KR20170072226A - 벤질히드록시드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

벤질히드록시드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 벤질히드록시드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조법 및 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

벤질히드록시드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {BENZYLHYDROXYDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 벤질히드록시드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 1의 직접적인 안전한 억제제 및 저산소 스트레스 하의 저산소증 유도성 인자 (HIF-1) 안정화의 간접 억제제이다.
NADH로도 불리는 미토콘드리아 복합체 I: 유비퀴논 옥시도리덕타제는 호흡 사슬의 주요 구성요소이다. 미토콘드리아 복합체 1은 세포 과정을 지원하는 에너지의 기원에서 ATP 합성에 커플링된 막 전위의 형성에 기여한다. 게놈 및 미토콘드리아 DNA 둘 다에 의해 코딩된 45개 서브유닛으로 구성된, 복합체 1은 모든 포유동물 세포의 내부 미토콘드리아 막에 존재하고, 크렙스 회로에서 발생된 NADH의 주요 소비자 및 세포 내 NADH/NAD+ 항상성의 조절제이다.
그의 기능으로 인해, 복합체 1은 특정한 스트레스 하에 세포 증식, 성장 및 적응을 지원하는 경로에 수반된 많은 상이한 세포 대사물 (예를 들어, AMP/ATP 및 NADH/NAD+ 비, 알파 케토글루타레이트, 숙시네이트 및 산소)의 간접 조정을 담당한다.
산화성 스트레스 하에, 미토콘드리아 복합체 1은 아폽토시스의 유도에 대한 미토콘드리아 호흡 사슬에서의 라디칼 산소 종 (ROS) 생산의 주요 공급원으로서 참여한다 (Li et al., 2003).
알파 케토글루타레이트, 숙시네이트 및 산소 농도의 간접 조정을 통해, 미토콘드리아 복합체 1은 또한 프롤릴 히드록실라제 활성 (PHD)의 조절에 참여하며, 이는 정상산소상태 하에 저산소증 유도성 인자 (HIF)의 분해로 이어진다. TCA (숙시네이트 데히드로게나제, 푸마레이트 히드라타제)의 일부 효소의 저산소증 또는 기능장애 하에, PHD는 억제되고, HIF-1a 안정화되고, 핵에 전위된다. HIF1a는 전사 인자로서 작용하며, 이는 암 진행, 혈관신생, 세포 생존, 글루코스 대사 및 침습의 많은 측면에 수반된 표적 유전자의 상향조절로 이어진다. 70종 초과의 추정 HIF-1 표적 유전자가 현재 확인된 바 있다 (S.S. Hong & al., 2004).
1920년대에, 오토 바르부르크(Otto Warburg)는 종양 세포 1차 세포와 비교하여 특정한 대사를 제공한다는 것을 증명하였다: 정상산소 상태 (호기성 당분해) 하에 세포 글루코스 결합력 (바르부르크 효과)의 증가. 몇년 이후, 대사 탈조절은 최종적으로 암의 신생 특징으로 정의된 바 있다 (Hanahan et al. (2011) Cell, 144). 그리고 이러한 관찰은 공격성 종양이 그의 글루코스 결합력 (FDG Pet스캔) 덕분에 요즘에 통상적으로 진단되는 클리닉에 보다 더 전달된 바 있다. 스트레스 하의 대사 적응을 이해하고 표적 특이적 종양 세포 대사에 대한 전략을 개발하는 것은 지금 커뮤니티에 대한 증거인 것으로 보인다.
많은 암은 종양 공격성 및 불량한 예후와 상관관계가 있는 당분해 이동 (바르부르크 효과)을 증명한다. 이는 예를 들어 교모세포종 또는 삼중 음성 유방암, 전이성 두경부암 또는 전이성 흑색종 중 대부분의 경우이다. 다른 한편으로는, 일부 종양은 성장하기 위해 산화성 인산화 대사 (OXPHOS, 미토콘드리아)에 의존한다. 성장하기 위해 피루베이트, 글루타민 또는 지질에 의존하는 종양은 ATP 생성, 산화환원 항상성 및 아미노산 공급을 지원하기 위해 OXPHOS 대사에 의존할 수 있다. 예를 들어, 호르몬-의존성 유방 종양, 일부 폐 종양, 간암종, 위장 종양, 과다발현 c-Myc 종양 예컨대 일부 림프종은 OXPHOS 의존 종양으로 간주된다. 게다가, 새로운 증거는 당분해 대사를 지원하는 경로를 표적화하는 일부 "표적화 요법" 후에 발생하는 치료 저항성이 종양 OXPHOS 의존성으로의 종양 대사의 이동에 의해 도달될 수 있다. 특정한 혁신적 생검 호흡 검정, 또는 예를 들어 18F-글루타민 또는 11C-아세테이트로서의 PET-스캔 바이오마커의 특정한 개발을 통해 이들 종양 유형을 진단하기 위한 일부 새로운 방법을 확인하기 위한 연구가 수행된다.
OXPHOS 종양 대사를 지원하는데 있어서의 그의 주요 역할을 넘어, 복합체 1은 저산소 상태 하에 HIF1 안정화에 의해 촉발된 공격성 패턴의 확립을 향한 종양의 개발에 참여한다. 미토콘드리아 기능 활성의 조정이 HIF1 안정화의 조정으로 이어진다는 것이 오늘날 명백하다: 복합체 2 (숙시네이트 데히드로게나제) 억제가 저산소증 하에 증가된 HIF-1a 안정화로 이어지더라도 복합체 1의 억제는 정상산소상태 하에 HIF-1a 안정화를 감소시킨다 (SDH 또는 FH 돌연변이는 HIF 안정화를 통해 암 발생으로 이어진다). 세포내 pH의 조절, 종양 침입성 및 전이에 연루된, 대사를 혐기성 당분해로 이동시키는 것을 담당하는 다수의 효소 (Wenger, R. H., 2000)는 직접적으로 HIF-1a에 의해 제어된다. 그리고 진단상 종양 생검에서의 증가된 HIF-1a 수준은 방광, 뇌, 유방, 결장, 자궁경부, 자궁내막, 두경부, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 직장 및 위의 암에서의 사망률의 증가된 위험과 연관된다. 게다가, HIF-1a 발현을 증가시키는 실험적 조작은 증가된 종양 성장을 유발하고, 반면에 HIF 활성의 손실은 감소된 종양 성장을 유발한다 (Semenza, G.L., 2010). 동일한 방식으로, HIF-1a 부재 종양은 감소된 성장 및 감소된 폐 전이를 나타낸다 (Liao D., et al., 2007). HIF1a 탈안정화를 통한 OXPHOS 의존성 성장, 대사 적응 및 종양 혈관화를 방지하는 것 및 특이적이고 안전한 미토콘드리아 복합체 1 억제제로 아폽토시스를 유발하는 것은 결과적으로 이들 종양을 다루기 위한 새로운 방식인 것으로 보인다.
