KR20170103865A - 초기 당뇨병의 진단 및 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단일 시점 또는 다수 시점에서 대변 중의 포스파타아제 농도를 측정하여 생성되는 개인별 시간 포스파타아제 프로파일을 개발함으로써 초기 당뇨병, 대사 장애 또는 대사 증후군을 예측하는 방법을 개시한다. 또한, 본 발명의 포스파타아제 프로파일은 대사 증후군, 관상 동맥 질환, 비알코올성 지방간 질환, 암, 다른 만성 또는 급성 질환, 또는 감염성 질환과 같은 다른 초기 질환 또는 현성 질환의 예후를 진단 및 결정하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에는 초기 당뇨병, 및 다른 초기 질환 또는 현성 질환에 있어의 치료적 용도를 위한 포스파타아제의 구체적인 양이 기재되어 있다.
Description
2형 당뇨병(T2DM)은 고혈당을 특징으로 하며, 전세계 인구의 약 5.3%에 영향을 미치는 전세계적으로 중대한 건강 문제로서, 의료 비용, 이환율 및 사망률과 관련하여 치명적인 결과를 초래한다(미국당뇨병학회, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014 Jan; 37 Suppl 1:S81-90; Abdullah 등. Int J Endocrinol. 2014: 593982; 국제당뇨병연맹, IDF Diabetes Atlas, 2012, http://www.idf.org/diabetesatlas.http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2014;http://www.idf.org/diabetesatlas;http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2014; American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S.A. 2012. Diabetes Care 2013;36:1033-1046).
T2DM은 혈장 포도당 레벨을 측정하여 진단되며, 공복시 혈장 포도당(FPG) 레벨이 7.0밀리몰/리터(126밀리그램/데시리터)를 초과하는 것을 T2DM의 진단 레벨로서 간주한다. 고혈당은 확립된 T2DM 또는 T2DM의 발병에 있어서 말기와 연관되어 있다. 따라서, FPG를 측정하는 것은, 현재에는 FPG값이 정상이지만 가까운 미래에 당뇨병으로 발병될 가능성이 있는 사람을 의미하는 초기 당뇨병을 갖는 사람인지의 여부를 미리(수년 전에) 예측하기 위한 목적으로는 이용될 수 없다. 따라서, 초기 당뇨병 및/또는 기타 질병을 예측하는 진단 프로토콜이 필요하다. 또한, 질병의 예후를 결정하는 것뿐만 아니라 이들 초기 질병 또는 현성 질병에 대한 치료적 개입이 매우 중요하다.
본 발명에 따르면, 2형 당뇨병 환자(T2DM)의 대변에는 비당뇨병의 건강한 피험체 대조군과 비교해서 쇄자연 효소인 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)의 양이 적다. 본 명세서에는 인간, 및 소, 돼지, 양, 염소, 암소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭, 칠면조 등과 같은 다른 동물의 대변 IAP 레벨에 대한 시간 프로파일을 개발함으로써, 초기 당뇨병 및 기타 대사 질환(예를 들면, 심혈관 질환(관상동맥 심장 질환), 뇌혈관 질환(뇌졸중), 말초 혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환 등) 및 대사 증후군(예를 들면, 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 등)을 진단하기 위한 프로토콜이 개시되어 있다. IAP의 시간 프로파일은 단일 시점 또는 다수 시점에서 결정된 IAP 농도를 포함한다. 건강한 피험체에 있어서, 이전의 높은 레벨의 IAP의 지속적인 감소 또는 낮은 IAP 레벨은 초기 당뇨병, 다른 대사 장애 또는 대사 증후군의 징후를 나타낸다. 또한, 본 명세서에는 심근경색, 암, 결핵, 살모넬라증, 에이즈, 간염, 급성 또는 만성 신장 손상을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 감염성 질환, 급성 또는 만성 질환, 또는 대사 질환의 진단 또는 예후에 대해 IAP의 시간 프로파일을 사용하는 것이 개시되어 있다. 또한, 본 명세서에는 정상의 건강한 피험체의 개인 대변 IAP 프로파일이 향후의 사용을 위한 참조 IAP 프로파일로서 사용될 수 있는 것이 개시되어 있다.
또한, 본 명세서에는 초기 당뇨병, 다른 대사 장애 또는 대사 증후군의 위험을 감소시키기 위해 경구 보충제로서 특정 용량의 IAP를 포유류에 투여할 수 있는 것이 개시되어 있다. 대변 중의 IAP의 레벨은 개인마다 매우 다양하다. 건강한 인간 대조군에 있어서, 평균 IAP 레벨(본 명세서에 개시된 분석 조건을 이용하면 대변 중에 약 65U/g) 미만을 나타내는 자는 즉시 IAP 보충제를 제공받을 수 있으며, 반면에 더 높은 레벨의 IAP를 나타내는 자는 다수 시점을 포괄하는 IAP 레벨의 시간 프로파일을 개발할 수 있도록 더 조사될 수 있다. 또한, 본 명세서에는 IAP가 심근경색, 암, 결핵, 살모넬라증, 에이즈, 간염, 급성 또는 만성 신장 손상을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 감염성 질환, 급성 또는 만성 질환, 또는 대사 질환의 치료를 위해 포유류에 투여될 수 있는 것이 개시되어 있다.
예시적인 실시형태에 있어서, 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군의 예후를 진단 또는 결정하는 방법은 포유류의 대변 중의 포스파타아제의 농도를 측정하고, 그 농도를 정상 범위의 농도와 비교하는 것을 포함한다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 상기 방법은 단일 시점 또는 다수 시점에서 포스파타아제의 농도를 측정함으로써 시간 프로파일을 개발하는 것을 더 포함한다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 조직 비특이적 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 포유류 알칼리성 포스파타아제, 박테리아 알칼리성 포스파타아제, 곰팡이 알칼리성 포스파타아제, 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드이다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 측정하는 것에 추가하여, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액 또는 체강액의 샘플도 분석된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 요붕증, 또는 1형 당뇨병이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압 또는 지방간이다.
예시적인 실시형태에 있어서, 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 방법은 유효량의 포스파타아제를 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 알칼리성 포스파타아제, 포유류 알칼리성 포스파타아제, 박테리아 알칼리성 포스파타아제, 곰팡이 알칼리성 포스파타아제, 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드이다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 천연 또는 재조합 아이소폼인 장내 알칼리성 포스파타아제이다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 돌연변이 아이소폼인 장내 알칼리성 포스파타아제이다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 천연의 인간 장내 알칼리성 포스파타아제인 장내 알칼리성 포스파타아제이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 재조합 인간 장내 알칼리성 포스파타아제인 장내 알칼리성 포스파타아제이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 천연의 송아지 또는 소 장내 알칼리성 포스파타아제인 장내 알칼리성 포스파타아제이다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 재조합 송아지 또는 소 장내 알칼리성 포스파타아제인 장내 알칼리성 포스파타아제이다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 경구, 국소, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 질내 또는 직장내로 투여된다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 경구, 비강, 피부, 질 또는 직장 분무에 의해 투여된다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 식사 전, 중간 또는 후에 투여된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 예방(즉, 위험 감소), 완화, 또는 치료 종료의 치료적 목표를 달성하는 유효량으로 투여된다.
추가의 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여된다.
다른 추가의 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 본 명세서에 기재된 알칼리성 포스파타아제 분석법을 이용하여 측정된 장내 알칼리성 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 1~65U/g으로 유지하는 유효량, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 65U/g으로 유지하는 유효량으로 투여된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제의 양은 단위 투여량당 포스파타제가 1~6,500U이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 정제, 겔, 캡슐, 액체, 또는 반고체 츄잉검으로 조제된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 우유, 식품, 또는 음료로 조제된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 항당뇨병, 항고혈압, 항콜레스테롤, 항우울증 또는 항생제로 이루어지는 군의 다른 약물과 조제된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 소듐 부티레이트, 갑상선 호르몬, 커큐민, 오메가-3 지방산 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 IAP의 상향 조절제로 이루어지는 군의 다른 약물과 조제된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 단백질 또는 펩티드, 바람직하게는 베타-락타마아제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 안티-디스비오시스 요소로 이루어지는 군의 다른 약물과 조제된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 프로바이오틱 박테리아로 이루어지는 군의 다른 약물과 조제된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 고도 정제, 부분 정제 또는 비정제의 장내 알칼리성 포스파타아제이다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 인간인 피험체에게 투여된다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 소, 돼지, 양, 개, 고양이, 말, 원숭이, 소, 닭, 칠면조, 쥐, 생쥐, 조류 또는 포유류인 피험체에게 투여된다.
예시적인 실시형태에 있어서, 만성 질환, 급성 질환, 감염성 질환, 장애 또는 증후군의 예후를 진단 또는 결정하기 위한 방법은 포유류의 대변 중의 포스파타아제의 농도를 측정하고, 그 농도를 정상 범위의 농도와 비교하는 것을 포함한다.
추가의 예시적인 실시형태에 있어서, 만성 질환, 급성 질환, 감염성 질환, 장애 또는 증후군의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 방법은 포스파타아제의 유효량을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 만성 질환은 여드름, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 강직성 척추염, 천식, 에디슨병, 알러지성 비염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병), 재생불량성 빈혈, 관절염, 죽상동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD, ADD), 자폐 스펙트럼 장애, 전립선 비대증, 양극성 장애, 기관지 확장증, 암, 심부전, 심근병증, 만성 알코올 중독, 만성 빈혈, 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 위염, 만성 식도염, 만성 구강 질환, 만성 중독, 만성 신장 질환, 교원병, 크론병, 쿠싱병, 낭포성 섬유증, 치매, 피부근염, 우울증, 율동부정, 섭식 장애(신경성 식욕부진, 신경성 식용항진, 폭식증), 습진, 자궁내막증, 뇌전증, 섬유성 폐포염, 위식도 역류병(GERD), 녹내장, 통풍, 그레이브스병, 혈우병, 고지혈증, 뇌하수체기능 항진증, 뇌하수체기능 저하증, 무월경, 갑상선기능 저하증, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 폐경, 편두통, 운동 뉴런병, 다발성 경화증, 근이영양증, 중증 근무력증, 근육병, 신경병증, 비만, 강박장애, 골관절염, 골다공증, 마비(하지마비, 사지마비), 파킨슨병, 파제트병, 결절다발동맥염, 다낭성 난소 증후군, 건선, 건선성 관절염, 폐간질 섬유화, 반사성 교감신경 이영양(RSD)증후군, 류마티스 관절염, 피부 경화증, 조현병, 쇼그렌 증후군, 흡연 및 담배와 관련된 질병, 전신 홍반 루프스, 삼차 신경통, 결핵, 궤양성 대장염 또는 요실금이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 급성 질환은 급성 알코올 중독, 급성 아메바증, 급성 청각 질환, 급성 뇌 질환, 급성 암, 급성 심혈관 질환, 급성 치아 질환, 급성 피부 질환, 급성 식도 질환, 급성 위장관 질환, 급성 신장 질환, 급성 간 질환, 급성 근육 질환, 급성 안구 질환, 급성 중독, 급성 구강 질환, 급성 골관절염, 급성 인두 질환, 급성 전립선 질환, 급성 물리적 부상(외상), 급성 복막 질환, 급성 호흡기 질환 또는 급성 비뇨생식기 질환이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 감염성 질환은 탄저균, 보르데텔라 백일해, 보렐리아 부르그도르페리, 우유산균, 개유산균, 말타열균, 돼지유산균, 캄필로박터 제주니, 클라미도필라 뉴모니아, 클라디미아 트라코마티스, 클라미도필라 시타시, 보툴리누스균, 클로스트리듐 디피실, 클로스트리움 퍼프린젠스, 파상풍균, 코리네박테리움 디프테리아, 이질아메바, 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패시움, 대장균, 장독소형 대장균, 장병원성 대장균, 장출혈 대장균 0157:H7, 야토병균, 진균(칸디다 알비칸스), 헤모필루스 인플루엔자, 헬리코박터 파일로리, 리슈마니아(칼라 아자르), 레지오넬라 뉴모필라, 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 인테로간스, 리스테리아 모노사이토제네스, 마이코박테리움 레프레, 결핵균, 마이코플라스마 뉴모니아, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닌기티디스, 기생충(원충, 연충, 체외 기생충), 플라스모듐(말라리아), 슈도모나스 애루기노사, 리케치아 리케치아, 살모넬라 엔테리카 아종. 엔테리카, 살모넬라 타이피무리움, 시겔라 소네이, 황색포도상구균, 표피포도상구균, 스타필로코커스 사프로파이티커스, 스트렙토코커스 아갈락티아, 폐렴연쇄상구균, 스트렙토코커스 피오게네스, 트레포네마 팔리둠, 비브리오 콜레라 또는 예르시니아 페스티스에 의해 발생된다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 감염성 질환은 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 뎅기 바이러스, 에볼라 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 인체 호흡기 합병증 바이러스, 풍진 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나바이러스, 수두 대상포진 바이러스 또는 황열병 바이러스에 의해 발생된다.
하나의 예시적인 실시형태에 있어서, 대변 중의 포스파타아제 농도를 결정하기 위한 키트가 존재하며, 상기 키트는 규정된 양의 대변, 대변 희석 완충액 또는 물, 포스파타아제 기질 및 포스파타아제 분석 완충액을 포함한다. 규정된 양의 대변을 측정하기 위한 도구는, 예를 들면 소정의 부피를 갖는 스쿠프 또는 스푼일 수 있다. 포스파타아제의 농도는 분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기계, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 사용하여 측정된다.
