KR20170105011A - 비피더스균을 포함하는 면역조절 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하는 데 사용하기 위한, 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물, 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 상기 조성물은 또한 대상체에서 만성 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 COPD의 발병 및 악화 위험을, 바람직하게는 상기 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절함으로써 감소시키는 데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물, 및 이의 방법 및 용도에 관한 것으로서, 상기 조성물은 면역계를 조절한다. 특히, 상기 조성물은 바이러스 작용에 영향을 주며 바이러스 효과를 감소시킨다. 예를 들어, 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증을 완화시키고, 바이러스 복제를 저해한다.
더욱이, 본 발명은 만성 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)의 발병 위험을 감소시키고, 이들의 중증도 및 악화 발생률을 감소시킨다.
출생시에 신생아는 모(mother)의 미생물총(microbiota) 및 환경으로부터의 미생물에 노출되며, 이는 소화관, 호흡기관 및 비뇨생식로, 및 피부에서의 점막 표면의 콜로니화(colonization)를 개시한다 (문헌[Calder 2013]). 이러한 과정은 면역계의 성숙을 개시한다. 콜로니화 미생물총 및 장내 면역계는 상호작용하여 평생 내성 및 서로간의 상리공생을 확립한다 (문헌[Tourneur & Chassin 2013]). 이러한 상호간의 상호작용은 우리의 면역계의 기능 및 항상성과 웰빙(well-being)에 영향을 주는 평생 지속되는 과정이다. 따라서 미생물총의 조성 및 대사는 출생에서 사망까지 우리의 면역 건강에 직접적인 영향을 준다 (문헌[Maynard et al 2012]). 따라서, 프로바이오틱 주(probiotic strain)의 도입을 통한 상재 장내 미생물총의 조절은 예방 건강 및 특정 상태의 관리에서 중요한 역할을 할 수 있다(문헌[Wall et al 2009]). 가장 일반적으로 용인된 프로바이오틱스의 정의는 FAO/WHO 작업 집단에 의해 제안되었다: "적당량으로 투여될 때 숙주에게 건강 상의 이득을 부여하는 생 미생물" (문헌[FAO/WHO.Guidelines for the evaluation of probiotics in food 2001.Food and Agriculture Organization of the United Nations (FAO). 2001.]). 가장 일반적으로 사용되는 프로바이오틱스는 유산균(lactic acid bacteria), 예컨대 락토바실루스(Lactobacillus) 속 및 비피도박테륨(Bifidobacterium) 속에 속하는 것이다.
병원성 바이러스는 많은 형태를 가지며, 많은 영향 및 증상을 야기할 수 있다. 더욱이, 바이러스 감염이 일반적임에도 불구하고, 대부분의 경우 치료법이 거의 없다.
인간 리노바이러스(human rhinovirus; HRV) 감염은 일반 감기의 원인이며, 이 질환은 사회에 큰 건강상의 그리고 경제적인 부담을 지운다 (문헌[
]).
소아는 평균 연 6 내지 8회, 그리고 성인은 1 내지 4회 감기에 걸리며, 이의 대략 절반은 리노바이러스에 의해 야기된다 (문헌[
]).
일반적으로, 일반 감기 그 자체는 자기-제한적 질병이며, 어떠한 의약(medication)도 없이 지나갈 것이다. 그러나, 증상은 불쾌하며, 수 일 내지 수 주간 지속될 수 있다.
리노바이러스 (및 많은 기타 바이러스)는 전형적으로 자가-접종(self-inoculation)에 의해, 예를 들어 비공을 만짐으로써 환경으로부터 옮겨진다. 그 후 HRV는 코 점막을 지나 기도의 상피 세포를 감염시킨다. 상피 및 선천성 면역 세포의 반응은 염증 반응 및 염증 매개자, 예컨대 사이토카인 및 케모카인, 예를 들어 IL-1베타, IL-6, RANTES (CCL5), GM-CSF, IP-10, 및 유명한 IL-8의 분비를 야기한다. 이러한 사이토카인은 감기 증상을 야기하는 바이러스 감염 세포에 대한 면역 세포의 공격을 매개한다. 건강한 대상체에서 HRV는 면역 반응 및 어떠한 치료도 하지 않고서 지나갈 일반 감기 증상을 야기한다. 유사한 면역 반응이 다른 바이러스 감염에 반응하여 일어난다.
HRV 감염은 이러한 병태를 앓고 있는 대상체에서 천식, COPD, 및 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)의 악화와 연관된다 (문헌[Saraya et al. 2014]). 대략적으로 26 내지 36%의 천식, 3 내지 27%의 COPD, 및 5%의 IPF 사례에서 HRV 감염이 악화를 야기하는 것으로 밝혀졌다 (문헌[Saraya et al. 2014]; 표 1). 또한, 다른 바이러스, 예컨대 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus; RSV) 및 인플루엔자가 병인과 연관되어 있다 (문헌[Gunawardana et al. 2014 Antiviral Research]). 더욱이, RSV 및 메타뉴모바이러스(metapneumovirus)와 함께인 HRV의 감염은 아동에 있어서 천명성 질환(wheezing episode)(세기관지염)의 조기 발병과 연관되어 있다 (문헌[Saglani 2014]). 생후 첫 3년 내에 천명하는 아동의 대략 1/3은 만년에 계속하여 천명하고 따라서 바이러스 감염 또는 일반 감기에 의해 유도되는 천명은 천식 발병의 위험 인자이다 (문헌[Sigurs et al. 2010]; 문헌[Jackson et al. 2012]).
천식 환자에 있어서 IL-8을 포함하는 염증성 사이토카인은 병상(pathology)을 악화시키며, 천식 환자에게 특징적인 기도 과민증 및 기도 리모델링과 함께 호중구성, 림프구성 및 호산구성 염증이 관찰된다 (문헌[Wark et al. 2002]; 문헌[Proud 2011]). 천식 환자에 있어서 결함성 항-바이러스 기작이 발견되었으며 (문헌[Contoli 2006]), 천식 환자에서 비강내 접종된 HRV 유도된 임상적 질병은 바이러스 부하 및 기도 염증과 상관됨이 입증되었다 (문헌[Message et al. 2008]).
일반적 호흡기관 질병 증상과 관련하여 프로바이오틱스의 효능을 조사한 몇몇 위약-대조 임상 연구가 있다 (문헌[Hao 2011]; 문헌[Kang 2014]). 이러한 연구는 프로바이오틱 보충이 위약 보충제와 비교하여 질병의 발생률, 및 지속 기간을 감소시킬 수 있음을 나타낸다 (문헌[Hao 2011], 문헌[Kang 2014]). 그러나, 이러한 연구는 호흡기 질병의 증상만을 연구하였으며, 원인 에이전트(agent), 예컨대 바이러스를 연구한 것은 아니었다.
임상 실험은 아동기 천식의 발병에 대한 프로바이오틱스의 효능을 검토했지만, 이 연구 중 어떠한 것도 리노바이러스와 천식 발병의 연관성을 검토하지 않았다 (문헌[Azad 2013; Elazab 2013]).
COPD 대상체에서, 연구에 의해 악화에 있어서의 염증 매개자의 역할이 발견되었으며 바이러스 감염과의 명백한 연관성이 존재한다 (문헌[Gunawardana et al. 2014]). 연구 팀은 리노바이러스 실험 모델에서 경증 COPD를 갖는 환자를 테스트하였으며 (여기서, HRV를 많은 지원자 코에 접종함); 바이러스 역가 및 염증이 뒤따랐다 (문헌[Mallia et al. 2013]). 이들은 IL-8 수준이 건강한 대조구에서보다 COPD 환자에서 더 높음을 입증하였다. 더욱이, COPD 환자의 비강 세척물(nasal lavage)에서 바이러스 역가가 건강한 대조구에서보다 더 높다는 것이 밝혀졌으며 (문헌[Gunawardana et al. 2014]), 이는 COPD 환자에 있어서의 결함성 항-바이러스 방어 기작을 나타낸다. 이와 같이 염증 (IL-8에 의해 표시됨) 및 바이러스 역가는 COPD 환자에서 더 높다.
놀랍게도 본 발명자는 비피더스균의 사용이 면역계를 조절하여 바이러스 작용에 영향을 줄 뿐만 아니라 염증과 같은 바이러스 효과도 감소시킴을 알아냈다. 더욱이, 이러한 작용을 갖는다는 면에서, 본 발명의 조성물은 천식 및 COPD 악화의 완화를 돕고, 또한 민감한 개체에 있어서 대상체가 천식 또는 COPD의 발병에 취약해지게 하는, HRV 감염과 같은 바이러스 감염의 위험을 감소시킨다.
본 발명은 비피더스균(즉, 비피도박테륨 spp.)이 면역계를 조절한다는 본 발명자의 놀라운 발견을 기반으로 한다. 특히, 이러한 프로바이오틱스는 바이러스 작용 및 바이러스 효과 (바이러스 복제를 포함함)에 영향을 주고/주거나, 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증을 완화시킨다.
본 발명자는 비피더스균의 대상체에의 투여가 바이러스 복제를 저해하고 염증 반응을 감소시킴을 발견하였다.
본 발명자는 비피더스균의 대상체에의 투여가 바이러스 감염 동안 적응 면역 반응을 조절함을 추가로 발견하였다. 특히, 이것은 리노바이러스 감염에서 일어난다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하는 데 사용하기 위한 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 대상체에게 투여되고/되거나 대상체에 의해 섭취될 조성물을 사용하는 단계를 포함하는, 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하는 방법이 제공되며, 여기서, 상기 조성물은 비피더스균으로부터 유래가능하다.
추가의 측면에서, 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하기 위한 조성물의 제조에 있어서의 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물의 용도가 제공된다.
또한 본원에서, 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을, 바람직하게는 상기 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절함으로써 감소시키는 데 사용하기 위한 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 상기 본 발명의 조성물은 의약, 식품 제품(food product) 또는 식이 보충제이다.
또 다른 측면에서, 대상체에서 면역계를 조절하는 데 사용하기 위한 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물, 또는 상기 조성물의 사용 또는 방법이 본원에서 제공되며, 여기서, 면역계의 조절은 대상체에서 바이오마커 수준을 조절하며, 바람직하게는 대상체에서 바이오마커 수준을 감소시킨다. 바람직하게는 상기 바이오마커는 사이토카인 및/또는 케모카인이다. 가장 바람직하게는 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1이다.
바람직하게는, 상기 조성물, 방법 또는 용도는 내재 면역계(innate immune system), 적응 면역계 또는 이들 둘 모두를 조절한다.
본 발명의 추가의 측면에서, 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물이 제시된다. 바람직하게는, 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험은 상기 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써; 바람직하게는 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화에 의해 면역계를 조절함으로 인하여 감소된다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 천식 및/또는 COPD의 발병 및 악화 위험을 감소시킨다.
특히, 아동기 천식의 발병 및 악화 위험을 감소시키는 조성물이 본원에서 제공된다.
본원에서 사용되는 하나의 실시예에서, 상기 조성물은 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 spp., 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스(Bifidobacterium animalis), 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스(lactis)(즉, "비피도박테륨 락티스"), 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04로부터 유래가능하다.
따라서, 바람직하게는 상기 조성물은 비피더스균으로부터 유래가능하다.
따라서, 바람직하게는 상기 조성물은 비피도박테륨 아니말리스로부터 유래가능하다.
따라서, 바람직하게는 상기 조성물은 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스로부터 유래가능하다.
따라서, 바람직하게는 상기 조성물은 때로 비피도박테륨 락티스 아종 락티스 BL-04로 칭해지는 비피도박테륨 락티스 BL-04로부터 유래가능하다. 상기 두 용어는 상호교환가능하다.
일부 실시 양태에 있어서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 비피더스균은 산성 pH 조건 하에서 펩신에 대한 우수한 내성, 판크레아틴에 대한 우수한 내성 및/또는 담즙산염에 대한 우수한 내성을 갖는다.
본 발명에 따른 조성물은 의약, 식품 제품 또는 식이 보충제로서 제형화될 수 있음이 이해될 것이다. 바람직한 실시 양태에서, 조성물은 식이 보충제로 제형화된다.
유리하게는, 생성물이 식료품일 경우, 비피더스균 및/또는 비피더스균의 발효 생성물 및/또는 비피더스균의 세포 용해물(lysate)은 식품 제품이 소매상에 의한 판매용으로 제공되는 정상적인 "유통 기한" 또는 "유효 기간" 내내 여전히 효과적인 채로 있다 (예를 들어, 상기 비피더스균은 여전히 생존가능한 채로 있다). 바람직하게는, 유효 시간은 식품 부패가 분명해진 때의 정상 신선 기간의 마지막까지 그러한 일자를 지나서 연장되어야 한다. 요망되는 시간의 길이 및 정상 보관 기간은 식료품마다 다르며, 당업자라면 보관 시간이 식료품의 유형, 식료품의 크기, 보관 온도, 가공 조건, 포장재 및 포장 장비에 따라 달라짐을 인식할 것이다.
본 발명의 상세한 측면이 하기에 개시된다. 부분적으로, 상세한 측면 중 일부는 별개의 섹션에 논의되어 있다. 이것은 언급의 용이함을 위한 것이며, 결코 한정하는 것이 아니다. 하기에 기술된 모든 실시 양태는 그 문맥이 구체적으로 달리 진술하지 않으면 본 발명의 모든 측면에 동일하게 적용가능하다.
하기 텍스트에서, "포함하는"이라는 용어는 "함유하는"과, "이루어진"을 포함하며, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 이루어질 수 있거나 때로 추가의 것, 예를 들어 X+Y를 포함할 수 있다.
"실질적으로"라는 용어는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 적절하거나 필요할 경우, "실질적으로"라는 용어는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.
수치 값 z와 관련하여 "약"이라는 용어는 선택적이며, 예를 들어 z ± 20%, 바람직하게는 z ± 15%, 바람직하게는 z ± 10%, 바람직하게는 z ± 5%를 의미한다.
단수형("a")은 단수형과, 복수형을 포함한다.
본 발명은 일 실시 양태에서 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하는 데 사용하기 위한 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "바이러스"라는 용어는 본 기술 분야에서의 그의 보통의 의미를 가지며, 따라서 일반적으로 단지 유전 물질, 단백질 코트(coat) 및 선택적으로, 상기 단백질 코트를 둘러싸고 있는 지질 엔벨로프(envelope)로 이루어진 병원체(disease agent)를 나타낸다.
바이러스의 예는 리노바이러스, 코로나바이러스(coronavirus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus), 아데노바이러스(adenovirus), 엔테로바이러스(enterovirus), 또는 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "리노바이러스"라는 용어는 일반 감기의 병원(causal agent)을 나타낸다. 이 용어는 바이러스의 피코르나비리대 과(Picornaviridae family)의 엔테로바이러스(Enterovirus) 속의 리노바이러스 종의 임의의 주를 포함한다. 이 용어는 리노바이러스 A, B 및 C를 포함한다. "인간 리노바이러스"는 본원에서 "HRV"로도 칭해진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "바이러스 감염"이라는 용어는 대상체 내에 바이러스가 존재하고 증식 중인 상태를 나타낸다. 바이러스 감염은 대상체에서 증상 및 질병을 야기할 수 있거나, 대상체에서 증상 및 질병을 야기하지 않고서 전임상 감염으로서 존재할 수 있다.
리노바이러스 감염의 증상은 목아픔(throat soreness), 재채기, 코막힘, 열, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침을 포함한다.
더욱이, 리노바이러스 감염은 호흡기 염증을 야기할 수 있다.
상기 염증은 하기도 또는 상기도에 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "염증"이라는 용어는 바이러스 감염과 연관된 임의의 염증을 포함하며, 이는 예를 들어 편도선염, 중이염, 비염 (비점막의 염증); 비부비동염 또는 부비동염 (비공 및 부비동 (전두동, 사골동, 상악동 및 접형동을 포함함)의 염증); 코인두염, 비인두염 (비공, 인두, 하인두, 구개수, 및 편도선의 염증); 인두염 (인두, 하인두, 구개수, 및 편도선의 염증의 염증); 후두개염 또는 성문상부염 (후두 및 성대상방 영역의 상부(superior portion)의 염증); 후두염 (후두의 염증); 후두기관염 (후두, 기관, 및 성문하 영역의 염증); 기관염 (기관 및 성문하 영역의 염증); 기관지염 (기관지의 염증), 세기관지염, 급성 기관지염, 및 바이러스성 또는 세균성 폐렴을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "바이러스의 효과" 및 "바이러스 효과"라는 용어는 상호교환가능하게 사용되며, 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체가 경험할 수 있는 증상들 중 임의의 하나 이상, 그리고 특히 상기에 논의된 것, 예컨대 목아픔, 재채기, 코막힘, 열, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침, 피로, 또는 임의의 염증을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "질병" 및 "질환"이라는 용어는 특징적인 세트의 증상 및 징후로 나타나는 임의의 신체 부분, 장기 또는 시스템의 정상적인 구조 및/또는 기능으로부터의 임의의 일탈 또는 이의 임의의 방해를 나타낸다. 상기 용어는 공지되거나 비공지된 병인 및/또는 병상을 갖는 상태를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "호흡기관 질병" 또는 "호흡기관 감염"이라는 용어는 상기도 및 하기도의 질병 둘 모두를 포함하는, 호흡기관에 발생한 임의의 질병을 나타낸다.
일 실시 양태에서, 호흡기관 질병은 상기도 질병이다.
호흡기관 질병은 바이러스 감염, 예컨대 리노바이러스 감염에 의해 야기될 수 있으며, 상기에 설명된 바이러스 감염 또는 바이러스 효과의 증상들 중 임의의 하나 이상을 유도할 수 있다.
호흡기관 질병은 일시적/급성이거나 만성 및/또는 재발성일 수 있다.
호흡기관 질병은 세균 또는 바이러스 감염을 비롯하여 환경 인자, 알러지성 인자 또는 유전 인자, 또는 그러한 인자의 임의의 조합에서 생길 수 있다.
