KR20170095352A - 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마（ｒｏｒ ｇａｍｍａ （ｔ）） 의 역 아고니스트로서의 벤즈이미다졸 술폰아미드 유도체 - Google Patents

레티노이드-관련 희귀 수용체 감마（ｒｏｒ ｇａｍｍａ （ｔ）） 의 역 아고니스트로서의 벤즈이미다졸 술폰아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 벤즈이미다졸 술폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 용매화물, 및 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마 (RORγt) 의 역 아고니스트로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 RORγt 수용체-매개 염증성 질환, 특히 여드름, 건선 및/또는 아토피 피부염의 국소 및/또는 경구 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00134

Figure pct00135

화학식 (I), X 는: 화학식 (II) 를 나타냄.

Description

레티노이드-관련 희귀 수용체 감마（ＲＯＲ ＧＡＭＭＡ （Ｔ）） 의 역 아고니스트로서의 벤즈이미다졸 술폰아미드 유도체 {BENZIMIDAZOLE SULFONAMIDE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF RETINOID-RELATED ORPHAN RECEPTOR GAMMA (ROR GAMMA (T))}
본 발명은 특정한 바이시클릭 술폰아미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물, 및 또한 레티노이드-관련 희귀 (orphan) 수용체 감마 RORγt 의 역 아고니스트 (inverse agonist) 로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 RORγt 수용체에 의해 매개되는 염증성 질환, 특히 여드름, 아토피 피부염 및/또는 건선의 국소 및/또는 경구 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
핵 수용체는 리간드에 의해 활성화되고, 특정 DNA 서열에 결합하고, 표적 유전자의 전사를 조절할 수 있는 단백질에 해당하는 전사 인자의 보다 큰 패밀리 (수퍼패밀리 (superfamily) 로 공지되어 있음) 를 형성한다. 따라서, 이러한 수용체는 다수의 살아있는 유기체에서의, 성장, 발달, 생식, 분화 및 대사를 포함하는 매우 다양한 생물학적 기능의 조절에 관여한다.
과학적 문헌에서 확인되고 기재된 이러한 수퍼패밀리의 제 1 구성원은, 글루코코르티코이드 수용체 및 에스트로겐 수용체와 같은 스테로이드 호르몬의 핵 수용체이다. 이러한 수퍼패밀리는 또한 그 구성원 중에 리간드가 동정되지 않은 다수의 수용체를 포함한다. 이러한 핵 수용체는 "희귀 수용체" 로서 공지되어 있다.
따라서, 레티노이드-관련 희귀 수용체는 핵 수용체의 서브패밀리 (subfamily) 를 구성한다. 이러한 서브패밀리는 각각 고유의 발현 프로파일을 갖는 3 가지 구성원으로 구성되어 있다: ROR 알파 (RORα 로서 공지되어 있음), ROR 베타 (RORβ 로서 공지되어 있음) 및 ROR 감마 (RORγ 로서 공지되어 있음). 희귀 수용체 RORγ 의 2 가지 이소형태, 즉 흉선, 신장, 근육 및 간과 같은 각종 조직에서 발현되는 RORγ1, 및 면역계의 세포에서 배타적으로 발현되는 RORγ2 (RORγt 로서 공지되어 있음) 가 이미 동정되었다.
특히, 수용체 RORγt 는 헬퍼 (helper) T 림프구에 해당하는 Th17 림프구의 세포 분화에서 중요한 조절 역할을 담당하는데, 이의 기능은 박테리아 및 진균 감염과 같은 다수의 세포외 병원균에 대한 신체의 방어를 보장하는 것이다.
하지만, Th17 림프구가 또한 매우 다양한 염증성 장애, 예컨대 여드름, 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증에도 관여한다는 것이 입증되었다 (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Th17 cells in host defense. Infect. Immun. 2010 Jan.; 78(1): 32-8; Suarez-Farinas: J. Allergy Clin. Immunol. 2014; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625).
특히, Th17 림프구는 별개의 프로파일을 갖는 다수의 사이토카인, 예컨대 인터루킨-17A (IL-17A), 인터루킨-17F (IL-17F), 인터루킨-26 (IL-26), 인터루킨-21 (IL-21), 인터루킨-22 (IL-22) 및 TNFα 를 생성하고, 이의 발달, 생존 및 증식은 인터루킨-23 (IL-23) 에 의존한다. 이러한 사이토카인은 상이한 유형의 이펙터 (effector) 세포, 예컨대 케라티노사이트를 활성화시켜, 이의 과증식, 및 전-염증성 사이토카인, 케모카인 및 항균 펩티드의 부가적인 생성을 유도할 수 있고, 이는 결국 염증이 생긴 피부에 다른 면역계 세포를 모집하고 활성화시킴으로써, 염증성 반응을 증폭시킬 수 있다.
따라서, Th17 림프구의 활성화는, 사이토카인, 특히 인터루킨-17 (IL17), 및 기타 유형의 전-염증성 세포의 모집에 기여하기 때문에, 이는 염증성 장애, 예컨대 여드름 및/또는 자가면역 질환, 예컨대 건선의 조정을 유도할 수 있다.
마우스에 대하여 수행된 실험은, RORγt 수용체의 발현 수준의 감소가 Th17 림프구의 활성의 감소를 유도하여, 이는 결과적으로 인터루킨-17 (IL-17) 의 발현을 상당히 감소시킬 수 있고 (Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR: Cell 2006, 126, 1121-1133), 특히 높은 수준의 인터루킨-17 (IL-17) 이 검출되는, 이러한 사이토카인에 의해 매개되는 염증성 장애 및 자가면역 질환을 효율적으로 치료할 수 있다는 것을 보여준다.
이를 위하여, 특허 출원 WO 2013/160 418 에는, 염증성 장애 및 자가면역 질환을 치료할 수 있도록 RORγt 수용체의 역 아고니스트로서 사용되는 술폰아미드 화합물이 기재되어 있다. 유사하게, 다른 화합물들이 또한 RORγt 수용체의 역 아고니스트로서 개발되었으며, 이는 예컨대 특허 출원 WO 2014/090 712, WO 2014/008 214, WO 2013/169 588, WO 2013/160 419, WO 2013/1 002 027, WO 2013/092 939, WO 2013/092 941, WO 2013/085 890 및 WO 2012/100 732 에 기재되어 있다.
따라서, 상기와 같은 수용체에 의해 매개되는 질환, 특히 염증성 장애, 예컨대 여드름 및/또는 자가면역 질환, 예컨대 건선 또는 아토피 피부염을 효율적으로 치료할 수 있도록 하기 위하여, RORγt 수용체의 역 아고니스트로서의 신규한 화합물을 개발할 실질적인 필요가 있다.
이러한 목적은, RORγt 수용체의 활성을 조정하여, 결과적으로 특정 병리학의 염증성 장애 및 자가면역 질환을 효율적으로 치료할 수 있는, 하기 기재되는 바와 같은 특정한 바이시클릭 술폰아미드 유도체를 사용하여 달성된다.