하나의 예시적인 실시형태에 있어서, 대변 중의 포스파타아제의 농도를 결정하기 위한 키트가 존재하며, 상기 키트는 규정된 양의 대변을 측정하기 위한 도구(예를 들면, 소정 부피의 스쿠프 또는 스푼), 포스파타아제 기질 및 포스파타아제 분석 완충액을 포함한다. 대변 샘플은 대변 희석 완충액 또는 물에 용해된다. 이어서, 여과되거나 여과되지 않은 대변 희석액은 포스파타아제 기질과 혼합되고, 색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하고, 상기 발색된 색상을 표준 사진과 비교하고, 생체 샘플 중의 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화한다. 발색된 색상과 표준 사진을 비교하여 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화하는 대신에, 사진의 픽셀을 카운팅하여 정량화를 행할 수 있다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제는 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 조직 특이적 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 알칼리성 포스파타아제, 포유류 알칼리성 포스파타아제, 박테리아 알칼리성 포스파타아제, 곰팡이 알칼리성 포스파타아제, 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드이다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제 기질은 액체 또는 고체 형태로 제공된다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 포스파타아제 기질은 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 비드 또는 슬라이드를 포함하는 고체 배지에 부착된다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 대장 중의 장내 알칼리성 포스파타아제를 정량화하기 위한 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA) 시스템이 존재한다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제를 정량화하기 위한 CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-l-페닐 포스페이트 디소듐염) 기반 발광 포스파타아제 분석 시스템이 존재한다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제를 정량화하기 위한 말라카이트 그린 기반 포스페이트 검출 시스템이 존재한다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 초기 당뇨, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군의 예후를 진단 또는 결정하기 위한 방법은 포스파타아제 기질을 함유하는 고체 배지 또는 액체 배지를 제공하는 단계, 생체 샘플, 바람직하게는 대변 샘플과 고체 배지 또는 액체 배지를 접촉시키는 단계, 색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 상기 발색된 색상과 표준 사진을 비교하여 생체 샘플 중의 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화하는 단계를 포함한다. 발색된 색상과 표준 사진을 비교하여 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화하는 대신에, 사진의 픽셀을 카운팅하여 정량화를 행할 수 있다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, 초기 당뇨, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군의 예후를 진단 또는 결정하기 위한 방법은 생체 샘플, 바람직하게는 대변 샘플을 부착하기 위한 고체 배지를 제공하는 단계, 포스파타아제 기질과 상기 고체 배지를 접촉시키는 단계, 색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 상기 발색된 색상과 표준 사진을 비교하여 생체 샘플 중의 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화하는 단계를 포함한다. 발색된 색상과 표준 사진을 비교하여 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화하는 대신에, 사진의 픽셀을 카운팅하여 정량화를 행할 수 있다.
또 다른 예시적인 실시형태에 있어서, 초기 당뇨, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군의 예후를 진단 또는 결정하기 위한 방법은 포스파타아제 기질을 생체 샘플, 바람직하게는 대변 샘플과 혼합하는 단계, 색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 상기 발색된 색상과 표준 사진을 비교하여 생체 샘플 중의 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화하는 단계를 포함한다. 발색된 색상과 표준 사진을 비교하여 알칼리성 포스파타아제의 양을 정량화하는 대신에, 사진의 픽셀을 카운팅하여 정량화를 행할 수 있다.
다른 예시적인 실시형태에 있어서, IAP의 결핍은 혈청 내 엔도톡신(LPS, LTA 등), 전염증성 뉴클레오티드(UDP, ATP 등), 사이토카인(인터루킨 IL-1~IL-36, 종양 괴사 인자 TNF-알파, 베타 및 감마; 인터페론 INF-알파, 베타 및 감마; 형질전환 성장 인자 TGF-베타; IFN-g 유도 인자(IGIF) 등), 케모카인(CXCL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 등), 및 사이토카인 수용체의 길항제를 증가시키는 것과 관련이 있을 수 있다. 또한, IAP 결핍은 인터루킨, TNF와 INF, 및 이중 전염증 기능 및 항염증 기능을 갖는 일부 인터루킨(IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13 등)과 같은 항염증 인자의 감소와 관련될 수 있다.
도 1은 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)의 농도를 결정하기 위한 단계를 나타내는 플로우 차트이다.
도 2A-C는 대변의 알칼리성 포스파타아제 활성이 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)에 주로 기인하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3A-C는 2형 당뇨병 환자(T2DM)의 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)가 낮은 레벨인 것을 나타내는 그래프이다.
도 4는 모든 백분위 점에서 T2DM 환자에 있어서의 대변의 IAP 레벨이 낮은 것을 나타내는 그래프이다.
도 5는 높은 레벨의 대변 IAP가 체질량 지수(BMI)에 상관없이 T2DM을 예방하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 2A-C는 대변의 알칼리성 포스파타아제 활성이 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)에 주로 기인하는 것을 나타내는 그래프이다.
도 3A-C는 2형 당뇨병 환자(T2DM)의 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)가 낮은 레벨인 것을 나타내는 그래프이다.
도 4는 모든 백분위 점에서 T2DM 환자에 있어서의 대변의 IAP 레벨이 낮은 것을 나타내는 그래프이다.
도 5는 높은 레벨의 대변 IAP가 체질량 지수(BMI)에 상관없이 T2DM을 예방하는 것을 나타내는 그래프이다.
2형 당뇨병: 2형 당뇨병(T2DM)은 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 양쪽의 결핍으로 인한 고혈당을 특징으로 한다. T2DM은 75g 포도당을 섭취하고, 특정 시간 간격(분)에서 혈당 레벨을 측정함으로써 행해지는 경구 포도당 부하 시험(OGTT)시에, 혈당이 공복 혈당(FPG) 레벨>7.0mmol/l(126mg/dl) 또는 >11.1mmol/l(200mg/dl)인 것으로서 진단된다. T2DM은 서로 다른 장기, 특히 눈, 신장, 신경, 심장, 및 혈관 등의 장기적 손상, 기능장애 및 장애를 유발한다(미국당뇨병협회. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S81-90). 2014년에는 전세계적으로 3억 8,700만명의 사람들에게 영향을 미치고, 6120억 달러의 비용이 든 세계적으로 중요한 건강 문제이다(Abdullah 등. Int J Endocrinol. 2014:593982; 국제당뇨병연맹, IDF Diabetes Atlas, 2012, http://www.idf.org/diabetesatlas; http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2014). 미국의 2013년도 당뇨병 환자수는 2,440만명(인구의 9.2%)이며, 3,060억 달러의 비용이 든 것으로 추정된다(http://www.idf.org/diabetesatlas; http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2014; Abdullah 등. Int J Endocrinol. 2014:593982). 미국당뇨병협회에서는 2012년에 당뇨병 진단을 위한 총 비용이 직접 의료비 1,760억 달러와 생산성 감소 690억 달러를 포함하여 2,450억 달러인 것으로 추정한다(미국당뇨병협회. Economic costs of diabetes in the U.S. 2012. Diabetes Care 2013;36:1033-1046).
병리학적으로, 자가면역, 대사 증후군, 식이, 비만, 감염, 민족성, 유전 다형성 및 소인성향, 약물, 스트레스, 앉아서 생활하는 습관, 임신 등과 같은 T2DM의 발병에 관여하는 것으로 여러 요인들이 추정된다(Kahn 등. Lancet 2014;383(9922):1068-83; Stumvoll 등. Lancet 2005;365(9467):1333-46; Pietropaolo 등. Diabetes 2007;56(5):1189-97. Bakker 등. Eur J Endocrinol 2013;169(5):R99-R114; Lin and Sun. J Endocrinol 2009;204(1):1-11; Leahy. Arch Med Res 2005;36(3):197-209; DeFronzo. Med Clin North Am 2004;88(4):787-835; Holt. Br J Psychiatry Suppl. 2004 Apr;47:S55-63).
최근, 혈액 내 엔도톡신 리포폴리사카라이드(LPS) 레벨이 지속적으로 증가함으로써 유도되는 저급 전신 염증은 결국 T2DM으로 이어지는 대사 증후군의 병인임을 시사한다(Cani 등., Diabetes 2007;56(7): 1761-72). 본 발명자는 쇄자연 효소인 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)가 결핍된 마우스에서 T2DM이 발병되는 것을 확인하였다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8). 또한, 본 발명자는 IAP가 LPS를 해독하여 대사성 내독소혈증을 감소시키므로, IAP를 경구 보충하는 것이 야생형 마우스 T2DM에 있어서 고지방 식이 유도 대사 증후군 및 T2DM을 예방할뿐만 아니라 치료하는 것을 확인하였다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8). 본 발명자는 장내 내강 중의 IAP의 낮은 레벨이 인간에 있어서의 T2DM과 연관될 수 있으므로, 당뇨병 환자와 건강한 비당뇨병 환자의 대변 중의 IAP의 레벨을 측정하기로 결정했다. 본 발명에서는, 실제로 당뇨병 환자의 대변에서 건강한 비당뇨병 환자와 비교하여 IAP의 양이 적은 것으로 보고한다. 이 관찰에 기초하여, 본 발명자는 대변 중의 IAP 레벨의 개인별 시간 프로파일을 개발할 것을 제안하며, 이 프로파일에서 건강한 사람의 IAP 레벨이 낮고/낮거나 급격하게 감소하는 것을 나타내면, 초기 당뇨병자가 될 가능성이 가장 많은 것으로 예측할 수 있다. 본 발명자는 대변 중의 IAP 레벨의 개인별 시간 프로파일이 어떠한 질병의 진단, 치료 및 예후 평가에 있어서 매우 중요할 것으로 예상한다.
초기 당뇨병자는 현재는 정상 범위의 FPG값을 나타내지만, 다른 알려진 위험 요소뿐만 아니라 경시에 따라 지속적으로 감소하는 포스파타아제의 농도 또는 포스파타아제의 저농도에 기반하여 당뇨병이 발병될 위험이 있다.
대사 증후군: 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증(비정상적인 지질 프로파일), 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압 및 지방간을 포함하는 관련 질환군을 포함한다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8; Grundy 등. Circulation. 2004 Jan 27;109(3):433-8; Hotamisligil. Nature 444(7121):860-867). '현성' 대사 증후군은 비만(체질량 지수(BMI)>30.0kg/㎡), 고혈당(FPG>5.5mmol/l), 고혈압(수축기 혈압>130mmHg 또는 이완기 혈압>85mmHg), 고중성지방혈증(>150mg/dl) 및 고밀도 지단백질(HDL)(남성의 경우에는 <40mg/dl, 여성의 경우에는 <50mg/dl)을 포함하는 5개의 기준 중에 적어도 3개가 공존하는 것으로서 규정된다(Huang PL. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis Model Mech 2009;2(5-6):231-7). 국제당뇨병연맹에서는 전세계 인구의 대략 25%가 대사 증후군을 나타내는 것으로 추정한다(Kaur. Cardiol Res Pract. 2014;2014:943162; http://www.idf.org/metabolic-syndrome). 미국 인구의 약 40%는 이 증후군을 나타낸다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8; Ford. Diabetes Care.2005 Nov;28(11):2745-9). 대사 증후군은 T2DM, 심혈관 질환(관상동맥 심장 질환), 뇌혈관 질환(뇌졸중), 비알코올성 지방간 질환 등과 같은 대사 질환으로 이어진다. 대사 증후군은 의료 비용, 이환율 및 사망률의 측면에서 치명적인 결과를 초래하는 미국의 유행병이 되었다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8; Malik 등. Circulation. 2004 Sep 7;110(10):1245-50).
대사 증후군의 발병 기전은 잘 알려져 있지 않지만, Cani 등.의 최근 연구(Diabetes 2007;56:1761-1772)에서는 "대사성 내독소혈증"이 대사 증후군의 발병에 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었다. 또한, 리포폴리사카라이드(LPS)라고도 알려진 엔도톡신은 그람 음성 박테리아의 세포벽 구성성분이다. 대사성 내독소혈증은 정상 레벨과 비교하여 2~3배의 엔도톡신 레벨을 지속적으로 증가시키는 것으로서 규정된다(Cani 등. Diabetes 2007; 56:1761-1772; Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8).
대사성 내독소혈증은 인터루킨(IL)-1, IL-6 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α)의 혈청 레벨이 증가함에 따라 저급 전신 염증을 일으킨다(Cani 등. Diabetes 2007;56:1761-1772; Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8). 한편, 만성 염증은 췌장 베타 세포(Hohmeier 등. Int J Obes Relat Metab Disord 27(Suppl 3):S12-S16), 간세포(Gieling 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296(6):G1324-G1331) 및 혈관 내피 세포(Hansson. N Engl J Med 352(16):1685-1695)의 기능에 부정적으로 영향을 미친다는 것이 잘 입증되어 있으며, 이들 세포의 기능장애는 대사 증후군에 기여하는 것으로 인식되어 있다.
항생제 관련 디스비오시스는 대사 증후군뿐만 아니라 클로스트리듐 디피실 감염으로 이어진다(Alam 등. Ann Surg. 2014 Apr;259(4):715-22; Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8; Parekh 등. Clin Transl Gastroenterol.2015 Jun 18;6:e91). 베타-락타마아제는 몇몇 특정 항생제와 관련된 디스비오시스를 예방하는 것으로 나타났다(Goldberg 등. Am J Health Syst Pharm. 2015 Jun 15;72(12):1007-12).
상술한 바와 같이, 본 발명자는 IAP 녹아웃 마우스에서 궁극적으로 T2DM으로 이어지는 대사 증후군이 발병된다는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명자는 경구 IAP 보충이 고지방식이 유도 대사 증후군을 치료할 뿐만 아니라 예방할 수 있는 것을 확인하였다.
