KR20170073588A - 변형된 경쇄 특이성을 갖는 보툴리눔 신경독 및 이를 생성하기 위한 방법 - Google Patents

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Abstract

비-신경세포성 SNARE 단백질에 특이적인 프로테아제가 기재된다. 상기 프로테아제는 보툴리눔 신경독 경쇄의 선택적 돌연변이에 의해 생성되며, 비-신경세포성 SNARE 단백질의 전부 또는 일부를 포함하는 리포팅 작제물을 이용하는 것을 특징으로 한다. 상기 프로테아제는 과다분비와 관련된 질병의 치료에서 유용하며, 상기 과다분비는 비-신경세포성 SNARE 단백질에 의해 매개된다.

Description

변형된 경쇄 특이성을 갖는 보툴리눔 신경독 및 이를 생성하기 위한 방법{BOTULINUM NEUROTOXINS WITH MODIFIED LIGHT CHAIN SPECIFITY AND METHODS FOR PRODUCING SAME}
본 출원은 2014년 8월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/036,412호 및 2015년 4월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 62/142,400호의 이익을 주장한다. 이들 및 다른 참조된 모든 외부 자료는 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 참조로서 포함된 참고문헌 내의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 용어의 정의와 불일치하거나 상반되는 경우, 본원에 제공된 용어의 정의가 지배적인 것으로 간주된다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 보툴리눔(botulinum) 신경독이다.
배경
하기 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보 중 임의의 정보가 선행 기술이거나 본원에 청구된 본 발명과 관련이 있거나, 구체적 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
질병 특이적 세포 유형으로부터의 과다-분비는 많은 내분비, 면역, 및 분비 질병의 특징이다. 예를 들어, 비만 세포 분비는 아나필락시스, 알레르기, 자가면역, 및 기타 염증 질병의 근간이 되는 한편, 상피 세포로부터의 점액소 분비는 낭성섬유증(CF) 및 만성폐쇄폐병(COPD)에 기여한다. 분비에 필요한 핵심 기구를 표적화함으로써 분비를 감소시키는 것은 상기 질병에 대한 새롭고 효과적인 치료 양식을 제공할 수 있다. 상기 질병 특이적 세포 유형으로부터의 분비는 형질막과의 소포 융합 및 이후의 소포 내용물의 방출을 매개하는 복합체를 형성하는 막 결합 단백질 과인 SNARE 단백질에 의해 매개된다.
비-신경세포성 SNARE는 호르몬, 성장인자, 및 기타 신호전달 분자의 방출을 조절하는 내분비 및 대사 경로에 필수적이다. 상기 분비 경로에서의 기능이상은 질병을 발생시킨다. 예를 들어, 비-신경세포성 SNARE 단백질 SNAP-23은 관절염에서의 IL-6 및 TNF 방출, COPD, CF 및 특발성 기관지확장증에서의 점액소 과다분비, 혈액 지혈에서의 혈소판 분비, 당뇨병에서의 인슐린 분비, 혈압 조절에서의 레닌 방출, 및 종양 세포 침범에서의 기질-분해 효소 방출을 포함하는 다수의 질병 경로에서의 분비에 필수적이다. 유사하게, 비-신경세포성 SNARE 단백질 SNAP-29는 신경전달물질 방출의 음성 조절인자 및 세포내 단백질 트래피킹(trafficking) 경로에서의 주요 성분인 것으로 생각되고, SNAP-29에 대한 돌연변이는 CEDNIK으로 언급되는 신경피부 증후군을 발생시킨다.
SNARE 단백질의 활성을 조절하여 분비를 차단하는 것은 신경전달물질 방출을 매개하는 신경세포성 SNARE 단백질을 분해시키는 보툴리눔 신경독(BoNT)을 이용하여 운동 뉴런으로부터의 신경전달물질의 방출을 차단함으로써 입증되었다. 박테리아 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생성된 아연 엔도펩티다제 과인 보툴리눔 신경독(BoNT)은 광범위한 치료 및 미용 용도에 대해 FDA 승인된 강력한 약물 부류이다. 7개의 널리 인정된 BoNT 혈청형(BoNT/A 내지 G) 및 최근에 보고된 혈청형 H가 존재한다. BoNT는 운동 뉴런에서 발견되는 하나 이상의 가용성 N-에틸말레이미드-민감성 인자 부착 단백질 수용체(SNARE) 단백질을 분해하여, 신경전달물질 방출을 차단하고, 이완 마비를 발생시킨다.
공지된 가장 치명적인 천연 물질 중 하나이지만, BoNT는 경부 근육긴장이상, 다한증, 사시, 안검연축, 미간 주름, 및 만성 편두통을 포함하는 다양한 약학적 및 미용 용도에서 널리 사용된다. 중독 동안, BoNT는 분자의 H 사슬 부분을 통해 운동 뉴런에 선택적으로 결합하고 이에 진입한다. 운동 뉴런으로의 진입시, 분자의 L 사슬 부분이 방출되고, 고도의 서열-특이적 방식으로 조절된 신경전달물질 분비에 필요한 표적화된 SNARE 단백질을 분해한다. 이는 처리된 운동 뉴런과 관련된 근육의 수축에서 특이적인 장기간의 감소를 발생시킨다. 운동 뉴런으로의 결합 및 신경전달물질 방출에 이용되는 SNARE의 분해 둘 모두는 매우 특이적이다. 예를 들어, 대부분의 BoNT-기반 약제의 기본인 BoNT/A는 단백질 SNAP-25를 특이적으로 분해함으로써 노출된 운동 뉴런으로부터의 분비를 차단하나, 다른 세포 유형에 결합하거나, 다른 SNAP-25 아이소형(isoform)(예를 들어, 비-신경세포성 세포에서 발현된 것)을 분해하지 않는다. BoNT는 이전에 H 사슬 변형을 통해 비-신경세포성 세포 유형으로 재표적화된 적이 있다. 그러나, 재표적화된 BoNT의 치료적 유용성은 신경세포성 SNARE 단백질에 대한 단백질분해 특이성에 의해 제한된다. 따라서, BoNT의 치료적 용도는 현재 뉴런-관련 질병/질환으로 제한되고, 비-신경세포성 분비 장애를 치료하는데 효과적이지 않다.
따라서, 비-신경세포성 세포에서 치료적 분비 억제 효과를 나타내는 BoNT 및/또는 변형된 BONT가 여전히 필요하다.
발명의 개요
본 발명의 주제는 하기 기재되는 장치, 시스템 및 방법을 제공한다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점은 유사한 숫자가 유사한 구성요소를 나타내는 수반되는 도면과 함께 하기 바람직한 구체예의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1A 및 1B는 본 발명의 개념의 방법의 예시적 결과를 도시한다. 도 1A는 한 세트의 분자량 표준으로부터의 결과와 함께 예시적 보툴리눔 LC의 스트렙-탁틴(Strep-Tactin) 정제의 전기영동 결과를 도시한다. 도 1B는 공여체 형광단을 수용체 형광단에 연결시키는 LC-분해 가능한 영역을 갖는 FRET 작제물을 이용하여 트랜스펙션된 세포의 5 mL 또는 200 μL 배양 부피로부터 획득된 LC 제조물의 연속 희석액에 적용된 FRET 검정의 획득된 통상적인 결과를 제시한다.
도 2는 본 발명의 개념의 검정 방법을 개략적으로 도시한다. 워크플로우로의 보툴리눔 경쇄(LC)에 대한 3개의 상이한 엔트리 포인트(entry point)가 제시되며, 이는 3개의 상이한 검정 방법을 나타낸다.
도 3은 보툴리눔 신경독 A 또는 E에 대해 특이적인 예시적 리포팅 작제물로 나타낸 바와 같은 신경세포성 SNARE SNAP-25 서열의 일부를 갖는 2개의 비-신경세포성 SNARE(SNAP-23 및 SNAP-29)의 정렬을 예시한다. SNAP-25 서열의 α-엑소사이트 및 β-엑소사이트 인지 영역이 표시되며, 보툴리눔 신경독 A의 경쇄(LC)의 특정 아미노산과 상호작용하는 잔기가 화살표에 의해 표시된다. 보툴리눔 신경독 A LC 활성과 관련된 SNAP-25 분해 부위가 또한 제시된다.
도 4는 개별적 웰에서 수행된 시험의 배열이 본 발명의 개념의 방법을 이용한 고 처리량 시험을 촉진하는 예시적 마이크로웰 플레이트를 제시한다.
