KR20170080477A - 감온 변색성 감지 장치, 시스템, 및 방법 - Google Patents
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Abstract
검사 용기는 생물의 배양에 적합한 배지를 수용하도록 구성된 하나 이상의 검사 위치들을 포함한다. 감온 변색성 재료는 상기 하나 이상의 검사 위치들에 열적으로 결합된다. 상기 감온 변색성 재료는 상기 감온 변색성 재료의 온도에서의 변화를일으키는 생물에 의한 에너지 변환의 증가 또는 감소에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이를 나타내도록 구성된다.
Description
본 내용은 일반적으로, 감온 변색성 감지를 사용하여 재료를 분석하기 위한 장치, 관련된 시스템 및 방법에 관한다.
감수성 검사를 수행하여 생물, 예를 들어, 박테리아, 균류, 등의 성장을 억제하거나 또는 사멸시키기 위한 물질의 유효성을 결정한다. 일부 경우들에서, 감수성 검사의 목적은 항생제 또는 기타 약물 요법의 성공 또는 실패를 예측하기 위한 것이다. 검사 용기에서 검사들을 수행하여 다양한 약물의 타입, 약물의 조합 및/또는 약물의 농도에 대한 특정 미생물의 성장 또는 그의 결핍을 결정한다. 일반적으로 감수성 검사는 제어된 조건 하에서 수행하며, 예를 들어 박테리아의 특정 타입에 의해 원인이 된 감염을 치료하기 위해 가장 효과적인 약물의 타입, 조합, 및/또는 투여 량을 확인하기 위해 사용할 수도 있다.
항생제 검사를 위한 감수성 검사는 환자로부터 얻어진 1차 배양으로부터 박테리아의 2차 배양을 성장시키는 단계를 포함할 수 있다. 현재, 박테리아를 배양하는 단계는 검사하고 있는 약물의 측정가능 효과를 검출하기 전에 많은 복제 사이클들을 수행해야 한다. 감수성 검사를 위해 소요되는 시간을 단축하여 환자에게 적절한 치료를 신속하게 수행할 수 있게 하는 것이 바람직하다.
일부 실시예들은 생물 배양에 적합한 배지를 수용하도록 하나 이상의 검사 위치들을 갖는 검사 용기를 포함하는 장치에 관한다.
감온 변색성 재료는 하나 이상의 검사 위치들에 열적으로 결합된다. 감온 변색성 재료는 감온 변색성 재료의 온도에서의 변화를 일으키는 생물에 의한 에너지 변환의 증가 또는 감소에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼의 전이를 나타내도록 구성된다.
일부 실시예들에서, 검사 용기, 예를 들어, 검사 판은 생물의 배양에 적합한 배지를 수용하도록 구성된 하나 이상의 검사 우물들을 포함한다. 검사 우물들에 코팅이 열적으로 결합된다. 코팅은 감온 변색성 재료의 온도에서 변화를 일으키는 생물에 의한 에너지 변환의 증가 또는 감소에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼의 전이를 나타내도록 구성되는 감온 변색성 재료를 포함한다.
일부 실시예들은 다수의 검사 위치들을 갖는 멸균 검사 용기를 포함하는 진단 키트에 관한 것이다. 생물의 배양에 적합한 배지는 검사 위치들에 검사 용기에 의해 수용된다. 감온 변색성 재료는 검사 위치들에 결합된다. 감온 변색성 재료는 감온 변색성 재료의 온도에서의 변화를 일으키는 생물에 의한 에너지 변환의 증가 또는 감소에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼의 전이를 나타내도록 구성된다.
일부 실시예들에 따른 방법은 생물의 배양에 적합한 배지를 수용하도록 구성된 하나 이상의 검사 위치들을 갖는 검사 용기를 제공하는 단계를 포함한다. 감온 변색성 재료는 하나 이상의 검사 위치들에 열적으로 결합되도록 배치된다. 감온 변색성 재료는 감온 변색성 재료의 온도에서의 변화를 일으키는 생물에 의한 에너지 변환의 증가 또는 감소에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼의 전이를 나타내도록 구성된다.
도 1은 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지 검사 용기의 평면도;
도 2는 도 1의 검사 용기의 단면도;
도 3은 일부 실시예들에 따른 다중 검사 우물들의 바닥 부근의 x 및 y 방향으로 검사 판을 가로질러 연장하는 층 내에 배치된 감온 변색성 재료를 포함하는 검사 판의 단면도;
도 4는 일부 실시예들에 따른 검사 배지 내에 배치된 감온 변색성 재료로 적어도 하나의 생물을 배양하기 위한 배지를 수용하도록 구성되는 다수의 위치들을 포함하는 검사 용기의 단면도;
도 5 및 도 6은 일부 실시예들에 따른 비교적 평탄한 기판 상의 영역 내에서 생물의 배양에 적합한 배지를 포함하는 위치들을 포함하는 검사 용기들의 단면도;
도 7은 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지 검사 용기의 제조 방법을 설명하는 흐름도;
도 8은 생물의 확인을 위해 구성되는 감온 변색성 감지 검사 용기의 단면도.
도 9A는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 온도 감지 검사 시스템의 블록도;
도 9B는 일부 실시예들에 따른 2개의 색상 채널들을 포함하는 감온 변색성 온도 감지 검사 시스템의 일부를 도시 한 도면;
도 10A는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 재료로부터 방출되는 광의 스펙트럼의 존재 및/또는 전이 량을 결정하기 위해 사용될 수 있는 파장 전이 검출기의 개념도;
도 10B는 일부 실시예들에 따른 반사 및 투과된 광을 검출하는 파장 전이 검출기의 개념도;
도 11A 및 도 11B는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 검사 공정을 나타내는 흐름도;
도 12A 및 도 12B는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하는 열 광학 항균 감수성 검사(TOAST)를 위한 공정들을 나타내는 흐름도;
도 13A 내지 도 13C는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하는 박테리아 확인 및 열 광학 항균 감수성 검사를 위한 공정들을 나타내는 흐름도;
도 14A는 도 10A에서 논의된 파장 전이 검출기를 사용하여 열 이온 감지 범위에 걸쳐 항생제 없이 또한 최소 저해 농도의 항생제를 가지고 성장 대장균 군락에 대한 시간에 대하여 온도 ΔT(K)에서 시뮬레이트 실시한 전이를 도시한 그래프; 및
도 14B는 처음 20분간의 군락 성장에 상응하며 도 10A에서 논의된 파장 전이 검출기를 사용하여 달성할 수 있는 측정 해석을 나타내는 도 14A의 그래프의 일부도.
도면들은 반드시 규격화할 필요가 없다. 도면들에서 사용된 동일 번호는 동일 구성 요소를 지칭한다. 그러나, 주어진 도면에서 구성 요소를 참조하기 위한 번호의 사용은 동일한 번호로 표시된 상이한 도면의 구성 요소를 제한하지 않음을 이해할 것이다.
도 2는 도 1의 검사 용기의 단면도;
도 3은 일부 실시예들에 따른 다중 검사 우물들의 바닥 부근의 x 및 y 방향으로 검사 판을 가로질러 연장하는 층 내에 배치된 감온 변색성 재료를 포함하는 검사 판의 단면도;
도 4는 일부 실시예들에 따른 검사 배지 내에 배치된 감온 변색성 재료로 적어도 하나의 생물을 배양하기 위한 배지를 수용하도록 구성되는 다수의 위치들을 포함하는 검사 용기의 단면도;
도 5 및 도 6은 일부 실시예들에 따른 비교적 평탄한 기판 상의 영역 내에서 생물의 배양에 적합한 배지를 포함하는 위치들을 포함하는 검사 용기들의 단면도;
도 7은 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지 검사 용기의 제조 방법을 설명하는 흐름도;
도 8은 생물의 확인을 위해 구성되는 감온 변색성 감지 검사 용기의 단면도.
도 9A는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 온도 감지 검사 시스템의 블록도;
도 9B는 일부 실시예들에 따른 2개의 색상 채널들을 포함하는 감온 변색성 온도 감지 검사 시스템의 일부를 도시 한 도면;
도 10A는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 재료로부터 방출되는 광의 스펙트럼의 존재 및/또는 전이 량을 결정하기 위해 사용될 수 있는 파장 전이 검출기의 개념도;
도 10B는 일부 실시예들에 따른 반사 및 투과된 광을 검출하는 파장 전이 검출기의 개념도;
도 11A 및 도 11B는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 검사 공정을 나타내는 흐름도;
도 12A 및 도 12B는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하는 열 광학 항균 감수성 검사(TOAST)를 위한 공정들을 나타내는 흐름도;
도 13A 내지 도 13C는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하는 박테리아 확인 및 열 광학 항균 감수성 검사를 위한 공정들을 나타내는 흐름도;
도 14A는 도 10A에서 논의된 파장 전이 검출기를 사용하여 열 이온 감지 범위에 걸쳐 항생제 없이 또한 최소 저해 농도의 항생제를 가지고 성장 대장균 군락에 대한 시간에 대하여 온도 ΔT(K)에서 시뮬레이트 실시한 전이를 도시한 그래프; 및
도 14B는 처음 20분간의 군락 성장에 상응하며 도 10A에서 논의된 파장 전이 검출기를 사용하여 달성할 수 있는 측정 해석을 나타내는 도 14A의 그래프의 일부도.
도면들은 반드시 규격화할 필요가 없다. 도면들에서 사용된 동일 번호는 동일 구성 요소를 지칭한다. 그러나, 주어진 도면에서 구성 요소를 참조하기 위한 번호의 사용은 동일한 번호로 표시된 상이한 도면의 구성 요소를 제한하지 않음을 이해할 것이다.
감온 변색성은 온도에 기초한 재료의 색상 변화이다. 감온 변색성 재료의 색상 변화는 비교적 이산적이고 예측할 수 없고, 또는 온도 범위에 걸쳐 점진적으로 변화할 수 있다. 스펙트럼 변화는 감온 변색성 재료로부터 분사, 반사, 흡수, 및/또는 발산되는 광에서 입증될 수도 있다. 감온 변색성 재료는 유기 또는 무기 재료일 수도 있고 및/또는 단량체 또는 중합체일 수도 있다. 본 발명의 방법에 대한 특별한 관심은 광 반사율에 기초하여 감온 변색성을 나타내는 감온성 액정들이다.
본원에 기재된 방법은 생물의 에너지 변환에 의한 온도 변화를 광학적으로 나타내기 위해 감온 변색성 재료를 이용하여 온도를 감지하는 단계를 포함한다. 본원에서 설명된 감온 변색성 감지 기술을 이용하여 모니터할 수 있는 생물들의 비 제한적인 목록은 하나 이상의 박테리아, 고세균류, 원생 생물, 균류, 식물 세포, 동물 세포, 적절한 숙주 세포들 내의 바이러스, 적절한 숙주 세포들 내의 파지(phages), 암 세포 배양, 및 조직 세포 배양들을 포함한다. 생물의 에너지 변환의 속도는 생 세포들의 앙상블의 대사와 관련될 수 있다. 특히 세포 분열로 인해 증가하는 세포 수는 앙상블 대사의 증가의 한 형태이다. 조합된 각 셀들의 대사는 앙상블 대사를 포함한다. 대사는 종종 에너지 및 화학 부산물을 해제하기 위한 포도당이나 기타 탄수화물의 산화를 포함한다. 이 문맥에서, 대사는 화학 에너지가 열을 포함하는 다른 형태의 에너지로 변환하는 메커니즘을 의미한다. 그 다음 열은 신진 대사를 수행하는 재료 또는 생물의 온도에서 변화를 야기할 수 있다. 생물의 온도에서의 변화는 세포 배양 배지, 완충재, 용기 재료 및 감온 변색성 재료를 포함하는 주변 재료의 온도에서의 변화, 통상적으로 온도 증가를 초래할 것이다. 하나의 재료로부터 다음 재료로의 열의 이동 량은 재료 특성에 의해 지배된다. 따라서, 재료의 선택에 의한 열 전달을 제어하는 것이 가능하다. 이는 신진 대사에 의해 발생된 열은 용기 재료로의 전달이 격리되는 대신 감온 변색성 재료에 열적으로 연결되거나 결합되는 것이 바람직하다. 바람직하게 대사에 의해 발생된 열은 감온 변색성 재료의 온도에서의 변화를 야기한다. 앙상블 대사의 증가는 생물 및/또는 생물의 양의 증가 또는 감소에 대한 "성장률"로 설명될 수 있다. 양성 성장률은 세포의 건강한 생활 조건을 나타내며, 종종 앙상블 내의 생 세포의 수의 증가에 대응한다. 본원에 개시된 감온 변색성 감지 장치, 시스템 및 방법은 생물의 성장을 검출 및/또는 모니터링 하기 위해 사용될 수 있고, 특히 각종 약제 등 제제, 예를 들어, 의약품, 항균 항 바이러스 및/또는 항 곰팡이 약물과 같은 약물 타입, 약물 투여량, 및 약물 조합의 효능을 결정하는데 특히 유용할 수 있다.