초기 대사 증후군을 나타내는 사람은 현재는 포도당, 인슐린, 콜레스테롤, 지질, 혈압, 간 지방, BMI 등에 있어서 정상 또는 비정상 수치를 나타내지만, 알려진 다른 위험 요소뿐만 아니라 경시에 따라 지속적으로 감소되는 포스파타아제의 농도 또는 포스파타아제의 저농도에 기반하여 대사 증후군이 발병될 위험이 있다.
또한, 초기 대사 증후군을 나타내는 사람은 상기 규정된 바와 같이 '현성' 대사 증후군의 적어도 하나의 기준을 나타내는 전단계 대사 증후군인 사람을 포함한다.
초기 대사성 질환을 나타내는 사람은 현재는 다른 기관(예를 들면, 간, 폐, 신장, 췌장, 뇌, 근육, 부신 땀샘, 심장, 피부 등)의 정상 또는 비정상 대사 기능을 나타내지만, 알려진 다른 위험 요소뿐만 아니라 경시에 따라 지속적으로 감소되는 포스파타아제의 농도 또는 포스파타아제의 저농도에 기반하여 대사 증후군이 발병될 위험이 있다
장내 알칼리성 포스파타아제: 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)는 근위 소장의 융모 결합 장세포에서만 발현되며, 따라서 장세포 분화 마커로서 인식되는 막 결합 당단백질이다(Hodin 등. Am J Physiol. K1995 Aug;269(2 Pt 1):C385-91; Eliakim 등. Biochim Biophys Acta. 1991 Jan 10;1091(1):1-8). 명칭에서 알 수 있는 바와 같이, IAP는 높은 pH에서 최적으로 기능하며, 지방 및 포스페이트 대사에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정되는 모노포스페이트 에스테르를 가수분해한다(Malo 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006 Apr;290(4):G737-46, 및 그 참고문헌). 장세포로부터 효소는 장내 내강뿐만 아니라 전신 순환계로 양방향으로 분비된다(Eliakim 등. Biochim Biophys Acta. 1991 Jan 10;1091(1):1-8). 장내 내강 중의 IAP는 근위 소장에서부터 원위 대장까지 아래쪽으로 이동하고, 이어서 대변으로 배출된다(Malo 등., Gut 2010;59:1476-1484). IAP는 IAP의 필수적인 생리학적 역할을 나타내는 종(Goldstein 등, Proc Natl Acad Sci USA, 1980 May;77(5):2857-60) 중에서 엄격하게 보존된다. 알칼리성 포스파타아제(APs)의 다양한 동종효소가 존재하며, 이들은 IAP, 태반 AP, 조직 비특이적(간/뼈/신장/호중구) AP, 및 생식 세포 AP를 포함한다. 이들 각종 AP 효소는 기능적 유사성뿐만 아니라 중요한 구조적 상동성을 공유한다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8; Goldstein 등. Proc Natl Acad Sci USA. 1980 May;77(5):2857-60). IAP 단백질은 지방 흡수 과정과 연관되고, 장세포의 선단 표면으로부터 분비되는 단층의 분비막인 계면활성제 유사 입자(SLP)의 구성성분이다(Malo 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006 Apr;290(4):G737-46; Mahmood 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003 Aug;285(2):G433-41).
생리학적으로, IAP는 내강 박테리아 환경에서의 존재와 관련하여 두 가지 매우 중요한 기능을 발휘하는데, 첫째로 장내 미생물총의 정상적인 항상성을 유지하고, 둘째로 박테리아 독소를 해독한다. 본 발명자는 IAP 녹아웃 마우스가 야생형 대조군과 비교하여 더 적은 박테리아를 갖고(Malo 등., Gut 2010;59:1476-1484), IAP는 박테리아 중식에 영향을 미치는 독소를 갖는 장내 내강 뉴클레오티드 트리포스페이트의 농도를 감소시킴으로써 장내 박테리아 증식을 촉진시키는 것을 확인하였다(Malo 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2014 May 15;306(10):G826-38). 본 발명자 및 다른 연구자들은 IAP가 리포폴리사카라이드(LPS), CpG DNA, 플라젤린, 및 유리딘 이인산(UDP)과 같은 각종 박테리아 독소를 해독하고, IAP가 탈인산화에 의해 이들 표적 물질들을 파괴할 가능성이 있는 것을 확인하였다(Poelstra 등. USPTO 특허 제6,290,952호, September 2001; Bentala 등. Shock. 2002 Dec;18(6):561-6; Chen 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 Aug;299(2):G467-75; Moss 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Mar 15;304(6):G597-604; Malo 등. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 May 15;306(10):G826-38). 최근, IAP 결핍(IPA 녹아웃) 마우스를 사용하여 Narisawa 등.(Mol Cell Biol. 2003 Nov;23(21):7525-30)은 IAP가 지방 흡수를 제한하고, IAP 녹아웃 마우스가 고지방식이를 섭취했을 때에 비만이 되는 것을 확인하였다.
약물학적으로, IAP의 다양한 치료적 용도는 인간뿐만 아니라 다른 동물 모델에서도 설명되어 있다. 마우스 모델에 있어서, 본 발명자는 IAP의 경구 보충이 살모넬라 타이피무리움 및 클로스트리듐 디피실과 같은 장의 병원균에 대한 항생제-유도 감수성을 예방하는 것을 확인하였다(Malo 등., Gut. 2010;59:1476-1484; Alam 등. Ann Surg. 2014 Apr;259(4):715-22). 본 발명자는 경구 IAP 보충이 마우스에서 고지방식이 유도 대사 증후군을 예방할뿐만 아니라 치료할 수 있는 것을 확인하였다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8). 최근, Kiss는 USPTO 특허 출원(Kiss, USPTO 특허 출원 제US 2013/0251701 Al호, Sep. 26, 2013)에서 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 이상지질혈증을 해결하기 위한 IAP의 용도를 주장하였다. 또한, Kiss는 이전에 비만, 당뇨병 및 암을 치료하기 위한 IAP의 용도를 주장하였다(USPTO 특허 번호 제7,858,085호; 제8,603,464호 & 제7,943,606호).
Lukas 등.은 인간의 궤양성 대장염 치료에 있어서 IAP의 효과적 가치를 확인하였다(Lucas 등. Inflamm Bowel Dis. 2010 Jul;16(7):1180-6). 또한, 마우스 모델에 있어서, 본 발명자는 IAP가 만성 대장염 치료에 유익한 효과가 있는 것을 확인하였다(Ramasamy 등. Inflamm Bowel Dis. 2011 Feb;17(2):532-42). Whitehouse 등.은 괴사성 장염에 있어서 장내 알칼리성 포스파타아제의 예방적 역할을 보고하였다(Whitehouse 등. J Surg Res. 2010 Sep;163(1):79-85). Van Veen 등.은 소 장내 알칼리성 포스파타아제가 마우스의 이차 복막염의 염증 반응을 약화시키는 것을 확인하였다(van Veen 등. Infect Immun. 2005 Jul;73(7):4309-14). 본 발명자는 IAP에 의한 국소 복막 관개가 마우스에서 복막염을 예방한다는 것을 증명하였다(Ebrahimi 등. J Gastrointest Surg. 2011 May;15(5):860-9).
일반적인 방법론
참여자: 환자-대조군 연구를 이용하여 당뇨병 집단과 비당뇨병의 건강한 집단의 대변 중의 IAP 농도의 차이를 평가하였다. 연령 30~70세의 참여자들은 방글라데시 타카(Dhaka)의 교외 지역사회에서 지역의 관청, 병원, 클리닉 및 의료실을 통한 광고에 의해 모집되었다. 예비 데이터(미공개)에 기초하여, 각 그룹의 표본 크기는 80% 이상의 통계적 검증력(연속 평가변수, a=0.05)을 달성하도록 산출되었다. 본 연구에는 동일한 인종의 202명의 당뇨병 환자(남성 63명 및 여성 139명)와 445명의 건강한 대조군 피험체(남성 114명 및 여성 331명)가 포함된다. 본 연구에는 여성 참여자들에 대한 보다 나은 접근성 때문에 남성보다 여성이 더 많이 포함된다. T2DM 환자는 모집 전 적어도 6개월 동안 의사의 진단을 받고, 경구용 항고혈당제 및/또는 인슐린을 투약받았다. 또한, 새로 진단된 고혈당 환자(FPG>7.0mmol/l)도 당뇨병 그룹에 포함되었다(하기 참조). 모든 참여자들은 제한없는 식이요법을 하였다. 급성 질환으로 고통받는 사람은 연구에서 제외되었다. 임신한 여성의 경우, 1형 당뇨병과 암의 병력이 있는 환자는 제외되었다. 모든 참여자들은 신장, 간 및 심혈관 질환에 대한 검사를 받았으며, 임상적으로 유의한 신장, 간 및 심혈관 질환이 있는 참여자는 제외되었다. 참여자들은 만성 알코올 섭취의 병력이 없었다. 또한, 저체중자(체질량 지수, BMI<18.5kg/㎡)도 제외되었다.
연구 승인. 각 참여자는 이 연구에 참여하기 위한 사전 동의서에 서명하였다. Harvard Biotech BD Ltd.(방글라데시, 다카에 소재함)의 임상연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)가 이 연구를 검토하고 승인하였다.
실험실 테스트, 신체 검사 및 사회 의료기록: 실험실 테스트는 시판의 생화학 분석 키트(Linear Chemicals S.L., 스페인 바르셀로나에 소재함) 및 자동 생화학 분석기(Sinnowa Medical Science & Technology Co., Ltd, 중국 장쑤성 난징시에 소재함; Model: Sinnolab MT 5000, Version 5.00)를 이용하여 행해졌다. 각 참여자(당뇨병 환자군 및 대조군)의 당뇨병 상태는 공복(적어도 10시간) 혈당(FPG)을 측정하여 확인하였다. FPG 레벨>7.0mmol/l(126mg/dl, 밀리그램/데시리터)은 당뇨병(미국당뇨병협회, 2014)에 대한 진단 레벨로서 간주되었다. 새로 진단된 당뇨병 환자(FPG>7.0mmol/l)는 당뇨병 그룹에 포함되었다. 또한, 모든 참여자에게는 콜레스테롤, 저밀도 지단백질(LDL), 고밀도 지단백질(HDL), 중성지방, 크레아티닌 및 ALT에 대한 혈청 생화학 검사를 실시하였다. 각 참여자의 신장과 체중을 측정하여 kg 단위의 체중을 미터 단위의 신장의 제곱으로 나눔(kg/㎡)으로써 규정된 체질량 지수(BMI)를 산출하였다. 참여자들에게는 알코올 소비의 이력에 대해 질문하였다. 병력은 신장, 간 및 심장 질환이 있는 참여자를 발견하는데 이용되었다. 또한, 심혈관 질환의 상태는 혈압을 측정함으로써 평가되었다.
대변의 균질화: 균질화된 대변 현탁액의 상청액을 IAP 분석에 사용하였다. 소량의 대변(밀리그램)을 측정하고, 이어서 규정된 비율로 '대변 희석 완충액'(10mM(밀리몰) Tris-HCl, pH8.0, 1mM 염화마그네슘, 10μM(마이크로몰) 염화아연)을 첨가하였다. 일반적으로, 대변 1mg에 대변 희석 완충액 50㎕(마이크로리터)가 첨가되었다. 샘플을 격렬하게 와류시켜 균질화된 대변 현탁액을 조제하고, 이어서 10,000×g에서 20분간 원심분리하고, IAP를 함유하는 상청액을 수집하여 IAP 농도를 분석하였다. 대안적으로, 대변은 물에 현탁될 수 있지만, 물에 현탁된 대변은 대변 희석 완충액에 현탁된 대변과 비교해서 약간 낮은 IAP 활성을 나타낸다.
알칼리성 포스파타아제 분석. 대변 상청액을 상술한 자동 생화학 분석기(중국 장쑤성 난징시에 소재함)를 사용하여 설정된 프로토콜에 따라 알칼리성 포스파타아제(AP)를 분석하였다. 요약하면, 10mM p-니트로페닐 포스페이트(pNPP)를 함유하는 1㎖의 효소 분석 완충액(1.25M 디에탄올아민(DEA) 완충액, pH10.2, 0.6mM 염화마그네슘)에 20㎕의 상청액을 첨가하고, 37℃에서 1분간 처리한 후, AP 표준 시약으로 미리 보정된 분석기로 AP 농도를 측정하였다. AP 활성을 분석하기 전에, 대변 AP의 주요 아이소폼을 결정하기 위해, 대변 샘플의 분취액에는 IAP의 특이적 억제제인 L-페닐알라닌(L-Phe, 10mM 최종 농도)을 10분 동안 처리하고, 또 다른 분취액에는 조직 비특이적 알칼리성 포스파타아제(TNAP)인 L-호모아르기닌(L-Arg, 10mM 최종 농도)을 10분 동안 처리하였다. 이어서, 억제제가 처리된 각 분취액을 각각의 억제제를 동등 농도(10mM)로 함유하는 반응 완충액과 혼합하고, 분석기를 사용하여 AP 활성을 분석하였다. 대변 중의 AP 활성의 대부분은 IAP에 기인한 것이었기 때문에, 대변 AP값은 IAPU/g 대변으로서 나타내어졌다. 모든 AP 분석은 참여자의 진단 결과가 맹검된 상태에서 단일 실험 기술자에 의해 행해졌다.