상세한 설명
하기 기재는 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 이는 본원에 제공된 정보 중 임의의 정보가 본 발명에 청구된 발명에 대해 종래 기술이거나 관련이 있거나, 구체적으로 또는 암시적으로 언급된 임의의 간행물이 종래 기술임을 인정하는 것이 아니다.
본 발명의 주제는 비-신경세포성 SNARE 단백질과의 단백질분해 활성을 갖는 돌연변이된 BoNT 경쇄(LC)를 제공하는 조성물을 생성시키고 확인하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 비-신경세포성 SNARE 단백질은 신경내분비 세포를 포함하는 비-신경세포성 세포의 분비 과정과 관련된 SNARE 단백질을 포함한다. 현존하는 BoNT 단백질, 예를 들어, BoNT/A의 경쇄(LC) 내의 선택된 아미노산은 하나 이상의 비-신경세포성 SNARE 단백질(들), 예를 들어, SNAP-23 및/또는 SNAP-29에 대한 인지, 기질 특이성, 및/또는 향상된 반응 동역학을 제공하기 위해 하나 이상의 부위에서 돌연변이될 수 있다. 유용하거나 적합한 돌연변이된 LC의 확인을 위한 LC 분리 및 특성규명 방법이 제공되며, 상기 작제물을 이용하는 처리 방법도 제공된다.
개시된 조성물 및 방법이 비-신경세포성 세포로부터의 과다-분비의 특이적이고 장기 작용하는 조절의 제공 및 관련 질병으로부터의 완화를 포함하는 많은 이로운 기술적 효과를 제공하는 것을 인지해야 한다.
본원의 기재 및 후술되는 청구항 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같은, 단수 관사의 의미는 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대항을 포함한다. 또한, 본원의 기재에서 사용되는 바와 같은, "내(in)"의 의미는 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 "내" 및 "상(on)"을 포함한다.
문맥이 반대로 기재하지 않는 한, 본원에 기재된 모든 범위는 이들의 종점을 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 개방형 범위는 상업적으로 실용적인 값만 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, 값의 모든 목록은 문맥이 반대로 나타내지 않는 한 중간값의 포함으로 간주되어야 한다. 본원의 값의 범위의 언급은 단지 범위 내에 해당하는 각각의 개별적 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 제공하고자 하는 것이다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 일정 범위를 갖는 각각의 개별적 값은 본원에 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서에 포함된다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나, 문맥에 의해 달리 명백히 반대되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원의 특정 구체예와 관련하여 제공된 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적 언어(예컨대, "예를 들어")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 조명하고자 한 것으로, 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 두고자 한 것이 아니다. 명세서 내의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어선 안된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 구체예의 분류는 제한으로 해석되어선 안된다. 각각의 그룹 일원은 개별적으로 또는 본원에서 발견되는 그룹의 다른 일원 또는 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 일원은 편의 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나, 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 상기 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 변형된 바와 같은 그룹을 함유하고, 이에 따라 첨부된 청구항에서 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 기재된 설명을 수행하는 것으로 본원에서 간주된다.
하기 논의는 본 발명의 주제의 많은 예시적 구체예를 제공한다. 각각의 구체예는 본 발명의 요소의 단일 조합을 나타내나, 본 발명의 주제는 개시된 요소의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 간주된다. 따라서, 하나의 구체예가 요소 A, B, 및 C를 포함하고, 두번째 구체예가 요소 B 및 D를 포함하는 경우, 본 발명의 주제는 명백히 개시되지 않지만 A, B, C, 또는 D의 다른 나머지 조합을 포함하는 것으로 또한 간주된다.
본 발명의 개념의 구체예에서, 비-신경세포성 SNARE에 대한 특이성을 갖는 변형된 BoNT는 BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C, BoNT/D, BoNT/E 및 BoNT/F를 포함하는 클로스트리듐 보툴리눔 신경독과 관련된 천연 서열로부터 유래된다. 이들 신경독은 신경세포성 SNARE에 특이적으로 결합하고, 신경세포성 SNARE에 대한 단백질분해 활성을 나타내는 경쇄(LC) 부분, 예를 들어, BoNT/A(SEQ ID NO 4)의 경쇄를 포함한다. 본 발명의 개념의 구체예는 하기 상술되는 바와 같이 LC 서열 내의 하나 이상의 선택된 아미노산의 부위-특이적 돌연변이에 의해 유래되는 펩티드를 포함한다.
상기 돌연변이는 관심 펩티드를 인코딩하는 발현 벡터를 갖는 박테리아, 효모, 및/또는 다른 세포의 형태로 제공될 수 있다. 상기 발현 벡터는 일시적 감염의 결과일 수 있고, 유도성 또는 비유도성일 수 있다. 비-신경세포성 SNARE에 대한 향상된 결합 및/또는 비-신경세포성 SNARE에 대한 기질 특이성을 갖는 돌연변이된 BoNT LC의 존재는 자체가 자동화에 알맞은 시험관내 검정을 이용하여 확인될 수 있다.
BoTest® 리포터는 BoNT 억제제를 확인하기 위한 고 처리량 스크리닝(HTS) 연구 및 BoNT-기반 약물 생성물 효능 시험에서 널리 사용된다. 상업적 BoTest® 검정은 신경세포성 SNARE 단백질 기질의 일부에 의해 분리된 펩티드 형광단의 포스터 에너지 공명 전달(FRET) 쌍을 포함하는 융합 펩티드 리포터를 이용한다. 신경세포성 SNARE 단백질 기질의 단백질분해는 FRET 쌍의 분리를 발생시키고, 이는 BoNT 단백질분해성 분해의 민감하고 정확한 정량적 측정을 가능케 하는 관찰 가능한 형광에서의 변화를 발생시킨다. 바람직한 비-신경세포성 SNARE 특이성을 갖는 돌연변이된 BoNT 펩티드를 특성규명하기 위해, 펩티드 형광단의 FRET 쌍 사이에 개재된 바람직한 SNARE 단백질 특이성을 나타내는 비-신경세포성 SNARE 서열이 포함된 변형된 BoTest 리포터가 제공된다. 예를 들어, SNAP-23에 대한 향상된 결합 및/또는 SNAP-23에 대한 기질 특이성을 갖는 돌연변이된 BoNT를 특성규명하기 위해, 형광 펩티드(예를 들어, 황색 형광 단백질 및 청록색 형광 단백질)의 FRET 쌍 사이에 개재된 SNAP-23 아미노산 서열(예를 들어, SEQ ID NO 2)의 전부 또는 일부를 포함하는 리포터 작제물이 이용될 수 있다. 유사하게, SNAP-29에 대한 향상된 결합 및/또는 SNAP-29에 대한 기질 특이성을 갖는 돌연변이된 BoNT의 확인을 촉진하기 위해, 형광 펩티드(예를 들어, 황색 형광 단백질 및 청록색 형광 단백질)의 FRET 쌍 사이에 개재된 SNAP-29 아미노산 서열(예를 들어, SEQ ID NO 3)의 전부 또는 일부를 포함하는 리포터 작제물이 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 리포팅 작제물은 고정 영역을 포함할 수 있다. 상기 고정 영역은 시험 표면 또는 막에 리포팅 작제물을 국소화시키는 작용을 할 수 있다. 상기 구체예에서, 분해 부위는 고정 영역과 리포팅 영역(예를 들어, 하나 이상의 형광 단백질) 사이에 개재된다. 분해 부위의 분해는 시험 표면 또는 막으로부터의 리포터의 방출을 발생시킨다. 이러한 분해 활성은 시험 표면 또는 막 영역에서의 리포터로부터의 잔여 신호의 특성규명, 방출 후의 리포터로부터의 신호의 검출, 또는 시험 표면 또는 막으로부터의 방출 후의 리포터 영역의 분해로 인한 리포터로부터의 신호의 손실을 포함하는 다수의 방식으로 검출될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 고정 영역은 지질 막에 대한 국소화를 제공한다. 적합한 지질 막은 세포막, 형질막, 소포막, 및/또는 표면에 적용되거나 표면에 의해 지지되는 지질층을 포함한다. 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 리포팅 작제물은 동일한 살아 있는 세포 내에서 특성규명된 발현되고 돌연변이된 BoNT 활성이 존재할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, BoNT는 다수의 상이한 혈청형으로 발생한다: BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, 및 BoNT/G. BoNT/H가 또한 최근에 제시되었다. 이들은 아미노산 서열, 작용 기간, 및/또는 기질 특이성에 있어서 상이하다. 예를 들어, BoNT/A 및 BoNT/E 둘 모두는 SNAP-25(SEQ ID NO 1)에 대한 기질 특이성을 가지나, BoNT/A는 수개월의 작용 기간을 갖는 반면, BoNT/E는 수일의 작용 기간을 갖는다. 기질 특이성을 변경시키기 위한 돌연변이에 이용된 BoNT는 적어도 부분적으로 바람직한 작용 기간을 기초로 하여 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 선택된 BoNT의 경쇄(LC) 서열(즉, 기질 인지 및 단백질분해 활성을 제공하는 BoNT의 일부)만 돌연변이된다. 바람직한 구체예에서, BoNT/A의 LC 펩티드(LC/A, SEQ ID NO 4)는 돌연변이된 BoNT 펩티드의 기초로 작용한다.