일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 바이러스 효과의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 바이러스 감염, 특히 리노바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 일 실시 양태에서, 호흡기관 질병은 하기도 질병이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "바이러스의 작용" 또는 "바이러스 작용"이라는 용어는 상호교환가능하게 사용되며, 바이러스 그 자신이 행하는 임의의 활성, 예컨대 대상체의 감염 또는 복제를 의미한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 발생률, 및/또는 지속 기간 또는 중증도 중 하나 이상, 바람직하게는 바이러스 감염의 발생률의 감소에 관한 것이다. 특히 이것은 COPD 및/또는 천식 환자에서 일어난다. 가장 바람직하게는, 바이러스 감염은 리노바이러스 감염이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 천식에 민감한 대상체에서의, 특히 그러한 대상체가 소아일 경우의 바이러스 감염의 발생률, 및/또는 지속 기간 또는 중증도 중 하나 이상의 감소에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 바이러스 감염은 리노바이러스 감염이다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 대상체가 경험하는 바이러스 효과의 발생률, 지속 기간 또는 중증도 (바람직하게는 발생률)의 감소에 관한 것이다. 특히, 바이러스 감염에 의해 야기되는 호흡기관 염증의 감소.
바람직하게는 바이러스 감염의 발생률 (횟수 또는 빈도), 지속 기간 또는 중증도의 감소 또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 바이러스성 염증의 완화는, 비피더스균으로부터 유래된 조성물을 투여하지 않은 비교용 대상체에서의, 각각 바이러스 감염의 또는 바이러스 감염의 증상의 발생률 (횟수 또는 빈도), 지속 기간 또는 중증도와 비교하여 비피더스균으로부터 유래된 조성물의 투여에 따른 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유래가능한"이라는 용어는 소스(source)로부터 수득되거나 생성됨을 의미한다. "유래가능한"이라는 용어는 "유래된"이라는 용어를 포함한다. 본 발명의 조성물은 전체 비피더스균, 및/또는 비피더스균의 발효 생성물 및/또는 비피더스균의 세포 용해물로부터 유래가능하다.
만성 호흡기 질환
본 발명의 일 측면에서, 대상체에서 만성 호흡기 질환, 특히 천식 및 COPD의 발병 및 악화 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 유래가능한 조성물이 제공된다.
바람직한 실시 양태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 가장 바람직한 실시 양태에서, 대상체는 인간 아동, 가장 바람직하게는 16세 미만의 인간 아동이다. 일부 실시 양태에 있어서, 인간 아동은 10세 미만이다. 일부 실시 양태에 있어서, 인간 아동은 8세 미만이다. 일부 실시 양태에 있어서, 인간 아동은 6세 미만이다. 일부 실시 양태에 있어서, 인간 아동은 4세 미만이다. 일부 실시 양태에 있어서, 인간 아동은 약 3세 이하이다.
더욱이, 본 발명은 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을 감소시키기 위한 조성물의 제조에 있어서의 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물의 용도를 제공한다.
"만성 호흡기 질환"이라는 용어는 호흡기관 질병, 및 호흡기계의 임의의 다른 질환 (폐질환을 포함함)을 나타내며, 이는 대상체의 일생 전체에 걸쳐 끊임없이 지속되거나 재발한다.
만성 호흡기 질환은 COPD, 천식, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 기종, 및 특발성 폐 섬유증을 포함한다.
바이러스 감염, 및 특히 리노바이러스 감염은 만성 호흡기 질환의 발병 가능성을 증가시키고 기존의 만성 호흡기 질환을 악화시킬 수 있다 (문헌[Saraya et al (2014)]). 따라서, 본 발명은 유리하게는 만성 호흡기 질환의 위험을 감소시키고/시키거나 리노바이러스 감염의 저해 및/또는 리노바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화에 의해 악화를 감소시킨다.
특히, 일 실시 양태에서, 본 발명은 리노바이러스 감염과 연관된 호흡기 염증을 감소시킨다.
COPD
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 정상 호흡을 간섭하는 폐 기류의 만성 폐쇄를 특징으로 하는 폐질환이며, 완전히 가역성인 것이 아니다. '만성 기관지염' 및 '기종'이라는 용어는 현재 세계 보건 기구(World Health Organisation; WHO) 정의에 따르면 COPD 진단 내에 포함된다. COPD 진단은 폐활량 측정으로 칭해지는 간단한 검사에 의해 확인되는데, 상기 폐활량 측정은 얼마나 깊게 사람이 호흡할 수 있는지, 그리고 얼마나 빠르게 공기가 폐 안으로 그리고 폐 밖으로 이동할 수 있는지를 측정한다. 그러한 진단은 기침, 담 생성, 또는 호흡 곤란 (호흡이 곤란하거나 힘듦)의 증상, 및/또는 상기 질환의 위험 인자에의 노출 이력을 갖는 임의의 환자에서 고려되어야 한다. 폐활량 측정을 할 수 없을 경우, COPD의 진단은 다른 툴을 이용하여 이루어질 수 있다.
임상 증상 및 징후, 예컨대 비정상적인 숨가쁨 및 증가된 강제 호기 시간을 이용하여 진단을 도울 수 있다. 낮은 최대 호기량은 COPD와 일치하며, 이는 만성 기침 및 담 생성이 그러한 바와 같다.
천식
천식은 사람마다 중증도 및 빈도가 다른 숨참, 기침 및 천명의 재발성 발작을 특징으로 하는 만성 질환이다. 증상은 발생한 개체에서 하루에 또는 일주일에 수 회 나타날 수 있으며, 일부 사람의 경우 신체 활동 동안 또는 밤에 악화될 수 있다.
천식 발작 동안, 기관지의 내벽이 부어올라서, 기도가 좁아지게 하고 폐 안으로의 그리고 폐 밖으로의 기류를 감소시킨다. 재발성 천식 증상은 빈번하게는 불면증, 낮시간의 피로, 감소된 활동 수준 및 학교 장기 결석(school absenteeism) 및 직장 장기 결근(work absenteeism)을 야기한다.
급성 천식 증상의 치료는 일반적으로 흡입식 단기-작용형 베타-2 작동제 (예컨대 살부타몰(salbutamol)) 및 경구용 코르티코스테로이드에 의한 것이다. 매우 중증인 사례에서, 정맥내용 코르티코스테로이드가 사용될 수 있다.
비피더스균
본 발명은 비피더스균의 임의의 구성원, 예컨대 비피도박테륨 속의 임의의 구성원(이는 위장관 플로라(gastrointestinal flora)로부터 일반적으로 단리되는 그람(gram)-양성 혐기성 세균임)에 적용된다.
본 발명은 비피더스균의 임의의 특정 종에 한정되는 것으로 의도되는 것은 아니지만, 일부의 특히 바람직한 실시 양태에서, 비피더스균은 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스(즉, "비피도박테륨 락티스")이며, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04가 본 발명에서 사용된다. 상기 용어는 마케팅 목적 및/또는 기타 목적을 위하여 재분류되거나 (예를 들어, 유전자 연구 및 기타 연구의 결과로서의 유기체의 종분화의 변화로 인한 것임) 또는 재명명된 종을 포함하는 것으로 의도된다.
비피도박테륨
락티스
BL
-04
비피도박테륨 락티스 BL-04 (본원에서"BL-04" 및 "Bl-04"로도 칭해짐)는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스 BL-04로도 공지되어 있으며, 이들 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 비피도박테륨 락티스 BL-04는 DGCC2908 및 RB4825로도 공지되었었다.
비피도박테륨 락티스 BL-04는 원래 건강한 성인으로부터의 대변 샘플로부터 단리되었으며, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection; ATCC) 안전 기탁에 주 SD5219로서 기탁되었고 사용되어 온 상업적 주이다 (문헌[Barrangou R., et al; J. Bacteriol.191:4144-4151(2009)] 참조). 이것은 공개적으로 입수가능한 주이다 (듀폰(DuPont)으로부터 입수가능함).
본원에서 사용되는 바와 같이, "비피더스균의 발효 생성물"이라는 용어는 비피더스균을 적합한 배지에서 배양하여 (예를 들어, 발효시켜) 생성된 조성물; 또는 이의 상청액 또는 분획 또는 성분을 의미한다. 일 실시 양태에서, 비피더스균의 발효 생성물은 비피더스균을 적합한 배지에서 배양하여 (예를 들어 발효시켜) 생성된 전체 조성물이다. 발효 생성물은 사용 전에 건조될 수 있다.
일 실시 양태에서, 비피더스균의 발효 생성물은 생존가능한 비피더스균을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 비피더스균의 발효 생성물은 세포-무함유 발효 생성물일 수 있다. 세포-무함유 발효 생성물은 비피더스균을 적합한 배지에서 배양하여 (예를 들어 발효시켜) 생성된 비피더스균의 발효 생성물일 수 있으며, 이는 세포-무함유 발효물을 제공하기 위하여 상기 세균 세포를 제거하고/하거나 불활성화하도록 변형되었다. 또 다른 실시 양태에서, 비피더스균의 발효 생성물은 전체이거나 용해된 것일 수 있는 비-생존성 비피더스균을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "세포-무함유"라는 용어는 발효 생성물 (바람직하게는 발효물)에 생존성 세균 세포가 실질적으로 없어서, 이것이 전형적으로 발효 생성물 1 mL당 약 105개 미만의 생존성 세균 세포, 발효 생성물 1 mL당 약 104개 미만의 생존성 세균 세포, 발효 생성물 1 mL당 약 103개 미만의 생존성 세균 세포, 발효 생성물 1 mL당 약 102개 미만의 생존성 세균 세포, 또는 발효 생성물 1 mL당 약 10개 미만의 생존성 세균 세포를 포함함을 의미한다. 바람직하게는, 발효 생성물에는 세포가 실질적으로 없으며, 이는 전형적으로 발효 생성물 1 mL당 약 105개 미만의 세포, 발효 생성물 1 mL당 약 104개 미만의 세포, 발효 생성물 1 mL당 약 103개 미만의 세포, 발효 생성물 1 mL당 약 102개 미만의 세포, 또는 발효 생성물 1 mL당 약 10개 미만의 세포를 포함한다.
일 측면에서, 하나 이상의 세포가 발효 생성물 (예를 들어, 발효물)로부터 분리될 수 있다. 그러한 분리는 원심분리 및/또는 여과에 의한 것을 비롯하여 본 기술 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 발효 생성물은 미립자형 물질, 세포 등과 같은 성분을 제거하기 위하여 여과될 수 있다 (다단계 공정에서 1회 또는 수회). 대안적으로, 또는 부가적으로, 하나 이상의 세포 및/또는 하나 이상의 포자를 원심분리에 의해 발효 생성물 (예를 들어 발효물)로부터 분리함으로써 상청액을 생성할 수 있다. 원심분리의 속도 및 지속 기간에 따라, 상청액에는 세포가 없을 수 있거나(즉, 세포-무함유 상청액), 상청액은 세포를 포함할 수 있는데, 이는 세포-무함유 상청액을 제공하기 위하여 여과되거나 추가로 원심분리될 수 있다.
일부 측면에서, 비피더스균의 발효 생성물은 발효 배지의 조 추출물일 수 있다.
일부 측면에서, 비피더스균의 발효 생성물은 비피더스균의 배양 후 (예를 들어, 상기 배양 마지막에) 존재하는 구성 성분들의 혼합물을 포함할 수 있다. 따라서, 발효 생성물이라는 용어는 활성 성분에 더하여 다른 성분, 예컨대 미립자형 물질, 고형물, 배양 동안 이용되지 않은 기질, 잔사, 배지, 및 세포 잔해물(cell waste)을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비피더스균의 세포 용해물"이라는 용어는 비피더스균 세포(들)의 용해에 의해 생성된 세포 잔사 및 유체를 의미한다. 바람직하게는 비피더스균 세포(들)는 용해되기 전에 단리된다.
바람직하게는 비피더스균 세포는 하기 방법에 의해 용해된다: 비피더스균을 0.05% 시스테인이 보충된 MRS (또는 또 다른 적합한 배양 배지)에서 37℃에서 혐기적으로 배양하고; 세균 세포를 원심분리 (6000 rpm/5분)에 의해 수확하고; 상청액을 흡인하고, 펠렛을 선택적으로 -70℃에서 냉동시키고; 1.5 ml의 세균 세포 배양물 펠렛에 150 μl의 T10E1을 첨가하고 (10 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5; 1 mM EDTA), 와동시켜 세포 펠렛을 재현탁시키고; 1 μl의 레디-라이즈(Ready-Lyse) 라이소자임(Lysozyme) (에피센터(Epicentre), Vol 10, No. 3, 2003)을 각각의 재현탁시킨 세균 펠렛 (1 내지 1.5 ml의 배양물)에 첨가하고; 37℃에서 30분 내지 하룻밤 인큐베이션하고; 1 μl의 프로테이나아제(Proteinase) K (50 μg/μl)를 각각의 1 내지 1.5 ml의 펠렛화된 배양물에 대하여 150 μl의 2X 티앤씨(T&C) 용해용 용액 (이들 둘 모두는 마스터퓨어 DNA 정제 키트(MasterPure DNA Purification Kit)에 제공되거나 별도로 판매됨)에 희석시키고; 150 μl의 프로테이나아제 K/용해용 용액을 샘플에 첨가하고, 철저히 혼합시키고; 65℃ 내지 70℃에서 15분 동안 인큐베이션하고, 5분마다 잠시 와동시키고; 샘플을 37℃까지 냉각시키고; 1 μl의 RNase A (5 μg/μl, 상기 키트에 제공되거나, 별도로 판매됨)를 각각의 샘플에 첨가하고, 철저히 혼합하고; 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하고; 샘플을 얼음 상에 둔다.
그람 양성균의 대안적인 용해 방법을 이용하여 비피더스균을 용해시킬 수 있다(당업자에게 공지되어 있음).
적합하게는, 비피더스균의 발효 생성물은 하기 조건 하에 배양한 비피더스균의 배양물로부터 단리된 상청액 상에 존재하는 발효 생성물일 수 있다: 0.05% 시스테인이 보충된 MRS (또는 또 다른 적합한 배지)에서 37℃에서 혐기적으로.
일 실시 양태에서, 발효 생성물은 λ600에서의 배양물의 OD가 적어도 0.6, 바람직하게는 0.6 내지 1.5에 도달할 때까지 세균을 배양 배지에서 배양하고; 선택적으로, 세균을 원심분리 및/또는 여과 (예를 들어, 25℃, 3000 g에서 5분간 원심분리 및/또는 살균 여과)에 의해 제거하여 활성 성분(들)을 포함하는 세포-무함유 발효 생성물을 생성함으로써 수득가능할 수 있다 (바람직하게는 수득될 수 있다).
적합하게는, 발효 생성물은 1.0% 당을 포함하거나 당을 포함하지 않는 MRS 배양 배지를 사용하여 수득가능하다 (바람직하게는 수득된다). 적합하게는, 발효 생성물은 세균을 37℃에서 배양함으로써 수득가능하다 (바람직하게는 수득된다). 적합하게는, 발효 생성물은 세균을 혐기적으로 배양함으로써 수득가능하다 (바람직하게는 수득된다).
비피더스균의 배양은 약 1 내지 약 72시간(h), 약 5 내지 약 60 h, 또는 약 10 내지 약 54 h 또는 24 내지 48 h 일어날 수 있다.
일 측면에서, 배양은 영양소 고갈 (바람직하게는 전 영양소)이 일어날 때까지 실시될 수 있다.
일 측면에서, 배양은 세균의 성장의 정지기에 도달하기에 유효한 시간 동안 한다.
배양 동안의 온도는 약 30 내지 약 50℃, 약 32 내지 약 40℃, 또는 약 34 내지 약 38℃, 또는 약 37℃일 수 있다.
배양 동안의 pH는 pH 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 6, 약 6 내지 약 7, 약 7 내지 약 8일 수 있다.
일 측면에서, 배양은 바람직하게는 통기 하에 일어난다.
배치식 및 연속식 배양이 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 발효 생성물은 배치식 또는 연속식 배양을 이용하여 제조될 수 있다.
적합하게는, 발효 생성물은 배양 과정 동안 또는 배양 과정 마지막에 수확될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명의 발효 생성물은 대수기 동안 또는 대수기의 마지막에 수확된다.
일 측면에서, 본 발명의 발효 생성물은 정지기에 또는 정지기 동안 수확된다.
본 발명의 일 측면에서, 발효 생성물은 상업적 조건 하에 통(vat)에서 생성될 수 있다.
일 측면에서, 배양물은 배양 동안 (예를 들어, 발효 동안) 휘저어지고/지거나 교반된다.
일 측면에서, 산소화 수준이 배양 동안 모니터링되고/되거나 제어된다.
적합하게는, 본 발명에 따른 비피더스균 또는 비피더스균의 발효 생성물 또는 비피더스균의 세포 용해물을 포함하는 조성물은 냉동 전 또는 후에, 세균 현탁물의 형태로, 또는 농축물의 형태로, 건조, 동결건조 또는 냉동 형태 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 어떤 형태가 사용될지라도, 주는 냉동될 수 있다.
일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 비피더스균을 포함하는 조성물은 추가의 미생물을 포함하지 않으며, 예를 들어, 추가의 프로바이오틱 세균을 포함하지 않는다.
일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어 부형제, 희석제 또는 담체와 함께인 비피더스균으로 이루어진다.
적합하게는, 본 발명에 따른 비피더스균 및/또는 비피더스균의 발효 생성물 또는 비피더스균의 세포 용해물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 적합하게는 첨가제는 조성물의 건조 동안 및/또는 조성물의 동결건조 동안 첨가될 수 있다.
일 실시 양태에서, 바람직하게는 본 발명의 조성물 및/또는 발효 생성물 중 비피더스균은 생존가능하다.
"생존가능한"이라는 용어는 미생물 (세균)이 대사적으로 활성을 갖거나 분화할 수 있음을 의미한다.
바람직한 실시 양태에서 조성물은 생존성 비피더스균을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 비피더스균 (예를 들어 생존성 세포)은 이것이 배양된 배지로부터 또는 발효 생성물로부터 단리된 후 본 발명의 비피더스균을 포함하는 조성물을 형성한다.
투여량
본 발명에 따라 사용되는 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물은 동결건조된 형태의 경우 조성물 1 g당 106 내지 1012 CFU의 세균, 그리고 더욱 구체적으로는 조성물 1 g당 108 내지 1012 CFU의 세균, 바람직하게는 조성물 1 g당 109 내지 1012 CFU의 세균을 포함할 수 있다.