통계 분석: SAS 시스템(SAS Institute, 노스캐롤라이나주 캐리에 소재함)을 통계 분석에 사용하였다. 평균 및 표준오차는 성별에 따라 계층화된 T2DM 환자군 및 비T2DM 대조군에 대해 산출되었다. 성별과 T2DM 상태(T2DM 및 비T2DM 대조군)에 따라 계층화된 피어슨 상관계수를 통해 IAP 레벨과 T2DM의 각종 위험 인자 사이의 상관관계를 평가하였다. T2DM 환자군과 비T2DM 대조군 사이의 IAP 레벨의 평균 차이는 IAP 레벨 및 T2DM 상태에 연령, 성별, FPG 및 BMI가 미치는 영향을 제어하는 선형 회귀 모델을 통해 평가되었다. 독립 변수와 관련된 분산의 통계적 유의성은 SAS에서 GLM 처리를 이용하여 제곱(III)의 합으로부터 평가되었다. SAS의 프록 로지스트 처리를 이용한 다중 로지스틱 회귀분석은 IAP를 포함한 독립적인 위험 요소가 있는 T2DM 환자 간의 연관성을 평가하였다. 회귀 계수와 오즈비는 T2DM 상태에 미치는 IAP의 독립적인 위험 기여도를 평가하는데 사용되었다. 2개의 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 결정되었다. 두 그룹 간의 차이는 p값이 <0.05일 때에 유의성이 있는 것으로 간주되었다. 스튜던트 t-검정은 마이크로소프트 엑셀 프로그램을 사용하여 행해졌다. 독립적인 두 그룹에 대한 post-hoc 통계적 검증력 분석은 온라인 프로그램(http://clincalc.com/Stats/Power.aspx)을 사용하여 행해졌다.
실시예
본 발명을 더 설명하기 위해, 하기 실시예가 제공되지만, 이들 실시예는 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)의 농도를 결정하는 단계를 나타내는 플로우 차트.
장내 알칼리성 포스페이스가 결핍된(IAP-녹아웃) 마우스는 2형 당뇨병(T2DM)이 발병되는 것으로 나타났다. 이 관찰에 기초하여, 본 발명자는 T2DM 환자의 대변에서는 IAP의 양이 적을 것이라고 가정했다. 따라서, 본 발명자는 T2DM 환자의 대변에서 IAP 농도를 측정하고, 건강한 참여자와 비교하도록 계획하였다. 대변 중의 IAP를 결정하기 위한 프로토콜의 개략적인 프리젠테이션이 도 1에 제공된다.
실시예 2: 대변의 알칼리성 포스파타아제 활성은 대부분 장내 알칼리성 포스파타아제에 기인한 것이다.
IAP 녹아웃(Akp3-/-) 마우스에게서 T2DM이 발병하였으며, 이 관찰에 기초하여 본 발명자는 T2DM을 나타내는 인간은 IAP 결핍을 나타낼 수 있다고 가정하였다. 따라서, 본 발명자는 당뇨병 환자와 비당뇨병의 건강한 대조군의 대변에서 IAP 농도를 측정하기로 결정하였다. 그러나, 인간에게 있어서 T2DM과 알칼리성 포스파타아제(AP)의 서로 다른 아이소폼의 가능한 연관성을 고려하여, 당뇨병 환자와 건강한 집단의 대조군 양쪽의 대변에서 주요한 AP 아이소폼의 성질을 측정하기로 결정하였다. 비당뇨병의 건강한 대조군과 T2DM 환자군의 대변 샘플을 대변 희석 완충액에 균질화한 후 원심분리하여 상청액을 수집하였다. 본 발명자는 L-호모아르기닌(L-Arg, TNAP의 특이적 억제제)뿐만 아니라 L-페닐알라닌(L-Phe, IAP의 특이적 억제제)의 존재 하에서 대변 샘플 상청액의 각각의 분취액에 대해 AP 분석을 행하였다.
도 2는 대변 알칼리성 포스파타아제 활성이 주로 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)에 기인하는 것을 나타내는 그래프이다. L-Phe는 전체 건강한 집단의 대변 중의 AP 활성의 대략 80%를 억제하고, 전체 당뇨병 집단에 있어서는 대략 70%를 억제하였지만, 그 차이는 통계적으로 유의성이 있었다(p=1.4E-04)(도 2A). 한편, L-Arg은 두 그룹의 대변 AP 활성에 대해 억제 효과를 나타내지 않았다. 또한, 동성간 분포는 대조군과 당뇨병 그룹 양쪽에서 남성(도 2B) 및 여성(도 2C)에 있어서 L-Phe의 유사한 AP 억제 효과를 나타내었다. 이 결과는 대변의 AP 활성의 대부분이 IAP에 기인한 것을 나타내므로, 본 발명자는 후술 부분에서 적용 가능한 한 대변 AP를 IAP라고 칭하기로 결정하였다.
도 2: 대변 알칼리성 포스파타아제 활성은 대부분 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)에 기인한다. 비당뇨병의 건강한 대조군과 T2DM 환자군의 대변 샘플을 대변 희석 완충액에 균질화한 후 원심분리하여 상청액을 수집하였다. 상기 상청액은 IAP의 특이적 억제제인 L-페닐알라닌(L-Phe)의 존재 하뿐만 아니라, 조직 비특이적 알칼리성 포스파타아제(TNAP)의 특이적 억제제인 L-호모아르기닌(L-Arg)의 존재 하에서도 자동 생화학 분석기를 사용하여 알칼리성 포스파타아제(AP)의 농도가 분석되었다. (A) 전체 대조군 및 당뇨병 집단의 대변 중의 AP 활성에 미치는 AP 억제제의 영향. (B) 남성 대조군 및 당뇨병 집단의 대변 중의 AP 활성에 미치는 AP 억제제의 영향. (C) 여성 대조군 및 당뇨병 집단의 대변 중의 AP 활성에 미치는 AP 억제제의 영향. 통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 각각의 두 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. **, p<0.01; ***, p<0.001.
실시예 3: 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP)의 레벨은 건강한 대조군과 비교해서 당뇨병 환자의 대변에서 적었다.
표 1은 당뇨병 환자군과 건강한 집단의 IAP 농도와 함께 몇 가지 중요한 특징을 나타낸다. 상기 연구에서는 202명의 당뇨병 환자(T2DM)와 445명의 건강한 피험체가 포함되었다. 당뇨병 그룹에는 남성 63명, 여성 139명이 포함되고, 반면에 대조군에는 남성 114명, 여성 331명이 포함되었다. 참여자의 연령은 30~70세였다. 당뇨병 환자와 건강한 참여자의 IAP값에 대한 비교 분석이 제공된다. 전체 건강한 집단과 비교해서, 전체 당뇨병 집단의 대변에서는 IAP가 47.6(평균+/-표준평균오차: 67.4+/-3.2 대 35.3+/-2.5U/g 대변, 각각; p=5.6E-10) 낮았다. 건강한 남성과 비교해서, 당뇨병인 남성은 IAP가 51.6%(57.1+/-4.5 대 27.7+/-3.2U/g 대변, 각각; p=1.1E-05) 낮았다. 마찬가지로, 건강한 여성과 비교했을 때, 당뇨병 여성 환자의 IAP는 45.3%(71.0±4.0 대 38.8±3.3U/g 대변, 각각; p=1.6E-06) 낮았다. 건강한 남성 대조군의 IAP 레벨은 건강한 여성 대조군보다 19.5% 낮지만, 그 차이는 유의성이 없다(p=0.061). 반면에, 당뇨병 남성은 당뇨병 여성과 비교해서 IAP 레벨이 28.7% 낮았으며, 그 차이는 통계적으로 유의성이 있다(p=0.041). 시료의 IAP 농도의 수치는 상이한 알칼리성 포스파타아제 분석법 및/또는 분석 조건의 변화에 따라 변경되는 것에 주목해야 한다.
(표 1. 건강한 대조군 참여자 및 T2DM 환자의 특징)
참고: 참여자는 방글라데시 다카의 교외에서 모집되었다. 모든 참여자는 하룻밤 동안(10시간) 금식하였으며, 상술한 모든 물리적 및 생화학적 테스트를 위해 조사되었다. 통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 각각의 두 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. ***, p<0.001. 건강한 대조군과 비교해서 T2DM 환자의 IAP의 백분율 감소: 전체 47.6%; 남성, 51.6%; 여자, 45.3%.
표 2는 건강한 대조군과 당뇨병 환자군에 있어서의 대변 IAP 레벨의 연령별 그룹 및 동성간 분포를 나타낸다. 비당뇨병 그룹과 비교해서 T2DM 환자는 대변 IAP가 대략 35~60% 낮았으며, 각각의 두 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의성이 있다. IAP 레벨에 있어서의 최소 감소율(36.8%)은 40-49세의 당뇨병 여성에서 관찰되고, 반면에 최고 감소율(59.0%)은 60-70세의 남성 당뇨 환자에서 발견되었다. 그러나, 동일한 집단의 젊은 그룹과 노년 그룹 간의 IAP 레벨에는 통계적으로 유의한 차이가 없다.
(표 2. T2DM의 몇 가지 중요한 파라미터와 함께 IAP의 연령별 그룹 및 동성간 분포)
통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 두 그룹 간의 차이에 대한 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001. NA, 해당없음.
도 3은 건강한 대조군과 비교해서 당뇨병 환자군의 대변에서 IAP 레벨이 낮은 것을 나타내는 그래프이다.
대조군의 건강한 집단과 당뇨병 환자군 사이의 IAP 레벨의 비교는 평균적으로 총(전체) 당뇨병 집단의 대변에서 IAP가 훨씬 적은 것을 나타내었다(도 3A). 동성간 분포는 남성과 여성 당뇨병 환자가 모두 건강한 대조군과 비교해서 대변 IAP가 적은 것을 나타낸다(도 3A). 또한, IAP의 연령별 그룹 및 동성간 분포는 비당뇨병 및 당뇨병 집단의 남성(도 3B)과 여성(도 3C) 양쪽에서 효소가 연령에 따라 뚜렷하게 감소하는 것으로 나타난다.
도 3: 2형 당뇨병 환자(T2DM)는 대변 중의 장내 알칼리성 포스파타아제(IAP) 레벨이 낮다. 건강한 참여자 및 T2DM 환자군의 대변 샘플은 자동 생화학 분석기(도 2 참조)를 사용하여 IAP 농도 분석되었다. (A) 전체 비당뇨병의 건강한 대조군과 당뇨병 집단의 대변 중의 IAP 농도. (B) 남성 대조군과 당뇨병 환자에 있어서의 IAP 농도의 연령별 분포. (C) 여성 대조군과 당뇨병 집단에 있어서의 IAP 농도의 연령별 분포. 통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 두 그룹 간의 차이에 대한 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001. 상기 post-hoc 통계적 검증력 분석에 따르면, 전체, 남성 및 여성 그룹의 검증력이 각각 100%, 100% 및 100%인 것으로 나타났으며, 각각의 샘플 사이즈에 대한 검증력의 타당성(통상적으로, a=0.05일 때, >80%의 검증력)이 입증되었다. 동일한 집단(당뇨병 또는 비당뇨병)의 젊은 집단과 노년 집단 사이의 IAP값의 차이는 통계적으로 유의성이 없다.
도 4는 모든 백분위 점에서 T2DM 환자의 IAP 레벨이 낮은 것을 나타내는 그래프이다.
상술한 바와 같이(도 3A), IAP 레벨의 평균값에서 임의의 '아웃라이어'(대부분의 값과 비교해서 극도로 높거나 낮은 개별값)의 영향을 고려하여, 상이한 백분위 점에서 당뇨병 및 비당뇨병 그룹의 IAP 레벨의 차이가 더 입증되었다. 본 발명자는 202명의 T2DM 환자와 445명의 건강한 대조군에 있어서의 IAP값의 백분위 분포를 평가하였다. 본 발명자는 각 그룹(당뇨병 또는 비당뇨병)의 개별 IAP값을 가장 낮은 것에서부터 가장 높은 것까지 구성하고, 이어서 각 10백분위 분할값 내에서 평균 IAP값을 산출하였다. 모든 백분위 점에서 건강한 집단과 비교해서 T2DM 환자의 IAP값이 낮았으며, 그 차이는 매우 유의적인 것이 명백하다. IAP 레벨의 백분위 분포는 실제로 T2DM 환자가 대조군과 비교해서 IAP 레벨이 낮은 것을 확인시킨다.
도 4: 모든 백분위 점에서 T2DM 환자의 IAP 레벨이 낮다. 각 그룹(건강한 대조군 또는 T2DM 환자군)의 개별 IAP값을 가장 낮은 것에서부터 가장 높은 것까지 정렬하고, 이어서 각 10번째 백분위 내의 평균 IA 값을 산출하였다(T2DM 환자에 있어서 각 10번째 백분위 내의 n=20, 및 건강한 대조군에 있어서 각 10번째 백분위 내의 n=44). 대응하는 백분위의 평균값을 플롯팅하였다. 통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 각각의 두 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. ***, p<0.001.
실시예 4: IAP 결핍은 T2DM과 관련이 있다.
표 3은 IAP 레벨과 연령, 성별, FPG, BMI, ALT, 혈청 크레아티닌, 혈압 및 지질 파라미터 사이의 피어슨 상관계수 분석을 나타낸다. IAP와 상술의 T2DM 위험 인자 사이에는 상관관계가 없는 것이 명백하다.
(표 3. T2DM의 다른 위험 인자와 IAP 레벨의 상관관계가 없는 것을 나타내는 피어슨 상관계수)
참고: +1 또는 -1에 가까운 피어슨 상관계수는 두 변수(각각 양수 또는 음수)가 높은 상관관계가 있는 것을 나타낸다. 0과 +0.30 사이 또는 0과 -0.30 사이의 상관계수는 두 변수 사이에 상관관계가 없는 것으로 간주되었다.
표 4는 T2DM과 IAP의 강한 연관성을 예측하는 일반화된 선형 회귀 모델을 나타낸다. 또한, 연령과 IAP의 약한 연관성은 IAP가 연령에 따라 감소한다는 관찰 결과를 입증한다(도 3B & C 참조).