본 발명의 개념의 한 구체예는 천연 BoNT 서열을 갖는 상응하는 펩티드(즉, 돌연변이(들)이 없음)와 비교하는 경우 비-신경세포성 SNARE에 대한 개선된 기질 특이성 및/또는 반응 동역학을 갖는 돌연변이된 BoNT 펩티드를 확인하기 위한 방법이다. 상기 돌연변이된 BoNT 펩티드는, 예를 들어, 천연 BoNT 서열을 갖는 상응하는 펩티드의 것의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상인 비-신경세포성 SNARE에 대한 결합 에너지를 나타낼 수 있다. 유사하게, 상기 돌연변이된 BoNT 펩티드는 천연 BoNT 서열을 갖는 상응하는 펩티드의 것의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상인 표적 비-신경세포성 SNARE의 단백질분해성 분해를 나타내는 반응 동역학을 나타낼 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 기재된 바와 같은 변형된 BoTest 리포팅 작제물을 이용하는 스크리닝 연구는 바람직한 특징을 갖는 것을 확인하기 위해 전장 또는 트렁케이션된 LC 서열에 대해 수행될 수 있다. 전장 서열의 사용은 유리하게는 온전한 BoNT의 더욱 정확한 표현을 제공하며, 고도로 정제되고 활성인 펩티드 생성물을 제공하는 정제 프로토콜을 뒷받침한다. 바람직한 구체예에서, 스크리닝 연구는 전장(448개의 아미노산) LC/A(SEQ ID NO 4) 또는 LC/A 유래 서열에 대해 수행된다. 5 ml 내지 200 μl 배양물 범위의 배양 부피에 대한 소형화되고, 간소화되고, 재-최적화된 프로토콜이 Strep-Tactin® 회전 컬럼의 사용을 통해 실현될 수 있다.
통상적인 스크리닝 연구의 예에서, 5 ml 및 200 μl의 배양물은 검정 가능한 양의 LC/A를 생성시켰다. 천연 서열을 이용한 LC/A를 이용하여, 200 μl 샘플로부터의 제조물의 높은 희석액(예를 들어, 1:20,000)으로 1시간 미만에서 완전한 BoTest® A/E 리포터 분해가 통상적으로 관찰된다. 연장된 인큐베이션은 민감성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 인큐베이션 시간을 18시간으로 연장시키는 것은 통상적으로 천연 서열 LC/A의 통상적인 200 μl-규모의 제조물의 1:200,000 희석액으로부터 검출 가능한 활성을 나타낸다. 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 공여체 및 수용체 형광단이 신경세포성 또는 비-신경세포성 SNARE에서 나타나지 않는 분해 부위에 의해 분리되어 있는 대조군 리포팅 작제물이 제공된다. 상기 대조군 리포팅 작제물은, 예를 들어, 오염 또는 돌연변이된 LC의 일부에 대한 바람직하지 않은 활성으로 인한 비특이적 프로테아제 활성의 결정에 유용하다. 상기 대조군 리포팅 작제물의 한 예는 비-BoNT 프로테아제에 대한 민감성을 갖는 BoTest® A/E 리포팅 작제물의 BoNT-둔감성 대조군 형태인 BoTest® KO이다.
비-신경세포성 SNARE 단백질 SNAP-23 및 SNAP-29를 인지할 수 있는 BoNT LC/A 돌연변이의 확인의 예가 후속된다.
LC/A는 200 μl만큼 적은 박테리아 배양물로부터 획득될 수 있으며, 이는 96-웰 마이크로웰 플레이트의 단일 웰에서의 단백질 발현을 가능케 한다(도 1 참조). 제시된 바와 같이, 통상적인 5 mL 부피로부터 200 μL로의 배양 부피의 감소(통상적인 96웰 마이크로웰 플레이트의 단일 웰 내에 편리하게 수용될 수 있음)는 형질전환된 세포로부터 유래된 LC의 수율 또는 활성에 명백한 영향이 없다. 단일 웰 내에서 일부 또는 전부의 검정 단계를 수행하기 위해 상업적으로 이용 가능한 Strep-Tactin®-코팅된 96-웰 플레이트(IBA로부터의 것)가 이용될 수 있는데(도 2), 발현된 돌연변이된 LC/A가 박테리아 용해 후에 웰 표면에 결합하고, 검정 전에 세척에 의해 정제될 수 있기 때문이다. 검정은 이후 리포팅 작제물을 함유하는 SNAP-23 또는 SNAP-29를 함유하는 반응 완충액을 웰에 첨가하고, 인큐베이션시킴으로써 수행될 수 있다. 이러한 방법은 높은 검정 처리량 및 감소된 시간, 비용, 및 샘플 조작을 제공한다.
도 2에 제시된 바와 같이, 여러 유용한 시험 전략이 존재한다. 워크플로우는 이들 시험 전략 - 배양 및 유도 후, 유도된 세포의 용해 및 발현된 LC의 분리 후, 발현된 LC의 활성의 특성규명 모두에서 유사하다. 본 방법은 시험 과정으로의 LC의 진입 포인트에서 상이하다. 일부 구체예에서, 성장 및 유도, 용해 및 분리, 및 활성 시험은 동일한 시험 웰에서 발생할 수 있다. 다른 구체예에서, 성장, 유도, 및 용해는 또 다른 용기 또는 시험 고정물에서 수행되는 한편, LC의 분리 및 이의 활성의 특성규명은 시험 플레이트의 동일 웰에서 발생한다. 또 다른 구체예에서, LC의 성장, 유도, 용해, 및 분리는 시험 플레이트와 별개의 용기(들) 및/또는 고정물(들)에서 발생하고, 분리된 LC는 이의 활성의 특성규명을 위한 시험 플레이트의 웰로 옮겨진다. 일부 구체예에서, 이들 시험 워크플로우 중 2개 이상을 동시에 수행하기 위해 단일 시험 플레이트가 이용될 수 있다. 도 2에 제시된 바와 같이, 일부 예에서, 전체 검정 워크플로우에 대해 Strep-Tactin®-코팅된 플레이트가 이용될 수 있고, 다른 곳에서는 상기 플레이트가 단백질 정제 및/또는 스크리닝 시험에 대해서만 사용된다.
도 2에 제시된 바와 같이, 돌연변이된 LC/A-발현 박테리아는 통상적인 96-웰 마이크로웰 플레이트에서 배양된 후, 표준(도 2의 전략 2 및 3) 또는 Strep-Tactin®-코팅된(도 2의 전략 1) 96-웰 플레이트 내의 신선한 배지로 접종될 수 있고, 여기서 이들은 돌연변이된 LC/A의 성장 및 발현에 충분한 기간(예를 들어, 밤새) 동안 배양되고, 유도되고, 인큐베이션된다. 유도 후, 박테리아는 용해된다. Strep-Tactin®-코팅된 플레이트 배양물로부터 발현된 돌연변이된 LC/A가 플레이트 웰의 벽에 결합하는 한편, 표준 플레이트에서 성장한 용해된 배양물이 Strep-Tactin®-코팅된 플레이트에 첨가되고, 시험될 수 있다. 시험 웰은 결합되지 않은 물질을 제거하기 위해 적합한 세척 완충액(예를 들어, 0.1% Tween-20을 함유하는 인산염-완충 염수(PBS-T))으로 이후 세척될 수 있다. 용해된 배양물은 또한 Strep-Tactin® 회전 컬럼을 이용하여 정제되고, 통상적인 마이크로웰 플레이트의 웰에서 시험될 수 있다. 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 비특이적 프로테아제 활성을 모니터하기 위해 대조군 리포팅 작제물, 예를 들어, BoTest® KO가 적어도 일부 시험 웰에 첨가된다.
