JP2017532362A - ベンジルヒドロキシド誘導体、その製造及び治療上の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、1個と3個との間のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基を表し、少なくとも1つのヘテロ原子は硫黄原子及び窒素原子から選択され、Aは非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の(C1−C4)アルキル基で置換され、(C1−C4)アルキル基はそれぞれ非置換であるか又はヘテロシクリル基で置換され、
R1、R2、R1’及びR2’はそれぞれ独立して、水素原子又は(C1−C4アルキル)基を表し、そして
R3、R4、R5、R3’、R4’及びR5’はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−O−フルオロメチル基及び(C1−C4)アルコキシ基から選択され、ここでR3、R4及びR5からの少なくとも1つは(C1−C4)アルコキシ基を表し、かつR3’、R4’及びR5’からの少なくとも1つは(C1−C4)アルコキシ基を表す]
の化合物を提供する。
ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素又はヨウ素;
アルキル基:直鎖又は分枝の飽和炭化水素基。例としては、基メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等が挙げられる;
フルオロアルキル基:1つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子により置換されているアルキル基;
アルコキシ基:アルキル基が上で定義されたとおりである-O-アルキルラジカル;
ヘテロアリール基:2個と4個との間の炭素原子を含有し、かつ1個と3個との間のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含有する環状芳香族基。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、チアゾール、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はインドリル基が挙げられる;
ヘテロシクリル基:5個と10個との間の炭素原子を含有し、かつ1個と3個との間のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含有する飽和環式基。ヘテロシクリル基の例としてはモルホリン基が挙げられる。
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エトキシ]フェニル]-1-(2-モルホリノエチル)イミダゾール-4-イル]フェノキシ]エタノール塩酸塩;
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-[4-[2-[4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]フェニル]-4-メチル-オキサゾール-5-イル]フェノキシ]エタノール;
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-[4-[5-[4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノキシ]エタノール;
1-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-2-[4-[2-[4-[2-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-2-ヒドロキシ-エトキシ]フェニル]チアゾール-4-イル]フェノキシ]エタノール;及び
1-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-2-[4-[2-[4-[2-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-2-ヒドロキシ-エトキシ]フェニル]チアゾール-4-イル]フェノキシ]エタノール。
− 式(II)のジケトンのエナンチオ選択的還元は、適切なキラル触媒4a、4bを使用して行われ得る。この方法は文献の方法(J. Org. Chem. 2009、74、4195-4202)から発想を得たものであるが、式(II)のジケトンの二重還元は、式(I)のキラル化合物を得るために行われる。以下の実施例に記載される全てのエナンチオ選択的還元は、キラル還元触媒として2つの異性体スピロボラン4a及び4bのうちの1つを使用して行われた。それらの合成は、文献にすでに記載されるプロトコルを使用して行われた。
分子の各側に異なる置換基を有する誘導体を得ることを可能にするため、フェノールの連続置換及び不斉炭素の生成を可能にする2つの異なる経路を同定した。
A=2,4-ジアリールイミダゾールである化合物を、イミダゾール環の反応性を考慮に入れた特定の経路で製造する。
AcOEt 酢酸エチル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
CuI ヨウ化銅
DCM ジクロロメタン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtSNa 硫化エチルナトリウム