따라서, 본 발명의 하나의 주제는, 특히 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물이다:
Figure pct00001
[화학식 (I) 에서:
· L 은 단일 결합 또는 메틸렌기 CH2 를 나타내고,
· X 는 하기 시클릭 라디칼을 나타내고:
Figure pct00002
,
· 요소 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 1 또는 2 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 요소는 기 -CR2 에 해당하거나, 또는 요소 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 기 -CR2 에 해당하고,
· 요소 Q1, Q2 및 Q3 중 1 또는 2 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 요소(들)은 기 -CR2a 에 해당하거나, 또는 요소 Q1, Q2 및 Q3 은 각각 기 -CR2a 에 해당하고,
· R1 은 선형 또는 분지형 C3-C5 알킬 라디칼, C3-C5 시클로알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐 라디칼, (C1)알킬(C3-C5)시클로알킬 라디칼, C4-C5 헤테로시클로알킬 라디칼, (C1)알킬(C4-C6)헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고,
· R2 는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C2-C4 알케닐 라디칼, C1-C4 알콕시 라디칼, 시아노기 -CN, 라디칼 -C(=O)R'2 (여기서 R'2 는 C1-C3 알콕시 라디칼을 나타냄), -CF3 라디칼을 나타내고; 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 라디칼은 가능하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고;
· R2a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C2-C4 알케닐 라디칼, C1-C4 알콕시 라디칼, -CN 기, 히드록실기 -OH, 기 -CH(R3a)OH, 카르복실기 -COOH, 카르바모일기 -CONR2cR2d, 아미도기 -NR2cCOR2d, 기 -SO2R2c, 기 -SOR2c, 기 -S(=O)(=NH-R2c) 를 나타내고, 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 라디칼은 가능하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고,
· R2c 및 R2d 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내고;
· R3a 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내고;
· R3 은 수소 원자, 또는 기 (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7, 기 CH=R7 또는 기 -C=CH-R7 을 나타내고,
· n, o 및 p 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 0, 또는 1 내지 3 범위의 자연수를 나타내고,
· Z 는 메틸렌기 -CH2-, 아미노기 -NH- 및 산소 원자 -O- 로부터 선택되는 2가 기를 나타내고,
· R6 및 R'6 은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 메틸기 -CH3, 기 -OH, C1 히드록시알킬기, 카르복실 관능기 -COOH 를 나타내고,
· R7 은:
- 수소 원자 또는 할로겐 원자,
- 기 COOR'7 (여기서 R'7 은 (C1)알킬(C6)헤테로사이클을 나타냄),
- 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 하나 이상의 -OH 기, 하나 이상의 카르보닐 관능기, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기, 하나 이상의 아미노기, 하나 이상의 기 -C(=O)R7a, 하나 이상의 기 S(=O)2R7a (R7a 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 라디칼, 또는 아미노 라디칼 N(R8a)(R8b) 를 나타냄) 로 임의로 치환되는, 비(非)-양이온성 헤테로시클릭 라디칼,
- 하나 이상의 C1 알킬 라디칼, 하나 이상의 할로겐 원자, 시아노기 -CN 또는 하나 이상의 기 -COR9 (R9 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 라디칼, 또는 히드록실기를 나타냄) 로 임의로 치환되는, 비-양이온성 C3-C6 시클로알킬 라디칼,
- 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 하나 이상의 C1-C3 알콕시기, 하나 이상의 아미노기 -NR11R12, 하나 이상의 기 -COR11, 하나 이상의 기 -COOR11, 하나 이상의 아미도기 -CONR11R12, 하나 이상의 기 -SOR11, 하나 이상의 기 -SO2R11, 하나 이상의 기 -NHCOR11, 하나 이상의 기 -NHCOOR11, 하나 이상의 기 -SO2NR11R12 또는 하나 이상의 -CN 기 (R11 및 R12 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 히드록실 라디칼 -OH, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼을 나타냄) 로 임의로 치환되는, 방향족 또는 헤테로방향족, 비-양이온성 라디칼
을 나타내고,
· R3 이 기 -CH=R7 또는 기 -C=CH-R7 을 나타내는 경우, R7 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 COOR'7 을 나타내지 않고,
· R5 는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼; 아미노 라디칼 -NH2, 라디칼 CH2R'7a (여기서 R'7a 는 C1 알콕시 라디칼, 히드록실기 -OH, -CH2COOH 기, 기 -CH(R5b)OH, 아미노기 -NH2, 카르복실기 -COOH, -CN 기, 티옥소 관능기를 나타냄) 를 나타내고,
· R5b 는 수소 원자; 하나 이상의 카르복실 관능기로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼; 시클로프로필 라디칼을 나타내고,
· R8a 및 R8b 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼 또는 시클로프로필 라디칼을 나타냄].
따라서, 본 발명에 따른 화합물(들)은 바이시클릭 술폰아미드 유도체에 해당하고, 따라서 이의 구조 내 서로 융합된 두 개 이상의 고리를 함유하는 하나 이상의 술폰아미드 화합물에 해당한다.
화학식 (I) 의 정의에 따라, 상기 제시된 바와 같은 시클릭 라디칼 X 와 요소 Q1 내지 Q3 을 포함하는 방향족 핵 사이의 내향고리 (endocyclic) 결합은, 이중 결합이다. 따라서, 이중 결합은 시클릭 라디칼 X 와 요소 Q1 내지 Q3 을 포함하는 방향족 핵 사이에서 공통적이다. 내향고리 이중 결합은 요소 Q1 내지 Q3 을 포함하는 방향족 핵 내에 비편재화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, RORγt 수용체의 활성을 조절, 즉 억제할 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 약제 및 화장품으로서의, 상기 정의된 바와 같은 화합물(들)이다.
본 발명의 또 다른 주제는, RORγt 수용체에 의해 매개되는 질환, 특히 RORγt 수용체에 의해 매개되는 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물(들)에 관한 것이다.
나아가, 본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 매질 중에, 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 RORγt 수용체에 의해 매개되는 질환, 특히 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 약학적 조성물에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 RORγt 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게, 특히 국소적으로 또는 경구적으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제, 특징, 양태 및 이점은, 하기 설명 및 예를 읽음으로써 보다 명확하게 드러날 것이다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, L 은 단일 결합을 나타낸다.
또 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, L 은 메틸렌기 -CH2 를 나타낸다.
우선적으로, 화학식 (I) 에서, L 은 단일 결합을 나타낸다.
우선적으로, R3 은 할로겐 원자 이외의 것이고, R5 는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, R3 은 수소 원자, 기 (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7 을 나타내고, R5 는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R3 은 수소 원자를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R3 은 기 (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7 을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 지수 n, o 및 p 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 0 을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 지수 n, o 및 p 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 1 내지 3 범위의 자연수를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 지수 n 및 p 는 0 을 나타내고, 지수 o 는 1 을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, Z 는 메틸렌기 -CH2 를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, Z 는 2가 기 -O- 를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, Z 는 2가 기 -NH- 를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R3 은 기 Z-R7 (여기서 Z 는 상기 기재된 의미를 가짐) 을 나타낸다.
특정 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R3 은 기 -CH2-R7 을 나타낸다.
특정 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R3 은 기 -O-R7 을 나타낸다.
특정 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R3 은 기 -NH-R7 을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R7 은 하기 헤테로사이클로부터 선택되는 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00003
Figure pct00004
[식 중,
- R7a 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 라디칼, 또는 아미노 라디칼 N(R8a)(R8b) 를 나타내고,
- R8a 및 R8b 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼, 또는 시클로프로필 라디칼을 나타내고,
- R8 및 R9 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼, 히드록실기 -OH, 카르보닐 관능기 =O, (C1)히드록시알킬 라디칼 (-CH2OH), 아미노기 NH2 를 나타내고,
- R8 및 R9 는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있음].