변경된 기질 특이성을 갖는 돌연변이체는 SNAP-25(SEQ ID NO 1)의 천연 LC/A 분해에 비해 변경된 반응 속도 및/또는 촉매 회전율을 가질 수 있으므로, 정제 동안 사용된 유도된 박테리아 배양물의 양을 적정하고, 유도된 배양물을 함유하지 않는 대조군의 것과 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상의 표준 편차만큼 상이한 반응을 제공하는 희석을 결정하기 위해 검정함으로써 검정 검출 한계가 결정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 방식으로 시험된 돌연변이된 LC는 적어도 약 4시간 이내에 적어도 약 1:100의 희석액에서 적절한 검출 펩티드 작제물의 검출 가능한 분해를 생성시킨다.
SNAP-23 및 SNAP-29 리포팅 펩티드 작제물은 SNAP-23 및/또는 SNAP-29 서열의 전부 또는 일부를 이전에 특성규명된 BoNT 리포팅 작제물의 상응하는 부분으로 치환시킴으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, SNAP-23 또는 SNAP-29 리포팅 펩티드 작제물은 BoTest® A/E 내의 SNAP-25 단편을 SNAP-23(예를 들어, SEQ ID NO 2) 및 SNAP-29(예를 들어, SEQ ID NO 3)의 전장 또는 일부로 각각 교환함으로써 생성될 수 있다. 공칭 SNAP-23 및 SNAP-29 삽입 단편(각각, SEQ ID NOs 2 및 3)은 SNAP-25(SEQ ID NO 1)보다 약간 더 짧으므로(도 3); 모든 리포터에 걸쳐 크기 일관성을 유지시키기 위해 스페이서 펩티드 서열이 첨가될 수 있다. 발현 벡터는, 예를 들어, 시험관 내 시험 목적으로 작제되고, 발현되고, 생성된 리포팅 펩티드가 정제될 수 있다. 이에 따라 생성된 리포팅 작제물의 크기, 순도, 및 수율이 정량될 수 있다. SNAP-23 및 SNAP-29 리포팅 작제물은 이들 프로테아제를 이용한 기질 활성의 결핍을 확인하기 위해 BoNT/A 및/또는 BoNT/E로 시험될 수 있다. 비-BoNT 프로테아제(예를 들어, 트립신)에 의한 상기 작제물의 분해가 형광 펩티드 성능을 확인하기 위해 이용될 수 있다.
SNAP-25(SEQ ID NO 1)와 비-신경세포성 SNARE SNAP-23(SEQ ID NO 2) 및 SNAP-29(SEQ ID NO 3) 사이의 서열 정렬과 함께 BoNT/A 경쇄(LC)와 SNAP-25(SEQ ID NO 1)의 일부 사이에 결합 및/또는 인지 상호작용의 부위가 도 3에 제시된다. 상호작용과 관련된 특정 아미노산 및 BoNT/A LC의 해당 상호작용 아미노산이 화살표에 의해 표시된다. BoNT A LC에 의해 분해되는 SNAP-25(SEQ ID NO 1) 상의 부위가 또한 제시된다. 표시된 α- 및 β-엑소사이트는 점유되는 경우 BoNT/A LC와의 반응을 억제하는 SNAP-25(SEQ ID NO 1)의 영역이다.
바람직한 변경된 기질 특이성을 갖는 변형된 LC/A의 개발은 LC/A::SNAP-25 상호작용과 관련된 것으로 확인된 중요 잔기를 표적으로 하는 부위-특이적 LC/A 돌연변이유발을 이용하여 돌연변이된 LC 펩티드의 라이브러리를 발생시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 라이브러리는 상기 기재된 바와 같은 신규한 기질 특이성 및/또는 반응 동역학에 대해 스크리닝될 수 있다.
많은 프로테아제와 달리, BoNT는 최적 분해를 위해 큰 기질을 필요로 한다. LC 활성 부위의 기하학적 구조 및 조성은 BoNT 혈청형에 걸쳐 고도로 보존되어 있으며, 이는 기질 특이성이 기질을 배향시키고, 복합체를 안정화시키고, 분해 활성에 대해 LC를 준비시키는 추가 접촉을 촉진시키는 엑소사이트 상호작용을 통해 처음 발생하는 LC::기질 결합으로부터 발생하는 것을 암시한다. 본 발명자는 LC 활성 부위가 고도로 보존되고, 기질 측쇄 상호작용과 관련되지 않고, 펩티드 사슬의 분해와 관련된 반응이 분해 부위에서 특정 아미노산 측쇄의 존재를 필요로 하지 않음에 따라 비-천연 SNARE 아이소형의 분해가 효과적인 기질 결합의 함수임을 인지하였다.
예를 들어, SNAP-25(SEQ ID NO 1) 상호작용을 담당하는 LC/A 접촉 잔기는 SNAP-23 및 SNAP-29의 상응하는 잔기에서 고도로 또는 부분적으로 보존되어 있다(도 3 참조). 포화 및 특정 돌연변이유발의 혼합이 α-엑소사이트, 연장된 링커, 및 활성 부위 잔기와 같이 정렬되는 SNAP 도메인을 기초로 하여 다양한 부류의 돌연변이체를 생성시키기 위해 이용될 수 있다. SNAP-25 α-엑소사이트를 따라 연장된 BoNT/A LC 소수성 측쇄 상호작용은 SNAP-23 및 SNAP-29에서 크게 보존되어 있다(도 3 참조). 그러나, SNAP-23 및 SNAP-29 둘 모두는 LC/A Lys337과의 염 브릿지를 파괴하고, 결합 안정성을 변화시킬 수 있는 SNAP-25 Asp166에서의 치환을 함유한다. SNAP-29는 또한 LC/A Lys356과의 극성 측쇄 접촉에 잠재적으로 영향을 미치는 SNAP-25 Gln152 치환, 및 SNAP-25 Ile156에서의 추가의 비-보존성 Gly 치환을 함유한다. SNAP-23 및 SNAP-29와의 상호작용에 대한 안정화 염 브릿지 및 극성 측쇄 접촉의 손실을 보충하는 LC/A 돌연변이체를 발생시키기 위해 LC/A Lys356 및 Lys337에서의 포화 돌연변이유발이 이용될 수 있다.
SNAP-25의 Arg176과 LC/A의 Glu148 사이의 염 브릿지는 SNAP-23 및 SNAP-29 둘 모두에서 손실되는 기질 위치선정에 대한 잠재적으로 중요한 고정 포인트를 제공한다. SNAP-29에서 염 브릿지를 재확립시키는 돌연변이체 LC/A 펩티드 라이브러리가 LC/A Glu148을 Lys 또는 Arg로 돌연변이시킴으로써 제공될 수 있다. SNAP-23은 상기 위치에서 Pro 치환을 함유하고, 이에 따라 이웃하는 Lys 및 Arg 잔기를 이용하기 위해 LC/A의 Val304 및 Ser143을 Asp 또는 Glu로 돌연변이시킴으로써 상기 기질에 특이적인 돌연변이체 LC/A에 대한 대안적 염 브릿지가 제공될 수 있다. 극성 측쇄 상호작용이 SNAP-25(SEQ ID NO 1) Glu183과 LC/A Asn136 사이에 발생하고, SNAP-23 및 SNAP-29 둘 모두에서 파괴된다. SNAP-23에서, 이를 보충하는 돌연변이체 LC/A 라이브러리가 LC/A Asn136을 Lys 또는 Arg로 돌연변이시킴으로써 염 브릿지를 생성시킴으로써 제공될 수 있다. 유사하게, SNAP-29에서 Thr 치환을 보충하는 돌연변이체에 대해 스크리닝하기 위해 상기 위치에서의 포화 돌연변이에 의해 돌연변이체 LC/A 라이브러리가 또한 생성될 수 있다.
SNAP-23 및 SNAP-29의 활성 포켓은 SNAP-25 Thr200 대신에 큰 양성으로 하전된 잔기(각각 Lys 및 Arg)를 포함한다. 이들 치환은 LC/A에서 Leu256 및 Val258에서 포켓을 확대시키고/시키거나 음성으로 하전된 잔기를 도입시킴으로써 수용될 수 있다. SNAP-23 및/또는 SNAP-29에 대해 활성 포켓을 확대시키고/시키거나 활성 포켓을 더욱 유리하게 만들기 위해 상기 위치에서 Asp, Ala, 및 Gly 치환이 이루어질 수 있다. SNAP-29는 또한 LC/A Thr176 및 His227와 상호작용하고, 하전된 측면 기를 반전시키거나 도입시키는 SNAP-25 Asp193 및 Asn196에서 각각 2개의 유의한 Lys 및 Glu 치환을 함유한다. SNAP-29에 이들 변화를 수용할 수 있는 돌연변이체를 스크리닝하기 위해 LC/A Thr176 및 His227에서 포화 라이브러리가 작제될 수 있다.