EtOH エタノール
HCl 塩化水素
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MeOH メタノール
NaCl 塩化ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
TBDPSiCl tert-ブチルジフェニルシリルクロリド
TBPS トリス(ビフェニル-4-イル)シリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
℃ 摂氏温度
RT 室温
Rt 保持時間
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
ppm 百万分の一
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)をBruker分光計(250、400及び500MHz)でDMSO-d6又はDCCl3中にて記録した。化学シフトδは、百万分の一(ppm)で表される。以下の略号を、スペクトルの説明のために使用した:s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、quint:五重線、sext:六重線、m:多重線、dd:二重二重線、br:幅広ピーク。
UPLC 220nm
カラムAcquity UPLC BEH C18 (2.1x50mm) 1.7μm
溶離液A=H2O+0.02%HCOOH。
溶離液B=CH3CN+0.02%HCOOH。
T℃:55℃。
グラジエント:t0 2%のB、t4分98%のB、t4.5分98%のB、t4.6分2%のB、t5.0分2%のB。
流量=1ml/分
HPLC 1100極性モード UV=220 nM、カラムDAICEL Chiralpak IB (250 mm x 4.6) 5μm、100% メタノール、流量1 mL/min、T= 25℃、注入0.5mg/mL MeOHで10μL
HPLC 1100極性モード UV=210 nM、カラムDAICEL Chiralpak IC (250 mm x 4.6) 5μm、100%アセトニトリル、流量1 mL/min、T= 25℃、注入0.5 mg/mL MeOHで10μL
HPLC Agilent 1100 UV=210 nM、カラムDAICEL Chiralpak OD-H (100 mm x 4.6) 5μm、100% MeOH、流量0.8 mL/min、T= 25℃、注入0.5 mg/mL MeOHで2μL
機器:Waters HPLC:Alliance 2695、UV:PDA 996、MS:ZQ (シンプルクワッド) ZQ2
ソフトウエア:Masslynx 、OpenLynx
LC条件:
カラム:Luna C18 (2)-HST Phenomenex (30 x 2 mm) 2.5μm
カラム温度:50℃
溶離液A:H2O + 0.05% TFA (体積/体積)
溶離液B:CH3CN + 0.035% TFA (体積/体積)
グラジエント:t0 0%のB、t2.5min 100%のB、t3.5min 100%のB、t3.6min 0%のB、t5min 0%のB
流量:1ml/min
スプリット:1/3をMS源へ
注入:2μl
UV検出:抽出220nm
MS条件:
イオン化モード:ポジティブエレクトロスプレーES+
毛管張力:3.5kV
コーン張力:30V
脱溶媒和温度:300℃
イオン源温度:130℃
機器:Waters UPLC:Acquity、UV:Acquity PDA、MS:SQD (シンプルクワッド) SQW
ソフトウエア:Masslynx、OpenLynx
LC条件:
カラム:BEH C18 Waters (50 x 2.1 mm) 1.7μm
温度 カラム:55℃
溶離液A:H2O + 0.05% TFA (体積/体積)
溶離液B:CH3CN+0.035% TFA(体積/体積)
グラジエント:t0 2%のB、t2.4min 98%のB、t3.0min 98%のB、t3.03min 2%のB、t3.5min 2%のB
流量:0.8ml/min
注入:0.3μl
UV検出:抽出 220nm
MS条件:
イオン化モード:ポジティブエレクトロスプレー ES+
毛管張力:3kV
コーン張力:30V
脱溶媒和温度:500℃
イオン源温度:150℃
実施例1:2,4-ビス-(4-ヒドロキシフェニル)-チアゾールの合成
2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-チアゾール 1 (1当量、5 g、16.81 mmol)をDMF 50 mLに溶解し、次いでEtSNa (6当量、8.49 g、100.88 mmol)を加え、そしてRTで撹拌した。反応混合物を120℃に12時間加温し、次いでRTに冷却した。AcOEt 200 mLを加え、そして得られた懸濁液をろ過した。固形物をAcOEt 200 mL及びHClの1M溶液200 mLとともに16時間RTで撹拌し、次いで懸濁液を濾過し、そして固形物を減圧下で乾燥して2,4-ビス-(4-ヒドロキシフェニル)-チアゾール3.5g(収率77%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 9.20 (br. s、2 H) 7.84 (d、J=1.8 Hz、2 H) 7.82 (d、J=1.8 Hz、2 H) 7.76 (s、1 H) 6.89 (d、J=8.7 Hz、2 H) 6.84 (d、J=8.7 Hz、2 H)LCMS (方法3):100% (210 nMでの純度) Rt=5 min。