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R7 은 하기로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00005
[식 중,
- R10 은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 아미노기 -NR11R12, 기 -COR11, 기 -COOR11, 아미도기 -CONR11R12, 기 -SOR11, 기 -SO2R11, 기 -NHCOR11, 기 -NHCOOR11, 기 -SO2NR11R12 또는 -CN 기를 나타내고; R11 및 R12 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼을 나타내고,
- m 은 0, 또는 1 내지 3 범위의 자연수를 나타냄].
우선적으로, R7 은 하나 이상의 메틸기 -CH3, 하나 이상의 메톡시기 -OCH3, 하나 이상의 히드록실기 -OH, 하나 이상의 아미노기 -NH2, 하나 이상의 -CH2OH 기, 하나 이상의 시아노기 -CN, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 카르보닐 관능기로 임의로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 지수 m 은 0 이다.
하나의 구현예에 있어서, 지수 m 은 1 내지 3 범위의 자연수를 나타낸다.
우선적으로, 지수 m 은 1 이다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 요소 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 기 -CR2 에 해당하고, 여기서 R2 는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 요소 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 기 -CR2 에 해당하고, 여기서 R2 는 수소 원자를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 요소 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 기 -CR2 에 해당하고, 여기서 R2 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 요소 Q1, Q2 및 Q3 은 각각 기 -CR2a 를 나타내고, 여기서 R2a 는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 요소 Q1, Q2 및 Q3 은 각각 기 -CR2a 를 나타내고, 여기서 R2a 는 수소 원자를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, 요소 Q1 및 Q2 는 기 -CR2a (여기서 R2a 는 수소 원자를 나타냄) 를 나타내고, Q3 은 기 -CR2a (여기서 R2a 는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼을 나타냄) 를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R1 은 선형 또는 분지형 C3-C5 알킬 라디칼, 바람직하게는 분지형 C3-C5 및 더욱 우선적으로 분지형 C4 알킬 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R1 은 C3-C5 시클로알킬 라디칼, 바람직하게는 시클로프로필을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R1 은 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R1 은 CH2-(C3-C5)시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R1 은 C4-C5 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 에서, R1 은 CH2-(C4-C6)헤테로시클로알킬 라디칼, 특히 CH2-(C4-C5)헤테로시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
우선적으로, R1 은 선형 또는 분지형 C3-C5 알킬 라디칼, 또는 CH2-(C4-C5)헤테로시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, R5 는 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물(들)은 화학식 (IV) 의 화합물(들), 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물로부터 선택된다:
Figure pct00006
[화학식 (IV) 에서, R1, R3, R5 및 Y1 내지 Y5 는 상기 정의된 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐].
우선적으로, R1 은 선형 또는 분지형 C3-C5 알킬 라디칼, 또는 C3-C5 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 더욱 우선적으로, R1 은 선형 또는 분지형, 특히 분지형, C3-C5 알킬 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, Y1-Y2 및 Y4-Y5 는 기 -CR2 (여기서 R2 는 수소 원자를 나타냄) 에 해당하고, Y3 은 기 -CR2 (여기서 R2 는 선형 또는 분지형 C1-C5 및 바람직하게는 C2 알킬 라디칼을 나타냄) 에 해당한다.
바람직하게는, Y1 및 Y3 은 동일하고, 기 -CR2 (여기서 R2 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 및 바람직하게는 C2 알킬 라디칼을 나타냄) 에 해당한다.
우선적으로, Y1 및 Y3 은 동일하고, 기 -CR2 (여기서 R2 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 및 바람직하게는 C2 알킬 라디칼을 나타냄) 에 해당한다.
바람직하게는, R5 는 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, R3 은 기 (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7 을 나타내고, 여기서 지수 n, p, o, R6, R'6 및 R7 은 상기 지시된 의미를 갖고, 바람직하게는 R7 은 상기 기재된 헤테로시클릭 라디칼, 및 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼로부터 선택된다.
더욱 우선적으로, R3 은 기 CH2-R7 을 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, R1 은 선형 또는 분지형 C3-C5 알킬 라디칼을 나타내고, R5 는 수소 원자를 나타내고, R3 은 기 (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7 (여기서 지수 n, p, o, R6, R'6 및 R7 은 상기 지시된 의미를 가짐) 를 나타낸다.
화학식 (I) 의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 하기에 기재되어 있다: Berge et al., 1977, "Sels pharmaceutiquement acceptables" [Pharmaceutically acceptable salts], J. Pharm. Sci., Vol. 66, pages 1-19.
특히, 본 발명에 따른 화학식의 화합물이 염의 형태인 경우, 상기 화합물의 전기적 중성은 유기 또는 광물성일 수 있는 외부 양이온성 상대이온 Y 에 의해 보장된다.
Y 는 적합한 무기 양이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 특히 Na+, K+, 알칼리 토금속 이온, 특히 Ca2+, Mg2+, 또는 대안적으로 기타 양이온, 예컨대 알루미늄 이온 Al3+ 로부터 선택될 수 있다.
Y 는 적합한 유기 양이온, 예컨대 암모늄 이온 NH4 +, 치환 암모늄 이온, 예컨대 NH3R+, NHR2 +, NR4 + (여기서 R 은 C1-C4 알킬 라디칼을 나타냄) 로부터 선택될 수 있다.
특히, 치환 암모늄 이온은, 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 및 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌의 유도체로부터 선택되는 것들이다.
4차 암모늄 이온의 예는, 이온 N+ (CH3)4 일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(들)은 이의 용매화물의 형태일 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "용매화물" 은, 용질 (즉 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 의미한다.
용매가 물인 경우, 용매화물은 적합하게는 수화물, 예를 들어, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 등으로서 간주될 수 있다.
예를 들어, 용매화물 및/또는 수화물은 합성 공정의 마지막에 직접 수득될 수 있으며, 표적 화합물은 수화물, 예를 들어 1수화물 또는 반수화물의 형태로, 또는 반응 및/또는 정제 용매의 용매화물 형태로 단리된다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명에 따른 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 해당 화합물의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
수화물 및 용매화물의 제조 및 확인을 위한 통상의 공정은 당업자에게 널리 공지되어 있다: 예를 들어, [KJ Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids" in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, edition. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999] 의 202-209 페이지 참조.
수화물 및 용매화물은, 당업계에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광법, TGA-적외선 분광법, x-선 분말 회절, 칼 피셔 (Karl Fischer) 적정, 고-분해능 x-선 회절 등을 통해 단리 및 특성규명될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물(들)은 하기 표에 기재된 바와 같은 화합물, 및 또한 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물로부터 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 기재된 표에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 에 속하는 화합물에 대한 중앙 억제 농도 IC50 은, 하기 모델에 따라 제시된다:
GAL4-RORγ 전사활성화
RORγ 전사활성화 모델은, 이스트 및 β-글로빈 프로모터의 GAL4 인식 도메인의 펜타머에 의해 제어되는 루시퍼라아제 (luciferase) 리포터 (reporter) 유전자를 안정적으로 발현하는 HeLa 계통인, HG5LN 계통으로부터 개발되었다. HG5LN 계통은 ROR 감마 리간드-결합 도메인 (LBD) 에 융합된 GAL4 의 DNA-결합 도메인 (DBD) 에 의해 안정적으로 트랜스펙션되었다. ROR 감마 구성성분 활성을 억제하는 분자는, 루시퍼라아제 발현을 감소시킴으로써, 방출된 발광의 감소를 유도한다.