본 발명의 개념의 돌여변이된 LC에 적합한 것으로 간주될 수 있는 BoNT/A 경쇄의 돌연변이의 예는 표 1에 요약되어 있으며, 이는 보툴리눔 혈청형 A 신경독 경쇄의 서열 내의 특정 부위에서의 치환을 "X"로 나타낸다. 본 발명의 개념의 돌연변이된 LC가 단일치환을 포함할 수 있고, 또한 이들 치환 중 2개 이상을 포함할 수 있음이 인지되어야 한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
표 1
본 발명의 개념의 다른 구체예에서, Asn136, Ser143, Glu148, Val304, Thr176, His227, Lys337, Leu256, Val258, 및/또는 Lys356 중 하나 이상은 LC/A(SEQ ID NO 4) 내의 임의의 상응하지 않은 아미노산으로 치환되어, 천연 LC/A에 비해 비-신경세포성 SNARE 단백질에 대한 향상된 친화성 및/또는 반응 동역학을 갖는 단백질의 전부 또는 일부를 제공할 수 있다.
SNAP-23 및/또는 SNAP-29에 대한 기질 특이성을 갖는 LC/A 돌연변이는 적절한 돌연변이 수집물을 생성시키고, SNAP-23 및 SNAP-29 리포팅 작제물에 대해 시험함으로써 확인될 수 있다. 시험 프로토콜의 통상적인 예에서, 96-웰 마이크로웰 플레이트는 20개의 돌연변이체 LC/A 펩티드와 대조군을 수용할 수 있으며, 이는 펩티드 라이브러리 내용물의 신속한 처리를 가능케 한다. 돌연변이체 LC 라이브러리 콜로니로부터의 단일 콜로니가 배양되고 검정될 수 있다. 본래의 콜로니는 클론 회수 및/또는 재시험을 가능케 하기 위해 시험 동안 4℃에서 저장될 수 있다. 일반적으로, 플레이트는 리포팅 펩티드 작제물과의 4시간의 인큐베이션 후에 양성(즉, 야생형) LC/A 대조군이 BoTest® A/E의 완전한 분해를 나타내고, 유의하지 않은(즉, <10%) 음성 대조군 리포팅 작제물(예를 들어, BoTest® KO) 분해를 나타내는 경우에만 평가될 수 있다. 이들 기준에 최초로 실패한 플레이트는 재시험될 수 있다. 양성 돌연변이체 LC/A는 이중 샘플 중 하나 또는 둘 모두의 샘플에서 약 20% 초과의 적절한 리포터 분해를 나타내는 임의의 돌연변이체 LC/A로 정의될 수 있다. 임의의 양성 결과에 대한 본래의 모(parental) 배양물이 배양될 수 있고, 글리세롤 스톡이 생성되고, 은행에 보관될 수 있다. 모든 양성 클론은 재시험될 수 있고, 양성으로 재시험된 클론은 은행에 보관될 수 있고, 돌연변이를 확인하기 위해 완전히 시퀀싱될 수 있다. 양성 결과를 나타내는 클론은, 예를 들어, 기질 분해를 확인하기 위해 재조합 전장 SNAP-23 또는 SNAP-29 및 단백질 블롯 분석을 이용하여 확인될 수 있고, 생체 내에서의 분비 감소를 측정하기 위해 세포로 트랜스펙션될 수 있다.
상기 기재된 통합 성장/유도, 용해, 분리, 및 활성 검정은 상기 돌연변이체 LC의 확인을 가능케 한다. 그러나, 일부 구체예에서, 상기 확인을 촉진하기 위해 고 처리량의 자동화 또는 반-자동화(즉, 수작업 및 자동화 단계 조합) 스크리닝 방법을 수행하는 것이 유용할 수 있다. 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 상기 방법은 24, 48, 96, 384, 및/또는 1,536 웰 플레이트를 이용하여 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 성장, 유도, 용해, 분리, 및 활성 시험의 모든 단계는 단일 플레이트에서 수행된다. 다른 구체예에서, 이들 단계는 특성규명되는 제공된 돌연변이체 LC 사슬에 대해 2개 이상의 플레이트에 걸쳐 수행될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 이들 단계 중 하나 이상은 마이크로웰 플레이트의 웰로의 첨가 전에 오프라인(예를 들어, 돌연변이체 LC의 분리를 위해 작은 친화성 컬럼을 이용함)으로 수행될 수 있다.
스크리닝 목적을 위한 LC 돌연변이의 고 처리량 및/또는 자동화 시험을 촉진하는 96-웰 마이크로웰 플레이트의 예시적 배열은 도 4에 제시된다. 제시된 바와 같이, 플레이트는 BoTest A/E 리포팅 작제물 및 비-특이적 프로테아제 유도 리포팅 작제물(예를 들어, BoTest KO)을 이용하여 시험되는 LC/A 양성 및 빈 벡터 음성 대조군을 포함한다. LC 돌연변이는 FRET 쌍의 공여체 및 수용체 형광단 사이에 개재되는 적합한 비-신경세포성 SNARE 단백질(예를 들어, SNAP-23 또는 SNAP-29) 또는 이의 분해 단편을 갖는 리포팅 작제물을 이용하여 시험될 수 있다. 도시된 플레이트 배치에서, 각각의 LC 돌연변이는 이중으로 상기 비-신경세포성 SNARE 리포팅 작제물에 대해 시험된다. 또한, 매 5번째 LC 돌연변이는 대조군으로서 이중으로 비-특이적 프로테아제 유도 리포팅 작제물(예를 들어, BoTest KO)에 대해 시험된다.
비-신경세포성 SNARE 단백질에 대해 바람직한 활성을 갖는 것으로 확인된 경쇄 서열이 비-신경세포성 세포로의 선택적 결합을 제공하는 표적화 모이어티와 조합될 수 있음이 인지되어야 한다. 적합한 표적화 모이어티는 LC와 조합되는 경우 세포를 표적화시킬 수 있고, 내재화되고, 처리될 수 있는 온전한 기능성 단백질을 제공하는 천연 또는 돌연변이된 보툴리눔 중쇄 서열을 포함한다. 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 하나 이상의 돌연변이체 LC 사슬은 BoNT./A, BoNT/B, BoNT/C, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F 및/또는 BoNT/G의 하나 이상의 천연 또는 돌연변이된 중쇄와 조합된다. 제공된 BoNT 혈청형으로부터 유래된 돌연변이체 LC가 상응하는 BoNT 혈청형 또는 상이한 BoNT 혈청형으로부터의 천연 서열 또는 돌연변이된 중쇄와 조합될 수 있음이 인지되어야 한다. 본 발명의 개념의 다른 구체예에서, 하나 이상의 돌연변이체 LC는 바람직한 세포 유형에 대한 변경된 세포 특이성을 나타내는 하나 이상의 돌연변이된 보툴리눔 중쇄와 조합된다.
본 발명의 개념의 다른 구체예에서, 표적화 모이어티는 보툴리눔 신경독 중쇄에 상응하지 않는 펩티드 또는 다른 분자일 수 있다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 항체, 및 항체 단편, 또는 단일 사슬 항체일 수 있다. 다른 구체예에서, 표적화 모이어티는 세포 표면 수용체(예를 들어, 약물, 호르몬, 당류, 다당류, 또는 지질다당류)에 대한 리간드, 또는 표적 세포의 표면 상에 존재하는 리간드에 대한 수용체(예를 들어, 렉틴)일 수 있다. 다른 구체예에서, 표적화 모이어티는 친화성 쌍(예를 들어, 비오틴 및 아비딘)의 하나의 일원과 함께 표적 세포에 대한 친화성을 갖는 친화성 쌍의 다른 일원(또는 상기 친화성을 갖는 분자의 일부)일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 비-펩티드 거대분자(예를 들어, 앱타머)가 표적화 모이어티로 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 표적화 모이어티는 링커 펩티드에 의해 돌연변이체 LC에 연결될 수 있다. 상기 링커 펩티드는 가요성(예를 들어, 입체 장애를 감소시킴)인 것으로 선택될 수 있거나, 경직성(예를 들어, 바람직한 기하구조를 제공함)인 것으로 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 링커 펩티드는 내재화 후에 세포 처리에 의해 절단되거나 분해됨으로써 돌연변이체 LC를 방출하도록 선택된다.