実施例1で得られたジフェノール(1当量、500 mg、1.86 mmol)を、DMF 10 mLにRTにて溶解し、K2CO3(6当量、1.54 g、11.16 mmol)を加え、そして2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン (1.16 g、4.46 mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、次いでろ過した。この溶液を減圧下でエバポレートした。次いで固形物をDCMに溶解し、そしてNa2CO3の飽和溶液、次いで水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン/AcOEt 1/0〜1/1)により精製して、エバポレーション後に、II-1 228 mg(収率20%)を得た。
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d δppm 7.97 (d、J=8.3 Hz、2 H) 7.91 (d、J=8.3 Hz、2 H) 7.67 (t、J=6.0 Hz、2 H) 7.58 (br. s.、2 H) 7.28 (s、1 H) 7.01 (d、J=8.3 Hz、4 H) 6.93 (d、J=8.3 Hz、2 H) 5.30 (s、2 H) 5.27 (s、2 H) 3.97 (s、6 H) 3.95 (s、6 H)
LCMS (方法1):91.4% (220 nMでの純度) Rt=2.64 min m/z= 626.1。
ボラン触媒4a (33.3 mg、0.1 mmol)をTHF 1 mLに溶解し、次いでBH3/Me2Sの2M溶液0.34 ml (0.69 mmol)を滴下し、そして反応混合物を1時間RTで撹拌した。実施例2で得られたジケトンII-1(0.215 g、0.34 mmol)のTHF 1.5 mL中の懸濁液を-20℃にて窒素下で加えた。反応混合物をRTまで昇温させ、そしてこの温度で20時間撹拌した。メタノール5 mLを加え、そしてこの混合物を真空下で濃縮した。AcOEt 20 mLを加え、そしてこの混合物をHClの1M水溶液(2x20 ml)、水30 mLそしてNaCl(飽和溶液)30 mLで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/シクロヘキサン15/85〜1/1)により精製して、エバポレーション後に、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-フェノキシ]-エタノール (化合物I-23)を得た。
収量:301 mg、75 %
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.94 (d、J=6.7 Hz、2 H) 7.92 (d、J=6.7 Hz、2 H)
7.90 (s、1 H) 7.05 - 7.10 (m、4 H) 7.02 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.98 (dd、J=8.3、1.4
Hz、2 H) 6.93 (d、J=8.3 Hz、2 H) 5.59 (d、J=4.5 Hz、1 H) 5.56 (d、J=4.5 Hz、1 H) 4.89 (quin、J=4.9 Hz、2 H) 4.07 (d、J=5.8 Hz、2 H) 4.04 (d、J=5.8 Hz、2 H) 3.77 (s、6 H) 3.74 (s、6 H)
キラルクロマトグラフィー(方法3):98.9% (210 nMでの純度) Rt=10.1 min。
この化合物は、キラル触媒剤として4aの代わりに4bを用いた事以外は、化合物I-23について実施例3に記載される方法を使用して得られた。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.94 (d、J=6.7 Hz、2 H) 7.92 (d、J=6.7 Hz、2 H)
7.90 (s、1 H) 7.05 - 7.10 (m、4 H) 7.02 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.98 (dd、J=8.3、1.4
Hz、2 H) 6.93 (d、J=8.3 Hz、2 H) 5.59 (d、J=4.5 Hz、1 H) 5.56 (d、J=4.5 Hz、1 H) 4.89 (quin、J=4.9 Hz、2 H) 4.07 (d、J=5.8 Hz、2 H) 4.04 (d、J=5.8 Hz、2 H) 3.77 (s、6 H) 3.74 (s、6 H)
キラルクロマトグラフィー(方法3):81.2% (210nMでの純度) Rt=13.6 min。
ジケトンII-1 (0.4 mg、1当量)のMeOH 13 mL中懸濁液に、NaBH4 (0.241 mg、10当量)をRTでN2下で加えた。3日後に、5当量のNaBH4を加え、そして反応混合物を24時間RTで撹拌した。次いでHCl 1N 10 mlを加え、MeOHをエバポレートし、そしてDCMを加えた。有機層を分離し、水で洗浄した。分離後、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/シクロヘキサン 15/85〜1/1)により精製して、エバポレーション後に、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-フェノキシ]-エタノール (化合物I-69)を得た。