적합하게는, 본 발명에 따라 사용되는 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물은 용량당 약 약 106 내지 약 1012 CFU의 비피더스균, 바람직하게는 용량당 약 108 내지 약 1012 CFU의 비피더스균의 투여량으로 투여될 수 있다. "용량당"이라는 용어는 이 양의 비피더스균이 대상체에게 일일 또는 섭취당, 바람직하게는 일일 제공됨을 의미한다. 예를 들어, 비피더스균이 식품 형태로 (예를 들어, 요구르트 형태로) 투여된다면, 요구르트는 바람직하게는 약 108 내지 1012 CFU의 비피더스균을 함유할 것이다. 그러나, 대안적으로 이러한 양의 비피더스균은, 임의의 특정 시점 내에 (예를 들어 각각 24시간의 기간) 대상체가 받은 비피더스균의 전체 양이 약 106 내지 약 1012 CFU의 비피더스균, 바람직하게는 108 내지 약 1012 CFU의 비피도박테륨 락티스 BL-04이기만 하다면, 각각이 더 적은 양의 미생물 부하로 이루어진 다수의 투여분으로 분할될 수 있다.
본 발명에 따르면, 비피더스균의 유효량은 용량당 106 CFU 이상의 미생물, 바람직하게는 용량당 약 106 내지 약 1012 CFU의 미생물, 바람직하게는 용량당 약 108 내지 약 1012 CFU일 수 있다.
일 실시 양태에서, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용되는 비피더스균은 일일 약 106 내지 약 1012 CFU의 미생물의 투여량, 바람직하게는 일일 약 108 내지 약 1012 CFU의 미생물의 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 실시 양태에서 유효량은 일일 약 106 내지 약 1012 CFU의 미생물, 바람직하게는 일일 약 108 내지 약 1012 CFU의 미생물일 수 있다.
일 실시 양태에서, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용되는 비피더스균은 일일 약 108 내지 약 1010 CFU, 바람직하게는 일일 약 1x109 내지 3x109 CFU, 예를 들어 일일 약 2x109 CFU의 미생물의 투여량으로 투여된다.
CFU는 "콜로니 형성 단위"를 나타낸다.
의약의 변경
일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 비피더스균 및/또는 비피더스균의 발효 생성물 및/또는 비피더스균의 세포 용해물로부터 유래가능한 조성물은 대상체에서 약 (예를 들어, 천식 / COPD 완화 또는 예방용 약) 섭취의 변경에 사용될 수 있다.
일 실시 양태에서, "변경시키다"라는 용어는 "감소시키다"를 의미한다.
의약의 변경 및/또는 감소는 위약 대조구와 비교하여 변경시키거나 감소시키는 것을 의미한다.
위약 대조구는 본 발명에 따른 비피더스균 및/또는 비피더스균의 발효 생성물 및/또는 비피더스균의 세포 용해물로부터 유래가능한 조성물이 투여되는 것이 아니다. 위약 대조구는 수크로스가 투여될 수 있다.
"의약"이라는 용어는 천식 및 COPD와 같은 만성 호흡기 질환의 증상의 치료 및 완화를 위한 의약을 포함할 수 있다. 이것은 하기 유형의 의약 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 흡입형 단기 작용성 베타-2 작동제 (예컨대 살부타몰), 항히스타민제, 면역조절제, 경구용 코르티코스테로이드 및 정맥내용 코르티코스테로이드.
본 발명에 따른 비피더스균 및/또는 비피더스균의 발효 생성물 및/또는 비피더스균의 세포 용해물로부터 유래가능한 조성물은 식품 제품의 형태로 또는 식품 제품으로서 투여될 수 있거나 제약상 허용가능한 조성물로서 투여될 수 있다.
추가의 미생물
본 발명의 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 비피더스균 및/또는 비피더스균의 발효 생성물 및/또는 비피더스균의 세포 용해물로부터 유래가능한 조성물은 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물, 바람직하게는 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 세균을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, '프로바이오틱 미생물'이라는 용어는 적당량으로 살아있는 것으로 (예를 들어, 생존가능한 것으로) 투여될 때 겅강 상의 이득을 숙주에게 부여하는 임의의 비-병원성 미생물을 포함하는 것으로 정의된다. 이러한 프로바이오틱 주는 일반적으로 상부의 소화관의 통과를 견디는 능력을 갖는다. 이러한 주는 비-병원성, 비-독성이며, 한편으로는 소화관에서의 상재 플로라와의 생태학적 상호작용을 통하여, 그리고 다른 한편으로는 "GALT" (소화기-연관 림프 조직(gut-associated lymphoid tissue))를 통하여 긍정적인 방식으로 면역계에 영향을 주는 그의 능력을 통하여 건강에 대한 그의 유익한 효과를 발휘한다. 프로바이오틱스의 정의에 따라, 이러한 미생물은, 충분한 수로 주어질 때, 장을 살아서 통과하여 진행하는 능력을 갖지만, 상기 미생물은 장 장벽을 횡단하지 않으며, 따라서 그의 일차 효과는 위장관의 강(lumen) 및/또는 벽에서 유도된다. 그 후 이것은 투여 기간 동안 상재 플로라의 일부를 형성한다. 이러한 콜로니화 (또는 일시적 콜로니화)는 프로바이오틱 미생물이 유익한 효과, 예컨대 플로라에 존재하는 잠재적으로 병원성인 미생물의 억제 및 장의 면역계와의 상호작용을 발휘하게 한다.
특정 실시 양태에서, 추가의 프로바이오틱 미생물은 세균, 바람직하게는 프로바이오틱 유산균 및/또는 또 다른 프로바이오틱 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스(즉, "비피도박테륨 락티스", 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04이다.
일부 실시 양태에서, 세균은 하기 속의 1가지 이상으로부터의 세균일 수 있다: 락토코커스(Lactococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 페디오코커스(Pediococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 류코노스톡(Leuconostoc), 카르노박테륨(Carnobacterium), 프로피오니박테륨(Propionibacterium), 비피도박테륨, 락토바실루스, 브레비박테륨(Brevibacterium), 및 바고코커스(Vagococcus). 일 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 추가의 프로바이오틱 미생물은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 엔테로코커스 속, 비피도박테륨 속 및 사카로마이세스 속으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 사용될 상기 추가의 미생물은 일반적으로 안전한 것으로 인정되고 바람직하게는 GRAS 승인된 미생물일 수 있다.
당업자라면 식품 및/또는 농업 산업에서 사용되고 일반적으로 인간 및/또는 동물 소비에 적합한 것으로 간주되는, 본원에 기술된 속으로부터의 미생물의 특정 종 및/또는 주를 쉽게 알 것이다.
따라서, 본 발명의 조성물은 추가의 미생물 (주)을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 추가의 미생물은 인간 및/또는 동물 소비에 적합한 것이다.
일 실시 양태에서, 상기 추가의 미생물은 락토바실루스 속 또는 비피도박테륨 속으로부터의 것이거나 이들의 혼합물이다.
게다가, 또는 대안에서, 상기 추가의 미생물은 엘. 아시도필루스(L. acidophilus) 종, 엘. 쿠르바투스(L. curvatus) 종, 엘. 람노수스(L. rhamnosus) 종, 엘. 카세이(L. casei) 종, 엘. 파라카세이(L. paracasei) 종, 엘. 살리바리우스(L. salivarius) 종, 비. 락티스 종, 비. 아니말리스 종, 비. 롱굼(B. longum) 종 및/또는 비. 비피둠(B. bifidum) 종으로부터의 주일 수 있다.
일 실시 양태에서, 상기 추가의 미생물은 엘. 아시도필루스 종, 엘. 쿠르바투스 종, 엘. 살리바리우스 종 및/또는 비. 락티스 종으로부터의 주일 수 있다.
일 실시 양태에서, 바람직하게는 상기 미생물은 스트렙토코커스 속으로부터의 것이다.
일 실시 양태에서, 바람직하게는 상기 미생물은 엔테로코커스 속으로부터의 것이다.
바람직하게는 상기 미생물은 예를 들어 비. 락티스 420 또는 비. 락티스 HN019와 같은 비. 락티스 종으로부터의 주일 수 있다.
일부 실시 양태에 있어서, 상기 추가의 미생물은 1가지 초과의 프로바이오틱 미생물 (바람직하게는 1가지 초과의 프로바이오틱 세균)의 혼합물; 1가지 초과의 비피더스균의 혼합물; 또는 1가지 이상의 프로바이오틱 미생물 (바람직하게는 프로바이오틱 세균)과 선택적으로 1가지 이상의 유산균의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합물은 비피도박테륨 spp로부터의 1가지 이상의 주 및 선택적으로 1가지 이상의 추가의 주, 예컨대 락토바실루스 spp.의 주를 포함할 수 있다. 상기 추가의 주는 젖산이 생성되게 하는 동종발효 대사를 갖는 카탈라아제-음성 주일 수 있거나, 또는 다른 미생물에 대하여 활성을 갖는, 예를 들어 락타신과 같은 박테리오신을 생성할 수 있다. 상기 추가의 미생물은 예를 들어 엘. 아시도필루스, 엘. 살리바리우스 및 엘. 쿠르바투스와 같은 락토바실루스 spp.일 수 있으며, 본 발명에 따라 사용함에 있어서 바람직하게는 그람-양성 주이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 비피더스균 및/또는 상기 추가의 주(예컨대 락토바실루스 spp., 예컨대 엘. 아시도필루스, 엘. 살리바리우스 및 엘. 쿠르바투스)는 산성 pH 조건 하에서 펩신에 대한 우수한 내성, 판크레아틴에 대한 우수한 내성 및/또는 담즙산염에 대한 우수한 내성을 갖는다.
일 실시 양태에서, 상기 추가의 주는 예를 들어 엘. 아시도필루스와 같은 락토바실루스 spp.일 수 있으며, 본 발명에 따르면 미생물, 바람직하게는 락토바실루스 spp., 예를 들어 엘. 아시도필루스일 수 있는데, 이는 "소수성", 즉, 극성 또는 비-극성 소수성 유기 용매, 예를 들어 n-데칸, 클로로포름, 헥사데칸 또는 자일렌에 대하여 강한 친화성을 갖는 것으로 설명될 수 있다. 본 발명에 따른 락토바실루스 아시도필루스는 락토바실루스 아시도필루스 PTA-4797일 수 있다. 이러한 락토바실루스 아시도필루스 주는 부다페스트 조약에 따라 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)에 프랑스 92 512 불로뉴-빌랑꾸르 세덱스 꿰 알퐁스 르 갈로 26 소재의 로디아 쉬미(Rhodia Chimie)에 의해 등록되었으며, 이것은 여기에 등록 번호 PTA-4797로 기록되어 있다.
면역계
본원에서 사용되는 바와 같이, "사이토카인"이라는 용어는 세포들 사이의 상호작용, 세포들 사이의 통신 또는 세포의 거동에 영향을 주는 세포에 의해 방출되는 작은 단백질 (대략 5 내지 20 KDa)을 나타낸다. 사이토카인은 인터류킨, 림포카인 및 세포 신호 분자, 예컨대 종양 괴사 인자 및 인터페론을 포함한다. 사이토카인 양의 변화는 체내에서 감염에 대한 염증 및 면역 반응과 같은 반응을 트리거(trigger)할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "케모카인"이라는 용어는 인근의 응답성 세포들에서의 유도된 주화성(directed chemotaxis) (유기체가 화학 자극에 응답하여 이동하는 것)을 유도하는 능력을 갖는 작은 사이토카인 유형을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "바이오마커"라는 용어는 정확하게 그리고 재현가능하게 측정될 수 있는 의학적 징후의 넓은 하위카테고리(subcategory)를 나타낸다. 이것은 환자 외부에서 관찰되는 의학적 상태의 객관적 표시로서 사용된다. 바이오마커는 정상적인 생물학적 과정, 발병 과정(pathogenic process), 또는 치료적 개입에 대한 약리학적 반응의 표시자로서 측정되고 평가될 수 있다. 사이토카인 및 케모카인 둘 모두가 바이오마커로서 사용될 수 있다. 바이오마커는 예를 들어 호흡기관에서, 비강에서, 비강 세척물에서 또는 혈액 또는 뇌척수액에서 측정될 수 있다. 바이오마커의 측정은 생체 내에서 그리고 시험관 내에서 일어날 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "조절하다"는 변화시키거나 달라지게 함을 의미한다. 면역계의 조절은 면역계의 임의의 측면의 양 또는 수준의 증가 또는 감소 또는 변화를 포함할 수 있다. 특히, 본원에서 사용되는 바와 같이, 면역계의 조절은 대조구 또는 위약과 비교하여 존재하는 사이토카인 또는 케모카인의 양을 나타낼 수 있다. 일 실시 양태에서, 사이토카인 또는 케모카인은 호흡기관, 비강, 비강 세척물 또는 혈액에 존재한다. 일 실시 양태에서, 하나 이상의 사이토카인 또는 케모카인의 양이 감소된다. 또 다른 실시 양태에서, 하나 이상의 사이토카인 또는 케모카인의 양이 영향을 받으며, 예컨대 감소된다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 면역계의 조절은 대상체에서 적어도 하나의 염증성 바이오마커의 수준을 감소시킨다. 바람직하게는 상기 바이오마커는 적어도 하나의 사이토카인 또는 케모카인을 포함한다.
바람직하게는, 사이토카인은 염증 반응을 매개하는 사이토카인이다.
바람직하게는, 케모카인은 염증 반응을 매개하는 케모카인이다.
바람직하게는 케모카인은 염증성 세포를 기도로 유인하는 염증성 케모카인이다. 이것은 IL-8, MCP-1 IP-10, GM-CSF, MIP-3알파 및 G-CSF를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는 사이토카인은 TNF-알파, IL-1베타 및 IL-6을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 사이토카인 및 케모카인은 사이토카인 및 케모카인 기능 둘 모두를 가질 수 있다. 이것은 IL-8을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 방법 및 용도는 대상체에 존재하는 적어도 하나의 바이오마커의 수준을 감소시킨다. 가장 바람직하게는, 상기 바이오마커는 케모카인 및/또는 사이토카인, 가장 바람직하게는 염증성 사이토카인 및/또는 염증성 케모카인이다. 바람직한 실시 양태에서, 사이토카인 및/또는 케모카인의 수준은 하기도에서 감소된다. 사이토카인 및/또는 케모카인은 예를 들어 기관지폐포 세척물 또는 비강 세척물로부터 측정될 수 있다. 가장 바람직하게는, 측정되는 사이토카인은 IL-8이다. 이러한 사이토카인은 염증과 연관되어 있기 때문에, IL-8의 감소된 수준은 대상체에서의 감소된 염증을 나타낸다.
바이오마커는 대상체의 어디든 존재할 수 있으며, 예를 들어 어디든, 예를 들어 호흡기관에서, 비강에서, 비강 세척물에서 또는 혈액 또는 뇌척수액에서 측정될 수 있다. 바이오마커의 측정은 생체 내에서 그리고 시험관 내에서 일어날 수 있다.
바람직하게는 본 발명에서 사이토카인 및/또는 케모카인의 감소된 수준은 감소된 호기 산화질소(exhaled Nitric Oxygen; eNO)를 초래한다. eNO의 양의 측정은 하기도에서 염증을 측정하는 데 사용될 수 있다.
가장 특히는, 본 발명의 방법 및 용도는 IL-8의 수준을 감소시킨다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 방법 및 용도는 MCP-1의 수준을 감소시킨다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 방법 및 용도는 IL-1베타의 수준을 감소시킨다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 방법 및 용도는 IL-8, MCP-1 및 IL-1베타 중 어느 하나 또는 2가지 또는 이들 전부의 수준을 감소시킨다.
IL-8은 염증성 마커이다. 이것은 천식의 특징인 기도 과민증 및 기도 리모델링에서 호중구, 림프구 및 호산구 염증을 매개하는 것으로 공지되어 있다 (문헌[Wark et al. 2002]; 문헌[Proud 2011]).
내재 면역계는 처음 4일의 감염 동안 염증성 사이토카인 및 케모카인을 생성하는 데 책임이 있다 (문헌[Proud 2011]). 이와 같이 IL-8은 내재 면역계 기능의 마커이다.
"내재 면역계"라는 용어는 사람의 유전자 구성 또는 생리학적 특성의 결과로서 자연스럽게 나타나며 이전의 감염 또는 백신 접종에서 생기지 않는 면역계의 측면을 나타낸다. 특히 본 발명의 맥락에서, 내재 면역계는 바이러스 감염에 반응하는 면역계의 측면을 포함하며, 이는 항-바이러스 방어를 시작하여 선천성 면역 세포에 알리는 사이토카인을 생성하여 적응 면역 반응을 유도한다.
적응 면역계 (또는 특이적 면역 반응)는 항체 반응 및 세포-매개 반응으로 이루어지며, 이는 각각 상이한 림프구 세포, B 세포 및 T 세포에 의해 실시된다.
적응 면역은 병원체에 대하여 특이적이고 강한 반응을 생성하며, 다양한 세포 유형을 포함한다.
분화 클러스터(Cluster of Differentiation; CD)는 상이한 세포 유형의 확인을 분류해주는 것이다.
CD 항원은 세포 표면 상에 있으며, 항체 및 유세포 분석법을 이용하여 확인될 수 있다. CD+는 항원이 존재함을 의미하며, CD-는 항원이 존재하지 않음을 의미한다.
적응 면역 반응은 림프구에 항원을 제시하는 수지상 세포 (CD3+ 세포)에 의해 개시된다.
림프구의 하위집단은 면역계의 일부인 T-헬퍼(helper) 세포 (CD3+CD4+)로 칭해진다. 이러한 세포는, 이것이 단구가 아니고 (CD14-), B-세포가 아니고 (CD19-), CD3+ CD4+일 경우 혈액으로부터 확인될 수 있다.
리노바이러스에 대하여 양성인 T-헬퍼 세포는 HRV39 특이적 펩티드 ("HRV39 특이적")가 로딩된 MHC-II 사량체를 이용하여 확인될 수 있다.
케모카인 수용체 CCR5는 T-헬퍼 세포를 혈액으로부터 호흡기관을 비롯한 감염 부위로 표적화한다.
바람직한 실시 양태에서, CD3+CD4+CD14-CD19-사량체+ 세포 ("HRV39 특이적 T-헬퍼 세포") 및 CD3+CD4+CD14-CD19-사량체+CCR5+ 세포 ("HRV39 특이적 CCR5+ T-헬퍼 세포")는 대상체로부터의 혈액 샘플로부터 확인될 수 있다.
바람직한 실시 양태에서, 본 발명의 조성물, 방법 및 용도는 위약과 비교하여 대상체에서 바이러스 특이적 T-헬퍼 세포를 증가시킨다. 가장 바람직한 실시 양태에서, 위약과 비교하여, 대상체에서 리노바이러스에 대하여 양성인 T-헬퍼 세포의 증가가 있다. 그러한 세포는 바이러스 감염 부위, 예컨대 호흡기 점막으로 이동하는 것으로 공지되어 있다. 더욱이, 그러한 세포는 미래의 리노바이러스 감염에 대하여 보호를 부여한다.