본 발명의 개념의 또 다른 구체예는 과다분비를 특징으로 하는 질병을 갖는 개체를 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법에서, 비-신경세포성 SNARE를 표적화하는 돌연변이체 LC를 포함하는 약물 조성물이 상기 질병을 갖는 환자 또는 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 상기 구체예에서, 돌연변이체 LC는 분비와 관련된 하나 이상의 비-신경세포성 SNARE 단백질에 대해 기질 특이성 및/또는 향상된 반응 동역학(유래되는 천연 서열 LC에 비함)을 갖도록 선택될 수 있으며, 상기 SNARE 단백질(들)은 병에 걸린 개체에서 과다분비를 특징으로 하는 세포에서 발견된다. 상기 약물 조성물은 주사 가능한 액체의 형태일 수 있고, 이러한 형태는 정맥내, 근내, 피하, 안구내, 복막 및/또는 중추신경계 사용에 적합한 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 약물 조성물은 국소 제조물, 예를 들어, 현탁액, 연고, 젤, 로션, 또는 크림으로 공급될 수 있다. 상기 구체예에서, 약물 조성물은 추가 성분, 예를 들어, 피부연화제, 부형제, 및/또는 경피 전달을 돕는 작용제를 포함할 수 있다. 상기 구체예 중 일부에서, 약물 조성물은 국소적으로 적용되는 패치 또는 필름의 형태로 공급될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 약물 조성물은 경점막 전달을 촉진하는 형태로 공급될 수 있다. 상기 구체예에서, 약물 조성물은 흡입 물질(예를 들어, 분말, 증기, 및/또는 비말 연무), 설하 점적 또는 로젠지, 비내 스프레이, 안약, 좌약, 또는 페서리로 공급될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 약물 조성물은 경구 소비용, 예를 들어, 소비 가능한 액체 또는 음식으로 공급될 수 있다. 상기 구체예에서, 약물 조성물은 착색제, 착향제, 및/또는 증점제를 포함할 수 있다. 경구 투여용으로 패키징되는 경우, 돌연변이체 LC를 포함하는 약물 조성물은 위장관과 함께 바람직한 위치에 도달될 때까지 방출 및/또는 흡수를 지연시키는 제형 또는 메커니즘(예를 들어, 시간 방출 코팅, 천공을 갖는 캡슐 등)을 포함할 수 있다.
변형된 LC 경쇄를 이용한 과다분비 질병의 치료는 바람직하지 않은 효과를 최소화시키면서 효과적인 치료를 가능케 하는 투여/스케줄을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 개념의 돌연변이체 LC는 1 μg/체중 kg 내지 100 mg/체중 kg 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 본 발명의 개념의 돌연변이체 LC를 포함하는 약물 조성물의 단일 용량은 이로운 효과를 유도하기에 충분할 수 있다. 본 발명의 개념의 다른 구체예에서, 일정 기간에 걸쳐 다수의 용량이 투여된다. 예를 들어, 돌연변이체 LC를 포함하는 비교적 적은 용량의 약물 조성물이 바람직한 결과가 달성될 때까지 정기적 스케줄(예를 들어, 격일, 매일, 하루에 2 내지 12회)로 투여될 수 있다. 이들의 작용 방법으로 인해, 돌연변이체 LC를 함유하는 약물 조성물은 바람직한 치료 효과가 달성되면 연장된 효과를 가질 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 이러한 효과의 기간은 돌연변이체 LC가 유래되는 천연 LC 서열의 선택을 적어도 부분적으로 기초로 하여 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 치료 효과는 돌연변이체 LC의 투여 후 적어도 3개월 동안 지속될 수 있다. 다른 구체예에서, 치료 효과는 유효 용량의 돌연변이체 LC의 투여 후 하루, 3일, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주 이상 동안 지속될 수 있다.
본 발명의 개념의 일부 구체예에서, 유사한 기질 특이성을 가지나 상이한 서열을 갖는 일련의 돌연변이체 LC가 돌연변이체 LC에 대해 발생되는 환자 항체의 효과를 감소시키고/시키거나, 상기 조성물로 처리되는 환자에서 상기 항체 반응의 유도를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 유사한 기질 특이성을 갖지만, 상이한 서열을 갖는 돌연변이체 LC의 혼합물이 투여될 수 있고, 이에 의해 치료 효과를 유지하면서 유의한 면역 반응을 유도할 수 있는 수준 미만으로 각각의 돌연변이체 LC의 농도를 감소시킬 수 있다. 유사하게, 돌연변이체 LC는 항원성을 감소시키기 위해 변형(예를 들어, 페길화를 통함)될 수 있다.
본 발명의 개념을 벗어나지 않고 이미 기재된 것들 이외의 더 많은 변형이 가능함이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 주제는 첨부된 청구항의 사상을 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구항 둘 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 총망라된 것이 아닌 방식으로 요소, 구성요소, 또는 단계를 언급하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 언급된 요소, 구성요소, 또는 단계가 명백히 언급되지 않은 다른 요소, 구성요소, 또는 단계와 함께 존재하거나, 이용되거나, 조합될 수 있음을 나타낸다. 명세서의 청구항이 A, B, C .... 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 것 중 적어도 하나만 언급하는 경우, 본문은 A + N, 또는 B + N 등이 아닌 그룹으로부터의 단지 하나의 요소만 필요로 하는 것으로 해석되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> BioMadison, Inc. <120> Botulinum Neurotoxins With Modified Light Chain Specificity and Methods for Producing Same <130> 102320.0020PCT <160> 111 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Arg Glu Asn Glu Met Asp Glu Asn Leu Glu Gln Val Ser Gly Ile 1 5 10 15 Ile Gly Asn Leu Arg His Met Ala Leu Gln Met Gly Asn Glu Ile Asp 20 25 30 Thr Gln Asn Arg Gln Ile Asp Arg Ile Met Glu Lys Ala Asp Ser Asn 35 40 45 Lys Thr Arg Ile Asp Glu Ala Asn Gln Arg Ala Thr Lys Met Leu Gly 50 55 60 Ser Gly 65 <210> 2 <211> 65 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Arg Glu Asp Glu Met Glu Glu Asn Leu Thr Gln Val Gly Ser Ile 1 5 10 15 Leu Gly Leu Asn Lys Gln Met Ala Leu Asn Ile Gly Asn Glu Ile Asp 20 25 30 Ala Gln Asn Pro Gln Leu Lys Arg Ile Thr Asp Lys Ala Asp Thr Asn 35 40 45 Arg Asp Arg Ile Asp Ile Ala Asn Ala Arg Ala Lys Lys Leu Ile Asp 50 55 60 Ser 65 <210> 3 <211> 62 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ala Tyr His Gln Lys Lys Ile Asp Ser Asn 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Asn Phe Thr Lys Leu Lys 405 410 415 Asn Phe Thr Pro Gly 420 <210> 110 <211> 421 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lys356 to Tyr <400> 110 Pro Phe Val Asn Lys Gln Phe Asn Tyr Lys Asp Pro Val Asn Gly Val 1 5 10 15 Asp Ile Ala Tyr Ile Lys Ile Pro Asn Ala Gly Gln Met Gln Pro Val 20 25 30 Lys Ala Phe Lys Ile His Asn Lys Ile Trp Val Ile Pro Glu Arg Asp 35 40 45 Thr Phe Thr Asn Pro Glu Glu Gly Asp Leu Asn Pro Pro Pro Glu Ala 50 55 60 Lys Gln Val Pro Val Ser Tyr Tyr Asp Ser Thr Tyr Leu Ser Thr Asp 65 70 75 80 Asn Glu Lys Asp Asn Tyr Leu Lys Gly Val Thr Lys Leu Phe Glu Arg 85 90 95 Ile Tyr Ser Thr Asp Leu Gly Arg Met Leu Leu Thr Ser Ile Val Arg 100 105 110 Gly Ile Pro Phe Trp Gly Gly Ser Thr Ile Asp Thr Glu Leu Lys Val 115 120 125 Ile Asp Thr Asn Cys Ile Asn Val Ile Gln Pro Asp Gly Ser Tyr Arg 130 135 140 Ser Glu Glu Leu Asn Leu Val Ile Ile Gly Pro Ser Ala Asp Ile Ile 145 150 155 160 Gln Phe Glu Cys Lys Ser Phe Gly His Glu Val Leu Asn Leu Thr Arg 165 170 175 Asn Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Tyr Ile Arg Phe Ser Pro Asp Phe Thr 180 185 190 Phe Gly Phe Glu Glu Ser Leu Glu Val Asp Thr Asn Pro Leu Leu Gly 195 200 205 Ala Gly Lys Phe Ala Thr Asp Pro Ala Val Thr Leu Ala His Glu Leu 210 215 220 Ile His Ala Gly His Arg Leu Tyr Gly Ile Ala Ile Asn Pro Asn Arg 225 230 235 240 Val Phe Lys Val Asn Thr Asn Ala Tyr Tyr Glu Met Ser Gly Leu Glu 245 250 255 Val Ser Phe Glu Glu Leu Arg Thr Phe Gly Gly His Asp Ala Lys Phe 260 265 270 Ile Asp Ser Leu Gln Glu Asn Glu Phe Arg Leu Tyr Tyr Tyr Asn Lys 275 280 285 Phe Lys Asp Ile Ala Ser Thr Leu