본 발명은 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 적어도 1개의 헤테로 원자는 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되고, A는 비치환되거나 1개 이상의 (C1-C4)알킬 기로 치환되고, 각각의 (C1-C4) 알킬 기는 비치환되거나 헤테로시클릴 기로 치환되고,
각각의 R1, R2, R1' 및 R2'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4 알킬) 기를 나타내고,
각각의 R3, R4, R5, R3', R4' 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, -O-플루오로메틸 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 R3, R4 및 R5로부터의 적어도 1개는 (C1-C4)알콕시 기를 나타내고, R3', R4' 및 R5'로부터의 적어도 1개는 (C1-C4)알콕시 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
부분입체이성질체는 개별 이성질체로, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 라세미체는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 키랄 상에 대한 크로마토그래피에 의해 2종의 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조될 수 있더라도, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제 또는 단리시키기 위해 유용한 다른 산의 염이 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 특정 용어는 하기 정의를 갖는다:
할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘;
알킬 기: 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기. 예는 기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함함;
플루오로알킬 기: 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 치환된 것인 알킬 기;
알콕시 기: 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 것인 -O-알킬 라디칼;
헤테로아릴 기: 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유하는 시클릭 방향족 기. 헤테로아릴 기의 예는 옥사졸릴, 티아졸, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 인돌릴 기를 포함함;
헤테로시클릴 기: 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유하는 포화 시클릭 기. 헤테로시클릴 기의 예는 모르폴린 기를 포함함.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제1 군은 A는 산소 원자를 포함한 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에, 화합물의 제2 군은 A는 옥사졸릴, 티아졸, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 이미다졸릴 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 군의 화합물은 A는 비치환된 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 군의 화합물은 A는 1개 이상의 메틸 기로 치환된 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 군의 화합물은 각각의 R1, R2, R1' 및 R2'는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제6 군의 화합물은 R3, R4 및 R5로부터의 적어도 2개는 -OCH3을 나타내고, R3', R4' 및 R5'로부터의 적어도 2개는 -OCH3을 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
특히, 화합물 중에 제6 군의 화합물 중에서, R3, R4 및 R5로부터의 2개는 -OCH3을 나타내고, R3', R4' 및 R5'로부터의 2개는 -OCH3을 나타내는 것인 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제7 군의 화합물은 R3, R4, R5, R3', R4' 및 R5' 중 적어도 1개는 -OCHF2를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 제8 군의 화합물은 R1=R1', R2=R2', R3=R3', R4=R4' 및 R5=R5'인 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물이 언급될 수 있다:
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-4-메틸-옥사졸-5-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1-메틸-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
2-[4-[2-[4-[2-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1-메틸-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-2-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-3-티에닐]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-3-티에닐]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1-메틸-에톡시]페닐]-1,2,4-티아디아졸-3-일]페녹시]프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1,2,4-티아디아졸-3-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1,2,4-티아디아졸-3-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1,2,4-티아디아졸-3-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1-메틸-에톡시]페닐]옥사졸-5-일]페녹시]프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1H-이미다졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1H-이미다졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1-메틸-이미다졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1-메틸-이미다졸-4-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1-(2-모르폴리노에틸)이미다졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1-(2-모르폴리노에틸)이미다졸-4-일]페녹시]에탄올 히드로클로라이드;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-4-메틸-옥사졸-5-일]페녹시]에탄올;
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페녹시]에탄올;
1-[3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]에탄올; 및
1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]에탄올.
본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물은 치환기 A의 성질에 따라, 하기 과정에 의해 제조될 수 있다.
하기 텍스트에서, 보호기 Pg는 한편으로는 합성 동안 반응성 관능기 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호하는 것이 가능하게 하고 다른 한편으로는 합성의 종료 시 반응성 관능기가 무손상으로 복원되도록 하는 기이다. 보호기 및 또한 보호 및 탈보호의 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 4° Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제공되어 있다.
이미다졸과 상이한 치환기 A를 갖고 R1=R1', R2=R2', R3=R3', R4=R4' 및 R5=R5'인 화합물에 적합한 반응식 1
Figure pct00002
제1 합성 경로는 단일 또는 이중보호된 디페놀 1로부터 시작하며, 이를 보호기에 따라 전형적이고 널리 공지된 방법을 사용하여 디페놀 2에서 탈보호한다 (Pg는 예를 들어 메틸, Bn, 아세틸, TBPS 또는 H일 수 있음). 디페놀 2는 상응하는 브로모 케톤 3으로 디알킬화된다. 화학식 II의 생성된 디케톤은 적절한 환원제를 사용하여 환원될 수 있다. 이러한 점에서 2종의 방법은 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있다:
- 화학식 II의 디케톤의 거울상이성질체선택적 환원은 적절한 키랄 촉매 4a, 4b를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 방법은 문헌 방법 (J. Org. Chem. 2009, 74, 4195-4202)에 의해 영감받지만 화학식 II의 디케톤의 이중 환원은 화학식 I의 키랄 화합물을 수득하기 위해 수행된다. 하기 예에 기재된 모든 거울상이성질체선택적 환원은 2종의 이성질체 스피로보란 4a 및 4b 중 1종을 키랄 환원성 촉매로서 사용하여 수행되었다. 그의 합성은 문헌에 이미 기재된 프로토콜을 사용하여 수행되었다.
Figure pct00003
- 화학식 II의 디케톤의 라세미 환원은 화학식 I의 라세미 화합물을 수득하기 위해 NaBH4를 사용하여 수행될 수 있다.
이미다졸과 상이한 치환기 A를 갖는 화합물에 적합한 반응식 2
분자의 각 측에 상이한 치환을 갖는 유도체를 수득할 수 있도록 하기 위해, 본 발명자들은 페놀의 순차적 치환 및 비대칭 탄소의 생성을 가능하게 하는 2종의 상이한 경로를 확인한 바 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
모노 아세테이트 보호된 페놀 5로부터 시작하여, 반응식 2의 제1 단계는 염기성 조건 (예: K2CO3) 하에서의 상응하는 브로모케톤 2로의 알킬화이다. 이어서, 이러한 케톤 6은 이전에 기재된 환원제 (반응식 1의 4a 또는 4b)를 사용하는 비대칭 환원 단계에 적용되고, 또한 동일한 단계에서 비보호된다. 이어서, 생성된 페놀 7은 염기성 조건 (예: K2CO3) 하에 상응하는 브로모케톤 2'로 알킬화되고, 이는 화학식 III의 화합물로 이어지고, 이어서 반응식 1에 기재된 최종 환원 단계와 동일한 또 다른 환원 단계는 화학식 I의 최종 화합물을 수득하기 위해 수행된다.
이미다졸 A 치환기를 갖는 화합물에 적합한 반응식 3
A = 2,4-디아릴이미다졸인 화합물은 이미다졸 고리의 반응성을 고려하는 특정한 경로로 제조된다.