세포를 384-웰 플레이트 (웰 당 45 μL 의 10% 소 태아 혈청 함유 배양 배지 중, 5000 개의 세포) 에 씨딩하고, 37℃, 5% CO2 에서 4 시간 동안 인큐베이션한다. 이어서, 5 μL 의 시험 분자 (상기 기재된 표에 기재된 화합물) 를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃ 의 온도에서, 5% 의 CO2 하에서, 18 시간 동안 인큐베이션한다. 20 μL 의 루시퍼라아제 기질 (Promega) 을 각각의 웰에 첨가하고, 방출된 발광을 마이크로플레이트 판독기로 판독한다.
발광 단위 ("RLU") 를 양성 대조군 (포화 농도의 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]벤젠술폰아미드를 함유하는 "POS") 및 음성 대조군 (DMSO 를 함유하는 "NEG") 에 의해 정규화한다: % 억제 = ((RLU-NEG)*100)/(POS-NEG). IC50 값을 XLFit 소프트웨어 (IDBS) 를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 (logistic) 모델로부터 산출한다.
IL-17A 분비
이러한 모델은 CD4+ 세포에 의한 IL-17A 분비에 대한 억제제의 효과 측정을 가능하게 한다. 세포는, 인간 말초 혈액으로부터 단리되고, 항-CD3 및 항-CD28 항체로 활성화된, 동결된 CD4+ 세포 (STEMCELL, # 70026) 이다. 분비된 IL-17A 의 양은, TR-FRET (kit HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)) 기술에 의해 측정한다.
세포를 신속하게 해동하고, 가용성 항-CD28 항체가 보충된 이의 배양 배지 (RPMI 불활성화 10% FCS) 중에 재현탁시키고, 항-CD3 항체로 사전코팅된 96-웰 플레이트에 씨딩한다 (웰 당 100 000 개의 세포). 이어서, 세포를 시험하고자 하는 억제제의 범위 (1000 nM 내지 0.05 nM, 0.1% DMSO) 로 처리한다. 4 일의 인큐베이션 후, HTRF 신호를 마이크로플레이트 판독기 (λ여기 = 337 nm, λ방출 = 620/665 nm) 를 사용하여 측정한다. 수득된 비율 (665/620) 을 양성 대조군 (항-CD3 및 항-CD28로 활성화된 세포, 0.1% DMSO) 에 대하여 정규화한다. IC50 값을 XLFit 소프트웨어 (IDBS) 를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 모델로부터 산출한다.
우선적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
따라서, 화합물 2, 4 내지 8, 10 및 15 내지 19 가 바람직하다.
본 발명은 또한 약제 및 화장품으로서의, 상기 기재된 바와 같은 화합물(들)에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 약제로서의, 상기 기재된 바와 같은 화합물(들)에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은, 상기 화합물이 RORγt 수용체의 활성을 조절, 즉 억제한다는 면에서, 유리한 약리학적 특성을 갖는다.
따라서, 이러한 특성은, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물(들)을, RORγt 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에서 약제로서 사용 가능하게 만든다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물(들)은 RORγt 수용체에 의해 매개되는 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용된다.
더욱 우선적으로, 본 발명에 따른 화합물(들), 바람직하게는 화학식 (I) 에 해당하는 화합물로부터 선택되는 것들은, 여드름, 건선 및/또는 아토피 피부염의 치료에 사용된다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 피부의 미용적 치료에 사용된다.
상기 지시된 바와 같이, 본 발명은 또한, 약학적으로 허용 가능한 매질 중에, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 우선적으로, 약학적 조성물은 상기 정의된 화합물 (1) 내지 (20) 으로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다.
보다 더욱 우선적으로, 약학적 조성물은 화합물 2, 4 내지 8, 10 및 15 내지 19 로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다.
상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 국소 적용에 적합한 형태로 조건화된다.
경구 경로를 통하는 경우, 조성물은 정제, 겔 캡슐, 코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 제어된 방출을 가능하게 하는 마이크로스피어 (microsphere), 나노스피어 (nanosphere) 또는 지질 또는 중합체성 소포의 현택액 형태일 수 있다.
국소 경로를 통하는 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막의 치료를 위한 것으로 의도되며, 이는 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 및 더욱 특히 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 패드, 신데트 (syndet), 용액, 겔, 스프레이, 무스, 현탁액, 스틱, 샴푸 또는 세정용 기재의 형태일 수 있다. 이는 또한 제어된 방출을 가능하게 하는 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 중합체성 소포의 현탁액, 또는 중합체성 또는 겔화 패치의 형태일 수 있다.
약학적 조성물은 RORγt 수용체에 의해 매개되는 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환의 치료에 사용된다.
더욱 우선적으로, 약학적 조성물은 여드름 및/또는 건선의 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 RORγt 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게, 특히 국소적으로 또는 경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 국소적으로 적용된다.
우선적으로는, 본 발명의 주제는, 여드름의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물(들)이다.
변형으로서, 본 발명의 주제는, 또한 건선의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물(들)이다.
대안적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물(들)은 피부의 미용적 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 RORγt 수용체에 의해 매개되는 염증성 장애 및/또는 자가면역 질환, 특히 여드름 및/또는 건선의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 실시예는 본질적으로 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명을 예시하기 위한 것으로 간주된다.
실시예
생성물 분석을 위한 표준 LCMS 방법은 하기와 같다: BEH C18 표준 컬럼 (150×2.1 mm, 1.8 ㎛) 용매: 물/아세토니트릴 0.1% 포름산.
분취용 HPLC 정제는, 용리액: 물/0.1% 포름산 중 85% 아세토니트릴을 사용하여, C18 컬럼에서 수행하였다.
파트 I: 반응식 1 을 통한 바이시클릭 술폰아미드의 합성
반응식 1
Figure pct00014
실시예 1: 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00015
1. 중간체 1.1 의 합성
Figure pct00016
테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 이소부티르알데히드 (6.33 ml; 0.07 mol) 를, 4-에틸아닐린 (9.48 ml; 0.08 mol) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (22.04 g; 0.10 mol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 ml) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 100 ml) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수 (100 ml) 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 헵탄/디클로로메탄, 0 → 50% 의 디클로로메탄). (4-에틸페닐)이소부틸아민을, 부합하는 1H NMR 을 갖는 주황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 179
2. 중간체 1.1 의 합성
Figure pct00017
피리딘 (1.85 ml; 22.96 mmol) 및 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.0 g; 3.83 mmol) 를, 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 (4-에틸페닐)이소부틸아민 (0.68 g; 3.83 mmol) 의 용액에 첨가하였다.
혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 0 → 20% 의 에틸 아세테이트). 4-클로로-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (1.42 g; 93%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 397
3. 중간체 1.3 의 합성
Figure pct00018
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 4-클로로-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (0.98 g; 2.47 mmol), 4-아미노메틸테트라히드로피란 (0.30 g; 2.59 mmol) 및 탄산칼륨 (0.50 g; 3.62 mmol) 의 혼합물을, 60℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 10 → 50% 의 에틸 아세테이트). N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (0.99 g; 84%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 476
4. 중간체 1.4 의 합성
Figure pct00019
10% Pd/C (50% H2O) (3.46 g; 1.63 mmol) 를, 테트라히드로푸란 (120 ml) 및 메탄올 (120 ml) 중의 N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (19.82 g; 32.50 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다.
반응 매질을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하고, 셀리트 (Celite) 를 통해 여과하고, 이를 DCM/테트라히드로푸란/MeOH 혼합물로 수 회 헹구었다.