Asn Lys Ala Lys Ser Ile Val Gly 290 295 300 Thr Thr Ala Ser Leu Gln Tyr Met Lys Asn Val Phe Lys Glu Lys Tyr 305 310 315 320 Leu Leu Ser Glu Asp Thr Ser Gly Lys Phe Ser Val Asp Lys Leu Lys 325 330 335 Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Met Leu Thr Glu Ile Tyr Thr Glu Asp Asn 340 345 350 Phe Val Tyr Phe Phe Lys Val Leu Asn Arg Lys Thr Tyr Leu Asn Phe 355 360 365 Asp Lys Ala Val Phe Lys Ile Asn Ile Val Pro Lys Val Asn Tyr Thr 370 375 380 Ile Tyr Asp Gly Phe Asn Leu Arg Asn Thr Asn Leu Ala Ala Asn Phe 385 390 395 400 Asn Gly Gln Asn Thr Glu Ile Asn Asn Met Asn Phe Thr Lys Leu Lys 405 410 415 Asn Phe Thr Pro Gly 420 <210> 111 <211> 421 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lys356 to Val <400> 111 Pro Phe Val Asn Lys Gln Phe Asn Tyr Lys Asp Pro Val Asn Gly Val 1 5 10 15 Asp Ile Ala Tyr Ile Lys Ile Pro Asn Ala Gly Gln Met Gln Pro Val 20 25 30 Lys Ala Phe Lys Ile His Asn Lys Ile Trp Val Ile Pro Glu Arg Asp 35 40 45 Thr Phe Thr Asn Pro Glu Glu Gly Asp Leu Asn Pro Pro Pro Glu Ala 50 55 60 Lys Gln Val Pro Val Ser Tyr Tyr Asp Ser Thr Tyr Leu Ser Thr Asp 65 70 75 80 Asn Glu Lys Asp Asn Tyr Leu Lys Gly Val Thr Lys Leu Phe Glu Arg 85 90 95 Ile Tyr Ser Thr Asp Leu Gly Arg Met Leu Leu Thr Ser Ile Val Arg 100 105 110 Gly Ile Pro Phe Trp Gly Gly Ser Thr Ile Asp Thr Glu Leu Lys Val 115 120 125 Ile Asp Thr Asn Cys Ile Asn Val Ile Gln Pro Asp Gly Ser Tyr Arg 130 135 140 Ser Glu Glu Leu Asn Leu Val Ile Ile Gly Pro Ser Ala Asp Ile Ile 145 150 155 160 Gln Phe Glu Cys Lys Ser Phe Gly His Glu Val Leu Asn Leu Thr Arg 165 170 175 Asn Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Tyr Ile Arg Phe Ser Pro Asp Phe Thr 180 185 190 Phe Gly Phe Glu Glu Ser Leu Glu Val Asp Thr Asn Pro Leu Leu Gly 195 200 205 Ala Gly Lys Phe Ala Thr Asp Pro Ala Val Thr Leu Ala His Glu Leu 210 215 220 Ile His Ala Gly His Arg Leu Tyr Gly Ile Ala Ile Asn Pro Asn Arg 225 230 235 240 Val Phe Lys Val Asn Thr Asn Ala Tyr Tyr Glu Met Ser Gly Leu Glu 245 250 255 Val Ser Phe Glu Glu Leu Arg Thr Phe Gly Gly His Asp Ala Lys Phe 260 265 270 Ile Asp Ser Leu Gln Glu Asn Glu Phe Arg Leu Tyr Tyr Tyr Asn Lys 275 280 285 Phe Lys Asp Ile Ala Ser Thr Leu Asn Lys Ala Lys Ser Ile Val Gly 290 295 300 Thr Thr Ala Ser Leu Gln Tyr Met Lys Asn Val Phe Lys Glu Lys Tyr 305 310 315 320 Leu Leu Ser Glu Asp Thr Ser Gly Lys Phe Ser Val Asp Lys Leu Lys 325 330 335 Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Met Leu Thr Glu Ile Tyr Thr Glu Asp Asn 340 345 350 Phe Val Val Phe Phe Lys Val Leu Asn Arg Lys Thr Tyr Leu Asn Phe 355 360 365 Asp Lys Ala Val Phe Lys Ile Asn Ile Val Pro Lys Val Asn Tyr Thr 370 375 380 Ile Tyr Asp Gly Phe Asn Leu Arg Asn Thr Asn Leu Ala Ala Asn Phe 385 390 395 400 Asn Gly Gln Asn Thr Glu Ile Asn Asn Met Asn Phe Thr Lys Leu Lys 405 410 415 Asn Phe Thr Pro Gly 420

Claims (27)

  1. 제1 리포터 및 제2 리포터; 및
    제1 리포터와 제2 리포터 사이에 개재된 비-신경세포성 SNARE 단백질 또는 이의 분해 가능한 단편을 포함하는,
    비-신경세포성 SNARE 단백질에 대한 특이성을 갖는 프로테아제의 검출에 유용한 리포팅 작제물(reporting construct)로서,
    비-신경세포성 SNARE 단백질 또는 이의 분해 가능한 단편이 제1 리포터와 제2 리포터 사이의 에너지 전이를 조절하도록 하는 치수를 갖는, 리포팅 작제물.
  2. 제 1항에 있어서, 제1 리포터 및 제2 리포터가 FRET 쌍인 리포팅 작제물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 비-신경세포성 SNARE 단백질이 SNAP-23 및 SNAP-29로 구성된 군으로부터 선택되는 리포팅 작제물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 분해 가능한 단편이 SEQ ID NO. 2 및 SEQ ID NO. 3으로 구성된 군으로부터 선택된 펩티드를 포함하는 리포팅 작제물.
  5. 비-천연 엑소사이트(exosite) 인지 서열을 갖는 돌연변이된 보툴리눔(botulinum) 독소 경쇄를 포함하는 비-신경세포성 SNARE 단백질에 대한 기질 특이성을 갖는 프로테아제로서, 비-천연 엑소사이트 인지 서열이 천연 보툴리눔 독소 엑소사이트 서열에 상응하는 펩티드 서열에 비해 돌연변이를 갖는 펩티드 서열을 포함하고, 돌연변이가 상응하는 천연 보툴리눔 독소 엑소사이트 서열을 갖는 천연 보툴리눔 독소 경쇄에 대한 기질로 작용하는 신경세포성 SNARE 단백질보다 비-신경세포성 SNARE 단백질에 대해 돌연변이된 보툴리눔 독소 경쇄 사이에 개선된 결합을 제공하도록 선택되는, 프로테아제.
  6. 제 5항에 있어서, 돌연변이된 보툴리눔 독소 경쇄가 BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, 및 BoNT/G로 구성된 군 중 적어도 하나의 경쇄 서열에 상응하는 보툴리눔 독소 서열로부터 유래되는 프로테아제.
  7. 제 5항에 있어서, 비-천연 엑소사이트 인지 서열이 SEQ ID NO. 4의 Asn136, Ser143, Glu148, Val304, Thr176, His227, Lys337, Leu256, Val258, 및 Lys356으로 구성된 군 중 하나 이상에 상응하는 부위에 대해 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 프로테아제.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, Asn 136의 돌연변이가 Ala, Arg, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  9. 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, Ser143의 돌연변이가 Asp 및 Glu로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  10. 제 6항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Glu148의 돌연변이가 Lys 및 Arg로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  11. 제 6항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Val304의 돌연변이가 Asp 및 Glu로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  12. 제 6항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, Thr176의 돌연변이가 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Trp, Tyr, 및 Val로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  13. 제 6항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, His 227의 돌연변이가 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  14. 제 6항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, Lys337의 돌연변이가 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  15. 제 6항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, Leu256의 돌연변이가 Asp, Ala, 및 Gly로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  16. 제 6항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, Val258의 돌연변이가 Asp, Ala, 및 Gly로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  17. 제 6항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, Lys356의 돌연변이가 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  18. 제 7항에 있어서, 비-신경세포성 SNARE 단백질이 SNAP-23 및 SNAP-29로 구성된 군으로부터 선택되는 프로테아제.