収量:301 mg、75 %
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.92 (5 H) 6.91 - 7.10 (15 H) 5.56 (2 H) 4.89 (2 H) 4.06 (4 H) 3.77 (s、6 H) 3.74 (s、6 H)
キラルクロマトグラフィー(方法3):
異性体1:25.8% (210 nMでの純度) Rt=10.3 min
異性体2:24.5% (210 nMでの純度) Rt=11.5 min
異性体3:25.1% (210 nMでの純度) Rt=11.8 min
異性体4:24.6% (210 nMでの純度) Rt=13.6 min。
実施例6:酢酸 4-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-フェニルエステルの合成
4-ヒドロキシチオベンズアミド 1.66 g(1当量、6.46 mmol)及び酢酸 4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニルエステル 0.99 g(1当量、6.46 mmol)をCH3CN 25 mLに溶解し、そして1時間加熱還流した。2時間かけてRTに冷却した後、形成された固形物をろ別し、最少量のEtOHで洗浄し、そして真空下で40℃にて終夜乾燥した。酢酸 4-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-フェニルエステル 1.99 gを得た(収率99%)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 10.29 (br. s、1 H) 8.06 (d、J=8.7 Hz、2 H) 8.03
(s、1 H) 7.86 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.23 (d、J=8.7 Hz、2 H) 6.90 (d、J=8.7 Hz、2 H) 2.30 (s、3 H)
LCUV-MS:99% (220 nMでの純度) Rt=2.24 min m/z=312 (方法5)。
実施例6において得られたフェノール(1当量、1 g、3.21 mmol)をRTでDMF 16 mLに溶解し、K2CO3(4当量、1.77 g、12.85 mmol)を加え、そして2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン (1.5当量、1.25 g、4.82 mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、次いでろ過した。この溶液を減圧下でエバポレートした。次いで固形物をDCMに溶解し、そしてNa2CO3の飽和溶液、次いで水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/AcOEt 1/0〜96/4)により精製して、エバポレーション後に、酢酸 4-(2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-チアゾール-4-イル)-フェニルエステル 736 mg(収率47%)を得た。
1H NMR (600 MHz、DMSO-d6) δppm 8.09 (s、1 H) 8.08 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.97 (d、J=8.8 Hz、2 H) 7.76 (dd、J=8.5、2.1 Hz、1 H) 7.53 (d、J=2.1 Hz、1 H) 7.25 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.15 (d、J=8.5 Hz、1 H) 7.12 (d、J=8.8 Hz、2 H) 5.65 (s、2 H) 3.89 (s、3 H) 3.86 (s、3 H) 2.31 (s、3 H)
LCUV-MS:99% (220 nMでの純度) Rt=2.56 min m/z=489.9 (方法5)。
BH3-Me2S THF中2M 1.86 mL(4当量、3.72 mmol)及びボロナート4a 150.2 mg(0.5当量、0.464 mmol)を一緒にRTにてN2で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いで実施例7において得られたケトン(1当量、455 mg、0.929 mmol)のTHF懸濁液をゆっくりと加えた。反応混合物を72時間RTで撹拌した。反応混合物をMeOH 20 mL上に注ぎ、そして混合物を蒸発乾固させた。DCM 30 mLを加え、そしてこの有機層をHCl 1N (20 mL)で洗浄した。