스펙트럼 전이는 임의 타입의 방출, 흡수, 발산, 반사, 또는 투과, 또는 기타 광 스펙트럼에서 발생할 수 있다. 광 스펙트럼에서의 스펙트럼 전이는 두 개의 광 스펙트럼의 무게 중심 간의 차이로서 설명될 수 있다. 파장 전이는 절대 중심 위치로 측정된 중심 위치를 결정함으로써 결정될 수 있고, 예를 들어, 교정 측정 또는 공칭 중심 위치에서 결정될 수 있다. 파장 전이는 참조된 파장 전이 측정을 수행하도록 효율적으로 동시에 서로 상이한 두 스펙트럼의 상이한 무게 중심들을 비교함으로써 결정될 수도 있다. 광 스펙트럼 또는 광 강도 스펙트럼은 다양한 측정 기기로 측정될 수도 있다. 일반적으로, 스펙트럼(즉, 횡축)의 변화 매개변수들은 파장에서 종종 측정되는 광자 에너지이다. 이러한 측정에서, 파장 전이는 예를 들어, 나노미터(㎚)의 파장 단위로 측정될 수 있다. 소정의 발광 스펙트럼의 경우, 특히 발광 최대 또는 가우시안 발광 프로파일들에서, 최대 파장은 중심 위치의 양호한 근사치이거나 또는 또 다른 파장에 상관하는 최대 위치들의 차는 파장 전이의 양호한 근사치이다. 실제 측정에서, 중심 결정은 파장 전이 검출 범위에 걸쳐 달라질 수 있는 측정 파라미터들에 의해 영향을 받을 수 있으므로 검출기들의 중심 측정, 예를 들어, 파장 의존성 감도에 기여하고 있는 추가적인 측정 요소들이 있을 수 있다. 이러한 측정의 영향은 측정의 계통 에러로서 간주될 수 있으며, 또한 종종 보정에 의해 보상될 수 있다. 심지어 보상되지 않는 경우에도 그러한 에러는 중심, 파장, 또는 파장 전이 측정의 일부로서 고려되어야 한다. 방출 스펙트럼은 두 개의 방출 최대치를 갖는 예를 들어, 두 개의 상대적으로 개별 방출 분포로 구성될 수도 있음을 주목할 필요가 있다. 이러한 조합된 방출 스펙트럼의 중심은 여전히 계산하여 측정될 수 있고, 파장 전이는 여전히 그러한 스펙트럼에 대해 계산될 수 있다. 특히, 두 개의 발산 방출 스펙트럼이 발광 스펙트럼 중 하나가 온도와 더불어 발광 강도를 변경하는 방식으로 사용될 경우, 온도 변화는 전체 스펙트럼의 파장 전이를 초래한다.
도 1 및 도 2는 각각 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지 검사 용기(100)의 평면도와 단면도이다. 실질적으로 평면 검사 판일 수 있는 검사 용기(100)는 적어도 하나의 생물(150)을 배양하기 위한 배지(140)를 수용하도록 구성된 하나 이상의 위치들(101)을 포함한다. 일부 실시예들에서 검사 위치들은 예를 들어, 검사 판 상에 움푹 들어간 위치들인 검사 우물들일 수도 있다. 비록 검사 용기(100)는 배지를 수용하도록 구성되는 임의 타입의 용기 또는 구조일 수 있지만, 일부 구현들에서, 검사 용기(100)는 마이크로티터(MICROTITER) 검사 판으로서, 표준 24-우물 마이크로티터 판, 표준 96-우물 마이크로티터 판, 표준 384-우물 마이크로티터 판, 또는 표준 1536-우물 마이크로티터 판, 등이 있다. 검사 용기(100)가 검사 판인 구현들에서 검사 판의 검사 우물들은 생물(150)을 배양하기 위한 배지를 수용하도록 구성되는 위치들(101)을 제공한다. 각각의 검사 우물은 배지(140)를 포함하도록 벽들(101a) 및 바닥(101b)을 갖는다. 일부 구현들에서, 검사 용기(100)는 검사 우물들을 커버하고 및/또는 검사 우물 내의 배지를 밀봉하는 뚜껑(102)을 포함할 수도 있다.
비록 검사 용기(100)는 배지를 수용하도록 구성되는 임의 타입의 용기 또는 구조일 수 있지만, 일부 구현들에서, 검사 용기(100)는 이러한 표준 24-우물 마이크로티터 판 피치 거리, 표준 96-우물 마이크로티터 판 피치 거리, 표준 384-우물 마이크로티터 판 피치 거리, 또는 표준 1536-우물 마이크로티터 판 피치 거리, 등과 같은 유체 취급을 위한 표준 마이크로티터 판 피치 거리를 유지할 수도 있다. 이는 예를 들어, 검사 용기들이 호환 마이크로티터 유체 인터페이스를 사용함으로써 표준 마이크로티터 유체 취급 도구(예를 들어, 다중화 피펫)로 로드될 수 있지만 샘플들은 이후 표준 마이크로티터, 예를 들어, 단일 행의 검사 우물들, 예를 들어, 24, 96, 384 또는 1536개 우물들과 반드시 호환될 필요가 없는 임의 다른 적당한 위치로 라우팅된다.
감온 변색성 재료(110)의 적어도 하나의 타입은 하나 이상의 검사 위치들에 열적으로 결합된다. 다양한 실시예들에서, 감온 변색성 재료는 검사 위치들, 예를 들어, 검사 우물들(101) 내, 위, 및/또는 주위에 배치될 수도 있다. 감온 변색성 재료(110)는 검사 위치들에 내장되는 배지(140) 및/또는 생물(150)에 열적으로 결합된다. 감온 변색성 재료(110)는 생물(150)에 의한 에너지 변환으로 인한 생물(150) 및/또는 배지(140)의 온도 변화에 응답하여 감온 변색성 재료(110)로부터의 광, 예를 들어, 산란, 반사 또는 발산 광의 스펙트럼 전이를 나타내도록, 구성 및 배치된다. 감온 변색성 재료(110)는 생물(150)에 충분히 가까이 열적으로 결합되도록 위치되므로 생물(150)의 에너지 변환으로 인한 온도 변화에 민감할 수 있다.
적어도 한 타입의 감온 변색성 재료(190)가 검사 위치들 근방에 배치됨으로써, 감온 변색성 재료(190)는 검사 우물들(101)의 주위 환경에 열적으로 결합될 수 있다. 일부 실시예들에서 감온 변색성 재료(190)는 검사 위치들에 열적으로 결합된 감온 변색성 재료의 코팅으로서, 예를 들어, 검사 우물들의 바닥에 배치된 감온 변색성 코팅이다.
감온 변색성 재료(191)의 적어도 하나의 타입은 검사 우물들보다 더 큰 온도 범위를 모니터링 하기 위해 검사 판 상에 배치된다. 이 온도 감지 영역은 검사 우물들 중 임의 것의 생물의 에너지 변환 량에 의해 크게 영향받지 않고, 오히려 판이 일단 배양기로 이동하여 검사 판의 온도가 공칭 온도 조건에 근접하는 즉시, 검사 판의 온도 발현을 추적할 것이다. 또한, 적절한 배양기 기능은 이러한 판독으로 추적 또는 제어될 수 있다.
각각의 위치들(101) 또는 검사 용기(100)의 전체는 뚜껑 및/또는 밀봉부 예를 들어, 밀봉 막을 포함할 수 있는 뚜껑(102)을 포함할 수 있다. 밀봉 막의 한 타입은 통기성 멸균 막(예, 코닝 마이크로 판 밀봉 테이프 백색 레이온(아크릴 포함) 또는 온도 과학 가스 침투성 접착 밀봉부)이다. 이 밀봉 막은 검사 용기(100) 상에 직접 배치되어 멸균 장벽이 제공된 다음 그 위에 커버(102)(예, 비 멸균 플라스틱)가 배치될 수 있다.
또 다른 실시예들은 용기를 덮고 있는 뚜껑(102)으로서 멸균 비 통기성 접착제 밀봉부(예, E&K 과학 밀봉 판 접착 마이크로 밀봉부)를 사용한다. 이러한 타입의 막은 기밀성 밀봉부를 제공하므로 결국 밀봉 막 위의 상이한 뚜껑을 필요로 하지 않는다. 혐기성 박테리아의 경우, 커버(102)는 O2를 배제하기 위한 장벽을 제공하는데 사용될 수 있다. 검사 위치들에 배지를 충전하여 기밀 밀봉부를 사용하면 혐기성 박테리아의 성장을 가능하게할 것이다.
도 2의 단면도에 도시된 바와 같이, 감온 변색성 재료(110)는 각각의 검사 우물(101)의 벽들(101a) 및/또는 하부(101b)를 따라 배치된 감온 변색성 재료(110)의 코팅 일 수 있다. 감온 변색성 재료는 도 3의 단면도에 도시된 바와 같은 다중 검사 우물(101)의 하부(101b)에 가까운 X 및 Y 방향의 검사 판을 가로 질러 연장되는 층들(111), 예를 들어, 연속적인 층들일 수 있다.
감온 변색성 재료(110)(도 2 참조) 및 (111)(도 3 참조)로부터 발산되는 광의 스펙트럼 전이 예를 들어, 반사, 산란, 투과 및/또는 발산 광의 스펙트럼 전이는 하나 이상의 광 검출기를 사용하여 검출될 수 있다. 광 검출기들은 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광을 검출할 수 있는 검사 용기에 대한 상대 위치에 위치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 검출기는 검사 우물(101)의 벽(101a) 위, 아래, 및/또는 벽을 따라 배치될 수도 있다.
일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료(110)로부터 방사되는 반사, 산란, 투과 및/또는 발산 광은 렌즈와, 대물 렌즈, 렌즈 조합, 촬영 광학, 평판, 오목, 볼록 거울들, 섬유, 격자, 프리즘, 및 기타 요소와 같은 적절한 광학 구성 요소들(180)에 의해 광 검출기로 전달된다. 광학 부품들은 화상 정보를 유지하거나 유지 못할 수도 있다.
일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료(110)로부터 방사되는 반사, 산란, 투과 및/또는 발산 광은 주변 광인 측정 광으로부터 예를 들어, 감온 변색성 재료(110, 111)와 충돌하여 감온 변색성 재료(110, 111)에 의해 산란, 투과, 반사, 또는 흡수되는 태양 광, 실내 광 등으로부터 유래한다. 일부 실시예들에서, 적어도 하나의 광원(195, 196)을 사용하여 검사 우물들(111)을 향하여 측정 광(195a, 196a)을 방출 및 지향하므로 측정 광(195a, 196a)은 감온 변색성 재료(110, 111)와 충돌한다.
일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료(110, 111)는 측정 광(195a, 196a)의 일부를 반사한다. 도 2 및 도 3은 검사 우물들(101)의 바닥 위 및/또는 아래에 위치된다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 감지 재료(110, 111)는 측정 광(195a, 196a)의 일부를 흡수하며, 측정 광(195a, 196a)의 흡수는 감온 변색성 재료(110, 111)를 발광시킨다. 도 2 및 도 3은 검사 우물(101) 위 및/또는 아래에 위치되는 하나 이상의 검출기들(198, 199)에 의해 검출될 수 있는 발산을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 측정 광(195a, 196a)의 일부는 감온 변색성 재료(110, 111)에 의해 산란된다. 산란 광(198c, 199c)은 검사 우물들(101) 위 및/또는 아래에 위치되는 하나 이상의 검출기들(198, 199)에 의해 검출될 수 있다. 일부 실시예들에서, 측정 광(195a, 196a)의 일부는 감온 변색성 재료(110, 111)에 의해 투과된다. 투과된 광(198d, 199d)은 검사 우물(101) 위 및/또는 아래에 위치되는 하나 이상의 검출기들(198, 199)에 의해 검출될 수 있다. 일부 실시예들에서, 측정 광은 도파관에 의해 감온 변색성 재료, 예를 들어, 광섬유 또는 폴리머 도파관에 투과될 수 있다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료에서 반사, 산란, 투과 또는 발광하는 광은 도파관을 통하여 검출기로 투과될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 도파관들은 측정 광 및/또는 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광을 투과하기 위한 검사 용기 내에 일체로 형성될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료로부터 방출하는 반사, 분산, 투과, 또는 발광되는 광은 검사 판의 사출 성형 중에 형성되는 예를 들어, 우물 판 구조에 통합되는 렌즈를 통해서 상기 검출기로 전달될 수 있다.
일부 실시예들에서, 검사 우물들(101)의 영역에 있는 검사 판(100)의 적어도 일부(100a)가 측정 광(196a)의 파장에서, 감온 변색성 재료(110)로부터 방출하는 반사(119a), 산란(199b), 투과(199d), 및/또는 발산(198c)의 파장에서의 실질적인 광학 투과율이다. 실질적인 광학 투과율은 측정 광 및/또는 감온 변색성 재료에서 방출하는 광의 파장들에서의 광 투과율이 50% 이상임을 의미한다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료로부터 방출하는 반사, 산란, 투과 또는 발광되는 광은 평탄한 투명 바닥 예컨대, 유리, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리카보네이트 또는 석영을 통해 검출기에 투과될 수도 있다.