(표 4. 일반화된 선형 회귀 모델은 T2DM과 IAP의 연관성을 예측한다.)
참고: 상기 모델은 T2DM과 IAP의 강력한 연관성을 예측한다. 또한, 연령과 IAP의 약한 연관성을 예측한다(연령에 따라 IAP 레벨이 점차적으로 감소함, 도 3B & C 참조).
표 5는 IAP 레벨과 당뇨병 상태 사이의 독립적인 역관계를 예측하는 다중 로지스틱 회귀 분석을 나타낸다. 본 발명자는 연령, FPG, BMI, ALT, 혈청 크레아티닌, 혈압 및 지질 파라미터를 제어하는 다중 로지스틱 회귀 분석을 행하였다. 상기 데이터는 IAP 레벨과 당뇨병 상태 사이의 독립적인 역관계를 나타낸다(표 5). 대변 IAP가 25U/g 감소할 때마다 당뇨병 위험이 35% 증가된다. 본 발명자는 IAP 결핍이 다른 공지된 당뇨병 위험 요인과 독립적으로 당뇨병과 관련이 있는 것으로 결론내렸다.
(표 5. 다중 로지스틱 회귀 분석은 T2DM과 IAP 결핍의 연관성을 예측한다.)
참고: 대변 IAP 레벨이 1U/g 감소할 때마다 당뇨병 진단 확률이 1.4% 증가된다. 예를 들면, IAP 레벨이 25U/g 감소하면 당뇨병 위험이 35% 증가될 수 있다. 통계: 프록 로지스트 처리(SAS)는 다중 로지스틱 회귀 분석에 사용되며 IAP를 포함한 독립적인 위험 요소와 T2DM 간의 연관성을 결정한다.
실시예 5: 고혈당 및 정상혈당 T2DM 환자는 대변 IAP의 레벨이 비슷하다.
엄격한 항당뇨병 약물 및 생활습관 변화에 있어서의 T2DM 환자는 정상혈당 상태(FPG<7.0mmol/l)에 도달하는 경우가 다수 존재한다. 본 발명자는 당뇨병 환자의 혈당 상태가 대변 IAP 레벨에 영향을 미치는지의 여부를 알아보고자 하였다.
표 6은 고혈당(FPG>7.0mmol/l)과 정상혈당 당뇨병 환자의 대변에서 모두 IAP의 레벨은 비슷하였으며, 두 그룹 간의 값의 차이가 통계적으로 유의성이 없는 것을 나타낸다.
(표 6. 고혈당 및 정상혈당 당뇨병 환자는 대변 IAP의 레벨이 비슷하다.)
참고: 당뇨병 환자는 고혈당(FPG>7.0mmol/l) 및 정상혈당(FPG<7.0mmol/l) 그룹으로 분류하고, 각각의 대변 IAP 레벨을 비교하였다. 통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 두 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 사용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. ***, p<0.001.
실시예 6: 높은 레벨의 IAP는 체질량 지수(BMI)와 상관없이 당뇨병을 예방한다.
과체중(BMI>25.0kg/㎡)과 비만(BMI>30.0kg/㎡) 집단은 정상체중(BMI<25.0-18.5kg/㎡) 집단보다 T2DM의 발병에 보다 취약하다는 것이 잘 알려져 있다. 본 발명자는 이 연구의 당뇨병 환자와 건강한 대조군을 BMI>25.0kg/㎡인 그룹과 BMI<25.0kg/㎡인 그룹의 두 그룹으로 분류하였다.
표 7은 높은 레벨의 IAP가 체질량 지수(BMI)에 상관없이 당뇨병을 예방하는 것을 나타낸다. 당뇨병 환자(BMI>25.0kg/㎡ 및 BMI<25.0kg/㎡)의 두 그룹은 모두 건강한대조군과 비교해서 IAP의 양이 유의하게 낮았다. 이들 데이터는 IAP가 T2DM의 발병을 예방하는 역할을 한다는 것을 시사한다. 높은 IAP를 나타내는 비만 또는 과체중인 사람은 T2DM이 발병하지 않는다. 두 그룹의 당뇨병 환자 모두 비슷한 레벨의 IAP를 나타냈고, 그 차이는 통계적으로 유의성이 없었다(p=0.77). 또한, 본 발명자는 건강한 대조군의 두 그룹 모두에서 IAP의 레벨이 비슷하고, 그 차이가 유의성이 없는 것을 관찰하였다(p=0.29).
(표 7. IAP의 높은 레벨은 체질량 지수(BMI)에 상관없이 당뇨병을 예방한다.)
참고: 건강한 대조군의 BMI가 높은 그룹과 낮은 그룹 사이뿐만 아니라 당뇨병 환자의 BMI가 높은 그룹과 낮은 그룹 사이에도 유의한 차이는 없었다. 높은 대변 IAP를 나타내는 비만인은 T2DM이 발병되지 않는다. 통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 두 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 사용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001. NA, 해당 없음.
도 5는 표 7에 나타낸 바와 같이 높은 체질량 지수(BMI)와 낮은 체질량 지수(BMI)의 당뇨병 환자와 건강한 대조군에 있어서의 IAP의 분포를 나타내는 그래프이다.
도 5: 높은 레벨의 IAP는 체질량 지수(BMI)와 상관없이 T2DM을 예방한다. 건강한 참여자와 T2DM 환자의 대변 샘플은 자동 생화학 분석기를 사용하여 IAP 농도 분석된다(도 3 참조). 건강한 대조군뿐만 아니라 T2DM 환자도 높은 BMI(>25.0kg/㎡)와 낮은 BMI(<25.0kg/㎡)를 나타내는 두 그룹으로 분류되었다. 통계: 값은 평균+/-표준평균오차로 나타내어진다. 두 그룹 간의 차이에 대한 통계적 유의성은 독립된 양측 스튜던트 t-검정을 사용하여 검정되었다. p<0.05는 유의성이 있는 것으로 간주된다. *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001. 참고: 건강한 대조군의 BMI가 높은 그룹과 낮은 그룹간에 IAP 레벨에는 유의한 차이가 없었을 뿐만 아니라, 당뇨병 환자의 BMI가 높은 그룹과 낮은 그룹간의 IAP 레벨에도 유의한 차이가 없었다. 높은 대변 IAP를 나타내는 비만인은 T2DM을 나타내지 않았다.
실시예 7: 집단의 대부분은 초기 대사 증후군을 갖고 있다.
IAP 결핍은 마우스에서 대사 증후군을 일으킨다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8). 따라서, 본 발명자는 인간에서 T2DM과 IAP 결핍의 연관성은, 명백하게 건강한 사람이지만 IAP 결핍으로 인해 향후에 대사 증후군이 발병되기 쉬운 '초기 대사 증후군'을 나타내는 사람을 분류하는데 유용할 수 있을 것으로 예측한다. '초기 대사 증후군'에 해당하는 자는 '초기' 당뇨병, 심장병, 비알코올성 지방간, 고혈압 및 기타 대사 장애를 나타내는 사람을 포함해야 한다. 본 발명자는 건강한 집단에 있어서의 평균 IAP 레벨이 대략 67.4+/-3.2U/g 대변을 나타내므로(표 1), 현재의 분석 조건을 사용하여 IAP 레벨이 65.0U/g 미만인 건강한 사람은 '초기 당뇨병' 및 '전단계 대사 증후군(적어도 하나의 대사 증후군의 기준을 나타냄)’를 포함할 수 있는 '초기 대사 증후군'을 나타내는 사람으로써 간주되어야 하는 것으로 규정한다. 65.0U 포스파타아제/g 대변의 농도 수치는 상이한 알칼리성 포스파타아제(AP) 분석법, 및 예를 들면 pH, 시간, 온도, 기질 농도 등의 변경 등의 분석 조건에 따라 달라질 수 있는 점에 주목해야 한다.
표 8은 건강한 집단의 대략 65%가 IAP 레벨<65.0U/g 대변을 나타내는 '초기 대사 증후군'인 것을 나타낸다. 이 유병률은 전단계 대사성 증후군의 71% 유병률과 일치한다(대사 증후군의 적어도 하나의 기준을 나타냄)(Al-Qahtani DA, Imtiaz ML. Prevalence of metabolic syndrome in Saudi adult soldiers. Saudi Med J 2005;26(9): 1360-6). 또한, 파키스탄 국민의 68-81%가 대사 증후군의 하나의 기준인 HDL-콜레스테롤의 레벨이 낮은 것으로 보고되었다(Basit A, Shera AS.2008. Prevalence of metabolic syndrome in Pakistan. Metab Syndr Relat Disord. 6(3):171-5). 본 발명자는 건강한 피험체의 대략 40%가 당뇨병 그룹의 평균 IAP값(35.0U/g 대변)보다 적은 IAP의 양을 나타내는 것으로 산출하였다. 이들 사람들은 '심각한 초기 대사 증후군'을 갖고 있으며, 수 년 내에 T2DM이나 다른 대사 장애가 발병될 가능성이 매우 높다. 또한, 흥미롭게도 '현성' 대사 증후군(대사 증후군의 3가지 기준의 공존; Huang PL. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis Model Mech 2009;2(5-6):231-7)의 유병률은 40%이다(Kaliannan 등. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(17):7003-8; Ford. Diabetes Care. 2005 Nov;28(11):2745-9).
또한, 몇 명의 T2DM 환자(대략 15%)는 대변 IAP 레벨>67.0U/g(건강한 대조군의 평균값)이며, 이 관찰은 IAP가 이들 특정 환자에서 T2DM의 병인과 관련이 없거나, 이전에 높은 레벨로부터 IAP가 지속적으로 감소되면 T2DM으로 이어질 수도 있다는 것을 의미한다. 대략 50% IAP 활성의 감소는 건강한 대조군과 비교해서 당뇨병 환자가 평균적으로 대략 50% 감소된 IAP를 나타내기 때문에 당뇨병을 촉발시키는데 중요할 수 있다(표 1 및 도 3 참조). 따라서, 초기 당뇨병 환자의 별개의 집단도 더욱 높은 IAP 레벨을 나타낼 수 있는 것으로 보인다.
초기 당뇨병인 사람은 본 명세서에 기재된 분석 조건을 사용하여 65.0U/g 미만의 대변 IAP 레벨을 나타내거나, 이전에 보다 높은 IAP 레벨을 나타냈지만 현재는 50% IAP 활성의 지속적인 감소를 경험한 명백히 건강한 사람이다.
(표 8. 집단의 대부분은 초기 대사 증후군을 나타낸다.)
참고: 건강한 대조군에 있어서의 67.4+/-3.2U/g 대변의 평균 IAP값에 기초하여, '초기 대사 증후군'을 나타내는 건강한 사람은 IAP 레벨<65.0U/g 대변을 나타내는 것으로 규정된다. 또한, 초기 대사 증후군에는 '초기 당뇨병'이 포함되어야 한다.
Claims (350)
- 피험체의 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계를 포함하는 대변 포스파타아제의 시간 프로파일을 개발하는 방법으로서, 상기 대변 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭, 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 대변 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 대변 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 대변 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 대변 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 대변 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
대변 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 대변 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
대변 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 대변 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 대변 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 방법. - 제 4 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대변 샘플은 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액을 포함하는 생체 샘플로 대체되는 방법. - 피험체의 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 측정하고, 그 농도를 평균 정상 농도값과 비교하는 단계를 포함하는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 진단하기 위한 방법.
- 제 15 항에 있어서,
평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 나타내는 방법. - 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 개발하는 단계를 더 포함하는 방법. - 제 17 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 방법. - 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,
경시에 따른 상기 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로필은 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 나타내는 방법. - 제 19 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 방법. - 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 방법. - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 방법. - 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자 중 하나 이상의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 더 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 방법. - 제 15 항 내지 제 33 항 중 어느 하나에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 시간적 포스파아타제 프로파일을 개발하기 위한 포스파타아제 기질의 용도.
- 제 37 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 용도. - 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 43 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 용도. - 제 40 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 37 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 피험체의 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 측정하고, 그 농도를 평균 정상 농도값과 비교하는 단계를 포함하는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 검출하기 위한 포스파타아제 기질의 용도.
- 제 51 항에 있어서,
평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 나타내는 용도. - 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 개발하는 단계를 더 포함하는 용도. - 제 53 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 용도. - 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
경시에 따른 상기 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로필은 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 나타내는 용도. - 제 55 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 용도. - 제 51 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 61 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자 중 하나 이상의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 더 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 용도. - 제 51 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 포스파타아제의 약학적 유효량을 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 방법.
- 제 73 항에 있어서,
상기 포스파타아제의 약학적 유효량을 필요로 하는 피험체는 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 방법. - 제 73 항에 있어서,
상기 포스파타아제의 약학적 유효량을 필요로 하는 피험체는 경시에 따른 포스파타아제의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 나타내는 방법. - 제 75 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50% 감소하는 방법. - 제 73 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 방법. - 제 73 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 포유류 알칼리성 포스파타아제, 박테리아 알칼리성 포스파타아제, 곰팡이 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 방법. - 제 73 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 천연의 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 장내 알칼리성 포스파타아제, 돌연변이 장내 알칼리성 포스파타아제, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 재조합 펩티드, 천연의 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 천연의 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제 또는 재조합 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 방법. - 제 73 항 내지 제 79 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 경구, 국소, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 질내 또는 직장내로 투여되는 방법. - 제 73 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 식사 전, 중간 또는 후에 투여되는 방법. - 제 73 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 65~650U/g 대변의 정상 범위 내에서 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 방법. - 제 73 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 대변의 단위 그램당 65~650U의 포스파아타제로 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 방법. - 제 73 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 대변의 단위 그램당 약 65U 이상의 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 방법. - 제 73 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 단위 투여량당 포스파타아제가 1~6,500U의 양으로 투여되는 방법. - 제 73 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 정제, 겔, 캡슐, 액체 또는 반고체 츄잉검의 형태로 조제되는 방법. - 제 73 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 식품 또는 음료로 조제되고, 상기 음료는 바람직하게는 우유인 방법. - 제 73 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 항당뇨병 약물, 항고혈압 약물, 항콜레스테롤 약물, 항우울증 약물, 항생제, 프로바이오틱스, 소듐 부티레이트, 갑상선 호르몬, 커큐민, 오메가-3 지방산, 베타-락타마아제, 단백질, 펩티드 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 약물과 조제되는 방법. - 제 73 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 방법. - 제 73 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 방법. - 제 73 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 포스파타아제의 용도.