Figure pct00006
상업적으로 입수가능한 아미딘 8은 화합물 10을 수득하기 위해 염기성 조건 (K2CO3) 하에 상업적으로 입수가능한 브로모케톤 9로 고리화된다. 디페놀 11에서의 화합물 10의 탈보호는 BBr3 조건을 사용하여 수행된다. 이어서, 디페놀 11은 실릴 보호기로 보호되고 (화합물 12) 이미다졸 고리는 Boc 기로 보호된다 (화합물 13). 실릴 기의 탈보호 및 디페놀 14의 알킬화는 화학식 II의 디케톤을 제공하고, 이는 화학식 I의 화합물로 환원되거나 또는 알킬화된 다음, 화학식 I의 최종 화합물을 얻기 위해 수행되는 반응식 1에 기재된 최종 환원 단계와 동일한 조건을 사용하여 환원될 수 있다
헤테로사이클 디페놀 화합물의 합성
2,4-디아릴옥사졸 및 2,4-디아릴티아졸 고리 합성
Figure pct00007
상업적으로 입수가능한 치환된 아미드 또는 티오아민 16은 옥사졸에서 고리화하기 위해 적절한 조건에서 브로모케톤 17과 반응이 일어나거나 티아졸 유도체 18 및 그 화합물은 직접적으로 화학식 I의 최종 화합물의 일반적 합성의 출발 물질로서 이용될 수 있다.
2,4-디아릴티오펜 고리 합성
Figure pct00008
상업적으로 입수가능한 디클로로티오펜 19는 AlCl3의 존재 하에 메톡시페닐과 반응되고, 4-아릴 티오펜 20을 제공하며, 이는 스즈키 반응에서 보론산과 반응되어 2,4-디아릴티오펜 21을 수득한다. 이러한 화합물은 반응식 1에서 출발 물질로서 직접 사용될 수 있다.
3,5-디아릴옥사디아졸 고리 합성
Figure pct00009
옥사디아졸 화합물 23은 히드록실아민의 존재 하에 시아노 유도체 22의 이량체화 반응을 사용하여 제조되고, 이러한 화합물은 반응식 1에서 출발 물질로서 직접 사용될 수 있다.
2,5-디아릴옥사졸 고리 합성
Figure pct00010
화합물 26은 CuI의 존재 하에 화합물 24와 브로모 아니솔 25와의 팔라듐 커플링 반응에 의해 수득되고, 이러한 화합물은 반응식 1에서 출발 물질로서 직접 사용될 수 있다.
반응식 1-3에서, 출발 화합물 및 반응물은, 이들이 제조되는 방식이 기재되지 않은 경우에, 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 달리 그 내에 기재되거나 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명은 또한 화학식 II 및 III의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물에 대한 합성 중간체로서 유용하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 단지 예시한다. 예시된 화합물의 번호는 이하 표에 주어진 것들과 일치하며, 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 예시한다.
하기 약어 및 실험식이 사용된다:
AcOEt 에틸 아세테이트
Boc tert-부틸옥시카르보닐
CuI 아이오딘화구리
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EtSNa 소듐 에틸 술피드
EtOH 에탄올
HCl 염화수소
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법
MeOH 메탄올
NaCl 염화나트륨
NaBH4 수소화붕소나트륨
Na2SO4 황산나트륨
TBDPSiCl tert-부틸디페닐실릴 클로라이드
TBPS 트리스(비페닐-4-일)실릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로피라닐
℃ 섭씨 온도
RT 실온
Rt 체류 시간
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
ppm 백만분율
화합물을 분리하는 것이 가능한 키랄 HPLC 방법은 반응식 1에 기재된 라세미 환원에 따라 수득된 이성질체의 혼합물을 사용하여 확인되었고, 이어서, 모든 기재된 화합물의 키랄 UV 순도를 결정하는데 사용되었다.
하기 본원에 기재된 실시예에서 하기 분석 방법이 사용되었다:
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H NMR)은 DMSO-d6 또는 DCCl3에서 브루커(Bruker) 분광계 (250, 400 및 500 MHz) 상에 기록되었다. 화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 표현되었다. 하기 약어가 스펙트럼을 해석하기 위해 사용된다: s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, quint: 오중선, sext: 육중선, m: 다중선, dd: 이중선의 이중선, br: 넓은 피크.
사용된 상이한 LCUVMS 방법이 하기 상술되었다.
방법 1:
UPLC 220nm
칼럼 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18 (2.1x50mm) 1.7μm
용리액 A=H2O+0.02%HCOOH.
용리액 B=CH3CN+0.02%HCOOH.
T℃: 55℃.
구배 : t0 2% B, t4분 98% B, t4.5분 98% B, t4.6분 2% B, t5.0.분 2% B.
유량=1ml/분
방법 2:
HPLC 1100 극성 모드 UV = 220 nM, 칼럼 다이셀 키랄팩(DAICEL Chiralpak) IB (250 mm x 4.6) 5 μm, 100% 메탄올, 유량 1 mL/분, T= 25℃, 주입 10μL, MeOH 0.5 mg/mL
방법 3:
HPLC 1100 극성 모드 UV = 210 nM, 칼럼 다이셀 키랄팩 IC (250 mm x 4.6) 5 μm, 100% 아세토니트릴, 유량 1 mL/분, T= 25℃, 주입 10μL, MeOH 0.5 mg/mL
방법 4:
HPLC 애질런트 1100 UV = 210 nM, 칼럼 다이셀 키랄팩 OD-H (100 mm x 4.6) 5 μm, 100% MeOH, 유량 0.8 mL/분, T= 25℃, 주입 2μL, MeOH 0.5 mg/mL
방법 5:
기기 : 워터스(Waters) HPLC: 얼라이언스(Alliance) 2695, UV: PDA 996, MS: ZQ (단순 쿼드) ZQ2
소프트웨어: 매스링스(Masslynx), 오픈링스(OpenLynx)
LC 조건:
칼럼: 루나 C18 (2)-HST 페노메넥스(Phenomenex) (30 x 2 mm) 2.5μm
칼럼 온도: 50℃
용리액 A: H2O + 0.05% TFA (v/v)
용리액 B: CH3CN + 0.035% TFA (v/v)
구배: t0 0% B, t2.5분 100% B, t3.5분 100% B, t3.6분 0% B, t5분 0% B
유량: 1ml/분
스플릿: MS 공급원에 대해 1/3
주입: 2μl
UV 검출: 추출 220nm
MS 조건:
이온화 모드: 양성 전기분무 ES+
모세관 장력: 3.5kV
콘 장력: 30V
탈용매화 온도: 300℃
공급원 온도: 130℃
방법 6:
기기: 워터스 UPLC: 액퀴티, UV: 액퀴티 PDA, MS: SQD (단순 쿼드) SQW
소프트웨어: 매스링스, 오픈링스
LC 조건:
칼럼: BEH C18 워터스 (50 x 2.1 mm) 1.7μm
칼럼 온도: 55℃
용리액 A: H2O + 0.05% TFA (v/v)
용리액 B: CH3CN+0.035% TFA(v/v)
구배: t0 2% B, t2.4분 98% B, t3.0분 98% B, t3.03분 2% B, t3.5분 2% B
유량: 0.8ml/분
주입: 0.3μl
UV 검출: 추출 220nm
MS 조건:
이온화 모드: 양성 전기분무 ES+
모세관 장력: 3kV
콘 장력: 30V
탈용매화 온도: 500℃
공급원 온도: 150℃
반응식 1에 따라 제조된 실시예
실시예 1: 2,4-비스-(4-히드록시페닐)-티아졸의 합성
2,4-비스-(4-메톡시페닐)-티아졸 1 (1 당량, 5 g, 16.81 mmol)을 DMF 50 mL 중에 용해시킨 다음, EtSNa (6 당량, 8.49 g, 100.88 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 120℃로 12시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시켰다. AcOEt 200 mL를 첨가하고, 수득된 현탁액을 여과하였다. 고체를 AcOEt 200 mL 및 HCl의 1M 용액 200 mL와 함께 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 현탁액을 여과하고, 고체를 감압 하에 건조시켜 2,4-비스-(4-히드록시페닐)-티아졸 3.5 g (77% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (br. s, 2 H) 7.84 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
LCMS (방법 3): 100% (210 nM에서의 순도) Rt = 5분
실시예 2: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에타논 II-1의 합성
실시예 1에서 수득된 디페놀 (1당량, 500 mg, 1.86 mmol)을 실온에서 DMF 10 mL 중에 용해시키고, K2CO3 (6 당량, 1.54 g, 11.16 mmol) 및 2-브로모-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (1.16 g, 4.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용액을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 고체를 DCM 중에 용해시키고, Na2CO3의 포화 용액에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/AcOEt 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여, 증발 후에, II-1 228 mg (20% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.67 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 7.58 (br. s., 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.3 Hz, 4 H) 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 5.27 (s, 2 H) 3.97 (s, 6 H) 3.95 (s, 6 H)
LCMS (방법 1): 91.4% (220 nM에서의 순도) Rt = 2.64분 m/z= 626.1
실시예 3: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (이성질체 2) 화합물 I-23의 합성
보란 촉매 4a (33.3 mg, 0.1 mmol)를 THF 1 mL 중에 용해시킨 다음, BH3/Me2S의 2 M 용액 0.34 ml (0.69 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF 1.5 mL 중 실시예 2에서 수득된 디케톤 II-1 (0.215 g, 0.34 mmol)의 현탁액을 질소 하에 -20℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 메탄올 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. AcOEt 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 물 중 HCl의 1M 용액 (2x20 ml), 물 30 mL 및 NaCl (포화 용액) 30 mL로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/시클로헥산 15/85에서 1/1)에 의해 정제하여, 증발 후에, 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (화합물 I-23)을 수득하였다.