생물의 에너지 변환은 검사 위치들에서의 감온 변색성 재료의 온도를 증가시킨다. 이러한 온도 증가는 서브 켈빈(sub-Kelvin)이며, 1 밀리켈빈(mk)보다 작을 수도 있다. 온도 변화는 검사 체적, 생 세포들의 수, 주변 온도, 검사 체적의 단열, 버퍼 조건 등과 같은 다양한 요인들에 의존할 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 감온 변색성 재료들은 검사 용기의 온도를 광학적으로 나타내도록 사용될 수 있다. 감온 변색성 재료들은 온도 의존성 발광 강도 또는 온도 의존성 반사 또는 산란 스펙트럼과 같은 다양한 광학 효과를 표시할 수 있다. 특히, 감온 변색성 액정은 매우 강한 온도 의존성 반사 스펙트럼을 나타낸다.
생물의 감온 변색성 온도 감지를 위해 사용되는 감온 변색성 재료는 감온 변색성 액정, 류코 염료, 발산, DPPC에 대한 프로단(Prodan) 및/또는 발광 단백질과 같은 감온 변색성 재료의 임의의 적절한 타입을 포함할 수도 있다. 감온 변색성 액정들에서, 스펙트럼의 변화는 온도 의존성 분자간 간격으로부터 기인한다. 예를 들어, 감온 변색성 액정 표면에서 특정 선택된 반사율을 모니터링 했을 때 비율 척도 색상 측정에서 K당 강도로 13,000%까지 변화했고 또는 약 1000 ㎚/K까지 수백 ㎚/K의 파장 전이를 보여 주었다. 이팔미토일포스파티디클로라인(DPPC)에 대한 6-프로피오닐-2-(디메틸아미노)나프탈렌(프로단)결합은 40°C와 50℃ 간의 6 ㎚/K의 발광 방출의 전이를 나타낸다. 약 0.3 ㎚/K에 의한 발광 파장의 전이를 나타내는 녹색 발광 단백질은 감온 변색성 온도 감지를 위해 유전적으로/생물적으로 최적화될 수 있는 예를 들어, 생물들의 성장/감소의 약학적 감온률 검사 및/또는 기타 모니터링에 최적화될 수 있는 감온 변색성 재료의 한 예이다.
일부 감온 변색성 재료의 발광 강도의 변화는 온도(어떤 경우에는 정도에 따라 100% 이상)에 특히 민감할 수 있다. 일부 시나리오에서, 감온 변색성 온도 감지는 상기 온도 응답들을 달리하고 또한 두 감온 변색성 재료들의 두 개의 발광 최대들 간의 강도 비의 변화를 모니터링 하면서 두 개의 상이한 타입의 감온 변색성 재료들의 반응을 비교함으로써 더 향상될 수도 있다. 일부 경우에는 두 감온 변색성 재료를 선택하여 하나의 재료는 온도 의존성 발광 강도의 변화를 도시하고, 다른 하나는 온도에 무관하거나, 또는 제1 재료에 대한 변화의 반대를 갖도록 할 수 있다.
비 제한적 예로서, 약 1000 nm/K의 파장 전이를 갖는 감온 변색성 액정은 생물에 의한 에너지 변환으로 인하여 약 10μK의 온도 변화에 노출되었을 때 약 10 피코미터(pm)의 파장 전이를 나타낸다. 일부 구현들에서, 에너지 변환으로 인하여 온도에서 1.6x10-6 K - 1.6x10-5 K 변화는 1.6-16 피코미터(pm)의 파장 전이가 발생할 것이다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 약 0.5 nm/K 내지 약 1000 ㎚/K의 범위 내의 온도로 발산, 반사 또는 산란 스펙트럼 내의 스펙트럼 전이를 나타내도록 구성될 수도 있다.
일부 구성에서, 하나 이상의 선택적인 추가 층들 또는 코팅은 감온 변색성 재료 층들의 한쪽 또는 양쪽 주요 측면을 따라 배치될 수 있다. 일부 실시예들에서, 선택적인 추가 층들은 바닥(101b) 및/또는 검사 우물(101)의 벽들을 따라 연장될 수도 있다. 예를 들어, 하나 이상의 선택적인 추가 층들(120, 121, 130, 131)은 감온 변색성 재료 코팅(110, 111)과 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이 각 검사 우물(101) 내의 배지(140) 및/또는 생물(150) 간에 위치될 수 있다. 일부 구현들에서, 적어도 하나의 선택 추가 층들(130)은 광 흡수 층들일 수도 있다. 감온 변색성 재료(110, 111)와 배지(140) 및/또는 생물(150) 간에 위치된 광 흡수 층들의 사용으로 인해 층들의 흡수 특성으로 인하여 감온 센서의 감도를 향상시킬 수 있다. 이제 감온 변색성 재료 코팅(110)에 반사, 산란, 흡수되지 않는 광은 반사, 산란, 또는 발산 검출에 기여하지 않는다. 광 차단 층들의 사용은 검출기에 의해 검출되지 않은 신호 광에 의해 생성된 검출 신호의 성분을 감소시킴으로써 감온 변색성 감지의 신호 대 잡음 비를 향상시킬 수도 있다. 여기서, 검출되지 않은 신호 광은 변색성 재료로부터 방출하는 신호 광 이외의 광이다.
일부 구현들에서, 선택적 추가 층들(130, 121) 중 적어도 하나는 열 전도성 층들일 수도 있다. 감온 변색성 재료(110, 111)와 배지(140) 및/또는 생물(150) 간에 배치되는 열 전도 층들의 사용은 배지(140) 및/또는 생물(150)로부터 감온 변색성 재료 코팅(110, 111)까지 향상된 열 전도율로 인하여 감온 변색성 감지의 감도를 향상시킬 수 있다. 생물(150)에 의해 변환된 배지(140) 내에서 열을 발생시키므로 이에 의해 배지 및/또는 생물(150)의 온도를 증가시킨다. 배지와 이를 둘러싼 주변 간의 온도 차는 천이 영역에서 온도 구배를 만든다. 감온 변색성 재료는 전이 영역의 일부이기 때문에 열 전도 층들이 배지로부터 감온 변색성 층들까지의 열 전달을 보장하면 둘 모두가 이상적으로 동일한 온도가 될 수 있으므로 유익하다. 예를 들어, 열 전도 층들은 인듐, 주석, 산화물(ITO), 금속, 다이아몬드, 산화 아연, 그래핀, 흑연, 및 인듐 포스파이드로 구성할 수도 있다.
일부 실시예들에서, 선택적인 추가 층들(131, 120) 중 적어도 하나는 단열 층들일 수도 있다. 감온 변색성 재료(110, 111)와 검사 용기 구조의 기재 사이에 배치된 단열 층들의 사용으로 인해 감온 변색성 재료(110, 111)로부터 감소된 열전도율로 인하여 감온 센서의 감도를 주변의 평형 온도까지 향상시킬 수 있다. 검사 용기 구조의 기재 자체가 낮은 열 전도성 재료로 만들어지게 하는 것이 바람직하다.
일부 실시예들에서, 선택적인 추가 층들(121, 130) 중 적어도 하나는 감온 변색성 재료(110, 111)를 배지(140)로부터 분리하도록 배치되는 멸균 코팅일 수도 있다. 예를 들어, 감온 변색성 코팅(110, 111)은 감온 변색성 코팅 위에 배치된 멸균 생체 적합성 코팅을 갖는 검사 우물들의 바닥 표면을 따라 배치될 수도 있으므로 감온 변색성 코팅이 검사 우물의 바닥 표면과 멸균 코팅 간에 배치될 수도 있다. 예를 들어, 멸균 코팅은 하나 이상의 파릴렌, 산화 인듐, 주석(ITO), 금속, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 다이아몬드, 산화 아연, 그래핀, 흑연, 및 인듐 포스파이드를 포함할 수도 있다. 이상적으로 이러한 코팅들은 또한 생체 적합성이다.
도 4는 적어도 하나의 생물(150)을 배양하기 위한 배지(140)를 수용하도록 구성되는 위치들(401)의 수를 포함하는 검사 용기(400)를 도해한다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료, 예를 들어, 감온 입자들 또는 영역들(410)은 도 4의 단면도에 도시된 바와 같이 검사 배지(140) 내에 배치된다.
반사, 산란, 투과 및/또는 발산의 스펙트럼 전이와 같은 감온 변색성 재료(410)로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이는 하나 이상의 광 검출기들을 이용하여 검출될 수 있다. 광 검출기들은 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광을 검출할 수 있는 검사 용기에 대한 상대 위치에 위치될 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 검출기들(198, 199)은 도 4에 도시된 바와 같이 검사 우물들(401) 위 및/또는 아래에 위치될 수도 있다.
일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료에서 방출하는 반사, 산란, 투과 및/또는 발산은 감온 변색성 재료(410)에 충돌하는 주변 광인 측정 광으로부터, 예를 들어, 태양 광, 실내 광, 등으로부터 도출할 수 있다. 일부 실시예들에서, 적어도 하나의 광원들(195, 196)은 방출 검사 우물들(401)을 향하여 측정 광(195a, 196a)을 방출 및 지향하기 위해 사용되므로 측정 광(195a, 196a)은 감온 변색성 재료(410)와 충돌할 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 측정 광(195a, 196a)의 일 부분은 감온 변색성 재료(410)에 의해 반사된다. 반사된 광(198a, 199a)은 검사 우물(401)의 위 및/또는 바닥 아래에 위치된 하나 이상의 포토 감지 소자(198, 199)에 의해 검출될 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 측정 광(195a, 196a)의 일 부분은 감온 변색성 재료(410)에 의해 흡수되어 감온 변색성 재료(410)가 발광하게 한다. 발광된 광(198b, 199b)은 검사 우물(401)의 위 및/또는 바닥 아래에 위치된 하나 이상의 포토 감지 소자(198, 199)에 의해 검출될 수 있다.
일부 실시예들에서, 상기 측정 광(195a, 196a)의 일 부분은 감온 변색성 재료(410)에 의해 산란된다. 산란된 광(198c, 199c)은 검사 우물(401)의 위 및/또는 바닥 아래에 위치된 하나 이상의 광 감지 소자(198, 199)에 의해 검출될 수 있다.
일부 실시예들에서, 검사 우물(401)의 영역에 있는 검사 판(400)의 적어도 일부분(400a)은 측정 광 196a의 파장에서 그리고 반사 광(199a), 산란 광(199b), 및/또는 발산(198c)의 파장들에서 실질적으로 광학적으로 투과성이다.
일부 구성에서, 하나 이상의 선택적인 추가의 층들 또는 코팅들(420)은 검사 우물(401)의 바닥을 따라 또는 검사 우물(401)의 벽들을 따라 어느 곳에나 배치될 수 있다. 일부 실시예들에서, 임의의 추가 층들은 검사 우물(401)의 바닥(401b) 및 벽(401a)을 따라 연장할 수도 있다. 일부 구현들에서, 임의의 추가 층들(420) 중 적어도 하나는 단열층들일 수도 있다. 단열층들은 검사 위치들(401)로부터 검사 용기(400) 또는 그 주변의 희생 재료까지 감소된 열 전달로 인하여 감온 변색성 감지의 감도를 향상시키기 위해 고안될 수 있다.
일부 구현들에서, 선택적인 추가 층들(420)의 적어도 하나는 광 차단 층들일 수도 있다. 상기 광 차단 층들의 사용은 비 신호 광에 의해 생성된 검출 신호의 성분을 감소시킴으로써 감온 변색성 감지의 신호 대 잡음 비를 향상시킬 수도 있다. 여기서 비 신호 광은 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광 이외의 광이다.
도 5 및 도 6은 하나 이상의 생물(560)을 배양(540) 하기에 적합한 배지를 포함하도록 구성되는 위치들(501, 601)을 포함하는 검사 용기(500, 600)의 단면도를 나타낸다. 이 실시예들에서, 배지(540)는 비교적 평탄한 기판(500a) 상의 한 영역 내에 수용될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 위치들(501, 601)은 표면 처리 또는 코팅(505), 예를 들어, 위치들(501, 601) 내에 배지를 수용하도록 구성된 소수성 표면 처리에 의해 정의될 수도 있다. 도 5에 도시된 바와 같이, 감온 변색성 재료는 위치들(501)에서 기판(500a) 상에 배치된 층들(510)일 수도 있다.
검사 용기(500)의 각각의 위치(501) 또는 전체가 밀봉부 및/또는 뚜껑을 포함하는, 예컨대 커버(570)로 피복될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 검사 용기는 추가 뚜껑을 갖거나 갖지 않은 밀봉 막으로 커버된다. 일부 실시예들은 밀봉부를 갖거나 갖지 않은 보호 뚜껑을 사용한다. 커버(570)는 증발에 의한 열 손실을 감소시키고, 검사 위치들(501)에서 검사 용기(500) 내에 적절한 환경을 유지하는 데 도움을 준다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 혐기성 세포들은 적절한 가스 분위기, 예를 들어, 5% CO2를 함유하는 소정의 헤드 체적을 필요로 하는 검사 위치들에 배치된다. 또 상이한 예로서, 혐기성 박테리아는 검사 위치들에 배치되고 또한 커버는 이러한 박테리아에 독성인 O2를 배제하는데 도움을 주는 장벽을 제공한다. 따라서, 배지로 검사 위치들을 채우고 기밀 밀봉을 사용하면 혐기성 박테리아의 증식을 가능하게 한다.