- 제 92 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 92 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 경시에 따른 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 94 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 용도. - 제 93 항 내지 제 95 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 92 항 내지 제 96 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 포유류 알칼리성 포스파타아제, 박테리아 알칼리성 포스파타아제, 곰팡이 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 92 항 내지 제 97 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 천연의 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 장내 알칼리성 포스파타아제, 돌연변이 장내 알칼리성 포스파타아제, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 재조합 펩티드, 천연의 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 천연의 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제 또는 재조합 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 92 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 경구, 국소, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 질내 또는 직장내로 투여되는 용도. - 제 99 항에 있어서,
상기 투여는 식사 전, 중간 또는 후에 투여되는 용도. - 제 99 항 또는 제 100 항에 있어서,
상기 투여는 65~650U/g 대변의 정상 범위 내에서 포스파아타제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 용도. - 제 99 항 내지 제 101 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 대변의 단위 그램당 65~650U의 포스파아타제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 용도. - 제 99 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 대변의 단위 그램당 약 65U 이상의 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 용도. - 제 99 항 내지 제 103 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 단위 투여량당 포스파타아제가 1~6,500U의 양으로 투여되는 용도. - 제 92 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 정제, 겔, 캡슐, 액체 또는 반고체 츄잉검의 형태로 조제되는 용도. - 제 92 항 내지 제 105 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 식품 또는 음료로 조제되고, 상기 음료는 바람직하게는 우유인 용도. - 제 92 항 내지 제 106 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 항당뇨병 약물, 항고혈압 약물, 항콜레스테롤 약물, 항우울증 약물, 항생제, 프로바이오틱스, 소듐 부티레이트, 갑상선 호르몬, 커큐민, 오메가-3 지방산, 베타-락타마아제, 단백질, 펩티드 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 약물과 조제되는 용도. - 제 92 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 용도. - 제 92 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 용도. - 제 92 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 위험을 감소시키거나 치료하기 위해 사용되는 포스파타아제를 포함하는 약학 조성물.
- 제 111 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 피험체를 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 111 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 경시에 따른 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 나타내는 피험체를 특징으로 하는 약학 조성물. - 제 113 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 약학 조성물. - 제 112 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 약학 조성물. - 제 111 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 포유류 알칼리성 포스파타아제, 박테리아 알칼리성 포스파타아제, 곰팡이 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 약학 조성물. - 제 111 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 천연의 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 장내 알칼리성 포스파타아제, 돌연변이 장내 알칼리성 포스파타아제, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 재조합 펩티드, 천연의 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 천연의 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제 또는 재조합 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 약학 조성물. - 제 111 항 내지 제 117 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 경구, 국소, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 질내 또는 직장내로 투여되는 약학 조성물. - 제 118 항에 있어서,
상기 투여는 식사 전, 중간 또는 후에 투여되는 약학 조성물. - 제 118 항 또는 제 119 항에 있어서,
상기 투여는 65~650U/g 대변의 정상 범위 내에서 포스파아타제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 약학 조성물. - 제 118 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 대변의 단위 그램당 65~650U의 포스파아타제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 약학 조성물. - 제 118 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 대변의 단위 그램당 약 65U 이상의 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 약학 조성물. - 제 118 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 단위 투여량당 포스파타아제가 1~6,500U의 양으로 투여되는 약학 조성물. - 제 121 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 정제, 겔, 캡슐, 액체 또는 반고체 츄잉검의 형태로 조제되는 약학 조성물. - 제 121 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 식품 또는 음료로 조제되고, 상기 음료는 바람직하게는 우유인 약학 조성물. - 제 121 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 항당뇨병 약물, 항고혈압 약물, 항콜레스테롤 약물, 항우울증 약물, 항생제, 프로바이오틱스, 소듐 부티레이트, 갑상선 호르몬, 커큐민, 오메가-3 지방산, 베타-락타마아제, 단백질, 펩티드 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 약물과 조제되는 약학 조성물. - 제 121 항 내지 제 126 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 약학 조성물. - 제 121 항 내지 제 126 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 약학 조성물. - 제 121 항 내지 제 126 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물. - 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 위험을 감소시키거나 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 포스파타아제의 용도.
- 제 130 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 130 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 경시에 따른 포스파타아제의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 132 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50% 감소하는 용도. - 제 131 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 130 항 내지 제 134 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 포유류 알칼리성 포스파타아제, 박테리아 알칼리성 포스파타아제, 곰팡이 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 130 항 내지 제 135 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 천연의 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 장내 알칼리성 포스파타아제, 돌연변이 장내 알칼리성 포스파타아제, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 장내 알카리성 포스파타아제 활성을 갖는 재조합 펩티드, 천연의 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 재조합 인간 장내 알칼리성 포스파타아제, 천연의 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제 또는 재조합 송아지 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 130 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 경구, 국소, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 질내 또는 직장내로 투여되는 용도. - 제 137 항에 있어서,
상기 투여는 식사 전, 중간 또는 후에 투여되는 용도. - 제 137 항 또는 제 138 항에 있어서,
상기 투여는 65~650U/g 대변의 정상 범위 내에서 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 용도. - 제 137 항 내지 제 139 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 대변의 단위 그램당 65~650U의 포스파아타제로 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 용도. - 제 137 항 내지 제 140 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 대변의 단위 그램당 약 65U 이상의 포스파타아제의 항정 상태 레벨을 유지시키는 유효량으로 투여되는 용도. - 제 137 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 단위 투여량당 포스파타아제가 1~6,500U의 양으로 투여되는 용도. - 제 130 항 내지 제 142 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 정제, 겔, 캡슐, 액체 또는 반고체 츄잉검의 형태로 조제되는 용도. - 제 130 항 내지 제 143 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 식품 또는 음료로 조제되고, 상기 음료는 바람직하게는 우유인 용도. - 제 130 항 내지 제 144 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 항당뇨병 약물, 항고혈압 약물, 항콜레스테롤 약물, 항우울증 약물, 항생제, 프로바이오틱스, 소듐 부티레이트, 갑상선 호르몬, 커큐민, 오메가-3 지방산, 베타-락타마아제, 단백질, 펩티드 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 약물과 조제되는 용도. - 제 130 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 용도. - 제 130 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 용도. - 제 130 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 대변 중의 포스파아타제의 농도를 결정하기 위한 키트로서, 대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 대변 희석 완충액 또는 물, 포스파타아제 기질 및 포스파타아제 분석 완충액을 포함하는 키트.
- 제 149 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 키트. - 제 149 항 또는 제 150 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 액체 또는 고체 형태로 제공되거나, 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 종이 또는 튜브를 포함하는 고체 배지에 부착되는 키트. - 제 149 항 내지 제 151 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대변 샘플은 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 고체 배지에 부착되는 키트. - 제 149 항 내지 제 152 항 중 어느 한 항에 있어서,
대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 여과 장치가 장착된 튜브 또는 병, 및 포스파타아제 분석 완충액과 혼합된 포스파타아제 기질을 함유하는 튜브를 포함하는 키트. - 제 149 항 내지 제 153 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 키트. - 제 149 항 내지 제 154 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대변은 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 또는 체강액을 포함하는 생체 샘플로 대체되는 키트. - 대변 중의 포스파아타제의 농도를 결정하기 위한 키트로서, 대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 대변 희석 완충액 또는 물, 포스파타아제 기질 및 포스파타아제 분석 완충액을 포함하는 키트의 용도.
- 제 156 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 156 항 또는 제 157 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 액체 또는 고체 형태로 제공되거나, 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 종이 또는 튜브를 포함하는 고체 배지에 부착되는 용도. - 제 156 항 내지 제 158 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대변 샘플은 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 고체 배지에 부착되는 용도. - 제 156 항 내지 제 159 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 키트는 대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 여과 장치가 장착된 튜브 또는 병, 및 포스파타아제 분석 완충액과 혼합된 포스파타아제 기질을 함유하는 튜브를 포함하는 용도. - 제 156 항 내지 제 160 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 156 항 내지 제 161 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대변은 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액 또는 체강액을 포함하는 생체 샘플로 대체되는 용도. - 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 검출하기 위한 키트로서, 대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 대변 희석 완충액, 포스파타아제 기질 및 포스파타아제 분석 완충액을 포함하는 키트.
- 제 163 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 피험체를 특징으로 하는 키트. - 제 163 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 경시에 따른 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간 포스파타아제 프로파일을 나타내는 피험체를 특징으로 하는 키트. - 제 165 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 키트. - 제 163 항 내지 제 166 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 키트. - 제 163 항 내지 제 167 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 키트. - 제 163 항 내지 제 168 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 액체 또는 고체 형태로 제공되거나, 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 종이 또는 튜브를 포함하는 고체 배지에 부착되는 키트. - 제 163 항 내지 제 169 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대변 샘플은 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 고체 배지에 부착되는 키트. - 제 163 항 내지 제 170 항 중 어느 한 항에 있어서,
대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 여과 장치가 장착된 튜브 또는 병, 및 포스파타아제 분석 완충액과 혼합된 포스파타아제 기질을 함유하는 튜브를 포함하는 키트. - 제 163 항 내지 제 171 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 키트. - 제 163 항 내지 제 172 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액을 포함하는 생체 샘플을 제공하는 키트. - 제 163 항 내지 제 173 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자 중 하나 이상의 농도를 측정하는 수단을 더 포함하고, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 키트. - 제 163 항 내지 제 174 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 키트. - 제 163 항 내지 제 174 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 키트. - 제 163 항 내지 제 174 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 키트. - 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 검출하기 위한 키트로서, 대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 대변 희석 완충액, 포스파타아제 기질 및 포스파타아제 분석 완충액을 포함하는 키트의 용도.
- 제 178 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 178 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 경시에 따른 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간 포스파타아제 프로파일을 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 180 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 용도. - 제 179 항 내지 제 181 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭, 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 178 항 내지 제 182 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 178 항 내지 제 183 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 액체 또는 고체 형태로 제공되거나, 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 종이 또는 튜브를 포함하는 고체 배지에 부착되는 용도. - 제 178 항 내지 제 184 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대변 샘플은 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 고체 배지에 부착되는 용도. - 제 178 항 내지 제 185 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 키트는 대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 여과 장치가 장착된 튜브 또는 병, 및 포스파타아제 분석 완충액과 혼합된 포스파타아제 기질을 함유하는 튜브를 포함하는 용도. - 제 178 항 내지 제 186 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 178 항 내지 제 187 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액을 포함하는 생체 샘플, 바람직하게는 대변 샘플을 제공하는 용도. - 제 178 항 내지 제 188 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자 중 하나 이상의 농도를 측정하는 수단을 더 포함하고, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 용도. - 제 178 항 내지 제 189 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 용도. - 제 178 항 내지 제 189 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 용도. - 제 178 항 내지 제 189 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 시간 포스파타아제 프로파일을 개발하는 단계를 포함하는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 예후를 결정하기 위한 방법.
- 제 193 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 방법. - 제 193 항 또는 제 194 항에 있어서,
상기 시간 포스파타아제 프로파일은 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 증상을 저감시키거나 위험을 감소시키는데 있어서 양호한 예후를 나타내는 경시에 따른 포스파타아제 농도의 증가, 및 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 증상을 저감시키거나 위험을 감소시키데 있어서 열악한 예후를 나타내는 경시에 따른 포스파타아제 농도의 감소를 포함하는 방법. - 제 195 항에 있어서,
상기 증가 또는 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 변화인 방법. - 제 195 항에 있어서,
상기 증가는 약 65~650U/g 대변의 정상 범위 내의 포스파타아제의 농도로의 증가인 방법. - 제 195 항에 있어서,
상기 감소는 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도로의 감소인 방법. - 제 193 항 내지 제 198 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 방법. - 제 193 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 203 항 내지 제 206 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 방법. - 제 200 항 내지 제 207 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 208 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 209 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 210 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 더 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 211 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 211 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 방법. - 제 193 항 내지 제 211 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 시간 포스파타아제 프로파일을 개발하는 단계를 포함하는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 예후를 결정하기 위한 포스파타아제 기질의 용도.
- 제 215 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 용도. - 제 215 항 또는 제 216 항에 있어서,
상기 시간 포스파타아제 프로파일은 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 증상을 저감시키거나 위험을 감소시키는데 있어서 양호한 예후를 나타내는 경시에 따른 포스파타아제 농도의 증가, 및 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군의 증상을 저감시키거나 위험을 감소시키데 있어서 열악한 예후를 나타내는 경시에 따른 포스파타아제 농도의 감소를 포함하는 용도. - 제 217 항에 있어서,
상기 증가 또는 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 변화인 용도. - 제 217 항에 있어서,
상기 증가는 약 65~650U/g 대변의 정상 범위 내의 포스파타아제의 농도로의 증가인 용도. - 제 217 항에 있어서,
상기 감소는 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도로의 감소인 용도. - 제 215 항 내지 제 220 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 215 항 내지 제 221 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 221 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 221 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 221 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 221 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 221 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 221 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 225 항 내지 제 228 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 229 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 230 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 231 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 232 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 더 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 233 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 233 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 용도. - 제 215 항 내지 제 233 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 검출하기 위한 시간 포스파타아제 프로파일의 용도.