수율: 301 mg, 75%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.98 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 5.59 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 4.89 (quin, J=4.9 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.77 (s, 6 H) 3.74 (s, 6 H)
키랄 크로마토그래피 (방법 3): 98.9% (210 nM에서의 순도) Rt = 10.1분.
실시예 4: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (이성질체 1) 화합물 I-24의 합성
이 화합물은 화합물 I-23에 대한 실시예 3에 시재된 방법을 사용하지만 키랄 촉매 작용제로서 4a 대신에 4b를 사용하여 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.98 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 5.59 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 4.89 (quin, J=4.9 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.77 (s, 6 H) 3.74 (s, 6 H)
키랄 크로마토그래피 (방법 3): 81.2% (210 nM에서의 순도) Rt = 13.6분
실시예 5: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (이성질체 1, 2, 3 및 4) 화합물 I-69의 합성
NaBH4 (0.241 mg, 10 당량) 중 디케톤 II-1 (0.4 mg, 1 당량)의 현탁액에 MeOH 13 mL를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 3일 후, 5 당량의 NaBH4를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 1N 10 ml를 첨가하고, MeOH를 증발시키고, DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하였다. 분리한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/시클로헥산 15/85에서 1/1)에 의해 정제하여, 증발 후에, 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (화합물 I-69)을 수득하였다.
수율: 301 mg, 75%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (5 H) 6.91 - 7.10 (15 H) 5.56 (2 H) 4.89 (2 H) 4.06 (4 H) 3.77 (s, 6 H) 3.74 (s, 6 H)
키랄 크로마토그래피 (방법 3):
이성질체 1: 25.8% (210 nM에서의 순도) Rt = 10.3분.
이성질체 2: 24.5% (210 nM에서의 순도) Rt = 11.5분.
이성질체 3: 25.1% (210 nM에서의 순도) Rt = 11.8분.
이성질체 4: 24.6% (210 nM에서의 순도) Rt = 13.6분.
반응식 2에 따라 제조된 실시예
실시예 6: 아세트산 4-[2-(4-히드록시-페닐)-티아졸-4-일]-페닐 에스테르의 합성
4- 히드록시티오벤즈아미드 (1 당량, 6.46 mmol) 1.66 g 및 아세트산 4-(2-브로모-아세틸)-페닐 에스테르 (1 당량, 6.46 mmol) 0.99 g을 CH3CN 25 mL 중에 용해시키고, 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 2시간 기간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과하고, 최소량의 EtOH로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 아세트산 4-[2-(4-히드록시-페닐)-티아졸-4-일]-페닐 에스테르 1.99 g을 수득하였다 (99% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (br. s, 1 H) 8.06 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H)
LCUV-MS: 99% (220 nM에서의 순도) Rt = 2.24분 m/z = 312 (방법 5)
실시예 7: 아세트산 4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-티아졸-4-일)-페닐 에스테르의 합성
실시예 6에서 수득된 페놀 (1당량, 1 g, 3.21 mmol)을 실온에서 DMF 16 mL 중에 용해시키고, K2CO3 (4 당량, 1.77 g, 12.85 mmol) 및 2-브로모-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (1.5 당량, 1.25 g, 4.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용액을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 고체를 DCM 중에 용해시키고, Na2CO3의 포화 용액에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/AcOEt 1/0에서 96/4)에 의해 정제하여, 증발 후에, 아세트산 4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-티아졸-4-일)-페닐 에스테르 736 mg (47% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.76 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 5.65 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H)
LCUV-MS: 99% (220 nm에서의 순도) Rt = 2.56분 m/z = 489.9 (방법 5)
실시예 8: 4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-4-일)-페놀 (이성질체 2)의 합성
THF 중 BH3-Me2S 2M (4 당량, 3.72 mmol) 1.86 mL 및 보로네이트 4a (0.5 당량, 0.464 mmol) 150.2 mg을 함께 실온에서 N2 하에 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 현탁액 중 실시예 7에서 수득된 케톤 (1 당량, 455 mg, 0.929 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 20 mL에 붓고, 혼합물을 증발 건조시켰다. DCM 30 mL를 첨가하고, 이 유기 층을 HCl 1N (20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, DCM 10 mL로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 1/0에서 97/3)에 의해 정제하여, 증발 후에, 4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-4-일)-페놀 362.8 mg (87% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.61 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 5.59 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 4.90 (q, J=5.4 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H)
키랄 크로마토그래피 (방법 4): 93,5% (210 nM에서의 순도) Rt = 3.9분.
실시예 9: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-4-일)-페녹시]-에타논 (이성질체 2)의 합성
실시예 8에서 수득된 페놀 (1 당량, 360 mg, 0.8 mmol)을 실온에서 DMF 10 mL 중에 용해시키고, K2CO3 (4 당량, 442.7 mg, 3.2 mmol) 및 2-브로모-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (1.5 당량, 327.6 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용액을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 고체를 DCM 중에 용해시키고, Na2CO3의 포화 용액에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 증발 후에, 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-4-일)-페녹시]-에타논 (화학식 III의 화합물, 99% 수율) 500 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 - 7.98 (m, 5 H) 7.75 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=13.1, 8.7 Hz, 5 H) 6.98 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.56 - 5.60 (m, 3 H) 4.90 (q, J=5.4 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H)
LCUV-MS: 88% (220 nm에서의 순도) Rt = 2.59분 m/z = 628 (방법 5)
키랄 크로마토그래피 (방법 3): 94% (210 nm에서의 순도) Rt = 8.9분.