  19. 제1 리포터와 제2 리포터 사이에 개재된 제1 비-신경세포성 SNARE 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 제1 리포팅 작제물을 제공하는 단계로서, 제1 비-신경세포성 SNARE 단백질 또는 이의 단편이 제1 리포터와 제2 리포터 사이의 에너지 전이를 제공하여 제1 신호를 발생시키도록 하는 치수를 갖는, 단계;
    각각이 비-천연 엑소사이트 인지 서열을 갖는 복수의 돌연변이된 보툴리눔 독소 경쇄 펩티드를 포함하는 라이브러리를 제공하는 단계;
    라이브러리의 개별적인 돌연변이된 보툴리눔 독소 경쇄 펩티드와 리포팅 작제물을 접촉시키는 단계; 및
    리포팅 작제물로부터 획득된 신호를 특성규명하는 단계로서, 신호의 조절이 제1 비-신경세포성 SNARE 단백질에 대한 기질 특이성을 갖는 프로테아제의 확인을 나타내는, 단계를 포함하는,
    비-신경세포성 SNARE 단백질에 대한 기질 특이성을 갖는 프로테아제를 확인하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서,
    제3 리포터와 제4 리포터 사이에 개재된 제2 비-신경세포성 SNARE 단백질 또는 이의 단편을 포함하는 제2 리포팅 작제물을 제공하는 단계로서, 제2 비-신경세포성 SNARE 단백질 또는 이의 단편이 제3 리포터와 제4 리포터 사이의 에너지 전이를 제공하여 제1 신호와 구별 가능한 제2 신호를 발생시키도록 하는 치수를 갖는, 단계;
    각각이 비-천연 엑소사이트 인지 서열을 갖는 복수의 돌연변이된 보툴리눔 독소 경쇄 펩티드를 포함하는 라이브러리를 제공하는 단계;
    라이브러리의 개별적인 돌연변이된 보툴리눔 독소 경쇄 펩티드와 제2 리포팅 작제물을 접촉시키는 단계; 및
    제2 리포팅 작제물로부터 획득된 제2 신호를 특성규명하는 단계로서, 제2 신호의 조절이 제2 비-신경세포성 SNARE 단백질에 대한 기질 특이성을 갖는 프로테아제의 확인을 나타내는, 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 제1 신호가 제1 시간 간격 동안 특성규명되고, 제2 신호가 제2 시간 간격 동안 특성규명되고, 제1 시간 간격 및 제2 시간 간격이 적어도 부분적으로 중첩되는 방법.
  22. 비-신경세포성 SNARE 단백질에 대한 기질 특이성을 특징으로 하는 프로테아제 활성을 갖는 합성 펩티드를 포함하는 약제를 제공하는 단계로서, 비-신경세포성 SNARE 단백질이 분비 활성과 관련된, 단계; 및
    분비 활성을 감소시키는데 효과적인 스케줄로 개체에게 약제를 투여하는 단계를 포함하는,
    상승된 분비 활성을 특징으로 하는 질병을 갖는 개체를 치료하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 합성 펩티드가 표적화 모이어티를 포함하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 표적화 모이어티가 분비 활성과 관련된 세포 또는 조직에 결합하는 방법.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 표적화 모이어티가 항체, 항체 단편, 수용체 리간드, 약학적 화합물, 미세입자, 및 앱타머(apatamer)로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 23항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이된 LC 사슬이 보툴리눔 혈청형 A 신경독 LC로부터 유래되는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 돌연변이된 LC 사슬이 보툴리눔 혈청형 A 신경독 경쇄(SEQ ID NO. 4)의 Asn136, Ser143, Glu148, Val304, Thr176, His227, Lys337, Leu256, Val258, 및 Lys356 중 하나 이상에 상응하는 아미노산 부위에서 치환을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3270162B2 (en) * 2013-08-09 2023-08-16 BioMadison, Inc. Botulinum toxin assay with improved sensitivity
AU2015301737B2 (en) * 2014-08-12 2021-01-28 Biomadison, Inc. Botulinum neurotoxins with modified light chain specifity and methods for producing same
US11969461B2 (en) 2016-03-02 2024-04-30 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Composition comprising botulinum toxin
EP3458600A4 (en) * 2016-05-16 2020-01-15 BioMadison, Inc. IMPROVED PARTIAL TEST BASED ON SYNAPTOBREVIN
EP3642222A1 (en) 2017-06-20 2020-04-29 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect
ES2930237T3 (es) 2017-07-06 2022-12-09 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Neurotoxinas botulínicas recombinantes nuevas con mayor duración de efectos
BR112020006827A2 (pt) 2018-01-29 2020-10-06 Ipsen Biopharm Limited neurotoxinas botulínicas clivando snare não neuronal
CN111100195B (zh) 2018-10-25 2024-04-09 安尼根有限公司 buforin衍生物及其用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7332567B2 (en) * 2001-08-28 2008-02-19 Allergan, Inc. Fret protease assays for clostridial toxins
US7183066B2 (en) * 2002-09-27 2007-02-27 Allergan, Inc. Cell-based fluorescence resonance energy transfer (FRET) assays for clostridial toxins
AU2003272800A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-23 University Of Maryland Methods for identifying inhibitors of botulinum neurotoxins
GB0610867D0 (en) * 2006-06-01 2006-07-12 Syntaxin Ltd Treatment of pain
US8796216B2 (en) * 2008-06-12 2014-08-05 Syntaxin Limited Suppression of neuroendocrine diseases
WO2010120766A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Mcw Research Foundation, Inc. Engineered botulinum neurotoxin
US10246492B2 (en) * 2009-10-16 2019-04-02 Biomadison, Inc. Botulinum assay with synaptobrevin substrate moiety
EP3067696B1 (en) * 2009-10-16 2018-06-06 BioMadison, Inc. Genetically modified cells for resonance energy transfer assay with synaptobrevin substrate moiety
US20110143362A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 George Oyler Method for identification of protease activity inhibitors and assaying the presence of protease activity
US10908146B2 (en) * 2011-06-01 2021-02-02 Biomadison, Inc. Compositions and methods for improving sensitivity in cell based assays
US9303285B2 (en) * 2012-01-04 2016-04-05 Biomadison, Inc. Methods and compounds for increasing sensitivity of botulinum assays
US11325954B2 (en) * 2011-06-01 2022-05-10 Biomadison, Inc. Compositions and methods for stability testing of botulinum toxin
CN107475293A (zh) * 2011-06-01 2017-12-15 拜奥麦迪逊公司 非‑fret肉毒梭菌测定法
KR102607322B1 (ko) * 2012-01-04 2023-11-29 바이오메디슨, 인코퍼레이티드 보툴리눔 분석 감도를 증진시키기 위한 방법 및 화합물
US20160289731A1 (en) * 2012-11-21 2016-10-06 Merz Pharma Gmbh & Co, Kgaa Means and methods for determination of botulinum neurotoxin biological activity
WO2014113539A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Bal Ram Singh Botulinum chimera compositions for axonal regenerative therapy during spinal cord injury
GB201312317D0 (en) * 2013-07-09 2013-08-21 Syntaxin Ltd Cationic neurotoxins
EP3270162B2 (en) * 2013-08-09 2023-08-16 BioMadison, Inc. Botulinum toxin assay with improved sensitivity
US20150118701A1 (en) * 2013-10-25 2015-04-30 Biomadison, Inc. Enzyme assay with duplicate fluorophores
AU2015301737B2 (en) * 2014-08-12 2021-01-28 Biomadison, Inc. Botulinum neurotoxins with modified light chain specifity and methods for producing same
EP3230457B1 (en) 2014-12-09 2021-06-30 New York University Clostridial neurotoxin fusion proteins, propeptide fusions, their expression, and use
US20180074044A1 (en) * 2016-05-16 2018-03-15 Biomadison, Inc. Assay with synaptobrevin based moiety
ES2930237T3 (es) * 2017-07-06 2022-12-09 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Neurotoxinas botulínicas recombinantes nuevas con mayor duración de efectos

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