여과액을 농축시키고, 펜탄 중에 용해시키고, 여과하였다. 수득한 고체를 다시 펜탄으로, 이어서 펜탄 및 소량의 에틸 에테르의 혼합물로 한번 더 헹구었다. 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (11.77 g; 81%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 446
5. 본 발명에 따른 화합물 2 의 합성
Figure pct00020
3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.24 mmol) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.09 g; 6.72 mmol) 을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, NaHCO3 포화 용액 및 물로 세정한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다.
미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올, 0 → 8% 의 메탄올). 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (785 mg; 74%) 를, 아세톤/물 혼합물로부터의 재결정에 의해 회백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 2: 1-(4-메틸테트라히드로피란-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00022
1. 중간체 2.1 의 합성
Figure pct00023
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(4-메틸테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]-3-니트로벤젠술폰아미드 (100 mg; 27%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =490
2. 중간체 2.2 의 합성
Figure pct00024
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(4-메틸테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (80 mg; 85%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 460
3. 본 발명에 따른 화합물 4 (화합물 269) 의 합성
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 1-(4-메틸테트라히드로피란-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (40 mg; 43%) 를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 3: 1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00026
1. 중간체 3.1 의 합성
Figure pct00027
4-클로로-N-(4-에틸페닐)-N-(1-에틸프로필)-3-니트로벤젠술폰아미드 (200 mg; 0.50 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (2.00 ml), 탄산칼륨 (77 mg; 0.55 mmol) 및 (4-플루오로옥산-4-일)메탄아민 (70.46 mg; 0.53 mmol) 의 혼합물을, 40℃ 의 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 NH4Cl 포화 용액 및 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. N-(4-에틸페닐)-4-[(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (205 mg; 82%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 투명한 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =494
2. 중간체 3.2 의 합성
Figure pct00028
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-4-[(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]-N-이소부틸벤젠술폰아미드 (190 mg; 99%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 무색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 465
3. 본 발명에 따른 화합물 5 의 합성
Figure pct00029
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 1-(4-플루오로테트라히드로피란-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (80 mg; 40%) 를 백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 4: 1-[(1R,5S,6S)-1-(3-옥사바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00031
1. 중간체 4.1 의 합성
Figure pct00032
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-{[(1R,5S,6S)-1-(3-옥사바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸]아미노}벤젠술폰아미드 (238 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =474
2. 중간체 4.2 의 합성
Figure pct00033
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-{[(1R,5S,6S)-1-(3-옥사바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸]아미노}벤젠술폰아미드 (206 mg; 94%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 444
3. 본 발명에 따른 화합물 6 의 합성
Figure pct00034
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 1-[(1R,5S,6S)-1-(3-옥사바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (56 mg; 25%) 를 회백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 5: 1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00036
1. 중간체 5.1 의 합성
Figure pct00037
4-클로로-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg; 1.26 mmol), 1-메틸-2-피롤리돈 (5 ml), 탄산세슘 (1.03 g; 3.15 mmol) 및 메틸옥세탄-3-암모늄 히드로클로라이드 (187 mg; 1.51 mmol) 의 혼합물을, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 ml) 로 희석하였다.
유기 상을 NH4Cl 포화 용액 (20 ml), NaHCO3 포화 용액 (20 ml) 및 물 (20 ml) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다.
N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (520 mg; 92%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =450
2. 중간체 5.2 의 합성
Figure pct00038
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (90 mg; 19%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 오일 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 419
3. 본 발명에 따른 화합물 7 의 합성
Figure pct00039
실시예 1 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (50 mg; 52%) 를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 6: 2-옥소-1-(2-옥소[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00041
1. 중간체 6.1 의 합성
Figure pct00042
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(2-옥소[1,3]디옥솔란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (300 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =478
2. 중간체 6.2 의 합성
Figure pct00043
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(2-옥소[1,3]디옥솔란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (286 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 448
3. 본 발명에 따른 화합물 8 의 합성
Figure pct00044
실시예 1 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(2-옥소[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (80 mg; 26%) 를 회백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 7: 2-옥소-1-(2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00046
1. 중간체 7.1 의 합성
Figure pct00047
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (240 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =477
2. 중간체 7.2 의 합성
Figure pct00048
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (200 mg; 71%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 447
3. 본 발명에 따른 화합물 9 의 합성
Figure pct00049
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (37 mg; 18%) 를 백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 8: 2-옥소-1-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00051
1. 중간체 8.1 의 합성
Figure pct00052
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(2-옥소테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (290 mg; 97%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =476
2. 중간체 8.2 의 합성
Figure pct00053
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(2-옥소테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (260 mg; 96%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 회색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 446
3. 2-옥소-1-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00054
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (145 mg; 52%) 를 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 9: 2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00056
1. 중간체 9.1 의 합성
Figure pct00057
4-클로로-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (500 mg; 1.26 mmol), 테트라히드로푸란 (10 ml), 탄산세슘 (516 mg; 1.89 mmol) 및 4-피콜릴아민 (409 mg; 3.78 mmol) 의 혼합물을, 60℃ 의 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 ml) 로 희석하였다.
유기 상을 NH4Cl 포화 용액 (20 ml), NaHCO3 포화 용액 (20 ml) 및 물 (20 ml) 로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다.
미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 0 → 100% 의 에틸 아세테이트). N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (520 mg; 92%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =469
2. 중간체 9.2 의 합성
Figure pct00058
산화백금(IV) (7.27 mg; 0.03 mmol) 을, 아르곤 하에서 탈기된, 메탄올 (5 ml) 중의 N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (150 mg; 0.32 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 1 기압의 수소 하에 위치시키고, 1 시간 동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다.
3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (140 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 오일 형태로 수득하였다.
MS : [M-H] = 437
3. 본 발명에 따른 화합물 10 (화합물 275) 의 합성
Figure pct00059
실시예 1 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (70 mg; 44%) 를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 10: 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00061
1. 중간체 10.1 의 합성
Figure pct00062
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-(테트라히드로피란-4-일아미노)벤젠술폰아미드 (215 mg; 92%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =462
2. 중간체 10.2 의 합성
Figure pct00063
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-(테트라히드로피란-4-일아미노)벤젠술폰아미드 (195 mg; 97%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 432
3. 본 발명에 따른 화합물 11 의 합성
Figure pct00064
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (37 mg; 18%) 를 회백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 11: tert-부틸 4-{5-[(4-에틸페닐)이소부틸술파모일]-2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00066
1. 중간체 11.1 의 합성
Figure pct00067
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 4-{4-[(4-에틸페닐)이소부틸술파모일]-2-니트로-페닐아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (353 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =461
2. 중간체 11.2 의 합성
Figure pct00068
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 4-{2-아미노-4-[(4-에틸페닐)이소부틸술파모일]페닐아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (340 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 531
3. 본 발명에 따른 화합물 12 의 합성
Figure pct00069
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 4-{5-[(4-에틸페닐)이소부틸술파모일]-2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg; 22%) 를 베이지색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 12: 2-옥소-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00071
디클로로메탄 (2 ml) 및 트리플루오로아세트산 (175.4 ㎕; 2.29 mmol) 중의 tert-부틸 4-{5-[(4-에틸페닐)이소부틸술파모일]-2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (85.0 mg; 0.15 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 매질을 진공 하에서 농축시켰다. 2-옥소-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (80 mg; 26%) 를 회백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 13: 1-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00073
메탄술포닐 클로라이드 (15.26 ㎕; 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (27.32 ㎕; 0.20 mmol) 을, 디클로로메탄 (0.50 ml) 중의 2-옥소-1-피페리딘-4-일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (60.00 mg; 0.13 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 가수분해하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 추출하였다. 유기 상을 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다.