대상체
본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체”라는 용어는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 대상체는 포유류이며, 이는 예를 들어 가축 (소, 말, 돼지, 닭 및 양을 포함함), 및 인간을 포함한다. 본 발명의 일부 측면에서, 동물은 예를 들어 개 또는 고양이와 같은 반려 동물 (애완동물을 포함함)이다. 본 발명의 일부 측면에서, 대상체는 적합하게는 인간일 수 있다.
일 실시 양태에서, 대상체는 인간이다.
일 실시 양태에서, 대상체는 자성일 수 있다.
일 실시 양태에서, 대상체는 웅성일 수 있다.
일 실시 양태에서, 대상체는 아동이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "아동"이라는 용어는 16세 미만의 인간을 의미한다.
일 실시 양태에서, 대상체는 16세 이상인 인간이다.
일 실시 양태에서, 대상체는 18세 이상인 인간이다.
일 실시 양태에서, 대상체는 면역손상된(immunocompromised) 대상체가 아니다.
일 실시 양태에서, 대상체는 건강한 대상체이다.
일 실시 양태에서, 대상체는 완전히 발달하고 비-손상된 면역계를 갖는다.
일 실시 양태에서, 대상체는 만성 호흡기 질환을 앓고 있다.
일 실시 양태에서, 대상체는 천식을 앓고 있다.
추가의 실시 양태에서, 대상체는 COPD를 앓고 있다.
추가의 실시 양태에서, 대상체는 천식 또는 COPD에 민감하다. 이것은 유전적 특성, 병원체에의 노출, 독에의 노출 및 담배 연기에의 노출 중 하나 이상을 포함하는 다수의 이유로 인한 것일 수 있다.
이점
본 발명자는 놀랍게도, 비피더스균의 사용이 바이러스 효과, 특히 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 발생률, 지속 기간 및/또는 중증도를 건강한 성인에서의 위약과 비교하여 유의하게 감소시킴을 밝혀냈다. 이것은 비피더스균이 건강한 성인에 있어서 선천성 면역 반응을 조절할 수 있음을 나타낸다. 이것은 특이적 사이토카인, IL-8, IL-1베타, MCP-1의 감소에 의해 입증되었다.
더욱이, 본 발명자는 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물의 사용이 유의하게 바이러스 복제를 저해하고 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증을 완화시킴을 밝혀냈다. 이것은 만성 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 COPD의 발병 및 악화 위험을 감소시킨다.
특히, 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물의 사용은 리노바이러스 감염과 연관된 천식 및 COPD의 발병 및 악화 위험을 유의하게 감소시킨다. 이러한 질병이 이환율의 증가를 비롯한 대상체의 생활의 질에 대하여 장기적인 영향을 줄 수 있기 때문에, 본 발명은 대단히 유리하다.
놀랍게도, 본 발명자는 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물이 적응 면역계에 영향을 준다는 것을 밝혀냈다.
특히, 상기 조성물은 바이러스 감염 부위, 예컨대 호흡기 점막으로 이동하는 기능을 하는 HRV39 특이적 CCR5+ T-헬퍼 세포의 수를 증가시킨다. 상기 증가가 처음 감염된지 21일 후 관찰되었기 때문에 HRV39 특이적 CCR5+ T-헬퍼 세포의 수의 증가는 후속적인 HRV 감염에 대한 더 우수한 보호를 부여한다. HRV 감염의 감소는 만성 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 COPD의 발병 및 악화 기회를 감소시키며, 그 이유는 이러한 질환이 HRV 감염과 연관된 것으로 공지되어 있기 때문이다 (문헌[Saraya et al. 2014]).
놀랍게도, 이러한 효과는 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04의 단일 주를, 조성물 중 추가의 미생물 없이 또는 단독으로 사용하여 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 이점은 본 발명의 조성물 및 방법의 사용이 바이러스 감염의 증상의 발생률, 지속 기간 및/또는 중증도를 유의하게 감소시킨다는 것이다. 이것은 건강한 개체 및 또한 만성 호흡기 질환을 앓고 있는 개체 또는 만성 호흡기 질환에 민감한 이에게 적용된다.
본 발명자는 본원에서 관찰된 유리한 효과가 1가지 비피더스균 주를 단독으로 이용하여 수득될 수 있음을 밝혀냈다. 이것은 보충제의 제조의 간소화 및/또는 보충제의 제조 비용 및 보충제 그 자체의 비용의 절감을 비롯한 많은 이점을 초래할 수 있다.
추가의 이점은, 추가의 프로바이오틱 세균 없이 1가지 비피더스균 주가 사용될 수 있다는 것이며, 이는 이것이 보충제와 관련하여 안정성 쟁점을 단순화한다는 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 1가지 이점은 비피더스균 주 (예를 들어, 단독으로 또는 또 다른 미생물의 존재 없이)로부터 유래가능한 조성물이 안정화가 더 용이하다는 것이며 그 이유는 당업자가 1가지 초과의 세균보다는 오히려 단일 세균의 안정성에 관심이 있을 뿐이기 때문이다.
게다가 또는 대안적으로, 조성물 중 단일 세균 주의 사용은 혼합 주 조성물과 비교하여 조성물의 사용 비용(cost-in-use)의 절감의 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 상당한 추가의 이점은, 놀랍게도 본 발명에 따른 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물의 사용이 대상체, 특히 만성 호흡기 질환을 앓고 있는 대상체에서 의약 섭취를 변경시키거나 감소시키는 데 사용될 수 있음을 본 발명자가 밝혀냈다는 것이다.
약제
본 발명과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이 "약제"라는 용어는 인간용 및 수의학적 약에서 인간 및 동물 사용용의 약제를 포함한다. 게다가, 본원에서 사용되는 바와 같이 "약제"라는 용어는 치료 효과 및/또는 유익한 효과를 제공하는 임의의 물질을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약제"라는 용어는 판매 승인(Marketing Approval)을 필요로 하는 물질에 반드시 한정될 필요는 없지만, 화장품, 영양 보조 식품(nutraceutical), 식품 (예를 들어 사료 및 음료를 포함함) 및 자연 치료제에서 사용되는 물질을 포함할 수 있다.
치료
본원에서 치료에 대한 모든 언급은 완화적 및 예방적 치료를 포함함을 알아야 한다.
실질적으로 순수한 형태 및/또는
단리된
형태
일부 측면에 있어서, 본 발명에 따른 미생물 및/또는 발효 생성물 및/또는 세포 용해물은 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있거나 단리된 형태로 존재할 수 있다.
"실질적으로 순수한 형태"라는 용어는 본 발명에 따른 미생물 및/또는 발효 생성물 및/또는 세포 용해물이 높은 수준으로 존재함을 나타내기 위하여 사용된다. 미생물 및/또는 발효 생성물 및/또는 세포 용해물이 실질적으로 순수한 형태로 존재할 때, 미생물 및/또는 발효 생성물 및/또는 세포 용해물은 바람직하게는 조성물에 존재하는 주된 성분이다. 바람직하게는 이것은 30% 초과, 50% 초과, 75% 초과, 90% 초과, 또는 심지어 95% 초과의 수준으로 존재하며, 상기 수준은 고려 하의 전체 조성물에 대하여 건조 중량 / 건조 중량 기준으로 결정된다.
매우 높은 수준에서 (예를 들어, 90% 초과, 95% 초과 또는 99% 초과의 수준에서), 미생물 및/또는 발효 생성물 및/또는 세포 용해물은 "단리된" 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 생물학적 활성 물질 (폴리펩티드, 핵산 분자, 스크리닝을 통하여 확인되는/확인가능한 탄수화물, 스크리닝을 통하여 확인되는/확인가능한 지질, 스크리닝을 통하여 확인되는/확인가능한 모이어티(moiety) 등을 포함함)은 이 물질이 연관될 수 있는 하나 이상의 오염물질이 실질적으로 없는 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이것에는 하나 이상의 잠재적 오염 폴리펩티드 및/또는 핵산 분자가 실질적으로 없을 수 있다. 이것은 다른 세포 성분 (예를 들어, 세포막, 세포질 등)이 실질적으로 없는 형태로 제공될 수 있다. 조성물에 주어진 오염물질이 실질적으로 없을 때, 오염물질은 낮은 수준으로 (예를 들어, 상기에 기술된 건조 중량/건조 중량 기준으로 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 수준으로) 있다.
다른 성분과의 조합
본 발명에서 사용하기 위한 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 이의 세포 용해물은 다른 성분과 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 조합물에 관한 것이다. 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨으로부터의 것, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스로부터의 것, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 이의 세포 용해물은 본원에서 "본 발명의 조성물"로 칭해질 수 있다.
본 발명의 조합물은 본 발명의 조성물 및 동물 또는 인간 소비에 적합하고 의학적 또는 생리학적 이득을 소비자에게 제공할 수 있는 또 다른 성분을 포함한다.
본 발명의 조합물의 다른 성분은 폴리덱스트로스, 예컨대 리테세(Litesse)®, 및/또는 말토덱스트린 및/또는 락티톨을 포함한다. 이러한 다른 성분은 본 조성물에 선택적으로 첨가되어 건조 과정을 돕고 미생물의 생존성을 도울 수 있다.
다른 적합한 성분의 추가의 예는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 증점제, 겔화제, 유화제, 결합제, 결정 조절제, 감미제 (인공 감미제를 포함함), 레올로지(rheology) 조절제, 안정제, 산화방지제, 염색제, 효소, 담체, 비히클, 부형제, 희석제, 활택제, 착향제, 착색 물질, 현탁제, 붕해제, 과립화 결합제 등. 이러한 다른 성분은 천연일 수 있다. 이러한 다른 성분은 화학적 및/또는 효소적 기술의 이용에 의해 제조될 수 있다.
일 실시 양태에서, 미생물 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 세포 용해물은 캡슐화될 수 있다.
하나의 바람직한 실시 양태에서, 본 발명에서 사용하기 위한 미생물 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 세포 용해물은 하나 이상의 지질과 조합되어 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에서 사용하기 위한 미생물 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 세포 용해물은 하나 이상의 지질 미셀(micell)과 조합되어 사용될 수 있다. 지질 미셀은 단순 지질 미셀 또는 복합 지질 미셀일 수 있다.
지질 미셀은 양친매성 물질의 배향된 분자의 응집물일 수 있다.
지질 미셀은 용액을 형성하는 화학종과 용액에서 평형 상태로 존재하는 양친매성 물질의 배향된 분자의, 콜로이드 차원(colloidal dimension)의 응집물일 수 있다. 미셀은 일반적으로 전기적으로 하전되어 있다. 수성 용액에서, 미셀 응집물의 개별 분자들은 그의 극성 기가 수성 매질 쪽을 가리키고 있고 그의 소수성 모이어티가 미셀의 중심 내부로 향하고 있게 배향된다. 지질 미셀은 지질 및/또는 오일을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "증점제 또는 겔화제"라는 용어는 입자, 불혼화성 액체의 소적, 공기 또는 불용성 고형물 중 어느 하나의 이동을 늦추거나 방지함으로써 분리를 방지하는 생성물을 나타낸다. 증점은 개별 수화 분자가 점도의 증가를 야기하여서 분리를 늦출 때 일어난다. 겔화는 상기 수화 분자가 결합되어 입자를 포획하는 3차원 네트워크를 형성함으로써 입자를 고정시킬 때 일어난다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "안정제"라는 용어는 생성물 (예를 들어, 식품 제품)이 시간이 지나도 변화하지 않게 하는 성분 또는 성분들의 조합물로서 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유화제"라는 용어는 에멀젼의 분리를 방지하는 성분 (예를 들어, 식품 제품 성분)을 나타낸다. 에멀젼은 2가지 불혼화성 물질이며, 하나가 소적 형태로 존재하고 다른 것 내에 포함된 것이다. 에멀젼은 소적 또는 분산 상이 오일이고 연속 상이 물인 수중유; 또는 물이 분산 상이 되고 연속 상이 오일인 유중수로 이루어질 수 있다. 액체중가스인 폼, 및 액체중고체인 현탁물이 또한 유화제의 사용을 통하여 안정화될 수 있다. 통기가 3상 시스템에서 일어날 수 있으며, 여기서, 공기는 액체 오일에 의해 포획되고 그 후 유화제로 안정화된 응괴화 지방 결정에 의해 안정화된다. 유화제는 물에 대하여 친화성을 갖는 극성 기 (친수성) 및 오일에 유인되는 비-극성 기 (친유성)를 갖는다. 유화제는 두 물질의 계면에서 흡수되어 계면 필름을 제공하며, 이는 에멀젼을 안정화시키는 작용을 한다. 유화제의 친수성/친유성 특성은 당해 분자의 구조에 의해 영향을 받는다. 이러한 특성은 친수성/친유성 균형(hydrophilic/lipophilic balance; HLB) 값에 의해 확인된다. 저 HLB 값은 유중수 에멀젼을 안정화시키는 데 사용되는 더 큰 친유성 경향을 나타낸다. 고 HLB 값은 전형적으로 수중유 에멀젼에서 사용되는 친수성 유화제에 배정된다. 이러한 값은 단순 시스템으로부터 유도된다. 식품은 흔히 유화 특성에 영향을 주는 다른 구성 성분을 포함하기 때문에, HLB 값은 유화제 선택에 있어서 항상 신뢰가능한 가이드일 수는 없다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "결합제"라는 용어는 물리적 또는 화학적 반응을 통하여 생성물을 함께 결합시키는 구성 성분 (예를 들어, 식품 구성 성분)을 나타낸다. 예를 들어 "겔화" 동안, 물이 흡수되어 결합 효과를 제공한다. 그러나, 결합제는 다른 액체, 예컨대 오일을 흡수하여 이를 제품 내에 유지할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 결합제는 전형적으로 고체 또는 저-수분 제품, 예를 들어 하기 베이킹 제품에서 사용된다: 페이스트리, 도넛, 빵 및 기타의 것.
본원에서 사용되는 바와 같이, "결정 조절제"라는 용어는 지방 또는 물의 결정화에 영향을 주는 구성 성분 (예를 들어, 식품 구성 성분)을 나타낸다. 빙정의 안정화는 두 가지 이유로 중요하다. 첫 번째는 분리의 견지에서 제품 안정성에 직접적으로 관련된다. 제품이 냉동/해동 사이클을 더 많이 조우할수록 빙정이 더 커지게 된다. 이러한 큰 결정은 세포벽의 경우에서와 같이 천연 발생성인 생성물 구조, 또는 "일레이션(elation)"에 의해 생성되는 것을 파괴할 수 있다. 물은 더 이상 적소에서 유지되지 않기 때문에, 생성물은 해동 후 시너레시스(syneresis), 또는 처짐(weeping)을 나타낼 수 있다. 둘째로, 냉동되어 소비되는 제품의 경우, 이러한 큰 결정은 바람직하지 않은 모래 같은 입안 느낌(mouth feel)을 생성한다.
"담체" 또는 "비히클"은 화합물 투여에 적합한 물질을 의미하며, 본 기술 분야에 공지된 임의의 그러한 물질, 예를 들어, 비-독성이며 조성물의 어떠한 성분과도 해로운 방식으로 상호작용하지 않는 임의의 액체, 겔, 용매, 액체 희석제, 가용화제 등을 포함한다.
영양적으로 허용가능한 담체의 예는 예를 들어 물, 염 용액, 알코올, 실리콘, 왁스, 바셀린, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포좀, 당류, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 계면활성제, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 페트로에테르(petroethral) 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다.
부형제의 예는 미정질 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 제이인산칼슘, 글리신, 전분, 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상을 포함한다.
붕해제의 예는 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 및 특정한 복합 실리케이트 중 하나 이상을 포함한다.
과립화 결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 말토스, 젤라틴 및 아라비아 고무 중 하나 이상을 포함한다.
활택제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석 중 하나 이상을 포함한다.
희석제의 예는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함한다.
다른 성분들이 동시에 (예를 들어, 이들이 혼합물 형태로 함께 존재하거나 심지어 이들이 상이한 경로로 전달될 때에도) 또는 순차적으로 (예를 들어, 이들은 상이한 경로에 의해 전달될 수 있음) 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물이 임의의 다른 성분과 혼합될 때, 미생물은 여전히 생존가능한 채로 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "동물 또는 인간 소비에 적합한 성분"이라는 용어는 소비자에게 일반적으로 유익한 영향을 주거나 또는 영양적으로 유익할 수 있는 보충제, 대체 섬유로서 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있거나 첨가되는 화합물을 의미한다. 당해 구성 성분은 불필요한 점도를 부가하지 않고서, 겔화, 텍스처화(texturising), 안정화, 현탁, 필름 형성 및 구조화, 즙이 많은 것의 유지를 필요로 하는 매우 다양한 제품에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 당해 구성 성분은 생존성 배양물의 보관 기간 및 안정성을 향상시킬 수 있을 것이다.
성분은 프리바이오틱스, 예컨대 알기네이트, 잔탄, 펙틴, 로커스트 빈 검(locust bean gum; LBG), 이눌린, 구아 검, 갈락토-올리고당(galacto-oligosaccharide; GOS), 프룩토-올리고당(fructo-oligosaccharide; FOS), 폴리덱스트로스(즉, 리테세®), 락티톨, 락토수크로스, 대두 올리고당류, 팔라티노스, 이소말토-올리고당류, 글루코-올리고당류 및 자일로-올리고당류일 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용될 조성물의 최적의 양은 처리될 생성물 및/또는 생성물과 조성물의 접촉 방법 및/또는 이의 의도된 용도에 따라 달라질 것이다. 조성물에서 사용되는 생존성 미생물의 양은 상기 조성물을 포함하는 식품 제품의 방향, 풍미, 부드러움, 주도, 텍스처(texture), 바디(body), 입안 느낌, 점도, 구조 및/또는 관능 특성, 영양 및/또는 건강 상의 이득을 개선시키는 데 있어서 효과적이기에 충분한, 그리고 충분히 효과적인 채로 있기에 충분한 양이어야 한다. 유효성을 위한 이러한 시간 길이는 적어도 생성물의 이용 시간까지 연장되어야 한다.
농축물
본 발명에서 사용하기 위한 조성물은 농축물의 형태로 존재할 수 있다.