실시예 10: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (이성질체 3) 화합물 I-61의 합성
이 화합물은 이전에 기재된 비대칭 환원의 일반적 방법을 사용하여 수득하였다. 60% 수율.
THF 중 BH3-Me2S 2M (6 당량, 0.956 mmol) 0.478 mL 및 보로네이트 4a (0.9 당량, 0.143 mmol) 46.34 mg을 함께 실온에서 N2 하에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, THF 중 실시예 9에서 수득된 화학식 III의 케톤 (1 당량, 100 mg, 0.159 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 15 mL에 붓고, 혼합물을 증발 건조시켰다. DCM 30 mL를 첨가하고, 이 유기 층을 HCl 1N (20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, DCM 10 mL로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 1/0에서 97/3)에 의해 정제하여, 증발 후에, 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (화합물 I-61) 59.9 mg (60% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.98 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 5.59 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 4.89 (quin, J=5.0 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.77 (s, 6 H) 3.75 (s, 6 H)
LCUV-MS: 98% (220 nm에서의 순도) Rt = 2.39분 m/z = 630 (방법 1)
키랄 크로마토그래피 (방법 2): 88.2% (210 nm에서의 순도) Rt = 22.7분.
실시예 11: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-티아졸-2-일)-페녹시]-에탄올 (이성질체 3) I-62의 합성
동일한 절차 (제2 합성 경로: 반응식 2)를 실시예 10에서와 같이 수행하나 다른 거울상이성질체 (이성질체 3) 화합물 I-62를 수득하기 위해 거울상선택적 환원을 4a 대신에 보로네이트 4b를 사용하여 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 4 H) 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.98 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 5.59 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 4.89 (quin, J=5.0 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.77 (s, 6 H) 3.75 (s, 6 H)
LCUV-MS: 99.4% (220 nm에서의 순도) RT = 2.39분 m/z = 630 (방법 1)
키랄 크로마토그래피 (방법 2): 81.5% (220 nm에서의 순도) Rt = 21분.
반응식 3에 따라 제조된 실시예
실시예 12: 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸 10의 합성
아세토니트릴 200 mL 중 상업적으로 입수가능한 4-메톡시티오벤즈아미드 8 (1 당량, 9.1 g, 60.59 mmol)의 현탁액에 0℃에서 K2CO3 (3 당량, 181.78 mmol) 25 g 및 브로모-1-(4-메톡시페닐)-에타논 9 (0.9 당량, 54.53 mmol) 12.49 g을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가온하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로 세척한 다음, 물로 연화처리하고, 여과하여 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸 (74% 수율) 12.6 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br. s., 0.7 H) 12.22 (br. s, 0.3 H) 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1.4 H) 7.68 (br. s, 0.6 H) 7.56 (s, 0.7 H) 7.28 (br. s., 0.3 H) 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) (2종의 호변이성질체의 형태 70/30)
LCUV-MS: Rt = 1.64분 m/z = 281 (방법 5)
실시예 13: 2,4-비스-(4-히드록시-페닐)-1H-이미다졸 11의 합성
-70℃에서 DCM (90 mL) 중 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸 (1 당량, 1 g, 3.57 mmol)의 현탁액에 BBr3 (3 당량, 10.7 mmol) 10.7 mL를 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 물을 첨가하였다 (100 mL). 실온에서, 에틸 아세테이트 및 NaHCO3의 포화 용액을 첨가한 다음, 단리된 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 압력 하에 농축시켰다. 2,4-비스-(4-히드록시-페닐)-1H-이미다졸 0.8 g을 수득하였다 (89% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (br. s., 0.7 H) 12.07 (br. s., 0.3 H) 9.61 (br. s., 0.7 H) 9.47 (br. s., 0.3 H) 9.26 (br. s., 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 0.6 H) 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1.4 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1.4 H) 7.51 - 7.58 (m, 0.6 H) 7.43 (s, 0.7 H) 7.17 (br. s., 0.3 H) 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=8.3 Hz, 2 H) (2종의 호변이성질체의 형태 70/30)
LCUV-MS: Rt = 1.4분 m/z = 253 (방법 5)
실시예 14: 2,4-비스-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-1H-이미다졸 12의 합성
DCM 중 2,4-비스-(4-히드록시-페닐)-1H-이미다졸 (1 당량, 1 g, 3.96 mmol)의 현탁액에 이미다졸 (3 당량, 11.89 mmol) 0.809 g 및 TBDPSiCl (2.5 당량, 9.91 mmol) 2.63 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 NaHCO3의 포화 용액, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 압력 하에 농축시켰다. 고체를 MeOH로 연화처리하고, 여과하고, 고체를 MeOH로 세척한 다음, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 2,4-비스-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-1H-이미다졸 1.86 g을 수득하였다 (64% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (s, 0.7 H) 12.11 (s, 0.3 H) 7.66 - 7.72 (m, 10 H) 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.41 - 7.52 (m, 13 H) 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 1.06 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) (2종의 호변이성질체의 형태 70/30)
LCUV-MS: Rt = 2.91분 m/z = 729 (방법 5)
실시예 15: 2,4-비스-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 13의 합성
아세토니트릴 25 mL 중 2,4-비스-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-1H-이미다졸 (1당량, 1.3 g, 1.82 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.1 당량, 280 μL, 2 mmol), (Boc)2O (2 당량, 0.82 g, 3.64 mmol) 및 DMAP (0.2 당량, 44.5 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 2,4-비스-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 41% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 8 H) 7.61 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.40 - 7.53 (m, 12 H) 7.34 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 1.30 (s, 9 H) 1.06 (s, 9 H) 1.05 (s, 9 H)
LCUV-MS: Rt = 2.66분 m/z = 829 (방법 6)
실시예 16: 2,4-비스-(4-히드록시-페닐)-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 14의 합성
실시예 15에서 수득된 2,4-비스-[4-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-페닐]-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 당량, 1.09 g, 1.31 mmol)를 0℃에서 THF 20 mL 중에 용해시킨 다음, TBAF (2 당량, 2.63 mmol) 2.63 mL을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 NaHCO3의 포화 용액을 첨가한 다음, 단리된 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 압력 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH 98/2에서 90/10)에 의해 정제하여, 증발 후에, 72% 수율을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (br. s., 1 H) 9.47 (br. s., 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 1.41 (s, 9 H)
LCUV-MS: Rt = 1.85분 m/z = 353 (방법 5)
실시예 17: 2,4-비스-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 15의 합성
실시예 16에서 수득된 디페놀 (1당량, 450 mg, 1.28 mmol)을 실온에서 DMF 10 mL 중에 용해시키고, K2CO3 (6 당량, 1.06 g, 7.66 mmol) 및 2-브로모-1-(3,4-디메톡시-페닐)-에타논 (4 당량, 1.32 g, 5.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용액을 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 고체를 DCM 중에 용해시키고, Na2CO3의 포화 용액에 이어서 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/AcOEt 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여, 증발 후에, 2,4-비스-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸을 66% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.74 - 7.77 (m, 1 H) 7.72 - 7.74 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 4 H) 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 5.55 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 1.41 (s, 9 H)
LCUV-MS: Rt = 2.46분 m/z = 709 (방법 5)
실시예 18: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-1H-이미다졸-2- 일)-페녹시]-에타논의 합성
Boc 보호된 디케톤 15 (1당량, 0.55 g, 0.78 mmol)를 DCM 2 mL 중에 용해시킨 다음, 디옥산 (20 당량, 15.52 mmol) 3.88 mL 중 HCl 4N의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 에틸 아세테이트 및 NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-에타논 (화학식 II의 화합물)을 79% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.64 (br. s, 2 H) 8.15 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.74 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=1.9 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 5.72 (s, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 3.88 (s, 6 H) 3.85 (s, 6 H)
LCUV-MS: Rt = 1.97분 m/z = 609 (방법 5)
실시예 19: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-1H-이미다졸-4-일)-페녹시]-에탄올 (이성질체 1, 2, 3 및 4) 화합물 I-53의 합성
MeOH 중 실시예 18에서 수득된 디케톤 (1 당량, 0.15 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 12 mL NaBH4 (10 당량, 0.093 mg, 2.46 mmol)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 이어서, HCl 1N 5 ml를 첨가하고, MeOH를 증발시키고, DCM 15 mL를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하였다. 분리한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 1/0에서 95/5)에 의해 정제하여, 증발 후에, 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-1H-이미다졸-4-일)-페녹시]-에탄올 (화합물 I-53) 54 mg을 수득하였다.