미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 용리액: 물/0.1% 의 포름산 중의 아세토니트릴) 로 정제하였다.
아세톤/물 혼합물로부터의 재결정 후, 1-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (10.00 mg; 14.11%) 를 회백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00074
1.45 당량의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 존재 하, 테트라히드로푸란 중 1 당량의 알데히드 및 1.15 당량의 아닐린 사이의 환원성 아민화에 해당하는, 중간체 1.1 에 대한 바와 유사한 절차를 이용하여, 하기 표의 아닐린을 수득하였다:
Figure pct00075
실시예 14: 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)시클로펜틸아미드
Figure pct00076
1. 중간체 14.2 의 합성
Figure pct00077
중간체 14.1 에 적용되는 중간체 1.2 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 4-클로로-N-(4-에틸페닐)-N-시클로펜틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (440 mg; 28%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =409
2. 중간체 14.3 의 합성
Figure pct00078
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-시클로펜틸-3-니트로-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (480 mg; 91%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 주황색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =488
3. 중간체 14.4 의 합성
Figure pct00079
중간체 1.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-시클로펜틸-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (420 mg; 97%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] =458
4. 본 발명에 따른 화합물 15 (화합물 280) 의 합성
Figure pct00080
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)시클로펜틸아미드 (262 mg; 59%) 를, 아세톤/물 혼합물로부터의 재결정 후, 백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 15: 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)(1-에틸프로필)아미드의 합성
Figure pct00082
1. 중간체 15.2 의 합성
Figure pct00083
중간체 15.1 에 적용되는 중간체 1.2 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 4-클로로-N-(4-에틸페닐)-N-(1-에틸프로필)-3-니트로벤젠술폰아미드 (900 mg; 88%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 주황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 411
2. 중간체 15.3 의 합성
Figure pct00084
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-(1-에틸프로필)-3-니트로-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (1.07 g; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 호박색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 490
3. 중간체 15.4 의 합성
Figure pct00085
중간체 1.3 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-(1-에틸프로필)-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (910 mg; 83%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 호박색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 460
4. 본 발명에 따른 화합물 16 의 합성
Figure pct00086
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)(1-에틸프로필)아미드 (120 mg; 12%) 를, 아세톤/물 혼합물로부터의 재결정 후, 백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 16: 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (2,4-디메틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00088
1. 중간체 16.2 의 합성
Figure pct00089
중간체 16.1 에 적용되는 중간체 1.2 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 4-클로로-N-(2,4-디메틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (665 mg; 88%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M-H] = 396
2. 중간체 16.3 의 합성
Figure pct00090
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(2,4-디메틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (740 mg; 93%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 476
3. 중간체 16.4 의 합성
Figure pct00091
중간체 1.4 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, 3-아미노-N-(2,4-디메틸페닐)-N-이소부틸-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (693 g; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 호박색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 446
4. 본 발명에 따른 화합물 17 의 합성
Figure pct00092
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (2,4-디메틸페닐)이소부틸아미드 (273 mg; 37%) 를, 아세톤/물 혼합물로부터의 재결정 후, 백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 17: 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 시클로펜틸(2,4-디메틸페닐)아미드의 합성
Figure pct00094
1. 중간체 17.1 의 합성
Figure pct00095
중간체 1.2 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 4-클로로-N-(2,4-디메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (180 mg; 28%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M-H] = 339
2. 중간체 17.2 의 합성
Figure pct00096
1-메틸-2-피롤리돈 (5 ml) 중의 4-클로로-N-(2,4-디메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (180 mg; 0.53 mmol), 탄산세슘 (258 mg; 0.79 mmol) 및 요오도시클로펜탄 (90 ㎕; 0.79 mmol) 의 혼합물을, 80℃ 의 온도에서 밤새 교반하고, 가수분해하고, 희석하고, 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다.
4-클로로-N-시클로펜틸-N-(2,4-디메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (216 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
3. 중간체 17.3 의 합성
Figure pct00097
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-시클로펜틸-N-(2,4-디메틸페닐)-3-니트로-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (105 mg; 35%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 488
4. 중간체 17.4 의 합성
Figure pct00098
중간체 1.4 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, 3-아미노-N-시클로펜틸-N-(2,4-디메틸페닐)-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (94 g; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 녹색빛 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 458
5. 본 발명에 따른 화합물 18 의 합성
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 시클로펜틸(2,4-디메틸페닐)아미드 (10 mg; 8%) 를 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 18: 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (2,4-디메틸페닐)(1-에틸프로필)아미드의 합성
Figure pct00100
1. 중간체 18.2 의 합성
Figure pct00101
1-메틸-2-피롤리돈 (5 ml) 중의 4-클로로-N-(2,4-디메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (480 mg; 1.41 mmol), 탄산세슘 (138 mg; 4.23 mmol) 및 3-브로모펜탄 (520 ㎕; 4.23 mmol) 의 혼합물을, 80℃ 의 온도에서 밤새 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 4-클로로-N-(2,4-디메틸페닐)-N-(1-에틸프로필)-3-니트로벤젠술폰아미드 (580 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 411
2. 중간체 18.3 의 합성
Figure pct00102
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(2,4-디메틸페닐)-N-(1-에틸프로필)-3-니트로-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (450 mg; 41%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 490
3. 중간체 18.4 의 합성
Figure pct00103
중간체 1.4 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, 3-아미노-N-(2,4-디메틸페닐)-N-(1-에틸프로필)-4-[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (420 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 호박색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 460
4. 본 발명에 따른 화합물 19 의 합성
Figure pct00104
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (2,4-디메틸페닐)(1-에틸프로필)아미드 (92 mg; 19%) 를, 아세톤/물 혼합물로부터의 재결정 후, 회백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 19: 1-(1,1-디옥소헥사히드로-1λ 6 -티오피란-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00106
1. 중간체 19.1 의 합성
Figure pct00107
중간체 1.3 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(테트라히드로티오피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (600 mg; 97%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 492
Figure pct00108
중간체 1.4 에 대하여 기재된 절차와 유사하게, 3-아미노-N-(4-에틸페닐)-N-이소부틸-4-[(테트라히드로티오피란-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (543 mg; 96%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 호박색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 462
2. 본 발명에 따른 화합물 20 의 합성
Figure pct00109
실시예 1 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 1-(1,1-디옥소헥사히드로-λ6-티오피란-4-일메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4-에틸페닐)이소부틸아미드 (140 mg; 40%) 를, 아세톤/물 혼합물로부터의 재결정 후, 백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00110
파트 II: 반응식 2 를 통한 바이시클릭 술폰아미드의 합성
반응식 2
Figure pct00111
실시예 21: 1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4,6-디메틸피리딘-3-일)이소부틸아미드의 합성
Figure pct00112
1. 중간체 21.1 의 합성
Figure pct00113
4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (500 mg; 1.91 mmol) 를, 4,6-디메틸피리딘-3-일아민 (487 mg; 3.83 mmol), 트리에틸아민 (53 ㎕; 0.38 mmol) 및 피리딘 (5.2 ml) 에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 10 분 동안 교반하고, NH4Cl 포화 용액을 이용하여 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시킨 후, 톨루엔과 함께 동시증발시켰다.
미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 용리액: 물/0.1% 의 포름산 중의 아세토니트릴) 로 정제하였다.
