP1, CDH17, NCCRP1, GSTP1, AQP9, NR4A2, PRSS21, HMGCS1, IDI1, POMP, TPK1, SCGB3A1, BRIX1, NMD3, NANS, RPP40, RAB6A, POLQ, INSM1, PUS1, UBE2E1, TACC3, PTPRH, ANLN, G6PD, ADPRHL1, RFX5, MAGEA6, BCLAF1, C4BPB, TOMM70A, DKC1, XPC, RNGTT, NNMT, OR4K15, TRNT1, SLC38A11, SYTL2, DNAJC12, EVI5 및 LRP8로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 상기 유전자로 엔코딩된 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 간내담도암 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법.
제 3항에 있어서,
상기 mRNA 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정하는 것을 특징으로 하는 간내담도암 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법.
제 3항에 있어서,
상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법(Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 이용하여 측정하는 것을 특징으로 하는 간내담도암 예후 예측에 유용한 정보를 제공하는 방법.