수율: 36%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (2종의 호변이성질체 형태) δ ppm 12.34 (s, 0.75H) 12.23 (s, 0.25H) 7.94 (d, J=8.8 Hz, 0.5 H) 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1.5 H) 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1.5 H) 7.66 (d, J=8.7 Hz, 0.5 H) 7.55 (s, 0.75 H) 7.28 (s, 0.25 H) 7.08 - 7.05 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 6.91 - 6.95 (m, 4 H) 5.56 (d, J=4.7 Hz, 1.5H) 5.53 (d, J=4.7 Hz, 0.5 H) 4.88 (quin, J=5.4 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.01 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.77 (s, 6 H) 3.75 (s, 6 H)
LCUV-MS: 95.6% 순도 at 210 Rt = 1.42분 m/z = 613 (방법 2)
키랄 크로마토그래피 (방법 2):
이성질체 1: 23.7% (210 nM에서의 순도) Rt = 11.5분.
이성질체 2+3: 49.6% (210 nM에서의 순도) Rt = 13.6분.
이성질체 4: 26.7% (210 nM에서의 순도) Rt = 16.1분.
실시예 20: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-에타논의 합성
DMF 중 가용화된 실시예 18에서 수득된 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-1H-이미다졸-2- 일)-페녹시]-에타논 (1 당량)의 용액에 실온에서 4 당량의 K2CO3을 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 적절한 할로게노알킬 유도체 (3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50-100℃로 2시간 동안 가온하고, 실온으로 16시간 동안 냉각시킨 다음, 50-100℃에서 4시간 동안 가온하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 추출하고, 진공 압력 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH 100/0에서 95/5)에 의해 정제하여, 증발 후에, 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-에타논 (화학식 II의 화합물)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 5.60 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H)
LCUV-MS: 99.3% (220 nm에서 UV 순도) Rt = 1.45분 m/z = 627 (방법 1)
실시예 21: 1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]-페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-에탄올 화합물 I-58의 합성
1-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-2-옥소-에톡시]-페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-에타논으로부터 출발하여 I-58을 라세미 혼합물로서 수득하기 위해 경로 1에서 NaBH4를 사용하는 환원 방법을 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 4 H) 6.89 - 7.00 (m, 6 H) 5.57 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 5.52 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 4.82 - 4.92 (m, 2 H) 4.06 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H)
LCUV-MS: 220 nM에서의 99.3% 순도, Rt = 1.45분, m/z = 627 (방법 1)
키랄 크로마토그래피 (방법 2):
이성질체 1: 24.6% (210 nM에서의 순도) Rt = 12.1분.
이성질체 2: 25.3% (210 nM에서의 순도) Rt = 13.3분.
이성질체 3: 24.6% (210 nM에서의 순도) Rt = 15.3분.
이성질체 4: 25.5% (210 nM에서의 순도) Rt = 16.9분.
헤테로사이클의 제조
실시예 22
2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-티아졸의 합성
4-메톡시티오벤즈아미드 (1 당량, 29.9 mmol) 5 g 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-에타논 (1 당량, 29.9 mmol) 6.85 g을 EtOH 40 mL 중에 용해시키고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 2시간 기간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과하고, 최소량의 EtOH로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 화합물 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-티아졸 7.32 g을 수득하였다 (82% 수율).
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H)
LCUV-MS: Rt = 6.57분, m/z = 298, UV (220) 순도 = 97.7% (방법 5)
실시예 23: 3-클로로-4-(4-메톡시-페닐)-티오펜 20의 합성
디클로로티오펜 19 (1 당량, 98.62 mmol) 10.68 mL를 DCM 50 mL 중에 용해시킨 다음, 메톡시벤젠 (3 당량, 295.86 mmol) 32.32 mL를 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. AlCl3 (0.95 당량, 93.69 mmol) 12.49 g을 이 온도에서 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 4시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물/얼음에 붓고, DCM로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 중 NaHCO3의 5% 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/헵탄 0/1에서 3/7)에 의해 정제하여, 증발 후에, 3-클로로-4-(4-메톡시-페닐)-티오펜 8.83 g (40% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H)
LCUV-MS: Rt = 2.64분 m/z = 225 (방법 5)
실시예 24: 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-티오펜 21의 합성
밀봉된 튜브에서 실시예 23에서 수득된 3-클로로-4-(4-메톡시-페닐)-티오펜 (1 당량, 14.84 mmol) 3.33 g을 디옥산 50 mL 중에 용해시킨 다음, 4-메톡시페닐 보론산 (2 당량 4.51 g, 29.68 mmol), H2O (93.5 당량, 1387.7 mmol) 25 mL 및 Cs2CO3 (2 당량, 29.68 mmol) 9.67 g을 실온에서 첨가하였다. Ar 하에 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가온하고, 실온으로 18시간 동안 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, AcOEt, H2O 및 MeOH로 세척하였다. 고체를 진공 압력 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-티오펜 (68% 수율) 3g을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H)
LCUV-MS: Rt = 2.76분 m/z = 297 (방법 5)
실시예 25: 3,5-비스-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸 23의 합성
에틸렌 글리콜 10 mL 중 상업적으로 입수가능한 4-벤질옥시-벤조니트릴 22 (1 당량, 23.9 mmol) 5 g에 밀봉된 튜브에서 Na2CO3 (0.6당량, 14.34 mmol) 1.52 g, 물 (3 당량, 71.69 mmol) 1.29 mL 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.5 당량, 11.95 mmol) 0.83 mg을 첨가하였다. 혼합물을 195℃로 24시간 동안 가온한 다음, 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공 압력 하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 MeOH로 연화처리하고, 여과하고, 진공 압력 하에 40℃에서 건조시켰다. 3,5-비스-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸을 37% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.32 - 7.54 (m, 10 H) 7.28 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 5.21 (s, 2 H)
LCUV-MS: Rt = 3.1분 m/z = 435 (방법 5)
실시예 26: 2,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸 26의 합성
상업적으로 입수가능한 5-4-메톡시페닐)-옥사졸 24 (1 당량, 5,71 mmol) 1 g을 DMF 12 mL 중에 Ar 하에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 1-브로모-4-메톡시페닐 25 (1.2 당량, 6.85 mmol) 1.2 g, K2CO3 (2 당량, 11.42 mmol) 1.58 g, Pd(OAc)2 (0.05 당량, 0.29 mmol) 64.1 mg 및 CuI (1 당량, 5.71 mmol) 1.09 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃로 6시간 동안 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, AcOEt로 세척하였다. 유기 층을 H2O에 이어서 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH 100/0에서 95/5)에 의해 정제하여, 증발 후에, 2,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸 580 mg (36% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.06 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H)
LCUV-MS: Rt = 9.22분 순도 (UV 220 nm) 97% MH+= 282 (방법 1)
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
일반적으로, 화학식 I의 최종 화합물 또는 중간체를 함유하는 반응 혼합물은 후처리되고, 원하는 경우에, 이어서 생성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 과정에 의해 정제된다. 예를 들어, 합성된 화합물은, 예를 들어, 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기반으로 하여 널리 공지된 방법 예컨대 결정화, 크로마토그래피 또는 역상-고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 또는 다른 분리 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 유사하게, 널리 공지된 방법 예컨대 NMR, IR 및 질량 분광측정법 (MS)은 본 발명의 화합물을 특징화하기 위해 사용될 수 있다.