4-클로로-N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-3-니트로벤젠술폰아미드 (303 mg; 46%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M-H] = 340
2. 중간체 21.2 의 합성
Figure pct00114
60% 수소화나트륨 (32 mg; 0.80 mmol) 을, N,N-디메틸포름아미드 (6.6 ml) 중에 용해시킨 4-클로로-N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-3-니트로벤젠술폰아미드 (248 mg; 0.73 mmol) 및 1-요오도-2-메틸프로판 (125 ㎕; 1.09 mmol) 에 첨가하였다. 반응 매질을 80℃ 의 온도에서 8 시간 동안 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켰다.
미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 20 → 60%) 로 정제하였다. 4-클로로-N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (140 mg; 48%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 398
3. 중간체 21.3 의 합성
Figure pct00115
탄산칼륨 (72 mg; 0.52 mmol) 및 이어서 옥세탄-3-일메틸아민 (31.96 mg; 0.37 mmol) 을, N,N-디메틸포름아미드 (1.4 ml) 중의 4-클로로-N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-N-이소부틸-3-니트로벤젠술폰아미드 (139 mg; 0.35 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 20 → 60% 및 이어서 50% 의 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (123 mg; 78%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 449
4. 중간체 21.4 의 합성
Figure pct00116
N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-N-이소부틸-3-니트로-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (120 mg; 0.27 mmol) 를 테트라히드로푸란 (1.2 ml) 중에 용해시켰다. 매질을 탈기한 후, 50% 의 물로 안정화시킨 활성탄 상의 10% 팔라듐 (57 mg; 0.03 mmol) 을 첨가하였다. 반응 매질을 H2 분위기 하에 위치시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 셀리트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다.
3-아미노-N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-N-이소부틸-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (112 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 회색 필름의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 419
5. 1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4,6-디메틸피리딘-3-일)이소부틸아미드의 합성
N,N'-카르보닐디이미다졸 (128 mg; 0.79 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1.1 ml) 중의 3-아미노-N-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-N-이소부틸-4-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (110 mg; 0.26 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 60℃ 의 온도에서 17 시간 동안 교반하고, 물을 이용하여 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기 상을 정치시켜 분리하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다.
미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 용리액: 물/0.1% 의 포름산 중 아세토니트릴) 로 정제하였다. 1-옥세탄-3-일메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 (4,6-디메틸피리딘-3-일)이소부틸아미드 (73 mg; 61%) 를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 22: 2-옥소-1-피리다진-4-일메틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 이소프로필(4-메톡시-2-메틸페닐)아미드의 합성
Figure pct00118
1. 중간체 22.1 의 합성
Figure pct00119
4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (300 mg; 1.15 mmol) 를, 4-메톡시-2-메틸아닐린 (157.5 mg; 1.15 mmol) 및 피리딘 (1.50 ml; 18.6 mmol) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 45℃ 의 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 물을 이용하여 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 컬럼, 용리액: 물/0.1% 의 포름산 중의 아세토니트릴) 로 정제하였다.
4-클로로-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (264 mg; 64%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 보라색 고체의 형태로 수득하였다.
MS : [M-H] = 355
2. 중간체 22.2 의 합성
Figure pct00120
60% 수소화나트륨 (26 mg; 0.65 mmol) 을, 0℃ 의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 (5.5 ml) 중에 용해시킨 4-클로로-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (210 mg; 0.59 mmol) 및 2-요오도프로판 (90 ㎕: 0.88 mmol) 에 첨가하였다. 반응 매질을 30℃ 의 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켰다.
미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트, 5 → 20% 의 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 4-클로로-N-이소프로필-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (183 mg; 78%) 를 무색 페이스트의 형태로 수득하고, 이를 재결정하여, 부합하는 1H NMR 을 갖는 백색 고체를 수득하였다.
MS : [M+H] = 399
3. 중간체 22.3 의 합성
Figure pct00121
N,N-디이소프로필에틸아민 (300 ㎕; 1.75 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 ml) 중의 4-클로로-N-이소프로필-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로벤젠술폰아미드 (167 mg; 0.42 mmol) 의 용액에 첨가하고, 이어서 피리다진-4-일메탄암모늄 디히드로클로라이드 (80 mg; 0.44 mmol) 를 첨가하였다.
반응 매질을 실온에서 30 시간 동안 교반하고, 물을 이용하여 가수분해한 후, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 유기 상을 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다.
미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (30 → 100% 의 에틸 아세테이트) 로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. N-이소프로필-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-니트로-4-[(피리다진-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (100 mg; 51%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 황색 필름의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 472
4. 중간체 22.4 의 합성
Figure pct00122
중간체 21.4 에 대하여 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 3-아미노-N-이소프로필-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-[(피리다진-4-일메틸)아미노]벤젠술폰아미드 (94 mg; 100%) 를, 부합하는 1H NMR 을 갖는 진한색 오일의 형태로 수득하였다.
MS : [M+H] = 442
5. 2-옥소-1-피리다진-4-일메틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 이소프로필(4-메톡시-2-메틸페닐)아미드의 합성
실시예 21 에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 2-옥소-1-피리다진-4-일메틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-술폰산 이소프로필(4-메톡시-2-메틸페닐)아미드 (23 mg; 23%) 를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00123

Claims (13)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물:
    Figure pct00124

    [화학식 (I) 에서:
    · L 은 단일 결합 또는 메틸렌기 CH2 를 나타내고,
    · X 는 하기 시클릭 라디칼을 나타내고:
    Figure pct00125
    ,
    · 요소 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 1 또는 2 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 요소는 기 -CR2 에 해당하거나, 또는 요소 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 기 -CR2 에 해당하고,
    · 요소 Q1, Q2 및 Q3 중 1 또는 2 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 요소(들)은 기 -CR2a 에 해당하거나, 또는 요소 Q1, Q2 및 Q3 은 각각 기 -CR2a 에 해당하고,
    · R1 은 선형 또는 분지형 C3-C5 알킬 라디칼, C3-C5 시클로알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C2-C5 알케닐 라디칼, -CH2-(C3-C5)시클로알킬 라디칼, C4-C5 헤테로시클로알킬 라디칼, -CH2-(C4-C6)헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고,
    · R2 는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C2-C4 알케닐 라디칼, C1-C4 알콕시 라디칼, 시아노기 -CN, 라디칼 -C(=O)R'2 (여기서 R'2 는 C1-C3 알콕시 라디칼을 나타냄), -CF3 라디칼을 나타내고; 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 라디칼은 가능하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고;
    · R2a 는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C2-C4 알케닐 라디칼, C1-C4 알콕시 라디칼, -CN 기, 히드록실기 -OH, 기 -CH(R3a)OH, 카르복실기 -COOH, 카르바모일기 -CONR2cR2d, 아미도기 -NR2cCOR2d, 기 -SO2R2c, 기 -SOR2c, 기 -S(=O)(=NH-R2c) 를 나타내고, 상기 알킬, 알케닐 및 알콕시 라디칼은 가능하게는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고,
    · R2c 및 R2d 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내고;
    · R3a 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 라디칼을 나타내고;
    · R3 은 수소 원자 또는 기(CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7 을 나타내고,
    · n, o 및 p 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 0, 또는 1 내지 3 범위의 자연수를 나타내고,
    · Z 는 메틸렌기 -CH2-, 아미노기 -NH- 및 산소 원자 -O- 로부터 선택되는 2가 기를 나타내고,
    · R6 및 R'6 은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 메틸기 -CH3, 기 -OH, 히드록시메틸기, 카르복실 관능기 -COOH 를 나타내고,