전형적으로, 이러한 농축물은 상당히 높은 농도의 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 세포 용해물을 포함한다.
농축물 형태의 분말, 과립 및 액체 조성물은 물로 희석되거나 물 또는 다른 적합한 희석제, 예를 들어 적절한 성장 배지, 예컨대 밀크 또는 미네랄 또는 식물 오일에 재현탁되어 사용 준비가 된 조성물을 제공할 수 있다.
농축물 형태의 본 발명의 조합물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 생성물은 농축된 형태의 조성물과 접촉된다. 바람직하게는, 생성물은 스프레이-건조되고/되거나 재현탁된 조성물과 접촉된다.
본 발명의 조성물은 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 스프레이-건조되거나 냉동-건조되는 것과 같이 건조될 수 있다.
스프레이 건조 공정을 이용한 전형적인 입자 제조 공정은 적절한 용매에 용해되는 고체 물질을 포함한다 (예를 들어, 발효 배지 중 미생물의 배양물). 대안적으로, 당해 물질은 비-용매에 현탁되거나 유화되어 현탁물 또는 에멀젼을 형성할 수 있다. 다른 구성 성분 (상기에 논의된 바와 같음) 또는 성분, 예컨대 항미생물제, 안정화제, 염색제 및 건조 공정을 보조하는 에이전트(agent) (때로 건조제로 칭해짐)가 이 단계에서 선택적으로 첨가될 수 있다.
그 후, 용액은 분무되어 소적의 미세 미스트(mist)를 형성한다. 소적은 즉각적으로 건조 챔버에 유입되며, 여기서 상기 소적은 건조 가스와 접촉한다. 용매를 소적으로부터 건조 가스 내로 증발시켜 소적을 고형화함으로써 입자를 형성한다. 그 후 입자는 건조 가스로부터 분리되고, 수집된다.
생성물
본 조성물로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 생성물이 본 발명에서 사용될 수 있다. 이것은 유제품 및 유제품-유래된 제품, 식이 보충제 및 의약품을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
예로서, 본 발명의 조성물은 소프트 드링크(soft drink), 과일 주스 또는 음료 (유청 단백질을 포함함), 헬스 티(health tea), 코코아 드링크, 밀크 드링크(milk drink), 비피더스균 제품, 유산균 드링크, 요구르트 및 드링킹 요구르트, 치즈, 아이스크림, 워터 아이스(water ice) 및 디저트, 과자, 비스킷 케이크 및 케이크 믹스, 스낵 제품, 균형(balanced) 식품 및 드링크, 과일 필링(fruit filling), 케어 글레이즈(care glaze), 초콜릿 베이커리 필링(chocolate bakery filling), 치즈 케이크향 필링(cheese cake flavoured filling), 과일향 케이크 필링, 케이크 및 도넛 아이싱(icing), 인스턴트 베이커리 필링 크림, 쿠키용 필링, 사용할 준비가 된 베이커리 필링, 감소된 칼로리의 필링, 성인 영양 음료, 산성화 대두/주스 음료, 무균/레토르트(retorted) 초콜릿 드링크, 바 믹스(bar mix), 음료용 분말, 칼슘 강화 대두/플레인(plain) 및 초컬릿 밀크, 칼슘 강화 커피 음료에 대한 구성 성분으로서 사용될 수 있다.
본 조성물은 추가로 아메리칸 치즈 소스(American cheese sauce), 입자상 및 슈레드(shredded) 치즈, 칩 딥(chip dip), 크림 치즈, 건식 블렌딩된 휩 토핑 무지방 사워 크림(whip topping fat free sour cream), 냉동/해동형 유제품 휘핑 크림, 냉동/해동형의 안정한 휘핑 토핑(whipped topping), 저지방 라이트(light) 천연 체다 치즈, 저지방 스위스 스타일 요구르트(low fat Swiss style yoghurt), 에어레이티드 프로즌 디저트(aerated frozen dessert), 하드팩 아이스크림(hard pack ice cream), 라벨 친화적인, 개선된 경제성 및 식도락의 하드팩 아이스크림, 저지방 아이스크림: 소프트 서브(soft serve), 바비큐 소스, 치즈 딥 소스, 코티지 치즈 드레싱(cottage cheese dressing), 드라이 믹스 알프레도 소스(dry mix Alfredo sauce), 믹스 치즈 소스, 드라이 믹스 토마토 소스 및 기타의 것과 같은 식품 제품에서의 구성 성분으로서 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 바람직하게는 본 발명은 요구르트 제조, 예컨대 발효 요구르트 드링크, 요구르트, 드링킹 요구르트, 치즈, 발효 크림, 밀크 기반 디저트 및 기타의 것과 관련하여 사용될 수 있다.
적합하게는, 본 조성물은 추가로 치즈 응용, 고기 응용, 또는 보호성 배양물을 포함하는 응용 중 하나 이상에서 구성 성분으로서 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 식품 또는 식품 구성 성분의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 본 발명에 따른 조성물을 또 다른 식품 구성 성분과 혼합하는 단계를 포함한다.
유리하게는, 본 발명은 본 발명의 조성물 (및 선택적으로 다른 성분/구성 성분)과 접촉된 생성물에 관한 것이며, 여기서, 본 조성물은 생성물의 영양 및/또는 건강상의 이득을 개선시킬 수 있는 양으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "접촉된"이라는 용어는 본 발명의 조성물의 생성물에의 간접적 또는 직접적 적용을 나타낸다. 사용될 수 있는 적용 방법의 예는 생성물을 본 조성물을 포함하는 물질에서 처리하는 것, 본 조성물을 생성물과 혼합함에 의한 직접적 적용, 본 조성물의 생성물 표면에의 스프레이 또는 생성물을 본 조성물의 제제 내에 침지시키는 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 생성물이 식료품일 경우, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 이 생성물과 혼합된다. 대안적으로, 본 조성물은 식료품의 에멀젼 또는 미가공 재료(raw ingredient)에 포함될 수 있다. 추가의 대안에서 본 조성물은 시즈닝(seasoning), 글레이즈(glaze), 착색제 혼합물 등으로서 적용될 수 있다.
일부 응용에 있어서, 조성물은 영향을 받는/처리되는 생성물의 표면 상에서 이용가능해지게 하거나 상기 표면에 대하여 이용가능해지게 하는 것이 중요하다. 이것은 조성물이 하기의 유리한 특성들 중 하나 이상을 부여하게 한다: 영양 및/또는 건강상의 이득.
본 발명의 조성물은 제어된 양의 생존성 미생물이 생성물에 산재하도록, 상기 생성물을 상기 미생물로 코팅하도록, 및/또는 상기 생성물이 상기 미생물에 함침되도록 적용될 수 있다.
식품
본 발명의 조성물은 식품으로서 또는 식품의 제조에서 사용될 수 있다. 여기서, "식품"이라는 용어는 넓은 의미로 사용되며, 인간용 식품과, 동물용 식품(즉, 사료)을 포함한다. 바람직한 측면에서, 식품은 인간 소비용이다.
식품은 용도 및/또는 적용 방식 및/또는 투여 방식에 따라 용액의 형태로 또는 고체로서 존재할 수 있다.
기능성 식품과 같은 식품으로서 또는 이의 제조에서 사용될 때, 본 발명의 조성물은 하기 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: 영양적으로 허용가능한 담체, 영양적으로 허용가능한 희석제, 영양적으로 허용가능한 부형제, 영양적으로 허용가능한 아쥬반트, 영양적 활성 성분.
바람직하게는, 본 조성물은 밀크 또는 수크로스 강화 밀크 또는 수크로스 및/또는 말토스를 포함하는 배지의 발효에 사용되며, 여기서, 조성물의 모든 성분(즉, 본 발명에 따른 상기 미생물)을 포함하는 생성된 배지는 예를 들어 106 내지 1010 cfu의 일일 용량을 제공하는 최종 생성물에서의 농도와 같은 적합한 농도로 요구르트 밀크에 구성 성분으로서 첨가될 수 있다. 본 발명에 따른 미생물은 요구르트의 발효 전 또는 후에 사용될 수 있다.
일부 측면에 있어서, 본 발명에 따른 미생물 또는 본 발명에 따른 조성물은 동물 사료, 예컨대 가축 사료, 특히 가금류 (예컨대 닭) 사료, 또는 애완동물 사료로서 또는 이의 제조에서 사용된다.
식품 구성 성분
본 발명의 조성물은 식품 구성 성분 및/또는 사료 구성 성분으로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "식품 구성 성분" 또는 "사료 구성 성분"이라는 용어는 영양 보충제로서 기능성 식품 또는 식료품인 제형 또는 이것에 첨가될 수 있는 제형을 포함한다.
식품 구성 성분은 용도 및/또는 적용 방식 및/또는 투여 방식에 따라 용액의 형태로 또는 고체로서 존재할 수 있다.
식품 보충제
본 발명의 조성물은 식이 보충제와 같은 식품 보충제일 수 있거나 이러한 식품 보충제에 첨가될 수 있다.
기능성 식품
본 발명의 조성물은 기능성 식품일 수 있거나 기능성 식품에 첨가될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "기능성 식품"이라는 용어는 영양적 효과를 제공할 수 있을 뿐만 아니라 추가의 유익한 효과를 소비자에게 전달할 수도 있는 식품을 의미한다.
따라서, 기능성 식품은 순수한 영양적 효과 이외의 특정한 기능(예를 들어, 의학적 또는 생리학적 이득)을 식품에게 부여하는 성분 또는 구성 성분 (예컨대 본원에 기술된 것)이 포함된 보통의 식품이다.
기능성 식품의 법적 정의는 없지만, 이 분야에서 관심을 갖고 있는 대부분의 단체는 이것이 기본적인 영양적 효과를 넘어서는 특정한 건강상의 효과를 갖는 것으로 마케팅되는 식품이라는 것에 동의한다.
일부 기능성 식품은 영양 보조 식품이다. 여기서, "영양 보조 식품"이라는 용어는 영양적 효과 및/또는 맛의 만족을 제공할 수 있을 뿐만 아니라 치료 효과 (또는 다른 유익한 효과)도 소비자에게 전달할 수 있는 식품을 의미한다. 영양 보조 식품은 식품과 의약 사이의 전통적인 경계선을 넘는다.
프로바이오틱
일부 응용에 있어서, 본 발명의 조성물 중 생존성 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04는 프로바이오틱 배양 효과를 발휘할 수 있을 것으로 생각된다. 본 발명의 조성물에 추가의 프로바이오틱 및/또는 프리바이오틱스를 첨가하는 것이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 여기서, 프리바이오틱은 "1가지의 또는 제한된 수의 유익균의 성장 및/또는 활성을 선택적으로 촉진함으로써 숙주에 유익하게 영향을 주는 비-소화성 식품 구성 성분"이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "프로바이오틱 배양물"이라는 용어는, 예를 들어, 충분한 수로 섭취되거나 국소 적용될 때, 숙주 유기체에 유익하게 영향을 주는, 즉, 1가지 이상의 입증가능한 건강상의 이득을 숙주 유기체에 부여함으로써 그렇게 하는 살아있는 미생물 (예를 들어 세균 또는 효모를 포함함)로 정의된다. 프로바이오틱스는 하나 이상의 점막 표면에서 미생물 균형을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 점막 표면은 장, 요로, 호흡기관 또는 피부일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "프로바이오틱"이라는 용어는 면역계의 유익한 분지(branch)를 촉진할 수 있고 이와 동시에 점막 표면, 예를 들어 소화관에서의 염증 반응을 감소시킬 수 있는 살아있는 미생물을 또한 포함한다.
프로바이오틱 섭취의 하한치 또는 상한치는 없지만, 매일 용량으로서 적어도 106 내지 1012, 바람직하게는 적어도 106 내지 1010, 바람직하게는 108 내지 109 cfu가 숙주 유기체, 예컨대 인간에 있어서 유익한 건강상의 효과를 달성하기에 충분한 것으로 제안되었다.
본 발명에 따른 미생물이 가질 수 있는 프로바이오틱 효과에 더하여, 조성물과 함께 조합물 형태로 포함될 수 있는 다른 화합물로서 프리바이오틱스를 제공하는 것이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 조성물을 포함하는 조합물의 프리바이오틱 성분은 대장에서의 느린 발효를 특징으로 한다. 그러한 프리바이오틱스는 소화관 플로라, 구체적으로, 장애, 특히 장암 및 궤양성 대장염에 특히 취약한 소화관 영역인 결장의 좌측의 소화관 플로라에 긍정적인 영향을 발휘할 수 있다.
전형적으로 프리바이오틱스는 상부 소화관에서 분해되지 않거나 흡수되지 않는 비-소화성 탄수화물 (올리고당류 또는 다당류) 또는 당 알코올이다. 상업적 제품에서 사용되고 본 발명에 따라 유용한 공지된 프리바이오틱스는 이눌린(프룩토-올리고당, 또는 FOS) 및 갈락토-올리고당류(GOS) 및 트랜스갈락토-올리고당류(TOS)를 포함한다. 다른 적합한 프리바이오틱스는 팔라티노스올리고당, 대두 올리고당, 겐티오올리고당, 자일로올리고머, 비-분해성 전분, 락토사카로스, 락툴로스, 락티톨, 말티톨, 폴리덱스트로스(즉, 리테세®) 등을 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 이의 세포 용해물과 프리바이오틱의 조합물에 관한 것이다.
프리바이오틱은 본 발명에 따른 미생물 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 이의 세포 용해물과 동시에 (예를 들어, 이와 함께인 혼합물 형태로 또는 동일하거나 상이한 경로로 동시에 전달됨) 또는 순차적으로 (예를 들어 동일하거나 상이한 경로에 의해) 투여될 수 있다.
신바이오틱스
(
synbiotics
)
본 발명은 또한 본 발명의 조성물과 함께 조합물 형태인 구성 성분으로서의 프리바이오틱스 및 프로바이오틱스 둘 모두의 사용을 고려하는데, 이는 조합될 때 신바이오틱스가 된다. 이것의 목적은 유익한 세균의 효과들의 조합과 신체 자체의 유익한 세균의 촉진이다. 그러한 혼합물의 개발 및 소비의 높은 잠재력이 있으며, 그 이유는 이들 중 일부가 강력한 상승작용적 영양 및/또는 건강 효과를 잘 나타낼 수 있기 때문이다.
따라서, 본 발명의 조성물은 신바이오틱 효과를 소비자에게 제공할 수 있는 상이한 성분들을 함유하도록 특별하게 설계될 수 있다.
의약품
본 발명의 조성물은 의약품으로서 또는 의약품의 제조에서 사용될 수 있다. 여기서, "의약품"이라는 용어는 넓은 의미로 사용되며, 인간용 의약품과, 동물용 의약품(즉, 수의학적 응용)을 포함한다. 바람직한 측면에서, 의약품은 인간 사용용 및/또는 축산업용이다.
의약품은 치료 목적을 위한 것일 수 있는데, 이는 사실상 치유적이거나, 완화적이거나 예방적일 수 있다. 의약품은 심지어 진단 목적을 위한 것일 수 있다.
의약품으로서 또는 의약품의 제조에서 사용될 때, 본 발명의 조성물은 하기 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다: 제약상 허용가능한 담체, 제약상 허용가능한 희석제, 제약상 허용가능한 부형제, 제약상 허용가능한 아쥬반트, 제약상 활성 성분.
의약품은 용도 및/또는 적용 방식 및/또는 투여 방식에 따라 용액의 형태로 또는 고체로서 존재할 수 있다.
약제 성분
본 발명의 미생물은 약제 성분으로서 사용될 수 있다. 여기서, 조성물은 유일한 활성 성분일 수 있거나 이것은 다수의(즉, 2가지 이상의) 활성 성분들 중 적어도 하나일 수 있다.
약제 성분은 용도 및/또는 적용 방식 및/또는 투여 방식에 따라 용액의 형태로 또는 고체로서 존재할 수 있다.
형태
본 발명의 미생물 및/또는 이의 발효 생성물 및/또는 이의 세포 용해물은, 단독일 때이든지 다른 성분 또는 구성 성분과 조합되어 존재할 때이든지 간에 임의의 적합한 형태로 사용될 수 있다. 이와 마찬가지로 본 발명의 조성물 및 다른 성분 및/또는 구성 성분 (즉, 식품 구성 성분, 기능성 식품 구성 성분 또는 의약품 구성 성분과 같은 구성 성분)을 포함하는 조합물이 임의의 적합한 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 미생물 또는 본 발명의 조성물은 고체 또는 액체 제제 또는 이의 대안의 형태로 사용될 수 있다. 고체 제제의 예는 정제, 캡슐, 가루약, 과립 및 산제 (이는 습윤가능하거나, 스프레이 건조되거나 냉동 건조될 수 있음)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 액체 제제의 예는 수성, 유기 또는 수성-유기 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
형태의 적합한 예는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 즉시 방출 응용, 지연 방출 응용, 조절 방출 응영, 지속 방출 응용, 펄스형 방출 응용 또는 제어 방출 응용을 위한, 정제, 알약, 캡슐, 포낭(ovule), 용액 또는 현탁액 (이는 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있음).
예로서, 본 발명의 조성물이 정제 형태(예컨대 기능성 성분으로 사용하기 위한 것)로 사용될 경우, 정제는 하기 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다: 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 제2인산칼슘 및 글리신; 붕해제, 예컨대 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 및 특정한 복합 실리케이트; 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 고무(acacia); 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
형태의 제조에 사용하기 위한 영양적으로 허용가능한 담체의 예는 예를 들어 물, 염 용액, 알코올, 실리콘, 왁스, 바셀린, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포좀, 당류, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 계면활성제, 규산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 페트로에테르(petroethral) 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다.
형태에 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르에 있어서, 본 발명의 조성물은 다양한 감미제 또는 착향제, 착색 물질 또는 염색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예컨대 물, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합물과 조합될 수 있다.
형태는 또한 젤라틴 캡슐; 섬유 캡슐, 섬유 정제 등; 또는 심지어 섬유 음료를 포함할 수 있다.
추가의 예로는 예를 들어 크림의 형태가 있다. 일부 측면에서, 미생물 및/또는 이의 대사 산물은 예를 들어 제약 크림 및/또는 화장품 크림, 예컨대 선크림(sun cream) 및/또는 애프터선크림(after-sun cream)에 포함될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명에 따른 조성물은 에어로졸 형태로, 예를 들어 코 스프레이로, 예를 들어 호흡기관에의 투여용으로 투여될 수 있다.