- 제 237 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 용도. - 제 237 항 또는 제 238 항에 있어서,
평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도는 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 나타내는 용도. - 제 237 항 또는 제 238 항에 있어서,
경시에 따른 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 상기 시간 포스파타아제 프로파일은 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군을 나타내는 용도. - 제 240 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 용도. - 제 237 항 내지 제 241 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 237 항 내지 제 242 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 242 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 242 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 242 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 242 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 242 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 242 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 246 항 내지 제 249 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 용도. - 제 243 항 내지 제 250 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 251 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 252 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 253 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 더 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 254 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 254 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 용도. - 제 237 항 내지 제 254 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 만성 질환, 급성 질환, 감염성 질환, 장애 또는 증후군의 예후를 진단 또는 결정하기 위한 방법.
- 제 258 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 방법. - 제 258 항 또는 제 259 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭, 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 방법. - 제 258 항 내지 제 260 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 260 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 260 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 260 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 260 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 260 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 260 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 방법. - 제 264 항 내지 제 267 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 방법. - 제 261 항 내지 제 268 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 269 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 270 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 271 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 질환은 여드름, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 강직성 척추염, 천식, 에디슨병, 알러지성 비염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병), 재생불량성 빈혈, 관절염, 죽상동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD, ADD), 자폐 스펙트럼 장애, 전립선 비대증, 양극성 장애, 기관지 확장증, 암, 심부전, 심근병증, 만성 알코올 중독, 만성 빈혈, 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 위염, 만성 식도염, 만성 구강 질환, 만성 중독, 만성 신장 질환, 교원병, 크론병, 쿠싱병, 낭포성 섬유증, 치매, 피부근염, 우울증, 율동부정, 섭식 장애(신경성 식욕부진, 신경성 식용항진, 폭식증), 습진, 자궁내막증, 뇌전증, 섬유성 폐포염, 위식도 역류병(GERD), 녹내장, 통풍, 그레이브스병, 혈우병, 고지혈증, 뇌하수체기능 항진증, 뇌하수체기능 저하증, 무월경, 갑상선기능 저하증, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 폐경, 편두통, 운동 뉴런병, 다발성 경화증, 근이영양증, 중증 근무력증, 근육병, 신경병증, 비만, 강박장애, 골관절염, 골다공증, 마비(하지마비, 사지마비), 파킨슨병, 파제트병, 결절다발동맥염, 다낭성 난소 증후군, 건선, 건선성 관절염, 폐간질 섬유화, 반사성 교감신경 이영양(RSD)증후군, 류마티스 관절염, 피부 경화증, 조현병, 쇼그렌 증후군, 흡연 및 담배와 관련된 질병, 전신 홍반 루프스, 삼차 신경통, 결핵, 궤양성 대장염 또는 요실금을 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 271 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 급성 질환은 급성 알코올 중독, 급성 아메바증, 급성 청각 질환, 급성 뇌 질환, 급성 암, 급성 심혈관 질환, 급성 치아 질환, 급성 피부 질환, 급성 식도 질환, 급성 위장관 질환, 급성 신장 질환, 급성 간 질환, 급성 근육 질환, 급성 안구 질환, 급성 중독, 급성 구강 질환, 급성 골관절염, 급성 인두 질환, 급성 전립선 질환, 급성 물리적 부상(외상), 급성 복막 질환, 급성 호흡기 질환 또는 급성 비뇨생식기 질환을 포함하는 방법. - 제 258 항 내지 제 271 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 탄저균, 보르데텔라 백일해, 보렐리아 부르그도르페리, 우유산균, 개유산균, 말타열균, 돼지유산균, 캄필로박터 제주니, 클라미도필라 뉴모니아, 클라디미아 트라코마티스, 클라미도필라 시타시, 보툴리누스균, 클로스트리듐 디피실, 클로스트리움 퍼프린젠스, 파상풍균, 코리네박테리움 디프테리아, 이질아메바, 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패시움, 대장균, 장독소형 대장균, 장병원성 대장균, 장출혈 대장균 0157:H7, 야토병균, 진균(칸디다 알비칸스), 헤모필루스 인플루엔자, 헬리코박터 파일로리, 리슈마니아(칼라 아자르), 레지오넬라 뉴모필라, 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 인테로간스, 리스테리아 모노사이토제네스, 마이코박테리움 레프레, 결핵균, 마이코플라스마 뉴모니아, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닌기티디스, 기생충(원충, 연충, 체외 기생충), 플라스모듐(말라리아), 슈도모나스 애루기노사, 리케치아 리케치아, 살모넬라 엔테리카 아종. 엔테리카, 살모넬라 타이피무리움, 시겔라 소네이, 황색포도상구균, 표피포도상구균, 스타필로코커스 사프로파이티커스, 스트렙토코커스 아갈락티아, 폐렴연쇄상구균, 스트렙토코커스 피오게네스, 트레포네마 팔리둠, 비브리오 콜레라 또는 예르시니아 페스티스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 방법. - 제 258 항 내지 제 271 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 뎅기 바이러스, 에볼라 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 인체 호흡기 합병증 바이러스, 풍진 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나바이러스, 수두 대상포진 바이러스 또는 황열병 바이러스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 방법. - 피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 만성 질환, 급성 질환, 감염성 질환, 장애 또는 증후군을 검출하기 위한 포스파타아제 기질의 용도.
- 제 276 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 용도. - 제 276 항 또는 제 277 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 276 항 내지 제 278 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 278 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 278 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 278 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 278 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 278 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 278 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 282 항 내지 제 285 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 용도. - 제 279 항 내지 제 286 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 287 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 288 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 289 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 질환은 여드름, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 강직성 척추염, 천식, 에디슨병, 알러지성 비염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병), 재생불량성 빈혈, 관절염, 죽상동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD, ADD), 자폐 스펙트럼 장애, 전립선 비대증, 양극성 장애, 기관지 확장증, 암, 심부전, 심근병증, 만성 알코올 중독, 만성 빈혈, 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 위염, 만성 식도염, 만성 구강 질환, 만성 중독, 만성 신장 질환, 교원병, 크론병, 쿠싱병, 낭포성 섬유증, 치매, 피부근염, 우울증, 율동부정, 섭식 장애(신경성 식욕부진, 신경성 식용항진, 폭식증), 습진, 자궁내막증, 뇌전증, 섬유성 폐포염, 위식도 역류병(GERD), 녹내장, 통풍, 그레이브스병, 혈우병, 고지혈증, 뇌하수체기능 항진증, 뇌하수체기능 저하증, 무월경, 갑상선기능 저하증, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 폐경, 편두통, 운동 뉴런병, 다발성 경화증, 근이영양증, 중증 근무력증, 근육병, 신경병증, 비만, 강박장애, 골관절염, 골다공증, 마비(하지마비, 사지마비), 파킨슨병, 파제트병, 결절다발동맥염, 다낭성 난소 증후군, 건선, 건선성 관절염, 폐간질 섬유화, 반사성 교감신경 이영양(RSD)증후군, 류마티스 관절염, 피부 경화증, 조현병, 쇼그렌 증후군, 흡연 및 담배와 관련된 질병, 전신 홍반 루프스, 삼차 신경통, 결핵, 궤양성 대장염 또는 요실금을 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 289 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 급성 질환은 급성 알코올 중독, 급성 아메바증, 급성 청각 질환, 급성 뇌 질환, 급성 암, 급성 심혈관 질환, 급성 치아 질환, 급성 피부 질환, 급성 식도 질환, 급성 위장관 질환, 급성 신장 질환, 급성 간 질환, 급성 근육 질환, 급성 안구 질환, 급성 중독, 급성 구강 질환, 급성 골관절염, 급성 인두 질환, 급성 전립선 질환, 급성 물리적 부상(외상), 급성 복막 질환, 급성 호흡기 질환 또는 급성 비뇨생식기 질환을 포함하는 용도. - 제 276 항 내지 제 289 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 탄저균, 보르데텔라 백일해, 보렐리아 부르그도르페리, 우유산균, 개유산균, 말타열균, 돼지유산균, 캄필로박터 제주니, 클라미도필라 뉴모니아, 클라디미아 트라코마티스, 클라미도필라 시타시, 보툴리누스균, 클로스트리듐 디피실, 클로스트리움 퍼프린젠스, 파상풍균, 코리네박테리움 디프테리아, 이질아메바, 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패시움, 대장균, 장독소형 대장균, 장병원성 대장균, 장출혈 대장균 0157:H7, 야토병균, 진균(칸디다 알비칸스), 헤모필루스 인플루엔자, 헬리코박터 파일로리, 리슈마니아(칼라 아자르), 레지오넬라 뉴모필라, 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 인테로간스, 리스테리아 모노사이토제네스, 마이코박테리움 레프레, 결핵균, 마이코플라스마 뉴모니아, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닌기티디스, 기생충(원충, 연충, 체외 기생충), 플라스모듐(말라리아), 슈도모나스 애루기노사, 리케치아 리케치아, 살모넬라 엔테리카 아종. 엔테리카, 살모넬라 타이피무리움, 시겔라 소네이, 황색포도상구균, 표피포도상구균, 스타필로코커스 사프로파이티커스, 스트렙토코커스 아갈락티아, 폐렴연쇄상구균, 스트렙토코커스 피오게네스, 트레포네마 팔리둠, 비브리오 콜레라 또는 예르시니아 페스티스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 용도. - 제 276 항 내지 제 289 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 아데노바이러스, SARS 코로나바이러스, 콕사키바이러스, 뎅기 바이러스, 에볼라 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 인체 호흡기 합병증 바이러스, 풍진 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 또는 황열병 바이러스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 용도. - 만성 질환, 급성 질환, 감염성 질환, 장애 또는 증후군을 검출하기 위한 키트로서, 대변의 규정량을 측정하기 위한 도구, 생체 샘플 희석 완충액, 포스파타아제 기질 및 포스파타아제 분석 완충액을 포함하는 키트의 용도.
- 제 294 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 294 항 또는 제 295 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 고체 배지에 부착되는 용도. - 제 294 항 내지 제 296 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 검출 단계는 피험체의 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계를 포함하는 용도. - 제 297 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 297 항 또는 제 298 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 297 항 내지 제 299 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 제 294 항 내지 제 300 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 질환은 여드름, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 강직성 척추염, 천식, 에디슨병, 알러지성 비염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병), 재생불량성 빈혈, 관절염, 죽상동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD, ADD), 자폐 스펙트럼 장애, 전립선 비대증, 양극성 장애, 기관지 확장증, 암, 심부전, 심근병증, 만성 알코올 중독, 만성 빈혈, 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 위염, 만성 식도염, 만성 구강 질환, 만성 중독, 만성 신장 질환, 교원병, 크론병, 쿠싱병, 낭포성 섬유증, 치매, 피부근염, 우울증, 율동부정, 섭식 장애(신경성 식욕부진, 신경성 식용항진, 폭식증), 습진, 자궁내막증, 뇌전증, 섬유성 폐포염, 위식도 역류병(GERD), 녹내장, 통풍, 그레이브스병, 혈우병, 고지혈증, 뇌하수체기능 항진증, 뇌하수체기능 저하증, 무월경, 갑상선기능 저하증, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 폐경, 편두통, 운동 뉴런병, 다발성 경화증, 근이영양증, 중증 근무력증, 근육병, 신경병증, 비만, 강박장애, 골관절염, 골다공증, 마비(하지마비, 사지마비), 파킨슨병, 파제트병, 결절다발동맥염, 다낭성 난소 증후군, 건선, 건선성 관절염, 폐간질 섬유화, 반사성 교감신경 이영양(RSD)증후군, 류마티스 관절염, 피부 경화증, 조현병, 쇼그렌 증후군, 흡연 및 담배와 관련된 질병, 전신 홍반 루프스, 삼차 신경통, 결핵, 궤양성 대장염 또는 요실금을 포함하는 용도. - 제 294 항 내지 제 300 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 급성 질환은 급성 알코올 중독, 급성 아메바증, 급성 청각 질환, 급성 뇌 질환, 급성 암, 급성 심혈관 질환, 급성 치아 질환, 급성 피부 질환, 급성 식도 질환, 급성 위장관 질환, 급성 신장 질환, 급성 간 질환, 급성 근육 질환, 급성 안구 질환, 급성 중독, 급성 구강 질환, 급성 골관절염, 급성 인두 질환, 급성 전립선 질환, 급성 물리적 부상(외상), 급성 복막 질환, 급성 호흡기 질환 또는 급성 비뇨생식기 질환을 포함하는 용도. - 제 294 항 내지 제 300 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 탄저균, 보르데텔라 백일해, 보렐리아 부르그도르페리, 우유산균, 개유산균, 말타열균, 돼지유산균, 캄필로박터 제주니, 클라미도필라 뉴모니아, 클라디미아 트라코마티스, 클라미도필라 시타시, 보툴리누스균, 클로스트리듐 디피실, 클로스트리움 퍼프린젠스, 파상풍균, 코리네박테리움 디프테리아, 이질아메바, 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패시움, 대장균, 장독소형 대장균, 장병원성 대장균, 장출혈 대장균 0157:H7, 야토병균, 진균(칸디다 알비칸스), 헤모필루스 인플루엔자, 헬리코박터 파일로리, 리슈마니아(칼라 아자르), 레지오넬라 뉴모필라, 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 인테로간스, 리스테리아 모노사이토제네스, 마이코박테리움 레프레, 결핵균, 마이코플라스마 뉴모니아, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닌기티디스, 기생충(원충, 연충, 체외 기생충), 플라스모듐(말라리아), 슈도모나스 애루기노사, 리케치아 리케치아, 살모넬라 엔테리카 아종. 엔테리카, 살모넬라 타이피무리움, 시겔라 소네이, 황색포도상구균, 표피포도상구균, 스타필로코커스 사프로파이티커스, 스트렙토코커스 아갈락티아, 폐렴연쇄상구균, 스트렙토코커스 피오게네스, 트레포네마 팔리둠, 비브리오 콜레라 또는 예르시니아 페스티스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 용도. - 제 294 항 내지 제 300 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 뎅기 바이러스, 에볼라 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 인체 호흡기 합병증 바이러스, 풍진 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나바이러스, 수두 대상포진 바이러스 또는 황열병 바이러스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 용도. - 피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 포스파타아제의 농도를 측정하는 단계로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 단계를 포함하는 만성 질환, 급성 질환, 감염성 질환, 장애 또는 증후군을 검출하기 위한 시간 포스파타아제 프로파일의 용도.