    · R7 은:
    - 수소 또는 할로겐 원자,
    - 기 COOR'7 (여기서 R'7 은 (C1)알킬(C6)헤테로사이클을 나타냄),
    - 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 하나 이상의 -OH 기, 하나 이상의 카르보닐 관능기, 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기, 하나 이상의 아미노기, 하나 이상의 기 -C(=O)R7a, 하나 이상의 기 S(=O)2R7a (R7a 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 라디칼, 또는 아미노 라디칼 N(R8a)(R8b) 을 나타냄) 로 임의로 치환되는, 비(非)-양이온성 헤테로시클로알킬 라디칼,
    - 하나 이상의 메틸 라디칼, 하나 이상의 할로겐 원자, 시아노기 -CN 또는 하나 이상의 기 -COR13 (R13 은 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 라디칼, 또는 히드록실기를 나타냄) 로 임의로 치환되는, 비-양이온성 C3-C6 시클로알킬 라디칼,
    - 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 하나 이상의 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 하나 이상의 C1-C3 알콕시기, 하나 이상의 아미노기 -NR11R12, 하나 이상의 기 -COR11, 하나 이상의 기 -COOR11, 하나 이상의 아미도기 -CONR11R12, 하나 이상의 기 -SOR11, 하나 이상의 기 -SO2R11, 하나 이상의 기 -NHCOR11, 하나 이상의 기 -NHCOOR11, 하나 이상의 기 -SO2NR11R12 또는 하나 이상의 -CN 기 (R11 및 R12 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 히드록실 라디칼 -OH, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼을 나타냄) 로 임의로 치환되는, 방향족 또는 헤테로방향족, 비-양이온성 라디칼
    을 나타내고,
    · R5 는 수소 원자 또는 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼; 아미노 라디칼 -NH2, 라디칼 CH2R'7a (여기서 R'7a 는 메톡시 라디칼, 히드록실기 -OH, -CH2COOH 기, 기 -CH(R5b)OH, 카르복실기 -COOH, -CN 기, 티옥소 관능기를 나타냄) 를 나타내고,
    · R5b 는 수소 원자; 하나 이상의 카르복실 관능기로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼; 시클로프로필 라디칼을 나타내고,
    · R8a 및 R8b 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼 또는 시클로프로필 라디칼을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R7 이 하기 헤테로사이클로부터 선택되는 헤테로시클릭 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00126

    Figure pct00127

    [식 중,
    - R7a 는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼, 선형 또는 분지형 C1-C3 알콕시 라디칼 또는 아미노 라디칼 N(R8a)(R8b) 을 나타내고,
    - R8a 및 R8b 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼 또는 시클로프로필 라디칼을 나타내고,
    - R8 및 R9 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼, 히드록실기 -OH, 카르보닐 관능기 =O, (C1)히드록시알킬 라디칼 (-CH2OH), 아미노기 NH2 를 나타내고,
    - R8 및 R9 는, 이들에 부착된 탄소 원자와 함께, 5- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있음].
  3. 제 1 항에 있어서, R7 이 하기로부터 선택되는 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00128

    [식 중,
    - R10 은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기; C1-C3 알콕시기, 아미노기 -NR11R12, 기 -COR11, 기 -COOR11, 아미도기 -CONR11R12, 기 -SOR11, 기 -SO2R11, 기 -NHCOR11, 기 -NHCOOR11, 기 -SO2NR11R12 또는 -CN 기를 나타내고; R11 및 R12 는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 라디칼을 나타내고,
    m 은 0, 또는 1 내지 3 범위의 자연수를 나타냄].
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (IV) 의 화합물(들) 및 또한 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 이의 수화물 및/또는 이의 용매화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00129

    [화학식 (IV) 에서, R1, R3, R5 및 Y1 내지 Y5 는 제 1 항에 정의된 화학식 (I) 에서와 동일한 의미를 가짐].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 선형 또는 분지형 C3-C5 알킬 라디칼 또는 C3-C5 시클로알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 기 (CHR6)n-(Z)o-(CHR'6)p-R7 (여기서 지수 n, p, o, R6, R'6 및 R7 은 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 지시된 의미를 가짐) 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133
    .
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 여드름의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 건선의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 여드름, 아토피 피부염 및/또는 건선의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3030516B1 (fr) * 2014-12-19 2019-12-27 Galderma Research & Development Derives sulfonamides bicycles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
CN106798739B (zh) * 2015-12-03 2020-05-19 四川省人民医院 一种用于治疗肿瘤疾病的药物
CN106800538B (zh) * 2015-12-03 2019-12-17 四川省人民医院 一种苯并咪唑衍生物及其合成方法
CN106798740B (zh) * 2015-12-03 2020-05-19 四川省人民医院 一种用于治疗细菌感染的药物
CN108218845B (zh) * 2016-12-21 2022-11-29 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类色满-6-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
FR3063079B1 (fr) 2017-02-17 2019-03-22 Galderma Research & Development Derives sulfonamides hydroxyles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
FR3065000A1 (fr) 2017-04-06 2018-10-12 Galderma Research & Development Derives pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
CA3097519A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Benzimidazole derivatives as modulators of retinoid-related orphan receptor gamma (ror.gamma.) and pharmaceutical uses thereof
CN111658651B (zh) * 2020-06-08 2021-08-03 重庆医科大学附属第一医院 CQMU151在制备治疗Th17细胞介导自身免疫病药物中的应用
CN112107583A (zh) * 2020-07-31 2020-12-22 东南大学 一种色满-6-磺酰胺RORγ调节剂的A晶型化合物的组合物及其制备方法和应用
WO2023186058A1 (zh) * 2022-03-31 2023-10-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 吲唑类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023192988A2 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 President And Fellows Of Harvard College Immune modulatory agents

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0446169A (ja) * 1990-06-14 1992-02-17 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 新規なベンゾフラン誘導体及びそれを含有する除草剤
US5707985A (en) * 1995-06-07 1998-01-13 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
WO2001094312A2 (en) * 2000-06-02 2001-12-13 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
BRPI0515897A (pt) * 2004-09-24 2008-08-12 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para a terapia de dor em um animal de sangue quente, e para a preparação de um composto
SE0402762D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
TW200808769A (en) * 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2008124838A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 University Of Maryland, Baltimore Compounds that inhibit human dna ligases and methods of treating cancer
RU2354647C2 (ru) * 2007-06-28 2009-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бионика" Новые соединения, обладающие функцией ингибиторов тромбина, и фармацевтические композиции на их основе
PT2194783T (pt) * 2007-08-10 2017-08-14 Vm Discovery Inc Composições e métodos para moduladores da apoptose
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
KR101152659B1 (ko) * 2009-10-09 2012-06-15 한국과학기술연구원 세로토닌 수용체 길항 작용과 세로토닌 트랜스포터 억제 작용을 동시에 가지는 설폰아마이드 화합물
ITPI20090140A1 (it) * 2009-11-09 2011-05-10 Univ Pisa Composto inibitore dell'enzima lattato deidrogenasi (ldh) e composizione farmaceutica che comprende tale composto
WO2011113861A2 (de) * 2010-03-18 2011-09-22 Bayer Cropscience Ag Aryl- und hetarylsulfonamide als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
EP2563761A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
AU2012250690B2 (en) * 2011-05-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
CA2871534A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR20150092764A (ko) * 2012-12-10 2015-08-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절인자로서의 벤질 설폰아마이드 유도체
FR3030516B1 (fr) * 2014-12-19 2019-12-27 Galderma Research & Development Derives sulfonamides bicycles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)

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