CN111458508A - 评估肝内胆管癌预后的分子标志物、试剂盒及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种评估肝内胆管癌预后的分子标志物、试剂盒及方法。评估肝内胆管癌预后的分子标志物为肝内胆管癌组织中的ALKBH5蛋白，该蛋白的表达量与肝内胆管癌的预后良好成正相关。评估肝内胆管癌预后的试剂盒含有ALKBH5蛋白表达量的检测相关试剂。评估肝内胆管癌预后的方法包括以下步骤：1)检测肝内胆管癌组织切片中ALKBH5蛋白的表达量；2)与预先设定的ALKBH5蛋白表达量阈值做比较，高于阈值评定为患者预后良好，否则评定为患者预后不佳。

Description

评估肝内胆管癌预后的分子标志物、试剂盒及方法
技术领域
本发明属于医学生物检测技术领域，具体涉及一种评估肝内胆管癌预后的分子标志物、试剂盒及方法。
背景技术
肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是一种高度恶性的胆管癌亚型，起源于肝内胆管上皮，是发病率仅次于肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的肝脏原发恶性肿瘤，约占肝脏原发恶性肿瘤的10-15％，近年来发病率和致死率均呈上升趋势。临床上，手术切除是早期肝内胆管癌的唯一治疗方法。但是由于肝内胆管癌症状十分隐匿，发现时多已晚期，错过手术的最佳时期。并且由于手术切除复发率极高(术后第一年发病率>50％)，患者预后很差。晚期或不可手术切除的胆管癌患者，标准化疗方案仅限于吉西他滨和顺铂，且效果有限，总的中位生存率小于1年，目前尚无已批准的二线治疗药物，缺乏有效治疗手。近年来，肝内胆管癌中分子靶向治疗药物(靶向酪氨酸激酶等)的临床试验没有取得理想的结果，寻找新的治疗方法以延长患者生存时间是一个亟待解决的科学难题。
在生理状态下，RNA m6A甲基化修饰已被证明在组织发育与干细胞自我更新和分化、昼夜节律调节、调节T细胞稳态等很多正常生物过程中发挥关键作用。RNA m6A甲基化修饰异常在癌症的发生发展中也扮演了重要角色。RNA m6A甲基化修饰在ICC或胆管癌中的作用尚无报道。
ALKBH5(alkB homolog 5)是第二个发现的重要的m6A去甲基化酶。已有 ALKBH5参与癌症调控的报道：ALKBH5通过维持Foxm1表达和细胞增殖程序来维持胶质母细胞瘤干细胞的致瘤性；通过减少长链非编码RNA Kcnk15-As1甲基化来抑制胰腺癌的转移；通过促进Nanog mRNA的m6A去甲基化增强缺氧诱导的乳腺癌干细胞表型。然而，ALKBH5在肝内胆管癌中的作用尚未阐明，ALKBH5与肝内胆管癌患者预后的关系也没有相关研究报道。
发明内容
针对肝内胆管癌复发率高的问题，本发明旨在提供一种评估肝内胆管癌预后的分子标志物，该分子标志物也是ALKBH5的一种新的应用。
本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现采用免疫组化方法检测ALKBH5 蛋白在人肝内胆管癌组织中的表达量，能够判断肝内胆管癌患者预后。
本发明的第一方面，提供了一种评估肝内胆管癌预后的分子标志物，所述分子标志物为ALKBH5蛋白。
进一步，所述分子标志物为肝内胆管癌组织中的ALKBH5蛋白，该蛋白的表达量与肝内胆管癌的预后良好成正相关。
优选地，所述预后包括检测、疗效评估、复发监控。
本发明第二方面，提供了所述评估肝内胆管癌预后的分子标志物在制备评估肝内胆管癌预后的试剂或试剂盒中的应用。
优选地，所述试剂或试剂盒采用免疫组化方法检测ALKBH5蛋白在肝内胆管癌组织中的表达量。
进一步，本发明提供了一种评估肝内胆管癌预后的试剂盒，所述试剂盒包括ALKBH5蛋白表达量的检测相关试剂。
优选地，所述评估肝内胆管癌预后的试剂盒包括ALKBH5的单克隆抗体或多克隆抗体。
可选地，所述ALKBH5多克隆抗体为SIGMA公司的产品，货号为HPA007196。
优选地，所述评估肝内胆管癌预后的试剂盒包括免疫组化试剂。