밀봉부의 한 타입은 통기성 멸균 막(예를 들어 코닝 마이크로판 밀봉 테이프 흰색 레이온(아크릴 포함) 또는 온도 과학 가스 침투성 접착 밀봉부)이다. 이 밀봉 막은 검사 용기 상에 직접 배치됨으로써 멸균 장벽이 제공되어 그 위에 뚜껑(예를 들어, 비 멸균 플라스틱)이 배치될 수 있다.
또 다른 실시예들은, 용기를 커버하도록 멸균 비 통기성 접착제 밀봉부(예를 들어, E&K 과학적 밀봉판 접착 마이크로 밀봉부)를 사용한다. 이러한 타입의 막은 기밀 밀봉을 제공하므로 추가 보호를 위해 뚜껑이 필요하지 않은 한 밀봉 막의 상부에 또 상이한 뚜껑을 필요로 하지 않는다.
도 6에 도시된 바와 같이, 감온 변색성 재료는 배지(540) 내의 감온 변색성 영역들(610), 예를 들어, 배지 내에 매립된 감온 입자들일 수도 있다.
검사 용기(500, 600)는 전술한 바와 같이 감온 변색성 재료의 위 및/또는 아래에 배치되는 하나 이상의 선택적인 추가 층들(520, 530, 620)을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 추가 선택적 층들(520, 530, 620)은 하나 이상의 흡열 층, 차광 층, 멸균 생체적합 층을 더 포함할 수도 있다. 선택적으로, 전술한 바와 같이, 검사 용기는 뚜껑(570), 예를 들어, 밀봉부 및/또는 뚜껑을 포함한다.
도 7은 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지 검사 용기의 제조 방법을 설명하는 흐름도이다. 이 방법은 710에서 검사 구조를 제공하고, 720에서 검사 구조의 위치들을 검사하도록 열적 결합된 감온 변색성 재료를 배치하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 검사 구조가 표준 마이크로티터 판인 일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료는 표준 검사 판의 검사 우물들을 하나 이상의 감온 변색성 재료로 코팅함으로써 배치될 수도 있다. 예를 들어, 표준 판의 모든 검사 우물들의 바닥 및/또는 벽들이 코팅될 수 있다. 일부 실시예들에서 몇 가지 검사 우물들의 바닥 및/또는 벽들은 감온 변색성 재료로 코팅될 수도 있는 반면 상이한 검사 우물들은 코팅되지 않고 그대로 남아있다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 재료는 검사 우물들에 의해 수용되는 배지 내에 감온 변색성 입자들을 배치함으로써 및/또는 검사 우물들 내에 감온 변색성 재료를 수용하는 배지를 배치함으로써 검사 위치들에 배치될 수도 있다.
일부 실시예들에서, 추가적인 기능성 재료 층들은 730에서 검사 구조 상에 예를 들어, 열 전도 층들, 차광 층들, 단열 층 상에 배치될 수도 있다. 추가적인 기능성 층들은 감온 변색성 재료가 검사 위치들에 배치되기 전 또는 후에 배치될 수도 있다. 이어서, 검사 구조의 멸균은 740에서 다음의 방법들: 열, 화학 몰질들, 또는 방사선 하나 이상에 의해 달성될 수도 있다.
가열 멸균은 어느 습열(증기) 또는 건열을 사용하여 달성될 수도 있다. 화학 물질들은 많은 플라스틱을 포함하는 감열 재료들을 멸균하기 위하여 사용될 수도 있다. 어느 기체 또는 액체가 사용될 수도 있다. 화학적 멸균에 사용되는 가스는 에틸렌 옥사이드(ETO), 이산화질소(NO2) 또는 오존을 포함한다. 약액 멸균은 글루타르알데히드, 포름알데히드, 과산화수소(H2O2) 또는 아세트산을 사용하여 달성될 수도 있다. 방사선 멸균은 소립자로 전자 빔, X 선, 감마선 또는 방사선을 이용하여 달성될 수도 있다.
일부 실시예들에서, 멸균 검사 구조는 패키지의 기계적 일체성이 실수든 고의든 약속되는 한 패키지의 내용물이 멸균을 유지되도록 포장 밀봉된다. 일반적인 의도적 개방은 멸균 검사 판을 유지하면서 의도된 샘플로부터 생물로 독점적으로 검사 용기를 충전하는 것을 허용한다.
하나 이상의 검사 물질들, 예를 들어, 약학, 항균, 항 곰팡이 성분은, 배지 내에 수용될 수도 있다. 검사 용기의 상이한 위치, 예를 들어, 검사 용기(100)의 101 검사 우물은 생물(150)이 각각의 검사 위치들에서 동일한 검물(160)의 상이한 타입들, 조합들 및/또는 농도들을 포함할 수도 있다. 이 검사 설정을 사용하여 생물에 대한 검물의 상이한 타입들, 조합들 및 농도들의 효과를 모니터링 하는 데 사용될 수도 있다. 일부 실시예들에서 검물(160)의 타입, 조합, 및/또는 농도는 다수의 검사 위치들에서 실질적으로 동일할 수도 있으며, 생물은 변화할 수도 있다. 이 설정을 사용하여 생물의 상이한 타입에 대한 검물의 동일한 타입, 조합 및 농도의 효과를 검사할 수 있다.
일부 구현들에서, 감온 변색성 감지 검사 용기는 약제, 예컨대, 항생제 감수성 검사(AST)에 사용된다. 검물(160)은 항생제의 하나 이상의 타입을 포함하고, 검사 위치들은 상이한 타입, 상이한 조합, 및/또는 상이한 농도의 항생제를 수용한다. AST에 사용하기 적합한 항생제의 예들 및 항균제의 조합들은 아미카신, 아목시실린/클라불란 산, 암피실린, 암피실린/술박탄, 아지스로마이신, 아즈트레오남, 세파로틴, 세파졸린, 세페핌, 세프옥시틴, 세프프타지딤, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔로, 클로람페니콜, 시프로플록사신, 클라리드로마이신, 클린다마이신, 댑토마이신, 도리페넴, 에타페넴, 에리스로마이신, 가티플록사신, 겐타마이신, 이미페넴, 레보플록사신, 메로페넴, 목시플락사신, 날리딕스 산, 니트로퓨란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린, 피페라 실린/타조박탐, 리팜핀, 설파, 시너시드, 테트라 사이클린, 티카실린, 티카실린/클라불란산, 티게사이클린, 토브라마이신, 트리메도프림, 트리메도프림/설파메톡사졸 및 반코마이신을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
도 8에 의해 도해된 일부 구현들에서, 감온 변색성 감지 검사 용기(100)는 생물(150)의 확인을 위해 사용된다. 검물(860)은 탄소원 활용도(예를 들어, 만니톨, 글루코스, 락토스, 말토스, 시트레이트, 아세테이트, 아세트아미드), 효소 활성도(예 카탈라아제, 옥시다제, 코아굴라, 피라제, 우레아제, 디카르복실라제, 디하이드로라제, 페닐알라닌, 데아미나제, 시스테인 디설퓨라제(H2S 제조), 트립토파나제(인돌 제조)), 또는 저항성(예, 바시트라신, 노보바이오신, 옵토친)을 측정하도록 하나 이상의 타입의 기판을 포함한다. 성장 배지는 검물(860) 이외에 표시자 물질(861)을 수용할 수도 있다. 지표 물질들의 예는 브로모크레졸, 퍼플, 염화제이철, 황산제일철, 4-디메틸아미노벤즈알데히드, 메틸 레드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시예들에서, 생물을 확인하기 위해 사용되는 검물(860)은 적절한 생물(150)의 존재 하에서 배양될 때 직접 발광 또는 발색 화합물을 생성한다.
다른 실시예들에서, 지시자 물질(861)은 검물(860)이 적당한 생물(150)의 존재 하에서 배양될 때, 발광 및 발색 화합물을 생성한다. 검사 화합물의 검사 화합물의 존재 하에서 생물의 성장에 대한 감온 변색성 재료의 응답을 측정하는 이외에, 검사 화합물(860)의 존재하에서 생물(150)의 배양으로부터 얻어진 발광 또는 흡수는 광원들(195, 196) 중 하나 또는 모두를 사용하여 또한 검출기들(198, 199) 및/또는 검사 위치들 위 또는 아래에 위치되는 검사 위치들 아래에 위치되는 추가의 광원들 및/또는 검출기들을 사용하여 측정될 수 있다.
토스트(TOAST) 기구 또는 기타 광학 수단에 의해 측정된 바와 같은 효소 기질들, 성장 촉진제들 및 성장 억제제들의 조합들은 생물의 확인을 위해 사용될 수도 있는 신진 대사 또는 기타 생화학 적 프로파일을 제공한다.
혈류 감염의 경우, 예를 들어, AST는 양의 혈액 배양으로부터 생물의 분리 및 확인에 후속하여 수행할 수도 있다. 확인 단계는 상술 한 바와 같이 감온 변색성 감지 검사 용기를 사용하여 수행될 수도 있다. 다른 실시예들에서, 생물은 예컨대, 표준 성장 및 생화학적 특성들과 같은 또 다른 방법들 또는 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행 시간형 질량 스팩트럼 분석(MALDI-TOF MS)와 같은 신속한 확인 방법을 사용하여 확인될 수도 있다. 또 다른 구현들에서, AST는 AST에서 사용하기 위한 검사 화합물들의 적당한 패널을 선택하도록 양의 혈액 배양의 그램 염색 결과들에 의존하여 생물의 확인 전에 개시될 수도 있다.
일부 실시예들에서, 검사 용기는 일회용 부품으로서 설계될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 감온 변색성 감지 검사 용기는 도 1 내지 도 6과 관련하여 논의된 바와 같이, 예를 들어, 멸균 감온 변색성 감지 검사 용기를 포함하는 키트의 일부일 수도 있다. 일부 구현들에서, 키트의 감온 변색성 감지 검사 용기는 배지와 검물로 미리 탑재될 수도 있다. 일부 구현들에서, 검물은 검사 용기의 상이한 검사 위치들에서 사전 탑재되는 의약품 또는 기타 제제들의 상이한 타입, 양 및/또는 조합들을 포함한다. 일부 시나리오에서, 키트를 수신하는 검사소는 검사 위치들에서 생물을 삽입하고, 검사 위치들 각각에서 사전 탑재된 검물의 타입들, 양들 및/또는 조합들의 효능을 검사하고, 그 다음, 검사 후 키트의 처분이 완료된다. 일부 경우에, 일부 검사 위치들은 제어 위치들로서 사용될 수도 있다. 여기서 검물 및/또는 생물은 제어 검사 위치들에서 삽입되지 않는다.
검사 용기는 감온 변색성 감지를 사용하여 검물들을 자동으로 검사하기에 용이한 시스템의 격실 내로 착탈가능하게 삽입되도록 구성될 수도 있다. 일부 구현들에서, 검사 용기는 격실의 호환가능 구조와 결합하는 기계적 유지 구조들을 갖는 카트리지로서 구성될 수도 있다. 도 9A는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 온도 감지 검사 시스템(900)의 블록도를 나타낸다. 일부 실시예들에서, 검사 시스템(900)은 검사 중 시스템의 검사 용기(902) 및/또는 기타 부품들의 주변 환경, 예컨대, 광, 온도, 습도, 가스 조성, CO2 농도, 등을 자동으로 제어하도록 구성되는 배양기(905)를 포함한다. 검사 용기의 환경이 제어되지 않거나 또는 추가 온도 보상이 필요하거나 요구되는 경우의 검사 시스템들에서, 온도의 변화를 고려하도록 구성된 회로(930)가 사용될 수도 있다. 온도 보상 회로(930)는 온도 영향과 그에 따라 생물에 의한 에너지 전환 이외의 요인에 의해 발생되는 감온 변색성 재료의 스펙트럼 전이를 보상하도록 구성된 보상 회로에 결합된 온도 센서를 포함할 수도 있다. 이러한 온도 영향들은 실내 온도 변동에 의해 야기될 수도 있으며, 따라서 그들은 개별 검사 우물들(101)에 사용되는 최대 온도 측정 범위보다 클 수도 있다. 그러므로, 개별 또는 모든 검사 우물의 개별 그룹들의 온도는 온도 보상 회로(930)로 조정될 수 있다. 온도 보상 회로(930)는 히터, 냉각기, 저항 히터, 복사 히터, 열교환기, 물 공급기, 열전기 냉각기, 펠티에 소자, 증발 냉각기, 온도 센서, 서미스터, 열 커플러, 및 감온 변색성 재료(예, 191 및 190)의 파장 전이 검출에 기반한 광 온도 판독 센서들을 포함할 수도 있다.
일부 실시예들에서 검사 용기(902) 검사 위치들(101)에 유체적으로 연결된 유체 채널들(185b)(도 1 참조)을 포함하고 있기 때문에 열 평형된 액, 예를 들어, 호스트 배양 및 판독 시스템(900)으로부터 멸균제 제제의 첨가에 잠재적으로 기초하여 대부분의 물은 검사 용기(902)에 연결될 수 있다. 유체 채널들(185b)은 유체가 검사 위치들 및/또는 제어 위치 근처의 검사 용기의 열교환 영역들에 도입되는 것을 허용할 수 있다. 검사 용기(902)에 연결될 수도 있다. 검사 용기(902) 내로 열적으로 평형화된 액체의 질량 흐름은 기체 순환 또는 순수한 복사열 교환에 의해 예를 들어, 열교환보다 더 빠르고 안정적인 방식으로 열 평형을 가져 올 것이다.