- 제 305 항에 있어서,
상기 다수 시점은 매일, 매주, 매월 또는 매년을 포함하는 용도. - 제 305 항 또는 제 306 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 305 항 내지 제 307 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 307 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 307 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
고체 또는 액체 형태로 포스파타아제 기질을 제공하는 단계,
상기 포스파타아제 기질을 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
효소 반응이 일어날 수 있도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계, 및
분광 광도계, 생화학 분석기, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기기, 색도계, 조도계 또는 기계, 생화학, 전기 또는 전자 장치를 이용하여 상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 307 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 307 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
포스파타아제 기질이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 고체 배지를 생체 샘플과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 307 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
색상이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 발색된 색상을 표준의 사진과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 307 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정 단계는,
생체 샘플이 부착될 수 있는 고체 배치를 제공하는 단계,
상기 생체 샘플을 상기 고체 배지에 부착시키는 단계,
상기 고체 배지를 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
픽셀 처리된 색상 패턴이 발색되도록 특정 시간 주기 동안 대기하는 단계,
상기 사진의 픽셀을 카운팅하는 단계,
상기 픽셀의 수를 표준과 비교하는 단계, 및
상기 생체 샘플 중의 포스파타아제의 농도를 정량화하는 단계를 포함하는 용도. - 제 311 항 내지 제 314 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 고체 배지는 멤브레인, 종이, 스틱, 유리, 플라스틱, 목재, 비드, 튜브, 병, 슬라이드 또는 면봉, 바람직하게는 나일론 또는 니트로셀룰로오스 멤브레인을 포함하는 용도. - 제 308 항 내지 제 315 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제 기질은 p-니트로페닐 포스페이트, 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/니트로 블루 테트라졸륨 기질 시스템, 패스트 레드 TR/나프톨 기질 시스템, CDP-스타 기질(2-클로로-5-(4-메톡시스피로{1,2-디옥세탄-3,2'(5'-클로로)-트리시클로[3.3.1.13.7]데칸}-4-일)-1-페닐 포스페이트 디소듐염) 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 316 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 317 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 318 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 만성 질환은 여드름, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 강직성 척추염, 천식, 에디슨병, 알러지성 비염, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증(ALS, 루게릭병), 재생불량성 빈혈, 관절염, 죽상동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD, ADD), 자폐 스펙트럼 장애, 전립선 비대증, 양극성 장애, 기관지 확장증, 암, 심부전, 심근병증, 만성 알코올 중독, 만성 빈혈, 만성 간염, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 위염, 만성 식도염, 만성 구강 질환, 만성 중독, 만성 신장 질환, 교원병, 크론병, 쿠싱병, 낭포성 섬유증, 치매, 피부근염, 우울증, 율동부정, 섭식 장애(신경성 식욕부진, 신경성 식용항진, 폭식증), 습진, 자궁내막증, 뇌전증, 섬유성 폐포염, 위식도 역류병(GERD), 녹내장, 통풍, 그레이브스병, 혈우병, 고지혈증, 뇌하수체기능 항진증, 뇌하수체기능 저하증, 무월경, 갑상선기능 저하증, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 폐경, 편두통, 운동 뉴런병, 다발성 경화증, 근이영양증, 중증 근무력증, 근육병, 신경병증, 비만, 강박장애, 골관절염, 골다공증, 마비(하지마비, 사지마비), 파킨슨병, 파제트병, 결절다발동맥염, 다낭성 난소 증후군, 건선, 건선성 관절염, 폐간질 섬유화, 반사성 교감신경 이영양(RSD)증후군, 류마티스 관절염, 피부 경화증, 조현병, 쇼그렌 증후군, 흡연 및 담배와 관련된 질병, 전신 홍반 루프스, 삼차 신경통, 결핵, 궤양성 대장염 또는 요실금을 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 318 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 급성 질환은 급성 알코올 중독, 급성 아메바증, 급성 청각 질환, 급성 뇌 질환, 급성 암, 급성 심혈관 질환, 급성 치아 질환, 급성 피부 질환, 급성 식도 질환, 급성 위장관 질환, 급성 신장 질환, 급성 간 질환, 급성 근육 질환, 급성 안구 질환, 급성 중독, 급성 구강 질환, 급성 골관절염, 급성 인두 질환, 급성 전립선 질환, 급성 물리적 부상(외상), 급성 복막 질환, 급성 호흡기 질환 또는 급성 비뇨생식기 질환을 포함하는 용도. - 제 305 항 내지 제 318 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 탄저균, 보르데텔라 백일해, 보렐리아 부르그도르페리, 우유산균, 개유산균, 말타열균, 돼지유산균, 캄필로박터 제주니, 클라미도필라 뉴모니아, 클라디미아 트라코마티스, 클라미도필라 시타시, 보툴리누스균, 클로스트리듐 디피실, 클로스트리움 퍼프린젠스, 파상풍균, 코리네박테리움 디프테리아, 이질아메바, 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패시움, 대장균, 장독소형 대장균, 장병원성 대장균, 장출혈 대장균 0157:H7, 야토병균, 진균(칸디다 알비칸스), 헤모필루스 인플루엔자, 헬리코박터 파일로리, 리슈마니아(칼라 아자르), 레지오넬라 뉴모필라, 렙토스피라 인테로간스, 렙토스피라 인테로간스, 리스테리아 모노사이토제네스, 마이코박테리움 레프레, 결핵균, 마이코플라스마 뉴모니아, 나이세리아 고노레아, 나이세리아 메닌기티디스, 기생충(원충, 연충, 체외 기생충), 플라스모듐(말라리아), 슈도모나스 애루기노사, 리케치아 리케치아, 살모넬라 엔테리카 아종. 엔테리카, 살모넬라 타이피무리움, 시겔라 소네이, 황색포도상구균, 표피포도상구균, 스타필로코커스 사프로파이티커스, 스트렙토코커스 아갈락티아, 폐렴연쇄상구균, 스트렙토코커스 피오게네스, 트레포네마 팔리둠, 비브리오 콜레라 또는 예르시니아 페스티스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 용도. - 제 305 항 내지 제 318 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 감염성 질환은 아데노바이러스, SARS 코로나바이러스, 콕사키바이러스, 뎅기 바이러스, 에볼라 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 사이토메갈로 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 인체 호흡기 합병증 바이러스, 풍진 바이러스, 수두 대상포진 바이러스 또는 황열병 바이러스를 포함하는 유기체에 의해 발생되는 용도. - 고상 지지 시스템, 구체적으로는 포스파타아제와 결합하는 1차 및/또는 2차 항체, 구체적으로는 상기 1차 및/또는 2차 항체와 결합하는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP)-또는 알칼리성 포스파타아제(AP) 결합 항체, 및 HRP 또는 AP의 발색성 기질을 포함하는 생체 샘플 중의 포스파아타제의 농도를 결정하기 위한 효소결합 면역 분석(ELISA) 시스템.
- 제 323 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 시스템. - 고상 지지 시스템, 구체적으로는 포스파타아제와 결합하는 1차 및/또는 2차 항체, 구체적으로는 상기 1차 및/또는 2차 항체와 결합하는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP)-또는 알칼리성 포스파타아제(AP) 결합 항체, 및 HRP 또는 AP의 발색성 기질을 포함하는 생체 샘플 중의 포스파아타제의 농도를 결정하기 위한 효소결합 면역 분석(ELISA) 시스템의 용도.
- 제 325 항에 있어서,
상기 생체 샘플은 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 용도. - 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군을 검출하기 위한 효소결합 면역 분석(ELISA) 시스템으로서,
고상 지지 시스템, 구체적으로는 포스파타아제와 결합하는 1차 및/또는 2차 항체, 구체적으로는 상기 1차 및/또는 2차 항체와 결합하는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP)-또는 알칼리성 포스파타아제(AP) 결합 항체, 및 HRP 또는 AP의 발색성 기질을 포함하는 시스템. - 제 327 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 피험체를 특징으로 하는 시스템. - 제 327 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 경시에 따른 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 나타내는 피험체를 특징으로 하는 시스템. - 제 329 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 시스템. - 제 328 항 내지 제 330 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 시스템. - 제 327 항 내지 제 331 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 시스템. - 제 328 항 내지 제 332 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 생체 샘플을 제공하는 시스템. - 제 327 항 내지 제 333 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자 중 하나 이상의 농도를 측정하는 수단으로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 수단을 더 포함하는 시스템. - 제 327 항 내지 제 334 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 시스템. - 제 327 항 내지 제 334 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 시스템. - 제 327 항 내지 제 334 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 시스템. - 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환 또는 대사 증후군을 검출하기 위한 효소결합 면역 분석(ELISA) 시스템으로서,
고상 지지 시스템, 구체적으로는 포스파타아제와 결합하는 1차 및/또는 2차 항체, 구체적으로는 상기 1차 및/또는 2차 항체와 결합하는 호스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP)-또는 알칼리성 포스파타아제(AP) 결합 항체, 및 HRP 또는 AP의 발색성 기질을 포함하는 시스템의 용도. - 제 338 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 평균 정상값보다 1%~100% 미만의 포스파타아제의 농도를 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 338 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병, 초기 대사 질환, 초기 대사 증후군, 당뇨병, 대사 질환, 또는 대사 증후군은 경시에 따른 포스파타아제 농도의 지속적인 감소를 포함하는 시간적 포스파타아제 프로파일을 나타내는 피험체를 특징으로 하는 용도. - 제 340 항에 있어서,
상기 지속적인 감소는 이전에 측정된 농도로부터 약 50%의 감소인 용도. - 제 339 항 내지 제 341 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 인간, 소, 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 토끼, 쥐, 생쥐, 닭 또는 칠면조, 바람직하게는 인간인 용도. - 제 338 항 내지 제 342 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포스파타아제는 알칼리성 포스파타아제, 장내 알칼리성 포스파타아제, 태반 알칼리성 포스파타아제, 비특이적 조직 알칼리성 포스파타아제(간/뼈/신장 알칼리성 포스파타아제), 생식 세포 알칼리성 포스파타아제, 호중구 알칼리성 포스파타아제, 산 포스파타아제, 또는 포스파타아제 활성을 갖는 펩티드, 바람직하게는 장내 알칼리성 포스파타아제를 포함하는 용도. - 제 339 항 내지 제 343 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험체는 대변, 타액, 소변, 혈액, 혈장, 혈청, 눈물, 땀, 고름, 위액, 장액, 안구액, 복강액, 질액, 뇌척수액 또는 체강액, 바람직하게는 대변 샘플을 포함하는 생체 샘플을 제공하는 용도. - 제 338 항 내지 제 344 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체의 하나 이상의 생체 샘플에서 혈청 엔도톡신, 전염증성 뉴클레오타이드, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용체의 길항제 또는 항염증 인자 중 하나 이상의 농도를 측정하는 수단으로서, 상기 하나 이상의 생체 샘플은 단일 시점 또는 다수 시점에서 수집되는 수단을 더 포함하는 용도. - 제 338 항 내지 제 345 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 당뇨병 또는 당뇨병은 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병 또는 요붕증을 포함하는 용도. - 제 338 항 내지 제 345 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 질환 또는 대사 질환은 심혈관 질환, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환, 망막증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 낭포성 섬유증, 알츠하이머병, 관절염, 습진 또는 건선을 포함하는 용도. - 제 338 항 내지 제 345 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초기 대사 증후군 또는 대사 증후군은 비만, 고혈당, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL), 고혈압, 지방간 또는 이들의 조합을 포함하는 용도. - 대변 샘플을 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
상기 대변 샘플 내에 함유되는 알칼리성 포스파타아제가 상기 포스파타아제 기질을 가수분해하여 무기 포스페이트가 방출되는 단계,
상기 무기 포스페이트에 말라카이트 그린 몰리브덴산염을 처리하여 그린 몰리브도인산 복합체를 형성하는 단계, 및
상기 복합체의 농도를 정량화하는 단계로서, 상기 복합체의 농도는 상기 대변 샘플 중의 알칼리성 포스파타아제의 농도에 비례하는 단계를 포함하는 대변 샘플 중의 알칼리성 포스파타아제를 정량화하는 방법. - 대변 샘플을 포스파타아제 기질과 접촉시키는 단계,
상기 대변 샘플 내에 함유되는 알칼리성 포스파타아제가 상기 포스파타아제 기질을 가수분해하여 무기 포스페이트가 방출되는 단계,
상기 무기 포스페이트에 말라카이트 그린 몰리브덴산염을 처리하여 그린 몰리브도인산 복합체를 형성하는 단계, 및
상기 복합체의 농도를 정량화하는 단계로서, 상기 복합체의 농도는 상기 대변 샘플 중의 알칼리성 포스파타아제의 농도에 비례하는 단계를 포함하는 말라카이트 그린 기반 포스페이트 정량 분석법의 용도.
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