在本发明的一种优选实施方式中，所述的免疫组化试剂包括二甲苯、乙醇、 3％H2O2溶液、1％BSA封闭液、DAB显色剂、苏木素和辣根过氧化物酶标记的抗兔IgG。
优选地，所述评估肝内胆管癌预后的试剂盒还包括与ALKBH5蛋白表达量相关的阈值；进一步优选地，ALKBH5蛋白表达量高于阈值则评定为患者预后良好，否则评定为患者预后不佳。
本发明第三方面，提供了一种评估肝内胆管癌预后的方法，包括以下步骤：
1)检测肝内胆管癌组织切片中ALKBH5蛋白的表达量；
2)与预先设定的ALKBH5蛋白表达量阈值做比较，高于阈值评定为患者预后良好，否则评定为患者预后不佳。
优选地，步骤1)包括以下具体操作流程：
a)利用免疫组化试剂对肝内胆管癌组织切片进行免疫组化染色；
b)利用显微镜和成像装置拍摄为数码照片；
c)利用生物图像处理软件分析染色阳性信号强度，给出评分。
优选地，步骤2)中所述ALKBH5蛋白表达量阈值以生物图像处理软件分析染色阳性信号强度给出的评分为标准进行设定。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤a)可进一步包括利用组织芯片制作仪制作组织芯片，步骤b)可采用ImageScope(Aperio公司)软件对整张组织芯片进行扫描，步骤c)可采用Aperio公司ImageScope软件的Cytoplasmic Algorithm Algorithms(PositivePixel Count)程序对每个芯片点进行评估，最后使用“Nucleus: H-score”指标作为ALKBH5表达的评分，设定以该评分为标准的表达量阈值。
本发明首次提出利用ALKBH5的表达水平判断肝内胆管癌患者预后，并提供将ALKBH5蛋白作为分子标志物的检测试剂盒，利用ALKBH5多克隆抗体以及免疫组化实验试剂，分析ALKBH5蛋白在肝内胆管癌组织中的表达量，指导肝内胆管癌患者预后评估，对于肝内胆管癌患者的治疗具有重要的指导意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1是ALKBH5表达水平与无进展生存期(RFS)之间相关性的分析图；
图2是ALKBH5表达水平与总生存期(OS)之间相关性的分析图；
图3是实施例3中免疫组化(DAB法)的步骤流程图。
具体实施方式
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1：ALKBH5在肝内胆管癌及癌旁组织中的差异化表达
1.临床组织样本的选取：
112例原发性肝内胆管癌癌组织样本和配对的癌旁正常组织样本随机取自于2011年11月17日至2013年7月22日在第二军医大学东方肝胆外科医院接受切除手术的肝内胆管癌病人。书面知情同意书均于术前获得。所有病人术后病理均证实为肝内胆管癌。本研究112例肝内胆管癌患者中男性为78例，女性34例，男女比例约为2.3：1；平均年龄46岁，范围28-77岁；无围手术期死亡病例。末次随访时间为2017年11月7日。
2.免疫组化法检测肝内胆管癌癌组织及癌旁正常组织胆管细胞中ALKBH5的表达情况：
对上述112例肝内胆管癌患者的癌组织及癌旁正常组织进行ALKBH5免疫组化实验，肝内胆管癌组织中ALKBH5蛋白的表达模式明显不同于癌旁正常组织，在癌组织中以核表达为主，在癌旁组织中以胞浆表达为主。提示ALKBH5可能参与肝内胆管癌的发生发展。
实施例2：免疫组化实验试剂
1.ALKBH5多克隆抗体(自行制备或购买商业化抗体)；
2.辣根过氧化物酶标记兔IgG抗体(购自DAKO公司，丹麦)；
3.其他免疫组化试剂：
二甲苯、乙醇、3％H2O2甲醇液、抗原修复液、封闭液、DAB显色试剂、 0.01M PBS、中性树脂、苏木素等。
实施例3：免疫组化实验步骤
1.组织芯片的构建：
首先对上述112例患者的每一个供体蜡块进行切片和苏木素-伊红(HE)染色。显微镜下对所需穿取的目标组织进行定位，分别选取有代表性的癌组织和癌旁正常组织各1个位点，利用组织芯片制作仪依次从供体蜡块上穿取直径为1mm的组织芯，插入受体蜡块中，以4μm的厚度连续切片，所得的组织芯片的每个点都经过病理诊断。