그의 화학 구조 때문에 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 발생하는 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 이용하여 거울상이성질체 순수한 형태로 제조될 수 있거나 또는 키랄 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 예컨대 아미노산에 의한 키랄 고정상 상에서의 크로마토그래피 또는 유도체화, 이와 같이 수득된 부분입체이성질체의 분리, 및 키랄 보조 기의 제거에 의해 순수한 거울상이성질체로 분해될 수 있다.
화합물이 키랄 환원성 촉매를 사용하여 제조되는 경우에 (반응식 1에 기재된 바와 같음), 그의 키랄 배위는 직접 분석 방법을 통해 결정되지 않았음을 유의하여야 한다. 따라서 동일한 화합물의 상이한 이성질체가 수득되었을 경우에, 이들은 "이성질체 1", "이성질체 2"...로 명명되었다. 그러나, 사용된 비대칭 촉매 4a, 4b는 상기 촉매와 동일한 키랄성을 갖는 최종 화합물로 이어진다는 것이 널리 공지되어 있다.
칼럼 "키랄 작용제"는 화학식 II 또는 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물로의 환원 단계 동안 사용된 작용제를 요약한다.
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Figure pct00024
*정제 방법: 2개의 칼럼 키랄팩 IC (300x4.6mm) 20μm를 갖는 LC 정제용 크로마토그래피. 조건: 100% MeOH - 1ml/분 - 210nm - 25℃
**정제 방법: 베르게르(Berger) 정제용 SFC (150 x 21 mm 5μm) UV=210 nm을 갖는 LC 정제용 크로마토그래피. 조건: 2-에틸피리딘 - CO2/메탄올 75% / 25% 70 ml/분 100 bar, 260 inj, 4,1 mg
본 발명에 따른 일부 화합물은 기재된 프로토콜에 따라 상업적 검정으로 단리된 단백질에 대한 미토콘드리아 복합체 1 활성을 억제하는 그의 능력을 증명하기 위해 생화학적 연구를 겪었다 (ab109903: MitoTox Complex 1 OXPHOS Activity Microplate Assay).
모든 화합물의 억제 활성을 평가하기 위해, 시험관내 검정이 개발되었으며, 여기서 판독물은 미토콘드리아 복합체 1 억제에 직접 연관된다. 미토콘드리아 복합체 1이 미토콘드리아 ATP 합성에 커플링된 막 전위의 형성에 기여하기 때문에, 복합체 1 억제는 세포에서 미토콘드리아 ATP 생산의 억제로 이어진다. 세포 ATP 함량은 당분해 억제제 (소듐 아이오도세테이트) 및/또는 미토콘드리아 억제제 (F0F1-ATPase 억제제: 올리고마이신 또는 미토콘드리아 탈커플링제: FCCP)의 존재 하에 측정하여 당분해 또는 미토콘드리아 대사에 의존하는 ATP 생산 파트를 결정하였다. 본 발명에 따른 화합물을 미토콘드리아 ATP 생산을 억제하는 그의 능력을 증명하기 위해 용량 효과에서 평가하였다.
미토콘드리아 ATP 분석
본 발명의 화합물을, 그의 산화성 패턴에 대해 증명된, 비소세포 폐 암종 세포주 NCI-H460에 대한 미토콘드리아 ATP 생산을 억제하는 그의 능력에 대해 평가하였다.
샘플 제조
ATP를 프로메가 셀 타이터 글로(Promega Cell Titer Glo) 키트 및 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 1,000개 세포를 384 웰 플레이트에서 40μL로 플레이팅하였다. 24시간 후에, 배지를 화합물의 존재 하에 20μl 배양 배지에 의해 대체하였다: 세포를 용량 효과에서 대조군 (PBS), 올리고마이신 A (10μg/ml), FCCP (30μM), 또는 본 발명의 화합물을 둘 다 단독으로 또는 소듐 아이오도아세테이트 (100μM)와 조합하여 5회 반복으로 처리하였다. 1-시간 인큐베이션 후에, 셀타이터-글로™ 반응 믹스 20μL를 40μL의 최종 부피를 위해 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer EnVision)으로 발광에 대해 분석하였다. 상이한 조건을 비교함으로써, 양쪽 당분해 및 미토콘드리아 ATP의 전체적 ATP 및 백분율을 결정하였다.
결과의 계산
미토콘드리아 ATP 생산을 아이오도아세테이트 처리 하의 잔류 ATP 마이너스 기저 ATP (아이오도아세테이트 및 올리고마이신 처리 하의 ATP 함량)로서 계산하였다. NCI-H460 세포 내 미토콘드리아 ATP에 대한 화합물의 억제 활성은 미토콘드리아 ATP 생산을 50% 억제하는데 필요한 농도 (IC50, M)로서 표현된다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
IC50 값은 일반적으로 ATP에 대해 10-06 M 미만, 보다 특히 2.6 10- 9 M 내지 8.3 10-6 M이고, 일반적으로 복합체 1에 대해 10-06 M 미만, 보다 특히 1.4 내지 1710 nM이다.
본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 수반하는 다른 시험을 수행하였다.
이는 저산소증 하에 HIF1a 안정화를 억제하는 화합물의 효능을 결정하기 위해 모색되었기 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 저산소증 하의 Hep3b 세포에서의 HIF 안정화를 감소시키는 그의 능력을 결정하기 위해 생화학적 연구를 겪었다 (웨스턴 블롯 모델).