일부 실시예들에서, 검사 용기(902)는 검물이 유체 채널을 통해 여러 또는 모든 검사 위치들에 충전될 수 있도록 유체적으로 검사 위치들(101)에 결합되는(도 1 참조) 유체 채널들(185a)을 포함한다.
도 9A에 나타낸 같이, 검사 용기(902)는 격실(901) 내로 착탈 가능하게 삽입될 수 있는 카트리지로 구성될 수 있다. 검사 용기(902)는 격실(901) 내에서 검사 용기(802)를 기계적으로 위치 및 유지하도록 격실의 기계적 특징들(902a), 예를 들어, 기계적 특징들(901a)과 결합하는 돌기들, 예를 들어, 슬롯들을 포함한다. 부가적으로, 검사 용기(902)는 예를 들어 인간에 의해 읽을 수 있는 예를 들어, 수 문자 조합들, 일련 번호, 또는 이름일 수 있고, 또는 적절한 기계에 의해 읽을 수 있는, 예를 들어, 바코드 또는 QR 코드들일 수 있는 고유 표식자 또는 확인자들을 보유할 수 있다. 검사 용기(902)는 또한 검사 용기 상의 여러 위치들에서의 측정 검사 영역들을 정의하는 정렬 마크들, 예를 들어, 각 검사 용기(101) 마다, 각각 감온 변색성 재료 영역(110)(도 2 참조) 및 (111)(도 3 참조) 주위의 청색 고리, 좌표 시스템을 형성하는 라인들, 정렬 십자가를 좌표할 수 있다. 특히, 카메라 시스템들(RGB, 차동 조명, 하이퍼 스펙트럼, 이색 거울 다중 카메라, 등)은 감온 변색성 재료의 다중 판독으로서 역할하는 경우, 검사 용기 상의 표식들은 자동화된 판독을 위한 관심 영역들(ROI), 즉, 검사 위치들(101)을 나타낼 수도 있다. 표식들은 좌표 시스템을 제공함으로써 관심의 영역들을 의미할 수도 있다. 관심 영역들은 이어서 기지의 미리 정해진 좌표들에 위치된다.
시스템(900)은 검사 용기(902)의 검사 위치들을 향해 측정 광을 생성 및 지향하도록 구성되는 측정 광원(910)을 포함할 수 있다. 광원(910)은 측정 광을 방출하도록 구성되는 광 방출기, 예를 들어, 발광 다이오드(LED), 램프, 및/또는 레이저 및 측정 광을 검사 용기의 검사 위치들로 지향하도록 구성되는 부품들을 포함한다. 일부 구현들에서, 측정 광은 검사 위치들에 걸쳐 측정 광을 예를 들어, 주사 거울 또는 회전 거울 또는 거울 어레이(디지털 광 처리)에 의해 또는 음향-광학적 변조기들 또는 위상된 어레이 광학 장치들에 의해 주사함으로써 다중 검사 위치들에 광학적으로 다중화되거나 또는 지향된다. 일부 구현들에서, 상기 측정 광 주사는 예를 들어 렌즈 및/또는 거울 어레이를 이용하여 다수의 검사 위치들에 걸쳐 고정된 측정 광 방출기에 의해 생성된 광을 지향함으로써 구현될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 검사 위치들을 가로질러 측정 광을 주사하는 것은 서로 상대적으로 광원과 검사 용기를 물리적으로 이동하는 것에 의해 구현될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 측정 광은 광 도파로를 통하여 검사 위치들로 지향될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 측정 광은 예를 들어, 검사 용기의 전체 감온 변색성 재료 영역들의 전체 영역을 조사함으로써 관심 검사 영역들의 서브세트에 도달할 수 있으며 또는 측정 광은 동시에 모든 검사 영역들에 도달할 수도 있다.
일부 실시예들에서, 측정 광은 개별적으로 어드레스 가능한 두 개 이상의 별개의 측정 광원들 또는 측정 광 특성들을 포함할 수도 있다. 예를 들어 상이한 스펙트럼 방사 특성을 나타내는 둘 이상의 개별 LED는 측정 광원으로서 역할할 수도 있다. 이 광원들은 상이한 스펙트럼 체제들에서 감온 변색성 액정의 반사율을 교대로 조사할 수 있다. 광 강도 검출기, 예를 들어, 흑백 카메라는 제1 LED의 광 스팩트럼에 대하여 그 다음 제2 LED의 광에 대하여 공간적으로 분해되는 반사된 광의 강도 값을 비교할 수 있다. 따라서, 일부 실시예들에서 아주 상이한 스펙트럼 특성을 갖는 LED들은 파장 전이를 측정하기 위한 단색 광 검출기로 사용될 수도 있다. 대안적으로, 단일 다양한 광원(예, 램프, 발광 코팅을 갖는 LED, 등)은 측정 광을 제공하도록 사용될 수 있고 또한 반사, 투과 또는 산란된 광은 RGB 카메라로 수행될 수 있다. RGB-카메라의 스펙트럼 선택도는 인간 눈의 색 선택도를 나타내기 위한 것이므로 RGB 카메라가 검출기로서 사용되는 경우, 색 선택도의 선택이 제한될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 컬러에 민감한 카메라 시스템들은 순차적으로 상이한 광 필터들(예, 유전체 투과 필터, 흡수성 투과 필터)을 이용하도록 사용될 수 있고, 또는 카메라 시스템들은 여러 화상 센서들을 사용할 수 있고, 입사광은 도 9B를 참조하여 후술하는 바와 같이 이색 거울들과 같은 색상 선택적 요소들에 의해 분리된다.
시스템(900)은 검사 용기의 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광, 예를 들어, 반사, 산란, 및/또는 발산 광의 스펙트럼의 변화를 검출하도록 구성되는 하나 이상의 광학 검출기를 포함하는 검출기 서브 시스템(920)을 포함한다. 센서들은 하나 이상의 포토 다이오드, 포토 트랜지스터, 광전자 증배관, 애벌란치 포토 다이오드, 파장 전이 검출기, RGB 카메라, 하이퍼 스펙트럼 카메라, 분광계, 분광기, 이색 거울 분할 화상 센서, 푸리에 분광계, 및 이색 거울 분할 센서를 더 포함할 수도 있다. 일부 실시예들에서, 센서들과 검사 위치들 사이에는 일대일 대응 관계가 있을 수도 있다. 다른 실시예들에서, 검사 위치들보다 적은 수의 센서들이 있을 수도 있으므로 복수의 검사 위치들로부터 방출하는 광은 광학적으로 단일 센서에 대해 역다중화된다. 일부 구현들에서, 광학 역다중화는 상이한 기간 동안 복수의 검사 위치들 각각으로부터 센서로 발산 광을 선택적으로 지향시킴으로써, 예를 들어, 가동가능 거울들 예컨대, 주사 거울 또는 회전 거울들 또는 거울 어레이들(디지털 광 처리)을 사용하여 역다중화 함으로써 또는 음향-광학 변조기에 의해 또는 위상 어레이 광학장치들에 의해 달성될 수도 있다. 일부 구현들에서, 광학 다중화는 검사 용기에 상대하여 센서를 물리적으로 이동 및/또는 센서들에 상대하여 검사 용기를 물리적으로 이동시킴으로써 달성될 수도 있다. 검출기 서브 시스템(920)의 출력은 방출하는 광의 스펙트럼의 변화를 검출, 분석 및/ 또는 모니터링 하도록 구성된 처리기(940)에 제공될 수 있다. 처리기(940)는 검사 결과를 분석하도록 및/또는 예를 들어, 컴퓨터화된 사용자 인터페이스(950)를 통해 표시, 투과 또는 사용자에게 임의 방법으로 전달될 수 있는 형식으로 검사 결과의 보고서를 생성하도록 구성될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 처리기(940)는 검사가 수행될 때 사용자 인터페이스에 지속적으로 업데이트를 보낼 수 있으므로 여기서 사용자 인터페이스가 그의 디스플레이를 연속적으로 업데이트하여 사용자가 신속하게 검사 결과들을 알게할 수 있다. 일부 구현들에서, 처리기(940)는 경보 신호를 생성하여 사용자 인터페이스(950)에 경보 신호를 보내도록 구성 되어 있어 여기서, 사용자 인터페이스(950)가 처리기(940)에 의해 투과된 경보 신호에 기초하여 경보, 예컨대, 음성 및/또는 시각적 경보를 생성한다.
도 9B는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 온도 감지 검사 시스템(900)의 일 부분(960)을 도시한다. 도 9B에 도시된 시스템의 그 부분은 일부 실시 예에 따른 검물의 자동 검사를 용이하게 하는 2개의 색상 채널들(971, 972)을 포함한다. 도 9B에서, 여러 검사 위치들(962a)에 배치된 감온 변색성 재료를 갖는 검사 위치들(962a)을 포함하는 검사 용기(962)는 배양기(961) 내에 배치되어 도시된다. 배양기(961)는 검사 용기(962)의 주위 환경을 제어한다. 측정 광은 예를 들어, 광대역 측정 광을 제공하는 하나 이상의 발광 장치들을 포함하는 측정 광원(965)에 의해 시스템(960)에 제공된다. 검사 용기(962)의 공간 영역(962b)으로부터의 광은 이색 거울(970)에 의해 두 개의 채널로 분리된다. 촬상 광학 장치들, 예를 들어, 렌즈들(981-983)은 검사 용기(962)와 이색 거울(970) 사이에 및/또는 하나 또는 2 색상 채널들(971, 972)의 하나 또는 양쪽에서 공간 영역(962b)으로부터 광의 경로에 배치될 수도 있다. 렌즈(981)는 광을 공간 영역(962b)으로부터 이색 거울(970) 상에 영상화한다. 이색 거울(970)은 광을 두 상이한 색상 채널들(971, 972)로 분할하여 각 색상 채널을 카메라(991, 992)와 결합한다. 각 색상 채널(971, 972)은 상이한 파장에서 실질적으로 동일한 공간 영역(962b)의 화상을 제공한다. 이색 거울(970)은 중심 파장(λcenter)을 가지고 있으므로 λcenter보다 큰 파장을 갖는 광이 제1 색상 채널(971)에서 카메라(991)를 향해 지향될 수 있고 또한 λcenter보다 적은 광 파장을 갖는 광이 제2 색상 채널(972)에서 카메라(992)를 향해 지향될 수 있다.
만일 화상들(962b-1, 962b-2)이 충분히 동일하지 않은 경우, 화상들(962b-1, 962b-2) 상의 변환, 회전, 또는 스케일링 변환들을 사용하여 화상들을 중첩하는데 사용할 수 있으므로 그들은 실질적으로 동일한 공간 영역(962b)을 나타낼 수 있다. 화상들(962b-1, 962b-2)은 일반적으로 하나, 여러 개 또는 모든 검사 위치들(962a)을 포함하고, 또한 검사 위치들(962a)에 배치된 감온 변색성 재료를 포함할 수도 있다. 일부 실시예들에서, 화상들(962b-1, 962b-2)은 표식과 같은 추가적인 정보를 포함한다. 추가 표식들은 공지된 컴퓨터 비전과 화상 처리 기술에 의해 확인될 수 있으며 그들은 교정 데이터, 환자 데이터, 기계적 배향, 등과 같은 동작 파라미터들을 가지는 시스템을 제공할 수도 있다. 표식들 내에 포함된 임의 관련 정보는 시스템 처리기(940)(도. 9A 참조)에서 처리될 수 있다. 화상들(962b-1, 962b-2)은 각각의 화소에 대한 상이한 파장 영역들에서 상이한 광의 강도들의 표현을 포함한다.
일부 실시예들에서, 공간 영역(962b)에서 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광이 화상들(962b-1, 962b-2)에 포함된다. 이들 실시예들에서, 컬러 화상들(962b-1, 962b-2)의 각 화소마다 파장 전이를 산출함으로써 촬영 영역의 온도 맵을 생성하는 것이 가능하다. 화소 그룹들은 소정의 화상 내의 관심 영역(ROI: region of interest)으로 조합될 수도 있다. ROI 내에서, 화소들의 조합이 예를 들어 ROI 내의 화소의 평균 강도, ROI 내의 합계 강도, ROI 내의 중간 강도 또는 ROI 내의 화소 값들에 기초한 임의의 기타 수학적 연산을 산출함으로써, 처리기(940)에 의해 수행될 수도 있으므로(ROI)의 강도를 나타낼 수 있다. 일부 실시예들에서, 화상들 상의 ROI는 실질적으로 검사 위치들(962a)과 중첩한다. 하나 이상의 ROI는 각 화상 내에 정의될 수 있으며, 특히 화상 내의 각 검사 위치들(962a)은 적어도 하나의 ROI에 관련 될 수 있다. ROI는 그것과 연관된 적어도 두 개의 값을 갖는다. 이 두 값은 적어도 두 개의 색상 채널에서 발생하는 광 강도를 나타낸다. ROI의 파장 전이는 예를 들어 상이한 두 색상 채널 내의 ROI의 평균 값을 다른 것으로부터 감산하고, 이 ROI의 평균 값의 합에 의해 그 값을 나눔으로써 계산될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 하이퍼스펙트럼 카메라 시스템은 ROI의 파장 전이를 결정하기 위해 사용된다. 이러한 시스템에서, 파장에 대한 최대 강도는 ROI의 최고 강도를 갖는 파장 영역의 화상을 구함으로써 결정될 수도 있다. 이 컬러 프레임들 간의 ROI들의 강도 값들을 추정하는 것은 그러한 시나리오에서 가능할 수도 있다. 일부 실시예들에서, RGB 카메라 시스템이 사용된다. ROI의 파장 전이는 3 채널들 중 하나 예를 들어, 청색 채널을 생략하고 전술한 2 채널에서와 같이 적색 및 녹색 채널을 처리함으로써 계산될 수도 있다. 또한, 적색 및 녹색 채널을 가산하여 이 합을 청색 채널을 갖는 제1 색상 채널로서 처리하여 상술한 바와 같이, 제2 색상 채널을 제공하는 것이 가능하다.