2.免疫组化(DAB法)步骤如图3所示。
实施例4：免疫组化结果判定
本实施例对上述112例患者的肝内胆管癌癌组织和配对的癌旁正常组织芯片中的ALKBH5做了免疫组化实验并评分。
组织芯片免疫组织化学评分方法：采用ImageScope(Aperio公司)软件对整张组织芯片进行扫描，扫描后采用该软件的Cytoplasmic Algorithm程序对每个芯片点进行评估，最后使用“Nucleus:H-score”指标作为ALKBH5表达的评分。
Nucleus:H-Score的计算方式：(3×强染色核的百分比)+(2×中度染色核的百分比)+(弱染色核的百分比)。范围0to 300。Nucleus:H-score>75作为高表达组，Nucleus:H-score<＝75作为低表达组。
每个组织芯片点按照Nucleus:H-Score分为高低表达。Nucleus:H-score>75作为高表达组，Nucleus:H-score<＝75作为低表达组。根据ALKBH5表达的Nucleus: H-Score评分数值以及患者的随访结果(CA199、CA125、CA242、CEA均为患者临床血液肿瘤标志物检测结果)，对肝内胆管癌患者无进展生存期进行多变量Cox 比例风险模型分析，分析结果如下表所示：
表1肝内胆管细胞癌患者无进展生存期的多变量Cox比例风险模型分析
Figure RE-GDA0002497473850000051
以上结果中只有ALKBH5的HR小于1，表明只有ALKBH5的表达与预后良好相关。
结合ALKBH5表达的Nucleus:H-Score评分，将其分为高低两组，并根据患者的无进展生存期(RFS)/总生存期(OS)与生存百分比作图(图1和图2)。发现两组的患者预后有显著差异：ALKBH5高表达组，患者预后较好，ALKBH5低表达组，患者预后较差。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种评估肝内胆管癌预后的分子标志物，其特征在于，所述分子标志物为ALKBH5蛋白。
2.如权利要求1所述的评估肝内胆管癌预后的分子标志物，其特征在于，所述预后包括检测、疗效评估、复发监控。
3.如权利要求1或2所述的评估肝内胆管癌预后的分子标志物在制备评估肝内胆管癌预后的试剂或试剂盒中的应用。
4.如权利要求3所述的评估肝内胆管癌预后的分子标志物在制备评估肝内胆管癌预后的试剂或试剂盒中的应用，其特征在于，采用免疫组化方法检测ALKBH5蛋白在肝内胆管癌组织中的表达量。
5.一种评估肝内胆管癌预后的试剂盒，其特征在于，包括ALKBH5蛋白表达量的检测相关试剂。
6.如权利要求5所述的评估肝内胆管癌预后的试剂盒，其特征在于，包括ALKBH5的单克隆抗体或多克隆抗体。
7.如权利要求6所述的评估肝内胆管癌预后的试剂盒，其特征在于，包括免疫组化试剂。
8.如权利要求5所述的评估肝内胆管癌预后的试剂盒，其特征在于，还包括与ALKBH5蛋白表达量相关的阈值。
9.一种评估肝内胆管癌预后的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)检测肝内胆管癌组织切片中ALKBH5蛋白的表达量；
2)与预先设定的ALKBH5蛋白表达量阈值做比较，高于阈值评定为患者预后良好，否则评定为患者预后不佳。
10.如权利要求9所述的评估肝内胆管癌预后的方法，其特征在于，步骤1)包括以下具体操作流程：
a)利用免疫组化试剂对肝内胆管癌组织切片进行免疫组化染色；
b)利用显微镜和成像装置拍摄为数码照片；
c)利用生物图像处理软件分析染色阳性信号强度，给出评分。
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CN111458508B (zh) 2023-05-23

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