이제 본 발명의 측면을 넘버링된 단락에 의해 설명할 것이다.
1. 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하는 데 사용하기 위한, 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물.
2. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04) 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 유산균, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL04)의 발효 생성물 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 유산균, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL04)의 세포 용해물을 포함하는 조성물인, 파라그라프 1에 따른 용도를 위한 조성물.
3. 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 주는 것은 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화를 포함하는, 파라그라프 1 또는 파라그라프 2에 따른 용도를 위한 조성물.
4. 상기 바이러스는 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스, 바람직하게는 적어도 인간 리노바이러스(HRV) 중 1가지 이상인, 파라그라프 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
5. 면역계의 조절은 대상체에서 바이오마커 수준을 조절하며, 바람직하게는 대상체에서 바이오마커 수준을 감소시키는, 파라그라프 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
6. 상기 바이오마커는 사이토카인 및/또는 케모카인인, 파라그라프 5에 따른 용도를 위한 조성물.
7. 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1인, 파라그라프 5 내지 6 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
8. 면역계의 조절은 내재 면역계, 적응 면역계 또는 이들 둘 모두의 조절을 포함하는, 파라그라프 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
9. 면역계의 조절은 바이러스 특이적 T-헬퍼 세포의 수를 증가시키는, 파라그라프 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
10. 면역계의 조절은 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1의 수준을 감소시키는, 파라그라프 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
11. 대상체는 인간 대상체인, 파라그라프 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
12. 대상체는 인간 아동인, 파라그라프 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
13. 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 주는 것은 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화를 포함하며, 하기로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함하는 바이러스 감염의 증상의 완화를 야기하는, 파라그라프 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물: 호흡기 염증, 목아픔, 재채기, 코막힘, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침.
14. 용도는 예방적인 것인, 전술한 단락들 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
15. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 일일 108 내지 1012 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되며, 바람직하게는 상기 조성물은 일일 대략 2 x 109 CFU의, 또는 일일 2 x 109 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 전술한 단락들 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
16. 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물을 포함하는, 전술한 단락들 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
17. 상기 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 엔테로코커스 속, 또 다른 비피더스균 및 사카로마이세스(Saccharomyces) 속으로부터 선택되는, 파라그라프 16에 따른 용도를 위한 조성물.
18. 의약, 식품 제품 또는 식이 보충제인, 전술한 단락들 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
19. 상기 세균은 식이 보충제로서 제형화되는, 전술한 단락들 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
20. 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하는 방법으로서, 상기 대상체에게 투여되고/되거나 상기 대상체에 의해 섭취될 조성물의 사용 단계를 포함하고; 상기 조성물은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능하고; 바람직하게는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04) 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 발효 생성물 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 세포 용해물을 포함하는 조성물이고/이거나; 바람직하게는 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 주는 것이 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화를 포함하는, 방법.
21. 상기 바이러스는 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스인, 파라그라프 20에 따른 방법.
22. 상기 바이러스는 리노바이러스, 바람직하게는 인간 리노바이러스(HRV)인, 파라그라프 20에 따른 방법.
23. 면역계의 조절은 대상체에서 바이오마커 수준을 조절하며, 바람직하게는 대상체에서 바이오마커 수준을 감소시키는, 파라그라프 20 내지 22 중 어느 하나에 따른 방법.
24. 상기 바이오마커는 사이토카인 및/또는 케모카인인, 파라그라프 23에 따른 방법.
25. 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1인, 파라그라프 23 내지 24 중 어느 하나에 따른 방법.
26. 면역계의 조절은 내재 면역계, 적응 면역계 또는 이들 둘 모두의 조절을 포함하는, 파라그라프 20 내지 25 중 어느 하나에 따른 방법.
27. 면역계의 조절은 바이러스 특이적 T-헬퍼 세포의 수를 증가시키는, 파라그라프 20 내지 26 중 어느 하나에 따른 방법.
28. 면역계의 조절은 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1의 수준을 감소시키는, 파라그라프 20 내지 27 중 어느 하나에 따른 방법.
29. 대상체는 인간 대상체인, 파라그라프 20 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법.
30. 대상체는 인간 아동인, 파라그라프 20 내지 29 중 어느 하나에 따른 방법.
31. 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화는 하기로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함하는 바이러스 감염의 증상의 완화를 야기하는, 파라그라프 20 내지 30 중 어느 하나에 따른 방법: 호흡기 염증, 목아픔, 재채기, 코막힘, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침.
32. 예방적인 것인 파라그라프 20 내지 31 중 어느 하나에 따른 방법.
33. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 일일 108 내지 1012 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 20 내지 32 중 어느 하나에 따른 방법.
34. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 일일 대략 2x109 CFU의 또는 일일 2x109 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 33에 따른 방법.
35. 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물을 투여하고/하거나 섭취하는 단계를 포함하는, 파라그라프 20 내지 34 중 어느 하나에 따른 방법.
36. 상기 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 엔테로코커스 속, 또 다른 비피더스균 및 사카로마이세스 속으로부터 선택되는, 파라그라프 35에 따른 방법.
37. 조성물을 약제, 식품 제품 또는 식이 보충제로 제형화하는, 파라그라프 20 내지 36 중 어느 하나에 따른 방법.
38. 조성물을 식이 보충제로 제형화하는, 파라그라프 20 내지 37 중 어느 하나에 따른 방법.
39. 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하기 위한 조성물의 제조에 있어서의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물의 용도 (여기서, 바람직하게는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04) 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 발효 생성물 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 세포 용해물을 포함하는 조성물이고/이거나; 바람직하게는 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 주는 것은 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화를 포함함).
40. 상기 바이러스는 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스인, 파라그라프 39에 따른 용도.
41. 상기 바이러스는 리노바이러스, 바람직하게는 인간 리노바이러스(HRV)인, 파라그라프 39에 따른 용도.
42. 면역계의 조절은 대상체에서 바이오마커 수준을 조절하며, 바람직하게는 대상체에서 바이오마커 수준을 감소시키는, 파라그라프 39 내지 41 중 어느 하나에 따른 용도.
43. 상기 바이오마커는 사이토카인 및/또는 케모카인인, 파라그라프 42에 따른 용도.
44. 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1인, 파라그라프 39 내지 43 중 어느 하나에 따른 용도.
45. 면역계의 조절은 내재 면역계, 적응 면역계 또는 이들 둘 모두의 조절을 포함하는, 파라그라프 39 내지 44 중 어느 하나에 따른 용도.
46. 면역계의 조절은 바이러스 특이적 T-헬퍼 세포의 수를 증가시키는, 파라그라프 39 내지 45 중 어느 하나에 따른 용도.
47. 면역계의 조절은 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1의 수준을 감소시키는, 파라그라프 39 내지 46 중 어느 하나에 따른 용도.
48. 대상체는 인간 대상체인, 파라그라프 39 내지 47 중 어느 하나에 따른 용도.
49. 대상체는 인간 아동인, 파라그라프 39 내지 48 중 어느 하나에 따른 용도.
50. 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화는 하기로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함하는 바이러스 감염의 증상의 완화를 야기하는, 파라그라프 39 내지 49 중 어느 하나에 따른 용도: 호흡기 염증, 목아픔, 재채기, 코막힘, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침.
51. 예방적인 것인 파라그라프 39 내지 50 중 어느 하나에 따른 용도.
52. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)을 포함하는 조성물은 일일 108 내지 1012 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 39 내지 51 중 어느 하나에 따른 용도.
53. 상기 조성물은 일일 대략 2x109 CFU의 또는 일일 2x109 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 52에 따른 용도.
54. 조성물은 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물을 포함하는, 파라그라프 39 내지 53 중 어느 하나에 따른 용도.
55. 상기 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 엔테로코커스 속, 또 다른 비피더스균 및 사카로마이세스 속으로부터 선택되는, 파라그라프 54에 따른 용도.
56. 상기 조성물은 약제, 식품 제품 또는 식이 보충제인, 파라그라프 39 내지 55 중 어느 하나에 따른 용도.
57. 상기 세균은 식이 보충제로 제형화되는, 파라그라프 39 내지 56 중 어느 하나에 따른 용도.
58. 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물 (여기서, 바람직하게는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04) 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 발효 생성물 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 세포 용해물을 포함하는 조성물임).
59. 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험은 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌에 의한; 바람직하게는 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화에 의한 면역계의 조절로 인하여 감소되는, 파라그라프 58에 따른 용도를 위한 조성물.
60. 상기 만성 호흡기 질환은 천식 및/또는 COPD인, 파라그라프 58 또는 59에 따른 용도를 위한 조성물.
61. 상기 바이러스는 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스인, 파라그라프 58 내지 60 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
62. 상기 바이러스는 리노바이러스, 바람직하게는 인간 리노바이러스(HRV)인, 파라그라프 61에 따른 용도를 위한 조성물.
63. 면역계의 조절은 대상체에서 바이오마커 수준을 조절하며, 바람직하게는 대상체에서 바이오마커 수준을 감소시키는, 파라그라프 59 내지 62 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
64. 상기 바이오마커는 사이토카인 및/또는 케모카인인, 파라그라프 63에 따른 용도를 위한 조성물.
65. 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1인, 파라그라프 63 내지 64 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
66. 면역계의 조절은 내재 면역계, 적응 면역계 또는 이들 둘 모두의 조절을 포함하는, 파라그라프 59 내지 65 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
67. 면역계의 조절은 바이러스 특이적 T-헬퍼 세포의 수를 증가시키는, 파라그라프 59 내지 66 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
68. 면역계의 조절은 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1의 수준을 감소시키는, 파라그라프 59 내지 67 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
69. 대상체는 인간 대상체인, 파라그라프 58 내지 68 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
70. 대상체는 인간 아동인, 파라그라프 58 내지 69 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
71. 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화는 하기로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함하는 바이러스 감염의 증상의 완화를 야기하는, 파라그라프 58 내지 70 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물: 호흡기 염증, 목아픔, 재채기, 코막힘, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침.
72. 용도는 예방적인 것인, 파라그라프 58 내지 71 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
73. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 일일 108 내지 1012 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 58 내지 72 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
74. 일일 대략 2 x 109 CFU의 또는 일일 2 x 109 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 73에 따른 용도를 위한 조성물.
75. 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물을 포함하는, 파라그라프 58 내지 74 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
76. 상기 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 엔테로코커스 속, 또 다른 비피더스균 및 사카로마이세스 속으로부터 선택되는, 파라그라프 75에 따른 용도를 위한 조성물.
77. 약제, 식품 제품 또는 식이 보충제인, 파라그라프 58 내지 76 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
78. 상기 세균은 식이 보충제로 제형화되는, 파라그라프 58 내지 77 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 조성물.
79. 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물의 상기 대상체에의 투여 및/또는 상기 대상체에 의한 섭취 단계를 포함하며; 바람직하게는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 상기 조성물은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04) 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 발효 생성물 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 세포 용해물을 포함하는 조성물인, 방법.
80. 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험은 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌에 의한 면역계의 조절로 인하여 감소되며; 바람직하게는 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 주는 것은 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화를 포함하는, 파라그라프 79에 따른 방법.
81. 상기 만성 호흡기 질환은 천식 및/또는 COPD인, 파라그라프 79 또는 80에 따른 방법.
82. 상기 바이러스는 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스인, 파라그라프 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 방법.
83. 상기 바이러스는 리노바이러스, 바람직하게는 인간 리노바이러스(HRV)인, 파라그라프 82에 따른 방법.
84. 면역계의 조절은 대상체에서 바이오마커 수준을 조절하며, 바람직하게는 대상체에서 바이오마커 수준을 감소시키는, 파라그라프 80 내지 83 중 어느 하나에 따른 방법.
85. 상기 바이오마커는 사이토카인 및/또는 케모카인인, 파라그라프 84에 따른 방법.
86. 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1인, 파라그라프 84 내지 85 중 어느 하나에 따른 방법.
87. 면역계의 조절은 내재 면역계, 적응 면역계 또는 이들 둘 모두의 조절을 포함하는, 파라그라프 80 내지 86 중 어느 하나에 따른 방법.
88. 면역계의 조절은 바이러스 특이적 T-헬퍼 세포의 수를 증가시키는, 파라그라프 80 내지 87 중 어느 하나에 따른 방법.
89. 면역계의 조절은 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1의 수준을 감소시키는, 파라그라프 80 내지 88 중 어느 하나에 따른 방법.
90. 대상체는 인간 대상체인, 파라그라프 79 내지 89 중 어느 하나에 따른 방법.
91. 대상체는 인간 아동인, 파라그라프 79 내지 90 중 어느 하나에 따른 방법.
92. 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화는 하기로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함하는 만성 호흡기 질환의 증상의 완화를 야기하는, 파라그라프 79 내지 91 중 어느 하나에 따른 방법: 호흡기 염증, 목아픔, 재채기, 코막힘, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침.
93. 예방적인 것인 파라그라프 79 내지 92 중 어느 하나에 따른 방법.
94. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 일일 108 내지 1012 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 79 내지 93 중 어느 하나에 따른 방법.
95. 상기 조성물을 일일 대략 2 x 109 CFU의 또는 일일 2 x 109 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화하는, 파라그라프 94에 따른 방법.
96. 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물의 투여 또는 섭취 단계를 포함하는, 파라그라프 79 내지 95 중 어느 하나에 따른 방법.
97. 상기 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 엔테로코커스 속, 또 다른 비피더스균 및 사카로마이세스 속으로부터 선택되는, 파라그라프 96에 따른 방법.
98. 조성물을 약제, 식품 제품 또는 식이 보충제로 제형화하는, 파라그라프 79 내지 97 중 어느 하나에 따른 방법.
99. 조성물을 식이 보충제로 제형화하는, 파라그라프 79 내지 98 중 어느 하나에 따른 방법.
100. 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을 감소시키기 위한 조성물의 제조에 있어서의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물의 용도 (여기서, 바람직하게는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 상기 조성물은 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04) 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 발효 생성물 및/또는 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 세포 용해물을 포함하는 조성물임).
101. 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험은 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌에 의한 면역계의 조절로 인하여 감소되며; 바람직하게는 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 주는 것은 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화를 포함하는, 파라그라프 100에 따른 용도.
102. 상기 만성 호흡기 질환은 천식 및/또는 COPD인, 파라그라프 100 또는 101에 따른 용도.
103. 상기 바이러스는 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 또는 호흡기 세포융합 바이러스인, 파라그라프 100 내지 102 중 어느 하나에 따른 용도.
104. 상기 바이러스는 리노바이러스, 바람직하게는 인간 리노바이러스(HRV)인, 파라그라프 103에 따른 용도.
105. 면역계의 조절은 대상체에서 바이오마커 수준을 조절하며, 바람직하게는 대상체에서 바이오마커 수준을 감소시키는, 파라그라프 101 내지 104 중 어느 하나에 따른 용도.
106. 상기 바이오마커는 사이토카인 및/또는 케모카인인, 파라그라프 105에 따른 용도.
107. 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1인, 파라그라프 105 내지 106 중 어느 하나에 따른 용도.
108. 면역계의 조절은 내재 면역계, 적응 면역계 또는 이들 둘 모두의 조절을 포함하는, 파라그라프 101 내지 107 중 어느 하나에 따른 용도.
109. 면역계의 조절은 바이러스 특이적 T-헬퍼 세포의 수를 증가시키는, 파라그라프 101 내지 108 중 어느 하나에 따른 용도.
110. 면역계의 조절은 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1의 수준을 감소시키는, 파라그라프 101 내지 109 중 어느 하나에 따른 용도.
111. 대상체는 인간 대상체인, 파라그라프 100 내지 110 중 어느 하나에 따른 용도.
112. 대상체는 인간 아동인, 파라그라프 100 내지 111 중 어느 하나에 따른 용도.
113. 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화는 하기로 이루어진 군 중 하나 이상을 포함하는 만성 호흡기 질환의 증상의 완화를 야기하는, 파라그라프 100 내지 112 중 어느 하나에 따른 용도: 호흡기 염증, 목아픔, 재채기, 코막힘, 콧물, 기침, 흉부 울혈을 동반한 기침 및 천명을 동반한 기침.
114. 예방적인 것인 파라그라프 100 내지 113 중 어느 하나에 따른 용도.
115. 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)으로부터 유래가능한 조성물은 일일 108 내지 1012 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화되는, 파라그라프 100 내지 114 중 어느 하나에 따른 용도.
116. 상기 조성물을 일일 대략 2 x 109 CFU의 또는 일일 2 x 109 CFU의 비피더스균 (바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04)의 용량으로 제형화하는, 파라그라프 115에 따른 용도.
117. 조성물은 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물을 포함하는, 파라그라프 100 내지 116 중 어느 하나에 따른 용도.
118. 상기 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱 미생물은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 엔테로코커스 속, 또 다른 비피도박테륨 및 사카로마이세스 속으로부터 선택되는, 파라그라프 117에 따른 용도.
119. 상기 조성물은 약제, 식품 제품 또는 식이 보충제인, 파라그라프 100 내지 118 중 어느 하나에 따른 용도.
120. 상기 세균은 식이 보충제로 제형화되는, 파라그라프 100 내지 119 중 어느 하나에 따른 용도.
121. 조성물 또는 방법 또는 용도로서, 상기 조성물은 또한 항미생물제, 안정화제, 염색제 및 건조제 중 1가지 이상을 포함하거나 이로 이루어진, 조성물 또는 방법 또는 용도.
122. 실시예 및 도면을 참조로 하여 일반적으로 본원에 교시된 바와 같은 방법, 용도 또는 조성물.
도면
도 1은 실시예 1의 연구 내내 대상체의 흐름을 상술하는 플로 차트(Flow Chart)를 나타낸다.
도 2는 단지 리노바이러스 감염된 대상체 하위세트에서의 IL8 수준에 대한 비강 세척물의 분석을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 3은 비강 세척액 사이토카인 분석을 나타내는 그래프를 나타낸다. G-CSF (A), IL-1베타 (B), IL-6 (C), IP-10 (D), 및 MCP-1 (E)에 대한 제0일 및 제4일에서의 사이토카인의 반응. 적색 선 (실선)은 제0일 내지 제4일의 사이토카인 반응의 평균 궤적을 확인해 준다.
도 4는 제1 연구일, 제2 연구일, 제3 연구일, 제4 연구일 및 제5 연구일에서의 리노바이러스 역가 부하를 나타내는 그래프를 나타낸다. 원은 기하 평균 리노바이러스 바이러스 부하 개산치를 확인해 주고, 수직선은 95% 신뢰 구간을 확인해 준다.