카메라 기반 검출 시스템은 전술한 바와 같이 ROI 내의 파장 전이를 결정하는 여러 방법들이 있다. 일부 실시예들에서, ROI는 검사 위치들(962a)을 포함할 수 있으며, 감온 변색성 재료는 검사 위치들에 열적으로 결합된다. 따라서 ROI의 파장 전이는 ROI 내의 온도에 그에 의해 검사 용기의 검사 위치들의 온도와 관련될 수 있다. 이상적으로는, 카메라 시스템은 모든 검사 위치들과 모든 양성 및 음성 제어 위치들을 촬영하여 시간 경과에 따른 검사 위치들의 온도 발생을 계산하여 그 것을 비교 분석함으로써 시간 경과에 따른 위치 온도 발생들을 양성 제어할 수 있다.
상술한 시스템의 임의의 실시예들은 용기의 로컬 파장 전이를 추적함으로써 검사 용기 상의 많은 위치들의 온도 발생을 추적하기에 적합하다. 적어도 하나의 감온 변색성 재료는 적어도 해당 검사 위치들 및 제어 위치들에서 적어도 검사 판에 걸쳐 분배되는 것을 가정하면, 로컬 파장 전이는 판 상의 국부 온도를 나타낸다.
주위 온도의 변화는 각각의 검사 위치들 내에/상에서 온도 변화에 무관하게 전체 검사 판의 파장 전이에 영향을 미칠 것이다. 이 주변 온도 변화는 검사 판을 가로질러 반드시 균일하지 않다. 검사 위치의 온도 변화는 임의의 검물을 함유하지 않는 인접한 제어 위치의 온도 변화에 의해 참조될 수도 있으며 그에 의해, 주위 온도 변화의 공통 모드 거절에 대한 검사 위치로서 역할한다. 이 제어 위치가 검사 위치를 둘러쌀 수도 있고 검사 위치보다 상이한 크기 또는 형상을 가질 수 있음에 주목할만 하다. 특히 상기 제어 위치는 임의 생물을 함유하지 않을 수도 있으므로 이러한 제어 위치는 주변 온도의 변화를 추적하는 음성 제어 위치로서 기능한다. 시간에서 각 측정 지점에서의 검사 위치의 온도로부터 음성 제어 위치의 온도를 감산함으로써, 검사 위치의 온도 변화는 주위의 온도 변화와 무관한 1 순위로 시간을 통해 추적된다. 양성 제어 위치는 생물 및 그의 군락의 성장을 억제할 수 있는 임의 약물 없이 생물을 수용한다. 사실상 공칭 주변 온도, 주변 가스 조성, 등과 같은 시스템 조건은 생물의 성장을 촉진하도록 선택되어야 한다. 양성 제어 위치들은 다른 검사 위치들을 보정하는 것과 동일한 방식으로 음성 제어 위치들로부터의 판독으로 주위 온도의 변화에 대해 보정될 수도 있다.
도 10A는 개념적으로 스펙트럼 분포의 중심을 결정하도록 도 9A에서 논의된 검출기 서브시스템(920)으로서 사용될 수 있는 파장 전이 검출기(1000)를 도시한다. 이에 따라 예를 들어 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼에서 존재 및/또는 전이 량은 스펙트럼 광 분포의 둘 이상의 중심을 비교함으로써 결정될 수 있다. 감온 변색성 재료로부터 나오고 중심 파장(λi)에 의해 특징되는 광(1010)은 광을 스펙트럼 가변 광학 투과 구조(1020)로 입력된다. 투과 구조(1020)는 측방 가변 투과 함수를 가지므로 측방 함수가 그의 출사면(1020a)의 축(1099)을 따르는 위치의 함수로서 변화할 수 있다. 전달 함수에서의 변화는, 예를 들어, 만일 가로축(1099)을 따라 연속적으로 균일하게 변화하면, 일정한 투과 구배일 수 있는 구배에 따른 파장으로 강도의 변화를 포함할 수 있다. 투과 기능의 변화는 만일 강도가 횡축(1099)을 따라 연속적으로 균일하게 변화할 경우, 일정한 투과 구배일 수 있는 구배에 따른 파장으로 강도의 변화를 포함할 수 있다. 투과 기능에서의 변화는 만일 강도가 횡축(1099)을 따라 스텝과 같은 방식으로 파장과 더불어 변화하는 경우, 스파이크와 같은 투과 구배일 수 있다. 더 일반적으로, 광은 입사 광에 응답하여 투과된 광 또는 출력된 광이 파장의 함수로서 측방 위치와 더불어 변화할 때 측방 변화와 더불어 투과되는 것으로 여기서 설명되며, 또한 측방 위치와 더불어 하는 변화는 입사광에 존재하지 않았다. 측방 위치와 함께하는 변화는 영역들(1042, 1044)에 의해 도 10A에 도해된다. 도시된 바와 같이, 투과 구조(1020)의 영역(1042)은 파장(λa)에 대해 중심된 하위 범위에서 광의 하위 대역을 투과한다. 마찬가지로, 영역(1044)은 파장(λb)에 대해 중심된 하위 범위에서 광의 하위 대역을 투과한다. 그 결과, 광선들(1046, 1048)에 의해 각각 표현되는 영역들(1042, 1044)로부터의 광은 상이한 위치들에서 광 감지 요소(1060)에 입사한다. 입력 광을 특성화하는 중심 파장이 초기에 λa일 경우, 입사광의 파장에서 λb로의 변화는 투과 구조(1020)를 빠져 나가는 광의 위치에서 변경을 야기할 것이다. 이 위치에서의 변화는 광 감지 요소(1060)의 위치들(1062 및 1064)에서 검출된 광에서의 변화에 의해 표시될 것이다. 좀 더 일반적으로, 파장들(λa 및 λb)에서 입사광의 강도 간의 차이는 위치들(1062, 0164)에서 검출된 광에서의 차이에 의해 표시될 수 있다. 파장들(λa 및 λb) 간의 파장 전이 또는 투과 구조(1020)의 표면(1020a)에서의 파장 분포에서의 또 다른 변화는 위치들(1062 및 1064)에서 제공된 광자들의 상대적인 양을 변경할 수 있는 데, 이는 두 위치들에서 제공되는 양들이 그 이전보다 변경 후에 서로 상이한 관계를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 그 양은 증가하거나 감소하지만, 그 양에 의해 한 위치에서의 양이 다른 위치에서 양의 더 큰 부분 또는 더 작은 부분이 되고, 한 위치에서 양이 다른 위치에서의 양보다 작아지는 것으로부터 더 커지는 것으로 변화되거나, 또는 하나의 양이 증가하는 반면 다른 것의 양은 감소할 수 있는 등일 수 있다. 이러한 변화의 모든 타입은 시간에 걸쳐 발생할 수 있다.
도 10A는 최대의 에너지 값을 갖는 광 하위 대역들을 갖는 두 개의 상이한 입사 스펙트럼 패턴에 응답하여 광 감지 요소(1060)에 걸쳐 광의 강도와 위치 간의 관계를 나타낸다. 마찬가지로, 파장(λa)에서 최대 강도를 갖는 제1 패턴은 곡선(1066)에 의해 표현되는 강도 분포를 갖는 광 감지 요소(1060) 상에 광점을 생성한다. 파장(λb)에서 최대 강도를 갖는 제2 분포는 곡선(1068)에 의해 표현된 강도 분포를 갖는 광점을 생성한다. 이해되는 바와 같이, 만일 투과 구조(1020)로부터 입력 광(1010)의 좁은 광 대역이 λa에서 λb로 연속 전환할 경우, 곡선(1066)에 의해 표시되는 제1 광점은 곡선(1068)으로 표현되는 제2 광점의 위치에 도달할 때까지 시간 동안 일련의 연속적인 위치들을 추종할 수도 있다.
그래프는 또한 제 1 및 제 2 광점에 응답하여 위치들(1062 및 1064)에 의해 감지된 광자들의 양을 나타낸다. 제1 광점이 광 감지 요소(1060)상에 제공될 때, 광 감지 요소(1060)의 위치(1062)는 위치(1062), 즉, Ia1에 의해 감지된 광자의 양에 대략 비례하는 측정 량(I1)을 생성하고, 위치(1064), 즉, Ib1에 의해 감지된 광자의 양에 대략 비례하는 측정 량(I2)을 생성한다. I1과 I2는, 예를 들어, 위치에 민감한 광 검출기에 의해 생성된 광 전류일 수 있다. 제2 광점이 구성 요소(1060) 상에 있는 경우, 위치(1062)는 Ia2에 비례하는 양을 감지하고, 위치(1064)는 Ib2에 비례하는 양을 감지한다. 알 수 있는 바와 같이, 위치들(1062 및 1064)에 의해 감지된 상대 양들은 변하는데, 제1 광점의 상대 양(Ia1/Ib1)은 유니티보다 크고, 제2 광점의리 상대적 양(Ia2/Ib2)은 유니티보다 작다. 마찬가지로, 차이(Ia1-Ib1)는 양성의 양인 반면, 차이(Ia2-Ib2)는 음성의 양이다. 게다가, 유사한 비교가 다른 인접한 또는 부근의 위치들로 만든 경우, 각 광점의 최대 강도 위치는 가장 높은 감지 량을 갖는 광 감지 요소 상의 위치를 찾음으로써 근사화될 수 있다.
일부 실시예들에서, 인접한 영역 또는 중첩 스펙트럼 영역들의 강도는 분포에서 파장 전이를 결정하도록 통합 비교된다. 광 감지 요소(1060)는 두 개의 검출기들을 포함할 수도 있으며, 스펙트럼 영역들에 걸친 통합은 두 개의 검출기 예를 들어, 광 다이오드, 분할 포토다이오드 또는 광전자 증배관(PMT에게)을 이용하여 두 개의 인접한 영역들(1062, 1064)을 측정함으로써 수행될 수 있다.
스펙트럼 가변 투과 구조(1020)(예, 프리즘, 격자, 등)는 선형 가변 필터, 또는 스펙트럼 분산 요소들을 포함할 수 있다. 융통성 있는 측정을 위하여, 적층 또는 다중 애노드(PMT)는 분광기 상에 사용될 수 있다. 측정은 적어도 약 0.01 Hz의 주파수에서 적어도 약 1 MHz, 심지어 그 이상에서 수행될 수도 있다. 측방 가변 투과 구조(1020)와 광 감지 요소(1060)의 조합은 10 펨토미터(fm)보다 훨씬 더 적은 또는 심지어 5 fm보다 적은 예를 들어, 3 fm의 파장 전이를 해석할 수도 있다. 광 감지 요소(1060)의 각 포토다이오드는 트랜스임피던스 증폭기(1080)로 증폭되는 포토 전류(I1 및 I2)를 생성할 수 있다. 신호 감산 및 가산은 분석기에 의해 샘플링 이전보다 우수한 잡음 성능을 위한 아날로그 회로로 수행될 수도 있다. 파장 분포의 중심은 이어서 λi~(I1-I2)/(I1+I2)에 의해 계산될 수 있다. 일부 실시예들에서, 파장 전이 검출기(1000)의 전체 크기는 장착 및 장기 안정성에 도움이 되는 광 감지 요소(1060)의 것에 접근할 수 있다. 본 명세서에 개시된 감온 변색성 온도 감지 방법과 관련하여 사용될 수 있는 입사 광에서의 파장 전이의 측정과 관련된 추가 정보는 공동 소유된 미국 특허 제7,701,590호에 기재되어있다.