웨스턴 블롯 모델
샘플 제조
Hep3B 세포를 글루타민 (2mM) 및 10% FCS (소 태아 혈청)로 보충된 MEM 2ml 중 6-웰 배양 플레이트 내 웰당 300000개 세포의 비율로 시딩하고, 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 인큐베이션한다. 다음날, 세포를 화합물과 접촉하도록 두고, 1% O2에서 저산소증 하의 인큐베이션을 실링된 혐기성 워크스테이션 (히폭시스테이션(Hypoxystation) H35 - 돈 휘틀리(Don Whitley) - AES 케뮤넥스(AES Chemunex))에서 95% 습도 및 5% CO2 중 37℃에서 6시간 동안 수행한다.
이뮤노블롯팅
세포를 세척 (PBS)하고, SDS 샘플 완충제 중에 용해시켰다. 단백질 (25μg)를 4-12% 비스-트리스(Bis-Tris) 겔 상에서 분리하고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막 (밀리포어(Millipore)) 상에 전달하였다. 막을 HIF-1a에 대한 마우스 모노클로날 항체 (BD 트랜스덕션(BD transduction)) 및 안티-β액틴에 대한 마우스 모노클로날 항체 (시그마(Sigma))로 블롯팅하였다. 면역반응성 밴드를 증진된 화학발광 (프로메가(Promega))에 의해 양고추냉이 페옥시다제 (HRP) 항-마우스 항체 (시그마)로 검출하였다.
결과의 계산
저산소증 하의 Hep3b에서의 HIF1-a 안정화를 감소시키는 그의 능력에 대한 화합물의 억제 활성은 하기와 같이 대조군과 대비한 백분율의 범위로 표현된다:
-는 30% 미만의 HIF1-a 안정화의 감소를 나타냄
*는 30 내지 50%의 HIF-a 안정화의 감소를 나타냄
**는 50 내지 70%의 HIF-a 안정화의 감소를 나타냄
***는 70% 초과의 HIF-a 안정화의 감소를 나타냄
Figure pct00030
Figure pct00031
대부분의 화합물은 적어도 30%의 HIF1-a 안정화의 감소를 유발하였다.
따라서 본 발명의 화합물이 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 1에 대한 및 HIF1-a에 대한 억제 활성을 갖는다는 것이 명백하다.
본 발명에 따른 화합물은 따라서 의약, 특히 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 1의 억제제인 의약을 제조하기 위해 사용된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산과의 그의 부가염을 포함하는 의약을 제공한다.
이들 의약은, 특별히 암, 특히 산화성 인산화에 의존성인 대사를 갖는 암종, 예컨대 폐 종양, 보다 구체적으로 비소세포 폐암, 호르몬-의존성 유방 종양, 난소 종양, 간암종, 위장관, 췌장, 및 결장 종양, 과다발현 c-Myc 종양 예컨대 림프종, 유방암 또는 결장암, 고분화 내지 중간 분화된 종양, 원발성 림프절 및 폐 전이를 유발하는 암, 암의 발생 및 대사 적응 (당분해 변화) 동안 저산소 부위를 제공하는 것으로 기재된 조기 등급의 암 예컨대 흑색종, 신경교종, 두경부 암종, 백혈병의 치료 및 예방에서 치료상 이용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 바람직한 제약 형태 및 투여 방법에 따라, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 염은 상기 장애 또는 질환의 치료를 위해 동물에게 및 인간에게, 단위 투여 형태로, 통상적인 제약 부형제와의 혼합물로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해 본 발명에 따른 화합물을 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용하는 것이 가능하다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
본 발명은, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 1종을 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병리상태를 치료하는 방법을 제공한다.

Claims (20)

  1. 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00032

    여기서
    A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 적어도 1개의 헤테로 원자는 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되고, A는 비치환되거나 1개 이상의 (C1-C4)알킬 기로 치환되고, 각각의 (C1-C4) 알킬 기는 비치환되거나 헤테로시클릴 기로 치환되고,
    각각의 R1, R2, R1' 및 R2'는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C4 알킬) 기를 나타내고,
    각각의 R3, R4, R5, R3', R4' 및 R5'는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, -O-플루오로메틸 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택되고, 여기서 R3, R4 및 R5로부터의 적어도 1개는 (C1-C4)알콕시 기를 나타내고, R3', R4' 및 R5'로부터의 적어도 1개는 (C1-C4)알콕시 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A는 옥사졸릴, 티아졸, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 이미다졸릴 기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 비치환된 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 1개 이상의 메틸 기로 치환된 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1, R2, R1' 및 R2'는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내는 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R1, R2, R1' 및 R2'는 수소 원자를 나타내는 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4 및 R5로부터의 적어도 2개는 -OCH3을 나타내고, R3', R4' 및 R5'로부터의 적어도 2개는 -OCH3을 나타내는 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3, R4 및 R5로부터의 2개는 -OCH3을 나타내고, R3', R4' 및 R5'로부터의 2개는 -OCH3을 나타내는 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R3', R4' 및 R5' 중 적어도 1개는 -OCHF2를 나타내는 것임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1=R1', R2=R2', R3=R3', R4=R4' 및 R5=R5'임을 특징으로 하는 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 목록으로부터 선택된 염기, 라세미 혼합물을 포함한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물:
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-5-메틸-옥사졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-4-메틸-옥사졸-5-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-5-메틸-티아졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1-메틸-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
    2-[4-[2-[4-[2-히드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에톡시]페닐]옥사졸-4-일]페녹시]-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄올;
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    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1-메틸-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[4-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-2-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-3-티에닐]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
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    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1H-이미다졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1H-이미다졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
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    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-1,1-디메틸-에톡시]페닐]-1-(2-모르폴리노에틸)이미다졸-4-일]페녹시]-2-메틸-프로판-1-올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1-(2-모르폴리노에틸)이미다졸-4-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-4-메틸-옥사졸-5-일]페녹시]에탄올;
    1-(3,4-디메톡시페닐)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시-에톡시]페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페녹시]에탄올;
    1-[3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]에탄올; 및
    1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]-2-히드록시-에톡시]페닐]티아졸-4-일]페녹시]에탄올.
  12. 하기 화학식 II의 화합물을 환원 단계에 적용하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00033
  13. 하기 화학식 III의 화합물을 환원 단계에 적용하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00034
  14. 화학식 II의 화합물.
    Figure pct00035

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4' 및 R5'는 제1항에서와 동일한 의미를 갖는다.
  15. 화학식 III의 화합물.
    Figure pct00036

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R1', R2', R3', R4' 및 R5'는 제1항에서와 동일한 의미를 갖는다.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 1의 억제제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 암이 산화성 인산화에 의존성인 대사를 갖는 암종, 예컨대 폐 종양, 보다 구체적으로 비소세포 폐암, 호르몬-의존성 유방 종양, 난소 종양, 간암종, 위장관, 췌장, 및 결장 종양, 과다발현 c-Myc 종양 예컨대 림프종, 유방암 또는 결장암, 고분화 내지 중간 분화된 종양, 원발성 림프절 및 폐 전이를 유발하는 암, 암의 발생 및 대사 적응 (당분해 변화) 동안 저산소 부위를 제공하는 것으로 기재된 조기 등급의 암 예컨대 흑색종, 신경교종, 두경부 암종 및 백혈병으로부터 선택된 것인 화합물.
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