도 5는 바이러스 배출(shedding)까지의 시간을 나타내는 그래프를 나타낸다. 
로 표시된 선은 프로바이오틱군이며, 
로 표시된 그 위의 선은 위약군이다.
도 6은 HRV39-특이적 CCR5+ T-헬퍼 세포의 변화 배수를 나타낸다.
도 7은 제56일에서의 마우스의 표현형 (대조군 대 프로바이오틱군)을 나타낸다.
도 8은 마우스의 폐에서의 플루(Flu) 역가 (대조군 대 프로바이오틱군)를 나타낸다.
도 9는 기관지폐포 세척물("BALF")에서의 림프구의 카운트 및 비율을 나타낸다.
도 10은 BALF에서의 대식 세포의 카운트 및 비율을 나타낸다.
실시예
본 발명을 하기 실시예를 참고하여 추가로 설명한다.
실시예
1 - 건강한 성인에서의
BL
-04의 사용
연구 설계 및 흐름
건강한 성인 지원자를 임상 연구 프로토콜에 따라 선발하여 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에 참여시켰다. 프로바이오틱 Bl-04 또는 위약을 인간 리노바이러스(HRV)의 비강내 접종 전 28일 동안 투여하였다. 비강 세척물을 감염 후 5일까지 매일 취하여 바이러스 부하 및 염증 마커 IL-8을 분석하였다.
이 연구는 리노바이러스 감염 실험에 대한 숙주의 반응에 대한 경구 섭취 프로바이오틱의 영향을 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험이었다. 바이러스 챌린지일(challenge day)은 제0 연구일이었다. 기준선 혈액 및 비강 세척 시편을 수집한 후 제-28 연구일에 Bl-04 또는 위약에서 청장년 지원자를 시작하였다. 대상체에게 연구용 생성물의 하나의 사세(sachet)를 매일 소비하도록 지시하고, 상기 대상체를 제-21 연구일, 제-14 연구일 및 제-7 연구일에 연구 센터에서 관찰하여 연구용 생성물을 재공급하고 순응도를 보장하였다. 연구용 생성물의 소비를 제5 연구일까지 계속하였다.
제0 연구일에, 바이러스 접종 전에, 혈액 및 비강 세척물을 연구 분석용으로 수집하였다. 그 후, 지원자를 다음 5일 동안 매일 관찰하여 증상 및 유해 사례(adverse event)를 기록하고, 바이러스 배양을 위하여 비강 세척물을 수집하였다.
제0 연구일, 제5 연구일 및 제21 연구일에 혈액을 수집하여, 유세포 분석법에 의해 적응 면역 세포를 분석하였다.
대상체: 칠백 팔십 구명(789명)의 대상체가 이 시험에의 참여에 대한 동의서에 서명하였다. 이 연구를 3개의 코호트에서 행하였다 (두 코호트는 2013년 봄에, 그리고 한 코호트는 2013년 가을에). 연구 동안 대상체의 흐름을 도 1에 나타낸다.
백 구십명(190명)의 대상체를 치료에 대하여 무작위화하였으며, 철회 후 그리고 프로토콜 배제에 따라, 시험군(active group)에서 115명, 58명 및 위약군에서 57명이 분석 가능하였다. 이 연구의 계획된 분석 샘플 크기는 120명이었다. 이 연구의 중추적 분석을, 리노바이러스로 감염된 대상체에서, 통계적 계획에서 설명한 바와 같이 행하였는데, 51명의 대상체는 시험군이고 55명의 대상체는 위약군이었다. 금지된 식품 (예를 들어 다른 프로바이오틱스)의 소비 및 자발적인 철회로 인하여 연구로부터의 다수의 배제가 있었음을 주지한다 (도 1 참조).
연구 집단을 일차적으로 UVa 연구 집단으로부터 추첨하였으며, 연구의 인구 통계 자료(demographics)는 그 집단을 반영한다. 연구 아암(arm)은 측정된 인구 통계 자료에 대하여 적절하게 균형을 이루었다. 연구 대상체의 인구 통계 자료에 대한 상세 사항이 하기 표 1에 제공되어 있다.
지원자가 연구 치료제를 28일 동안 소비한 후, 그리고 지원자가 바이러스로 챌린징되기 전에, 연구 치료제에 대한 대상체의 맹검의 유효성을 평가하였다 (하기 표 2 참조). 둘 모두의 치료군에서의 대다수의 지원자는 이들이 위약 제제를 복약하고 있다고 믿었지만 비맹검의 증거는 없었다 (우도비 카이 제곱 검정(Likelihood Ratio Chi-square Test): P=0.56).
연구 동안 심각한 유해 사례는 없었다.
결과
본 발명의 전체 목적은 프로바이오틱 비피더스균, 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 아니말리스 아종 락티스, 더 바람직하게는 비피도박테륨 락티스 BL-04를 이용한 인간 지원자의 예방이 예를 들어 IL-8을 특징으로 하는 바이러스-유도된 선천성 염증 반응을 저해하는 한편, 적응 숙주 반응, 예를 들어 항체 생성을 향상시킨다는 가설을 다루기 위한 것이었다. 본 연구는 하기의 특정한 결과 척도를 다루었다:
임상 연구의 일차 종점
1) 비강 세척물에서의 IL-8 수준에 의해 특성화되는
비점막에서의
염증 반응
비강 세척물의 IL-8 농도를 72시간의 관찰시의 농도의 기저선 값으로부터의 변화를 비교함으로써 평가하였다 (72시간에서의 측정 - 0시간에서의 측정). 제0 연구일과 제3 연구일 사이에서의 IL-8 농도의 증가는 프로바이오틱군과 위약군 사이에서 유의하게 상이하지 않았다 (제3일에서의 농도 변화에 있어서의 기하 평균 비, 시험군:위약군= 0.69, p=0.14) (표 3의 제3일 라인; 도 2). 그러나, 바이러스 챌린지 후 5일의 코스에 걸친 바이러스 감염에 대한 반응에서 IL-8의 변화의 유의한 차이가 있었으며 (기하 평균 비(A:P)=0.65, p=0.03 (표 3의 전체 날의 라인; 도 2), 이는 전체 염증이 감염 동안 프로바이오틱군에서 더 적음을 나타낸다. IL-8 농도들은 연구 치료를 시작한 때인 제-28일에 조금도 다르지 않았다. 그러나, 챌린지 전 제0일에, 위약-처리된 지원자로부터의 세척물 중 IL-8 농도는 제-28일로부터 유의하게 감소하였으며, 처리 시험군에서보다 유의하게 더 낮았다 (표 4). 비강 세척물 중 IL-8의 농도는 바이러스 감염 후 증가하였지만, 이러한 증가는 처리 시험군에서 통계적으로 유의하지 않았다. IL-8 농도의 증가는 제3 연구일, 제4 연구일 및 제5 연구일에 위약군에서 통계적으로 유의하였다 (표 5; 도 1).
이차 종점
1,
비점막의
바이오마커
응답
바이오마커 (사이토카인 및 케모카인) 프로파일을 다중 ELISA 분석법을 이용하여 비강 세척물로부터 측정하였다. 하기 바이오마커를 바이러스 챌린지와 관련하여 제-28일, 제0일, 제1일, 제2일 및 제4일에 분석하였다: TGF-베타1, G-CSF, GM-CSF, IFN-감마, IL-1알파, IL-12p70, IL-15, MIP-3알파, IL-1베타, IL-6, IL-10, IP-10, MCP-1, MIP-1알파, RANTES, 및 TNF-알파 (삼량체). 이들 분석물 중 많은 것의 농도는 유효한 분석을 가능케 하기에는 너무 낮았다. G-CSF, MIP-3알파, IL-1베타, IL-6, IP-10, 및 MCP-1에 대한 결과를 분석에 있어서 유효한 것으로 간주하였다. 선천성 염증 마커는 예상되는 바와 같이 감염 후 증가하는 것으로 주지되었다. 처리군들 사이에서 유의한 차이는 없었다. 그러나, 제0일 (감염)로부터 제4일까지의 응답의 변화를 분석했을 때 위약군의 경우 비강 세척물에서 더 높은 IL-1베타 (p=0.071) 및 MCP-1 (p=0.075) 응답의 추세가 있었다 (도 3; 표 6). 이러한 결과는 IL-8 결과를 뒷받침하며, 그 이유는 IL-1베타 및 MCP-1 둘 모두가 염증성 사이토카인이기 때문이다. 따라서, 염증이 감소됨을 알 수 있다.
2.
리노바이러스
복제
리노바이러스의 양을 표준 배양 방법에 의해 비강 세척물에서 측정하였다. 비강 세척물중 바이러스 역가는 일반적으로 프로바이오틱 처리 대상체에서보다 위약 처리된 것에서 더 컸지만, 이러한 차이는 통계적으로 유의하지 않았다 (p=0.1) (표 7, 도 4). Bl-04의 항-바이러스 효능에 대한 추정을 행하고, HRV를 접종하였지만 임상 감기에 걸리지 않은 이를 포함하는 치료 의향 집단(Intention-to-Treat population)을 이용할 경우, 프로바이오틱군의 대상체의 비강 세척물에는 통계적으로 더 적은 리노바이러스가 있다 (p=0.026) (표 8). 로그-순위 검정(log-rank test)을 이용하여, 사후 분석(post-hoc analysis) (본페로니 교정을 하지 않음)에 의하면 프로바이오틱 처리군에서 바이러스 배출까지의 시간이 더 길고 (p=0.02) (도 5) 바이러스 배출을 갖는 대상체의 비율이 더 낮다 (p=0.04) (도 5)는 것이 밝혀졌다. 따라서, 리노바이러스 복제는 프로바이오틱-처리된 대상체에서 손상된다.
DR4+ 대상체의 하위세트에서의 순환 RV-특이적 T-세포의 수: 두 HRV39 펩티드/MHC II 사량체를 PBMC 시편을 이용하여 순환 HRV39-특이적 CD4+ T 세포 빈도의 직접적인 생체 외에서의(ex vivo) 정량적 분석에 사용한다. HRV39-특이적 CCR5+ T-헬퍼 세포의 변화 배수는 제21일에 프로바이오틱군에서 더 크다는 것이 밝혀졌다 (p=0.042) (도 6).
도 6에 있어서의 결과는 하기와 같다:
그 결과는 HRV39에 대한 적응 면역 반응이 감염 후 개선되었으며 따라서 Bl-04 보충이 HRV의 재감염에 대한 이득을 제공할 수 있었음을 나타낸다.
실시예 1의 결과는 리노바이러스 감염 실험 모델에서 Bl-04의 예방적 사용이 비강 세척물 중 염증성 IL-8 사이토카인 수준을 감소시켰음을 나타낸다. Bl-04에 의한 HRV 감염에서의 감소된 염증 반응은 위약군에서의 염증성 사이토카인 IL-1베타 및 MCP-1의 더 높은 유도 추세 (그러나, 프로바이오틱군에서는 그렇지 않음)에 의해 뒷받침되었다. 이러한 결과는 Bl-04의 소비가 기도에서의 염증 반응을 완화시킬 수 있음을 나타낸다. 게다가, 상기 결과는 건강한 대상체에서 Bl-04 소비가 HRV 복제에 대하여 효과적임을 나타낸다. 또한 이것은 Bl-04가 유아 및/또는 아동에 있어서 천식 발병을 예방할 수 있으며, 리노바이러스 감염과 연관된 천식 및 COPD 악화의 예방에서 유익할 수 있음을 나타낸다.
실시예
2 - 만성 호흡기 질환
서문
상기 연구는 프로바이오틱 비. 락티스 Bl-04가 인간에 있어서 HRV 감염 동안 리노바이러스 배출 및 IL-8 수준을 감소시킴을 입증하며, 이는 각각 프로바이오틱에 의한 항바이러스 및 항염증 효과를 나타낸다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, Bl-04의 투여는 천식의 위험(항바이러스 효과) 또는 중증도(항염증 효과) 또는 COPD 악화를 감소시킬 수 있다고 생각된다. 이를 테스트하기 위하여, 인간 리노바이러스에 대하여 민감하도록 만들어진 마우스 모델 (문헌[Bartlett et al. 2008])을 이용하여 천식 또는 COPD 악화에 대한 Bl-04 보충의 효능을 테스트한다.
모델 알러젠, 난알부민에 감작시킨 마우스에서 천식을 연구하고, 장기간에 걸쳐 담배 연기에 노출시킨 마우스에서 COPD를 연구한다 (문헌[Stevenson and Birrell 2011]). 선택적으로, 프로바이오틱 Bl-04를 경증 안정성 질환을 갖는 천식 또는 COPD 인간 대상체를 이용하여 리노바이러스 챌린지 실험 모델에서 예방적으로 투여한다 (문헌[Del Vecchio et al. 2015]; 문헌[Contoli et al. 2007]; 문헌[Cheung et al. 1995]).
동물 연구
HRV
감염의 동물 모델
리노바이러스에 대한 Bl-04 보충의 효과를 소수 군의 리노바이러스 감염 마우스 또는 인간에 있어서 인간 주요 군 리노바이러스의 천연 수용체로서 작용하는 인간 ICAM-1 수용체에 대하여 트랜스제닉인 마우스를 이용하여 마우스에서 연구한다 (예를 들어, 문헌[Bartlett 2008 Nat Med]). 이 모델을 이용하여 HRV 감염에 대한 Bl-04의 효과를 연구한다. 하기에 설명된 다른 특정 모델과 조합할 경우, (i) 천식 발병 위험의 감소, (ii) 천식 악화 위험의 감소, 및 (iii) COPD 악화 위험의 감소를 연구할 수 있다.
동물 실험에서
프로바이오틱의
투약
Bl-04를 바람직하게는 일일 2*109 CFU의 용량으로 2주 동안 공급한 후 HRV를 감염시킨다. 프로바이오틱을 위관에 의해 투여하거나 소량의 사료 또는 액체 내로 혼합하여 용량이 섭취됨을 보장한다.
천식 발병에 대한
프로바이오틱
Bl
-04의 영향
HRV 민감성 마우스에게 Bl-04 또는 위약을 1주일 동안 투여한 후 상기 마우스를 생후 제7일에 HRV, RSV, 또는 위약 감염에 노출시킨다 (문헌[Schneider 2012]). 상기 챌린지를 50% 감염 용량으로 행한다. RSV 포함의 이유는 또한 Bl-04가 HRV보다 다른 천식 선행 바이러스에 대하여 잠재적으로 효과적일 수 있다는 것이다 (문헌[Schwarze et al. 1997]). RSV는 HRV보다 더 일반적으로 천명을 야기한다. 감염 동안 마우스에서 기도의 염증 및 바이러스 역가를 모니터링한다. Bl-04는 HRV 및 IL-8 수준에 대하여 길항 효과를 갖는다.
HRV 감염 후, 아쥬반트로서 명반을 이용하여 3가지 연속 용량에 의해 기도에서의 증상과 같은 천식을 유도하는 데 사용할 수 있는 모델 항원 난알부민(OVA)에 마우스를 추가로 감작시킨다. 기도의 염증 및 기도 과민증의 발병을 표준적인 조직학적 방법 및 분자적 방법에 의해 모니터링한다. 생애 초기 또는 생후 Bl-04의 보충 및 HRV 병상 및 염증의 감소 (감염 동안)는 이후의 생애에서 마우스 성체에서 염증 및 천식 병상을 감소시킨다.
천식 악화에 대한
프로바이오틱
Bl
-04의 영향
HRV 민감성 마우스를 대조구로서 PBS 또는 명반 아쥬반트를 이용하여 난알부민에 감작시킨다. OVA를 3 연속일에 투여하여 기도 염증을 유도한다. HRV 민감성 마우스의 보충을 상기에 기술한 바와 같이 Bl-04 또는 위약으로 시작한다. 2주의 Bl-04 보충 후, 50% 감염 용량의 HRV 챌린지를 마우스에게 주고, 기도의 염증 (예를 들어 IL-8) 및 기도 세척물에서의 리노바이러스 역가를 마우스로부터 분석한다. 더욱이, 기도 병상을 조직학적으로 모니터링한다. Bl-04 군에서, 염증, HRV 역가, 및 병상은 완화되며, 잠재적으로, HRV의 감염성이 감소된다.
COPD
악화에 대한
프로바이오틱
Bl
-04의 영향
HRV 민감성 마우스를 적어도 1개월 동안 담배 연기에 노출시켜 (또는 위약군의 경우에는 그렇게 하지 않음) COPD에서 관찰되는 면역학적 및 병리학적 변화를 유도한다 (문헌[Stevenson 2007]). 마우스에 Bl-04 또는 위약을 보충하는 것을 만성 COPD 유사 변화가 일어난 후 2주 동안 시작한다. 그 후, 마우스에 50% 감염 용량의 HRV를 접종하여 급성 바이러스 유도성 악화를 유도한다. 염증 (IL-8을 포함함), HRV 역가 및 폐 병상을 분석한다. Bl-04 군에서, 염증, HRV 역가, 및 병상은 완화되며, 잠재적으로, HRV의 감염성이 감소된다.
실시예
3 - 천식 악화에 대한
Bl
-04의 영향
연구 설계
처리군:
1. 음성 대조군. 비히클(H2O)을 이용한 처리.
2. Bl-04를 이용한 처리.
군당 마우스의 수 = 15마리.
집 먼지 진드기(House-dust-mite; HDM) 유도된 천식의 악화:
제0일 내지 제28일: 비강당 30 ul PBS 중 HDM의 주당 3회 투여
제28일 내지 제49일: 시리얼 트리트(cereal treat)에 의한 Bl-04 또는 비히클(H2O)의 매일 투여.
제49일: 비강당 치사량 미만의(sub-lethal) 용량의 인플루엔자 바이러스(PR8)의 투여.
제52일: 군당 5마리의 동물을 분석을 위하여 희생시킴.
제54일: 군당 5마리의 동물을 분석을 위하여 희생시킴.
제56일: 군당 5마리의 동물을 분석을 위하여 희생시킴.
8주령의 BALB/c 마우스를 연구에 사용하였다. 음용가능한 물 및 음식은 무제한 이용가능하였다.
제0일 내지 제28일에, 동물에게 비강당 30 μl의 부피의 PBS 중 15 μg의 HDM을 주당 3회 투여하였다. 1 kg당 9.75 mg의 자일라졸(Xylasol) 및 48.75 mg의 케타졸(Ketasol)을 복강내 주사함으로써 마우스를 마취시키고, 이것에 비강당 30 μl의 부피의 PBS 중 15 μg의 HDM을 투여하였다.