도 10B는 분광 검출기(1070)의 다른 실시예들을 도해한다. 측정 광에 응답하여 감온 변색성 재료(도 10B에 도시되지 않음)로부터 방출하는 모든 광의 파장들(1071)은 이색 거울(1072)을 통해 지향된다. 이색 거울(1072)은 다른 파장 영역들을 투과하는 동안 특정 파장 영역들을 반사한다. 예를 들어, 이색 거울(1072)은 모든 파장(λ1 < λcenter)을 투과하고 또한 모든 파장(λ2 = λcenter)을 반사할 수 있었다. 두 개의 상이한 검출기, 즉, 제 1 검출기(1081) 및 제 2 검출기(1082)는 투과 반사된 광을 이색 거울(1072)로부터 수집하도록 배치된다. 검출기(1082)는 거울의 중심 파장(λcenter)보다 작은 파장 영역에 내포된 전체 광의 강도를 측정하는데 사용될 수도 있고, 또한 검출기(1082)는 거울의 중심 파장(λcenter)보다 큰 파장 영역에 내포된 전체 광의 강도를 측정하는데 사용될 수도 있다. 중심 파장 주변에서 집중된 스펙트럼 분포의 경우, 두 측정 광 강도는 동일(곡선 1071a)할 것이다. 더 긴 파장들(곡선 1071b)로 전이된 스펙트럼 분포의 경우, 검출기(1082)는 검출기(1081)보다 더 높은 광 강도들을 측정한다. 그러므로, 상이한 방법으로 사용된 이 검출기는 스펙트럼 광 강도 분포들을 검출하는 다른 방법을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 추가적인 광학 소자(1075)는 광 검출 경로로 도입될 수도 있다. 예를 들어, 검출기들(1081, 1082) 앞의 추가적인 대역 통과 필터들은 주어진 온도 변화에 대해 가장 큰 전이를 나타내는 스펙트럼 영역으로 검출된 광을 제한하기 위해 사용될 수도 있다. 일부 실시예들에서, 추가적인 광학 소자(1075)는 촬영 렌즈들을 포함할 수도 있다. 촬영은 광 검출기들이 카메라와 같은 영상 검출기일 때 특히 관심이 있을 수도 있다. 완전한 검사 용기의 전체 영역은 조명될 수도 있고 다수의 검사 지역들로부터의 측정 광은 적어도 두 개의 카메라 상으로 검사 용기를 촬영함으로써 도 10B에 도시된 바와 같은 방식으로 동시에 감지될 수도 있다. 동시에 촬영된 두 영상들에 대하여 색 분포 및 그에 따라 모든 검사 위치들의 온도는 이제 양쪽 카메라 상의 각 검사 위치에 대한 적당한 화소들의 기록된 강도를 측정함으로써 측정될 수 있다. 검사 용기 상의 추가 표식은 화상들의 검사 위치들을 확인하기 위해 사용될 수도 있다.
감온 변색성 감지는 다양한 의약품, 예를 들어, 항생제, 항균제, 항진균제, 항암제, 등의 효능을 검사하는 것과 같은 다양한 검사 프로토콜을 위해 사용될 수도 있다. 도 11의 흐름도는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 검사 공정을 도해한다. 생물은 감온 변색성 검사 용기의 검사 위치들에 배치된 배지에 삽입된다(1101). 일부 실시예들에서, 검물은 또한 배지 내에 배치된다. 생물은 검사 위치들에 위치된 감온 변색성 재료에 열적으로 결합된다. 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이가 검출된다(1102). 스펙트럼 전이는 생물에 의한 에너지 변환에 의해 원인이 된 온도 변화에 응답하여 발생한다. 생물에 의해 변환된 양 및/또는 에너지의 변환율은 스펙트럼 전이에 기초하여 결정될 수도 있다(1103). 예를 들어, 일부 구현들에서, 생물은 병원체이며 또한 생물에 의해 변환된 에너지의 양 및/또는 비율은 검물, 예를 들어 항생제에 대한 생물의 자화율을 나타낸다. 일부 구현들에서, 생물은 세포 또는 조직 배지 상의 검물의 돌연변이 또는 기타 영향에 관련될 수 있다.
상술 한 바와 같이, 감온 변색성 감지 는 항생제 또는 항균제 감수성 검사에 특히 유용하다. 항균제 감수성 검사의 목적은 병원체에서 가능한 약제 내성을 검출하고, 특히 감염에 대하여 선택되는 약에 대한 병원체의 감수성을 보장하기 위한 것이다. 항균제 감수성 검사는 정량 결과들, 항균제 검물의 정량 결과 예를 들어, 최소 억제 농도를 제공할 수도 있으며, 및/또는 병원체에 대한 검물의 효능을 정량적으로 평가할 수도 있다. 많은 박테리아에 의해 나타나는 내성의 새로운 신규 메커니즘은 내성을 정확하게 검출하기 위해 AST의 능력에 대한 경계가 필요하다. 특히 내성의 이러한 새로운 메커니즘의 관점에서, 그것은 항균제들에 대한 박테리아 분리의 감수성 레벨의 표현형 측정은 향후 수년 동안 계속 임상적으로 관련될 것으로 보인다.
AST는 어느 약물이 박테리아를 죽이기에 가장 적합한지를 결정하기 위한 미생물의 복제에 대한 약물의 효과를 측정한다. AST는 생체 내에서 어느 약물이 가장 적합한지를 예측하기 위해 생체 내에서 병렬로 많은 약물들의 효능을 측정한다. 따라서, AST는 치료 선택은 특정 박테리아에 대해 가장 효과적인 항균 약물을 타겟팅할 수 있도록 약물들의 광범위한 샘플을 검사할 수도 있다.
도 11B는 일부 실시예들에 따른 검사 공정을 도해한 흐름도이다. 감온 변색성 감지 검사 용기의 검사 위치들을 샘플(1112)로 충전한다. 샘플은 하나 이상의 배지, 생물, 검사할 물질, 예를 들어, 항생제 또한 일부 실시예들에서 감온 변색성 재료를 포함할 수도 있다. 샘플과 샘플 부근의 기타 구조들, 예를 들어, 검사 위치들 및 제어 위치들을 열 배양실 내에서 열적으로 평형시킨다(1114). 검사 위치들 및 제어 위치들을 포함하는 검사 용기의 하나 이상의 영역들을 측정 광으로 조명한다(1116). 영역들의 화상을 카메라 시스템에 의해 검출한다(1118). 일부 구현들에서, 상기 영역들의 다수의 화상들을 검출하여, 화상의 정렬 특징들을 등록하여 화상을 정렬한다(1120). 화상들 간의 변환을 배향에 기초하여 계산한다. 화상들 내에서 관심 영역들을 확인한다(1122). 예를 들어, 관심 영역들은 검사 위치들 및/또는 양성 및/또는 음성의 제어 기준 위치들을 포함할 수도 있다. 화상들에서 관심 영역들의 광 강도(1124) 및 파장 전이(1126)를 결정한다. 관심 영역들의 온도는 검사 위치들의 온도와 양 및/또는 음의 제어 위치들을 결정하되, 검사 위치들 및 양성 및/또는 음성의 제어 위치들의 온도를 결정하는 단계를 포함한다(1128). 단계들(1118 내지 1128)에 의해 지시된 공정을 검사가 종료될 때까지 반복한다. 관심 영역에서의 온도 변화들을 분석한다(1130). 온도 변화들에 기초하여 중요한 고찰들을 보고한다(1132). 일부 실시예들에서, 정렬 특징들의 등록과 화상들 간의 변환 계산을 한번 수행할 수도 있고, 각 측정 루프 동안 수행하기 보다 오히려 검사하는 동안 사용할 수도 있다.
중요한 박테리아 균주들의 현재 검사는 일반적인 병원균들 내에서 가능한 약물 내성을 검출하기 위해 12시간 내지 24시간 소요된다. 본원에서 논의된 감온 변색성 감지 방법은 배양 용기들, 예를 들어, 배양 검사 우물들의 온도를 모니터링 하고, 그에 의해 병원균 배양의 성장을 결정하기 위해 광 열량계를 사용한다. 개시된 방법들은 크게 실시간보다 말단 지점 측정에 의하기 보다 오히려 실시간으로 박테리아 증식(또는 부 존재)을 모니터링 하는 능력을 제공하여 검출 감도를 크게 증가시킴으로써 AST를 가속화할 수 있다. 일부 실시 예에서, 본원에 기술된 감온 변색성 감지 기술을 사용함으로써 현재의 방법과 비교할 때, 60% 이상, 70% 이상, 또는 심지어 80% 이상까지 항생제의 최소 억제 농도를 얻기 위해 필요한 시간을 줄일 수 있다. 도 12A는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하여 열 광학 항균 감수성을 검사하는 과정을 도해하는 흐름도이다. 환자의 샘플을 혈액 배양 기구(1210)에 의한 성장에 대하여 양성으로 표시한 후, 샘플의 분량을 그램 음성 또는 그램 양성으로서 박테리아를 확인하기 위해 그램 염색(1220) 한다. 혈액 배양 배지로부터 분리하여 및 적당한 농도에서 현수한 후, 박테리아를 TOAST(1230)를 위해 검사 용기들로 도입한다. 박테리아를 검사 위치들이 상이한 타입들, 농도들 및/또는 항생제의 조합을 포함하는 검사 용기의 검사 위치들에서의 배지 내에서 배양한다(1240). 감온 변색성 재료를 검사 위치들에 배치하고, 박테리아의 에너지 변환을 감지하기 위해 열적으로 결합한다. 검사 위치들 각각에서의 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이를 검출한다(1250). 항생제의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합들에 대한 박테리아의 감수성을 스펙트럼 전이에 기초하여 결정한다(1260).
도 12B는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하는 공정을 도해하는 흐름도이다. 환자의 샘플을 혈액 배양 기기에 의한 성장을 위해 양성으로서 표시한 후(1210b), 샘플의 분량을 그램 염색하여 그램 음성 또는 그램 양성으로서 박테리아를 확인한다(1210b). 배양은 예를 들어, 표준 생화학적 검사들 또는 급격한 질량 분광 방법들을 통해 확인 검사를 받는다(1230b). 박테리아의 확인 후, 박테리아는 TOAST(1240b)에 대한 검사용기들로 도입된다. 박테리아는 검사 용기의 검사 위치들에 있는 배지에서 배양되고, 여기서 상이한 검사 위치들은 항생제의 상이한 타입들, 농도들 및/또는 조합들을 포함한다(1250b). 감온 변색성 재료는 검사 위치들에 배치되고, 박테리아의 에너지 변환을 감지하기 위해 열적으로 결합된다. 검사 위치들 각각에서 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이가 검출된다(1260b). 항생제의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합에 대한 박테리아의 감수성은 스펙트럼 전이에 기초하여 결정된다(1270b).
도 13A는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하여 박테리아 확인 및 열 광학 항균 감수성 검사를 위한 공정을 도해하는 흐름도이다. 환자의 샘플을 혈액 배양 기구(1310)에 의해 성장을 위해 양성으로서 표시한 후, 샘플의 분량을 그램 염색함으로써 그램 음성 또는 그램 양성으로서 박테리아를 확인할 수 있다(1320). 혈액 배양 배지로부터 분리하여, 및 적절한 농도에서 현수한 후, 박테리아를 확인(1330)을 위해 또한 TOAST(1350)를 행하기 위해 검사 용기들에 도입한다. 확인(1330)을 위해, 박테리아를 검사 용기의 검사 위치들에 있는 배지에서 배양하고, 여기서 상이한 검사 위치들은 검물 및 지표물의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합들을 포함한다(1335). 감온 변색성 재료를 검사 위치들에 배치하고, 박테리아의 에너지 변환을 감지하기 위해 열적으로 결합한다. 검사 위치들 각각에서 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이를 검출한다(1370). 도 8의 설명에서 설명된 바와 같이 박테리아의 확인을 예를 들어, 스펙트럼 전이에 기초하여 결정된다(1375). 부가적으로, 검물 및 지표물의 존재 하에서 박테리아의 배양으로부터 얻어진 성장 배지에서의 색상 변화를 검출한다(1340). 성장 배지에서의 색상 변화에 기초하여 박테리아의 확인을 결정한다(1345). TOAST(1350)를 위하여, 박테리아를 용기의 검사 위치들에서의 배지에서 배양하고, 여기서 상이한 검사 위치들은 항생 재료의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합을 포함한다(1355). 감온 변색성 재료를 검사 위치들에 배치하고, 박테리아의 에너지 변환을 감지하기 위해 열적으로 결합한다. 검사 위치들 각각에서의 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이를 검출한다(1360). 항생제의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합에 대한 박테리아의 감수성을 스펙트럼 전이에 기초하여 결정한다(1365).
도 13B는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하여 박테리아 확인 및 열 광학 항균 감수성 검사를 위한 공정을 도해한 흐름도이다. 환자의 샘플을 혈액 배양 기기(1310b)에 의해 성장을 위해 양성으로서 표시한 후, 샘플의 분량을 그램 염색함으로써 그램 음성 또는 그램 양성으로서 박테리아를 확인할 수 있다(1320b). 혈액 배양 배지에서 분리하고, 적절한 농도에서 현수한 후, 박테리아를 확인(1330b)을 위해 또한 항균제 감수성 검사(TOAST)(1350b)를 위해 도입한다. 확인을 위해, 박테리아를 검사 용기의 검사 위치들에서 배지에서 배양하고, 여기서 상이한 검사 위치는 검물 및 지표물의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합을 포함한다(1335b). 감온 변색성 재료를 검사 위치들에 배치하고, 박테리아의 에너지 변환을 감지하기 위해 열적으로 결합한다. 검사 위치들 각각에서 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이를 검출한다(1340b). 상기 스펙트럼 전이에 기초하여 박테리아의 확인을 결정한다(1345b). TOAST를 위해, 박테리아를 검사 용기의 검사 위치들에서 배지에서 배양하고, 여기서 상이한 검사 위치는 검물 및 지표물의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합을 포함한다(1355b). 감온 변색성 재료를 검사 위치들에 배치하고, 박테리아의 에너지 변환을 감지하기 위해 열적으로 결합한다. 검사 위치들 각각에서 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이를 검출한다(1360b). 항생제의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합에 대한 박테리아 감수성을 스펙트럼 전이에 기초하여 결정한다(1365b).
도 13C는 일부 실시예들에 따른 감온 변색성 감지를 사용하여 박테리아 확인 및 열 광학 항균 감수성 검사를 위한 공정을 도해한 흐름도이다. 환자의 샘플을 혈액 배양 기구(1310c)에 의한 성장을 위해 양성으로서 표시한 후, 샘플의 분량을 그램 염색함으로써 그램 음성 또는 그램 양성으로서 박테리아를 확인할 수 있다(1320C). 혈액 배양 배지로부터 분리하여 적절한 농도에서의 현수 후, 박테리아를 확인(1330c)을 위해 또한 TOAST(1350c)를 위해 검사 용기들로 도입한다. 확인을 위해, 박테리아를 검사 용기의 검사 위치들에서의 배지에서 배양하고, 여기서 상이한 검사 위치는 검물 및 지표물의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합을 포함한다(1335c). 검물 및 지표물의 존재 하에서 박테리아의 배양으로부터 얻어진 성장 배지 내의 색상 변화를 검출한다(1340c). 박테리아의 확인을 성장 배지의 색상 변화에 기초하여 결정한다(1345c). TOAST를 위해, 박테리아를 검사 용기의 검사 위치들에서의 배지에서 배양하고, 여기서 상이한 검사 위치는 항생제의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합을 포함한다(1355c). 감온 변색성 재료를 검사 위치들에 배치하고, 박테리아의 에너지 변환을 감지하기 위해 열적으로 결합한다. 검사 위치들 각각에서 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼 전이를 검출한다(1360c). 항생제의 상이한 타입, 농도 및/또는 조합에 대한 박테리아의 감수성을 스펙트럼 전이에 기초하여 결정한다(1365c).
박테리아가 살아있을 때, 셀 당 2 PW 정도에서 생성한다. 그에 따라 번성하는 병원균 배양은 유사 분열 또는 다른 복제 메커니즘에 의해 배양 성장으로 인한 시간 경과에 따라 그들의 에너지 변환을 증가시킨다. 배양의 억제 또는 감소하는 에너지 변환 출력은 배양 죽음을 나타낸다. 항균제 감수성 검사에서, 배양의 억제 또는 감소하는 에너지 변환 출력은 항균성 약물의 효능에 관계된다. 본원에 기술된 검사 용기 및/또는 파장 전이 검출기에 기재된 감온 변색성 감지 검사 용기를 사용하는 감온 변색성 감지는 약 60 나노켈빈(nK)의 온도 변화에 대한 해결책을 제공하는 약 100 Hz의 샘플링 비율에서 Δλ
3 fm의 파장 내의 변화들을 해결할 수 있다. 14 비트 해상도로 샘플된 50 ㎚/K의 스펙트럼 전이를 나타내는 감온 변색성 재료들을 이용할 때 온도 측정 대역폭은 약 1 밀리켈빈(mK)이다. 도 14A는 여기에서 논의된 파장 전이 검출기들을 사용하는 감온 변색성 감지의 1 mK의 범위(약 290분) 동안 무 항생제(그래프 1401) 및 최소 억제 농도(MIC)의 항생제(그래프 1402)로 성장하는 대장균 군락에 대하여 시간에 대한 온도 ΔT(K)에서의 변화를 도해하는 그래프를 도시한다. 전체 검사 체적은 0.1 ㎖로 간주되고 또한 초기 박테리아 농도는 ㎖(cfu/㎖)당 500,000 군락 형성 단위로 간주된다.
도 14B는 군락 성장의 처음 20분에 대응하는 그래프들(1401, 1402)의 일부를 도시한다. 도 14B의 ΔT의 축을 따르는 눈금들은 파장 전이 검출기의 60 nK 해상도를 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 검사의 처음 약 10 내지 20분은 항균성 검사에 대한 MIC를 확인하기에 충분한 성장 경향을 나타냄을 도 14B의 그래프로부터 알 수 있다. 구체적으로, 비 억제 군락 성장은 검사 위치의 온도를 지수적으로 증가시킨다. 그러므로 검사 위치 내의 온도 증가는 번식하는 박테리아 군락을 나타내며 또한 억제된 성장을 비교하기 위한 온도 기준으로서 사용될 수 있다. 성장이 전혀 발생하지 않는 경우, 억제된 군락 성장은 온도 증가가 적어지거나 또는 일정한 온도를 발생한다. 그러므로 생물의 억제된 성장과 자유로운 성장을 하는 검사 위치들은 시간에 따른 자신의 차등 온도 현상에 의해 확인될 수 있다. 그러므로 생물은 있지만 성장 억제제가 없는 검사 우물들은 일부 실시예들에서 양성 제어 위치로서 역할한다. 항균 감수성 검사하는 동안, 상이한 항균 약물을 갖는 상이한 검사 위치들은 서로 상이한 시간에 약물의 효과를 나타낼 수 있다. 두 약물이 관심 있는 박테리아 군락을 억제함에 있어 효과적일 수 있지만, 한 약물은 두 번째 약물보다 미생물에 더 신속하게 작용할 수 있다. 그러므로, 상이한 검사 위치들에서의 온도의 연속적인 보고는 제2 약물의 효능에 대해서 또는 제1 약물의 제2 농도의 효능에 대해서 특정 약물의 효능에 대하여 더 조기에 알려줄 수 있다. 따라서, 검사 위치들의 차동 온도의 지속적인 보고는 그 검사 위치에서 세포 생존 능력을 지속적으로 표현하는 역할을할 수 있다. 말단 지점 측정과는 달리, 이러한 보고 시스템은 현재의 최상 실행 검물에 대해, 예를 들어 임의 사용자를 연속적으로 업데이트할 수 있다. 임상적으로, 대응하는 우물에서 에너지 변환이 오랜 시간 동안 연속적으로 낮은 경우,. 의사는 특정 환자에 대한 제1 유효 약물이 확인되었음을 이메일 또는 문자 메시지에 의해 예를 들어, 자동화된 방식으로 TOAST 시스템에 의해 통지 받을 수 있다. 동시에, 주위 온도는 심지어 배양기의 온도 제어된 환경에서 조차 검사 위치의 온도 증가에 비해 크게 드리프트할 수도 있다. 일부 실시예들에서 생물이 없는 음성 제어 위치들 또는 우물들은 주위의 온도 드리프트를 평가하기 위해 사용될 것이다.
생물 성장을 억제하는 검물의 효능을 평가하기 위해, 박테리아 성장을 포함하지만 그에 한정되지 않으며, 검사 위치들의 온도 발생이 시간에 걸쳐 모니터링 된다. 검사 판의 전체 배양 및 판독 시스템 내로의 초기 삽입 후, 온도가 크게 변동하므로 그 초기 온도 판독이 무시될 것으로 예상된다. 충분한 온도 안정 후, 양성 제어 위치들은 예를 들어, 1041에 도시된 것들과 같이 변화한다. 생물의 성장을 효과적으로 억제하는 검물을 갖는 검사 위치들은 1402에 도시된 바와 같은 온도 발달을 나타낸다. 생물의 대사에서 괴사 또는 아폽토시스 또는 사망 또는 감소의 임의의 기타 형태가 유도되도록 성장을 억제할 뿐만 아니라 세포 독성 또는 멸균 효과를 생성하는 생물은 양성 제어위치와 비교되는 검사 위치의 온도를 감소시킬 것이다. 시간에 따른 온도에서의 변화는 일반적으로 양성 제어 위치들 및 음성 제어 위치들 중 사이에 속할 것이다. 검물에 대한 생물의 응답을 결정하기 위한 여러 미터법이 사용될 수 있다. 단순 비 제한적인 예로서, 양성의 제어 위치와 검사 위치간의 온도 차의 절대 값은 검사 위치에서 검물의 자유로운 성장을 결정하기 위해 실험 기간의 과정 중에 특정 임계 값 이하, 예를 들어, 10 μK를 유지한다. 대안 적으로, 동일한 임계 값의 계산은 여러 양성 제어 위치들의 온도를 평균함으로써 수행될 수 있다. 억제 또는 자유로운 성장 미터법에 대한 또 다른 예는 제어 위치들의 절대 온도에 의해 규격화되는 온도 차일 수도 있다. 미터 법칙에 대한 또 다른 예는 시간에 대한 온도 유도체들을 고려할 수도 있다. 평가 절차에 대한 또 다른 예는 곡선 맞춤, 예를 들어, 온도 시간 발달 데이터에 대한, 지수적 성장 맞춤일 수도 있다. 그 다음 제어 및 검사 위치에 대한 개별 맞춤 매개변수들은 검사 위치들에서 생물의 성장 또는 그 부족을 평가하기 위해 사용될 수도 있다. 단지 이들 TOAST 시스템에서 발생하는 기본 데이터로부터의 의미 있는 정보를 추출하기 위해 이용될 수 있는 가능한 데이터 평가 개념의 예들이 있음을 이해할 수 있을 것이다. 특정 검사의 실제 문제와 실제 의도에 따라, 실시간 상관 이들 개념 또는 기타 개념들이 이용될 수도 있다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에 사용된 구조 크기, 양 및 물리적 특성을 표현하는 모든 수치는 이 용어 “약”에 의해 모든 경우에 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 전술한 명세서 및 첨부된 청구범위들에 언급된 수치적 매개변수들은 본 명세서에 개시된 교시를 이용하여 당업자에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 말단 지점에 의한 수치 범위의 사용은 그 범위 내의 모든 숫자들(예컨대, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4 및 5) 및 그 범위 내의 임의 범위를 포함한다.
Claims (10)
- 생물의 배양에 적합한 배지를 수용하도록 구성되는 하나 이상의 검사 위치들을 갖는 검사 용기; 및
상기 하나 이상의 검사 위치들에 열적으로 결합되며, 감온 변색성 재료의 온도 변화에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광에서 스펙트럼의 전이를 나타내도록 구성되는 감온 변색성 재료를 포함하는, 장치. - 제1항에 있어서, 상기 생물은 하나 이상의 박테리아, 고세균, 원생 생물, 균류, 식물 세포, 동물 세포, 적절한 숙주 세포 내의 바이러스, 적절한 세포 내의 파지, 암 세포 배양, 및 조직 세포 배양을 포함하는, 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광에서의 상기 스펙트럼 전이는 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 적어도 하나의 산란, 반사, 및 발산 광 중 적어도 하나에서 스펙트럼 전이를 포함하는, 장치.
- 생물의 배양에 적합한 배지를 수용하도록 구성되는 하나 이상 검사 위치들을 갖는 검사 용기; 및
상기 하나 이상의 검사 위치들에 열적으로 결합되며, 상기 감온 변색성 재료의 온도 변화에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광의 스펙트럼의 전이를 나타내도록 구성된 감온 변색성 재료를 포함하는 코팅을 포함하는, 장치. - 제4항에 있어서, 상기 검사 용기는 검사 판을 포함하고;
상기 하나 이상의 검사 위치들은 상기 검사판의 검사 우물들이며; 및
상기 코팅은 상기 검사 우물들에 열적으로 결합되는 상기 감온 변색성 재료의 층들인, 장치. - 제5항에 있어서, 하나 이상의 부가 층들을 더 포함하며, 상기 부가 층들은 하나 이상 생체 적합성 층들 및 차광 층들, 열 전도 층들을 포함하며, 또한 상기 감온 변색성 층들과 상기 배지 사이에 배치되는, 장치.
- 다중 검사 위치들을 갖는 멸균 검사 용기;
상기 검사 위치들에서 상기 검사 용기에 의해 수용되는 배지로서, 생물의 배양에 적합한 상기 배지; 및
상기 검사 위치들에 열적으로 결합되는 감온 변색성 재료로서, 상기 감온 변색성 재료의 온도 변화에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광에서 스펙트럼 전이를 나타내도록 구성되는 상기 감온 변색성 재료를 포함하는, 키트. - 제7항에 있어서, 상기 하나 이상의 검사 위치들에서 상기 하나 이상의 검물들을 더 포함하는, 키트.
- 제8항에 있어서, 상기 하나 이상 검물들은 상기 검사 위치들에서 약물의 상이한 타입, 상이한 양, 및 상이한 조합들을 포함하는, 키트.
- 생물의 배양에 적합한 배지를 수용하도록 구성되는 하나 이상의 검사 위치들을 갖는 검사 용기를 제공하는 단계; 및
상기 하나 이상의 검사 위치들에 감온 변색성 재료가 열적으로 결합되도록 배치하되, 상기 감온 변색성 재료는 상기 감온 변색성 재료의 온도를 변화시키는 상기 생물에 의한 에너지 변환의 증가 또는 감소에 응답하여 상기 감온 변색성 재료로부터 방출하는 광에서 스펙트럼 전이를 나타내도록 구성되는 단계를 포함하는, 방법.
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