제28일 내지 제49일에, 동물에게 비히클 (물, 제1군) 또는 Bl-04 (제2군) (경구적 위관에 의해 (1x109 CFU/일) 그리고 시리얼 트리트 (1x109 CFU/일/시리얼)에 의해)를 투여하였다.
200 μl의 물 또는 Bl-04 (5x109 CFU/ml의 농도로 물에서 재구성함)를 단일 시리얼 플레이크 (켈로그(Kellogg)에 의해 제조된 '스페셜 K(Special K)') 상에 두어다. 프로바이오틱 트리트먼트(treatment)들을 각각의 투여일에 신선하게 제조하였다. 각각의 케이지 내의 1마리의 마우스당 하나의 시리얼 플레이크를 케이지 내부의 급이 트레이 상에 두었으며, 마우스는 그 날 동안 먹을 수 있었다.
동일한 날에, 200 μl의 물 또는 재구성한 프로바이오틱을 경구적 위관에 의해 마우스에게 투여하였다.
제49일에, 마우스에게 치사량 미만의 용량의 인플루엔자 A 바이러스 (비강당 250 PFU; 인플루엔자 주 H1N1 PR/8/34)를 접종하였다. 바이러스 물질을 -75℃ ± 10℃에서 보관하고, 투여 전에 해동시켰다. 일단 해동되면, 상기 물질을 냉 PBS (4℃)에 희석시켰는데, 이는 A/PR/8/34의 경우 250 PFU/ 50 μl에 상응하였다. 희석시킨 바이러스를 마우스에게 투여할 때까지 얼음 상에서 유지하였다.
체중 1 kg당 9.75 mg의 자일라졸 및 48.75 mg의 케타졸을 복강내 주사함으로써 상기 동물을 마취시켰으며, 각각의 동물은 비강내 접종에 의해 50 μl의 바이러스 용액을 받았다.
제52일, 제54일 및 제56일에, 군당 5마리의 동물을 펜타바르비톨을 이용한 치사적 복강내 주사에 의해 희생시켰다 (그 직후에 500 의 염수 중 기관지폐포 세척물(BAL) 및 조직 단리(폐)).
세포를 BAL 유체로부터 단리하고, 세포 백분율 산정(differential cell count)을 수행하였다 (샘플당 200개의 세포 카운트). 기관지폐포 세척물(BAL) 유체 중 총 세포수를 쿨터 카운터(Coulter Counter) (스위스 바젤 소재의 이게 인스트루멘텐-게셀샤프트 아게(IG Instrumenten-Gesellschaft AG))를 사용하여 결정하였다. 세포 백분율 산정을 표준적인 형태학적 및 세포화학적 기준을 기반으로 하여 디프-퀵(Diff-Quik) 용액 (미국 일리노이주 디어필드 소재의 데이즈 베링, 지멘스 헬스케어 다이아그노스틱스(Dade Behring, Siemens Healthcare Diagnostics))으로 염색된 사이토스핀(cytospin)에서 수행하였다 (샘플당 200개의 세포 카운트).
폐엽을 정량적 PCR에 의한 폐조직에서의 바이러스 부하의 정량화를 위하여 단리하였다. 폐엽을 조심스럽게 단리하고, 1 ml의 트라이-리에이전트(TRI-Reagent) (몰레큘러 리서치 센터 인크.(Molecular Research Centre Inc.) 카탈로그 번호: TR 118)를 포함하는 2 ml 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에 넣고, 드라이아이스에서 순간(snap) 냉동시켰다. 그 후, 프로세싱할 때까지 샘플을 -80℃에서 보관하였다.
트라이-리에이전트에서 보존한 폐엽을 실온에서 서서히 해동시켰다. 살균, 스테인리스강 비드 (퀴아젠(Qiagen). 카탈로그 번호: 69989)를 각각의 샘플 튜브에 넣고, 폐를 티슈라이저(TissueLyser) (퀴아젠. 카탈로그 번호: 85220)를 이용하여 25 Hz의 진동수에서 3분 동안 균질화하였다.
트라이-리에이전트 (몰레큘러 리서치 센터 인크. 카탈로그 번호: TR 118)를 사용한 RNA 추출을 제조업자의 지시에 따라 완료하였다 (http://mrcgene.com/wp-content/uploads/2014/06/TRIMay2014.pdf).
각각의 샘플 중 RNA 농도를 서모 사이언티픽 나노드롭(Thermo Scientific NanoDrop)TM 1000 분광광도계 (서모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))를 사용하여 측정하였다. RNA를 DNase (인비트로겐)로 처리하여 게놈 DNA 오염을 피한 후, RNA를 역전사에 의해 cDNA로 전환시키고, cDNA를 실시간 PCR로 정량화하였다. 샘플을 β-액틴 발현 수준을 기준으로 하여 정규화하였다.
샘플을 5 μl의 iTaq 범용 SYBR 그린(Green) 반응 믹스 (바이오-라드 래보러토리즈(BIO-RAD Laboratories), 카탈로그 번호 172-5150), 0.125 μl의 iScript 역전사효소 (바이오-라드. 카탈로그 번호: 172-5150), 0.5 μl의 인플루엔자 PR8 매트릭스(Matrix) 단백질 정방향 및 역방향 프라이머 (5_-GGACTGCAGCGTAGACGCTT-3_ 및 5_-CATCCTGTATATGAGGCCCAT-3) 또는 베타 액틴 (5_-GATCAAGATCATTGCTCCTCCTGA-3_ 및 5_-CAGCTCAGTAACAGTCCGCC- 3_), 0.375 μl의 RNAse 무함유 물 (바이오-라드. 카탈로그 번호: 172-5150), 및 4 μl의 RNA (125 ng/μl)를 포함하는 10 μl의 최종 반응 부피에서 1단계 RT-PCR로 증폭시켰다.
서모-사이클링(thermo-cycling)을 하기 프로토콜을 이용하여 CFX-96 실시간 PCR 시스템 (바이오-라드)에서 수행하였다: 역전사 반응: 50℃에서 10분, 그 후 폴리머라아제 활성화 및 DNA 변성: 95℃에서 1분, 그 후 변성: 95℃, 10초, 그 후 어닐링(annealing)/ 연장 + 플레이트 판독: 60℃에서 30초, 총 40 사이클.
그래프 및 통계 분석.
통계 분석을 비대응 t-검정 (폐조직에서의 바이러스 역가의 정량화)으로서 또는 일원 분산 분석(one-way ANOVA)으로서 수행하였다. 도면에서 오차 막대는 평균의 표준 오차(Standard Error of the Mean; SEM)를 나타낸다.
결과
프로바이오틱의 투여는 마우스에 의해 잘 용인되었다. 마우스는 위관에 의해 프로바이오틱을 받았으며 (이는 모든 마우스가 세균에 노출됨을 보증함), 추가로 케이지 내의 시리얼을 프로바이오틱으로 침지시키고, 이를 마우스가 매일 빠르게 먹었다. 일부 마우스가 다른 마우스보다 더 많은 세균-침지된 시리얼을 소비하였음을 나타내는 상당한 변동은 군 내에서 주지되지 않았다.
마우스를 HDM으로 처리하여 천식-유사 상태를 마우스에 도입하였다. 프로바이오틱 또는 비히클을 이용한 처리 후 마우스를 인플루엔스(influence) 바이러스로 감염시켰다. 프로바이오틱 처리된 마우스의 외관은 두드러지게 달랐으며, 이때 프로바이오틱 마우스는 더 적은 이환율을 갖는 것으로 보였다. 이러한 관찰은 프로바이오틱 처리된 마우스가 초기 알러지성 천식 반응에 대하여 보호되었을 수 있고/있거나, 프로바이오틱 세균이 바이러스 감염 동안 이환율 (및 잠재적으로 사망률)에 대하여 보호함을 시사한다. 따라서, 마우스의 전체 웰빙은 증가된 것으로 보인다 (도 7). 이것은 또한 비히클로 처리한 마우스보다 프로바이오틱스로 처리한 마우스에서 바이러스 감염 경향이 더 낮다는 것에 의해 예시된다 (도 8).
"천식"을 가진 마우스에서의 인플루엔자 감염에 대한 면역 반응의 일차적인 측정은 Bl-04가 인플루엔자 감염 동안 폐에서 면역 반응을 조절할 수 있는 경향을 나타냈다. 기도의 주요 면역 세포 구성 요소를 현미경법으로, 즉 림프구, 대식 세포 및 호중구에 의해 정량화하였다. 제56일에서의 대식 세포의 수 및 제54일에서의 기도에서의 림프구의 수는 비히크를 받은 마우스보다 프로바이오틱스로 처리된 마우스가 유의하게 더 높았다 (도 9 및 도 10). 대식 세포는 조직 항상성의 유지 및 감염의 제어에서 핵심 참가자이며, 따라서 이 모델의 맥락에서, 제56일에서의 대식 세포 수의 증가는 유익한 현상일 것으로 예상된다 (문헌[Tate et al. 2013]). 이와 유사하게, 림프구는 바이러스 제거에 중요하며, 그의 증가된 존재는 또한 긍정적인 효과로 간주된다.
폐조직에서의 바이러스 부하의 정량적 측정으로부터의 결과를 하기 표 9 및 도 8에서 알 수 있다. 이러한 결과는 플루 역가 (β-액틴 수준을 기준으로 하여 정규화된 바와 같음)가 대조군과 비교하여 프로바이오틱군에서 제54일에 유의하게 더 낮음을 나타내며, 이는 프로바이오틱 처리가 바이러스 부하를 감소시키고/시키거나 바이러스 제거에서 그 역할을 할 수 있다는 입장을 뒷받침한다.
건강한 성인에서의 인간 임상 연구는 Bl-04가 비점막에서 리노바이러스 배출을 억제했을 수 있는 선천성 면역 반응 (IL-8로서 측정)을 조절할 수 있음을 시사하였다. HDM 마우스 모델에서, 면역 조절에 대한 Bl-04의 영향을 뒷받침하는 증거가 관찰되었으며, 그 이유는 증가된 수의 대식 세포 및 림프구가 BALF에서 검출되었기 때문이다. 이러한 면역조절적 변화는 마우스의 개선된 웰빙을 설명하고, 잠재적으로, 인간에 있어서의 리노바이러스 역가의 감소와 함께 마우스의 폐에서 바이러스 역가를 저하시킬 수 있다. 이와 같이 Bl-04는 건강한 성인에 있어서 리노바이러스에 대하여 그리고 "천식" 마우스에서 인플루엔자에 대하여 항바이러스 면역성을 향상시키는 것으로 보인다. 전반적으로, 이 결과는 Bl-04가 바이러스 유도성 천식의 악화를 예방하거나 완화시키기 위하여 천식에 걸린 인간에게 적용될 수 있음을 시사한다.
실시예
4 - 인간 임상 연구
성인에 있어서 천식 및
COPD의
악화
실시예 1에서 리노바이러스 감염 실험 모델에 대하여 본 발명에서 설명한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여 천식 및 COPD의 악화에 대한 Bl-04 보충의 영향을 연구한다 (문헌[Del Vecchio 2015]). 건강한 대상체 대신 천식 환자 및 COPD 환자 (경도 내지 중등도의 질환을 가짐)를 표준 임상 기준을 이용함으로써 이용한다.
HRV에
의해 유도된 천식의 악화의 예방 및 완화에 대한
Bl
-04의 영향
연구용 생성물
HRV 챌린지 전 28일 동안 그리고 감염시킨지 4일 후 드링크 내에 혼합시킨 일일 2x109 CFU의 용량의 프로바이오틱 Bl-04 또는 위약을 투여한다.
연구 설계
무작위, 이중 맹검, 위약 대조
연구 종점
대상체의 기류 폐쇄를 최고 호기 유속(peak expiratory flow rate; PEF)을 이용하여 측정한다. 이것은 사람의 최대 호기 속도이며, 이는 최고 호기 유량계(peak flow meter)로 측정되는 바와 같다. 또한 예상 1초 강제 호기량(Forced Expiratory Volume in one second of the predicted; 예상 FEV1%)을 측정하거나 임의의 다른 기류 측정이 필요하다. PEF 및 예상 FEV1%를 제-28일, 제0일, 제1일, 제2일 및 제4일에서의 연구의 마지막에 측정한다.
기도 염증을 실시예 1에 따라 eNO 측정을 이용하여, 그리고 또한 기관지폐포 세척물 중 IL-8의 측정에 의해 측정한다. 이러한 측정치를 제-28일, 제0일, 제1일, 제2일 및 제4일에 취한다.
호흡기 증상을 (바람직하게는 설문지 및 FEV를 사용하여) 제-28일, 제0일, 제1일, 제2일, 제3일 및 제4일에 설문 조사를 이용하여 측정한다.
기관지폐포 및 비강 세척물에서의 바이러스 역가를 실시예 1에 따라 측정한다.
포함 기준
PEF, 예상 FEV1% 및 증상의 빈도를 기반으로 한 경도 또는 중등도 천식 (문헌[Yawn. 2008])
18 내지 65세
임신하지 않음
배제 기준
항염증 약물의 사용
다른 만성 질환
규칙적인 프로바이오틱 소비
항생제 치료
HRV에
의해 유도된
COPD의
악화의 예방 및 완화에 대한
Bl
-04의 영향
상기에 설명한 천식 연구에 따른 동일 연구를 실시하지만, 이 경우에는 천식이라기보다는 오히려 대상체가 경도 또는 중등도 COPD를 갖는다 (문헌[Vestbo. 2013])
아동기 천식의 발병
아동기 천식의 예방에 대한
Bl
-04의 영향
아토피(즉, 천식 발병 가능성의 증가와 연관된 것으로 공지된 알러지성 과민증 (문헌[Elward et al. 2010])) 경향이 있는 임신부 및 그 아기를 모집하여 연구한다. 프로바이오틱 Bl-04를 출생으로부터 12세까지의 아기에게 투여한다. 생애의 첫 해 동안 바이러스 감염의 발생률을 소아과 의사에게 방문함으로써 모니터링하고, 병인을 표준 실험실 기술에 의해 발견한다. 게다가, 면역계의 발달 및 아토피, 천명 및 천식의 발생률을 Th2 사이토카인, IgE의 분석 및 PEF, FEV1%, 피부 단자 검사(skin prick test), 및 잠재적으로 아토피 및 천식에 대한 다른 진단 척도의 사용에 의해 3세까지 모니터링한다.
연구용 생성물
프로바이오틱 Bl-04 또는 위약을 출생으로부터 시작하여 12개월까지 밀크 내로 혼합하여 일일 2x109 CFU의 용량으로 투여한다.
연구 설계
무작위, 이중 맹검, 위약 대조
연구 종점
상기에 설명한 바와 같이 측정한 기류 폐쇄에 더하여, 하기 측정이 이루어진다:-
피부 단자 검사 (알러젠에 대한 피부 반응의 측정)
호흡기 증상을 설문지를 이용하여 부모가 기록한다.
HRV 및 RSV 감염의 발생률을 부모 및 의사의 설문 조사에 의해 측정한다.
포함 기준
부모의 아토피 경향
건강한 신생아
배제 기준
항생제 치료
출생시의 기타 선천성 기형
상기 명세서에서 언급된 모든 간행물은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 개시된 방법 및 시스템의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 범주 및 사상으로부터 벗어나지 않고서 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 특정한 바람직한 실시 양태과 관련하여 기술하였지만, 청구된 바와 같은 본 발명은 그러한 특정한 실시 양태에 과도하게 한정되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 실제로, 미생물학, 생화학 및 분자생물학 또는 관련 분야의 숙련자에게 명확한, 본 발명을 실시하기 위한 설명된 양식의 다양한 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
참고 문헌
SEQUENCE LISTING
<110> DuPont Nutrition Biosciences ApS
<120> composition
<130> NB40880-PCT-US
<150> US 62/108260
<151> 2015-01-27
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer
<400> 1
ggactgcagc gtagacgctt 20
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> primer
<400> 2
catcctgtat atgaggccca t 21
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Beta-actin Forward primer
<400> 3
gatcaagatc attgctcctc ctga 24
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> artificial sequence
<220>
<223> Beta-actin Reverse primer
<400> 4
cagctcagta acagtccgcc 20
Claims (15)
- 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절하는 데 사용하기 위한 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물.
- 대상체에서 만성 호흡기 질환의 발병 및 악화 위험을, 바람직하게는 상기 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 줌으로써 대상체에서 면역계를 조절함으로써 감소시키는 데 사용하기 위한 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체에서 바이러스 작용 및/또는 바이러스 효과에 영향을 주는 것은 바이러스 복제의 저해 및/또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 염증의 완화를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 이어서, 상기 바이러스는
(i) 리노바이러스, 바람직하게는 인간 리노바이러스(human rhinovirus; HRV); 또는
(ii) 인플루엔자 바이러스인 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역계의 조절은 대상체에서의 바이오마커 수준의 조절, 바람직하게는 대상체에서의 바이오마커 수준의 감소를 포함하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 바이오마커는 IL-8 및/또는 IL-1베타 및/또는 MCP-1 등의 사이토카인 및/또는 케모카인인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 면역계의 조절은 내재 면역계, 적응 면역계 또는 이들 둘 모두의 조절을 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 면역계의 조절은 바이러스 특이적 T-헬퍼(helper) 세포의 수를 증가시키는 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제, 식품 제품 또는 식이 보충제로 제형화된 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 천식 및/또는 COPD를 앓고 있는 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 비피더스균으로부터 유래가능한 조성물은 비피도박테륨 락티스(Bifidobacterium lactis) BL-04로부터 유래가능한 조성물 등의 비피도박테륨 아니말리스(Bifidobacterium animalis) 아종 락티스(Lactis)로부터 유래가능한 조성물 등의 비피도박테륨 아니말리스로부터 유래가능한 조성물인 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1가지의 추가의 프로바이오틱(probiotic) 미생물을 또한 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 항미생물제, 안정화제, 염색제 및 건조제 중 1가지 이상을 포함하거나 이로 이루어진 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 용도는 예방적인 것인 조성물.
- 실시예 및 도면을 참조로 하여 일반적으로 본원에 교시된 바와 같이 사용하기 위한 조성물.
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| US62/108,260 | 2015-01-27 | ||
| PCT/EP2016/051695 WO2016120320A1 (en) | 2015-01-27 | 2016-01-27 | Immunomodulatory composition comprising bifidobacteria |
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