水層を分離し、そしてDCM 10 mLで2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、エバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 1/0〜97/3)により精製して、エバポレーション後に、4-(2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-フェニル}-チアゾール-4-イル)-フェノール362.8 mg (収率87%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 9.61 (s、1 H) 7.92 (d、J=8.8 Hz、2 H) 7.84 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.80 (s、1 H) 7.07 (d、J=8.8 Hz、2 H) 7.07 (d、J=1.8 Hz、1 H) 6.98 (dd、J=8.3、1.8 Hz、1 H) 6.93 (d、J=8.3 Hz、1 H) 6.84 (d、J=8.7 Hz、2 H) 5.59 (d、J=4.7 Hz、1 H) 4.90 (q、J=5.4 Hz、1 H) 4.07 (d、J=5.8 Hz、2 H) 3.77 (s、3 H)
3.75 (s、3 H)
キラルクロマトグラフィー(方法4):93,5% (210 nMでの純度) Rt=3.9 min。
実施例8において得られたフェノール(1当量、360 mg、0.8 mmol)をRTでDMF 10 mLに溶解し、K2CO3 (4当量、442.7 mg、3.2 mmol)を加え、そして2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン (1.5当量、327.6 mg、1.2 mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、次いでろ過した。この溶液を減圧下でエバポレートした。次いで固形物をDCMに溶解し、そしてNa2CO3の飽和溶液、次いで水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、エバポレーション後に、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-フェニル}-チアゾール-4-イル)-フェノキシ]-エタノン 500 mg(式(III)の化合物、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.89 - 7.98 (m、5 H) 7.75 (dd、J=8.5、1.9 Hz、1
H) 7.51 (d、J=1.9 Hz、1 H) 7.13 (d、J=8.5 Hz、1 H) 7.06 (dd、J=13.1、8.7 Hz、5 H) 6.98 (dd、J=8.2、1.7 Hz、1 H) 6.93 (d、J=8.2 Hz、1 H) 5.56 - 5.60 (m、3 H) 4.90 (q、J=5.4 Hz、1 H) 4.07 (d、J=5.8 Hz、2 H) 3.87 (s、3 H) 3.84 (s、3 H) 3.77 (s、3 H) 3.75 (s、3 H)
LCUV-MS:88 % (220 nMでの純度) Rt=2.59 min m/z=628 (方法5)
キラルクロマトグラフィー(方法3):94% (210 nMでの純度) Rt=8.9 min。
この化合物は、以前に記載された不斉還元の一般的方法を使用して得られた。収率60%。
BH3-Me2S THF中2M 0.478 mL(6当量、0.956 mmol)及びボロナート4a 46.34 mg(0.9当量、0.143 mmol)を一緒にRTでN2下にて15分間撹拌した。この混合物を-20℃に冷却し、次いで実施例9で得られた式(III)のケトンのTHF溶液(1当量、100 mg、0.159 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を16時間RTで撹拌した。反応混合物をMeOH 15 mLに注ぎ、この混合物を蒸発乾固させた。DCM 30 mLを加え、そしてこの有機層をHCl 1N (20 mL)で洗浄した。水層を分離し、そしてDCM 10 mLで2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートした。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 1/0〜97/3)により精製して、エバポレーション後に、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-フェノキシ]-エタノール (化合物I-61)59.9 mg (収率60%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.94 (d、J=6.7 Hz、2 H) 7.92 (d、J=6.7 Hz、2 H)
7.90 (s、1 H) 7.05 - 7.11 (m、4 H) 7.02 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.98 (dd、J=8.3、1.0
Hz、2 H) 6.93 (d、J=8.3 Hz、2 H) 5.59 (d、J=4.7 Hz、1 H) 5.56 (d、J=4.7 Hz、1 H) 4.89 (quin、J=5.0 Hz、2 H) 4.07 (d、J=5.8 Hz、2 H) 4.04 (d、J=5.8 Hz、2 H) 3.77 (s、6 H) 3.75 (s、6 H)
LCUV-MS:98% (220 nMでの純度) Rt=2.39 min m/z=630 (方法1)
キラルクロマトグラフィー(方法2):88.2% (210 nMでの純度) Rt=22.7 min。
他の鏡像異性体(異性体3) 化合物I-62を得るために、4aの代わりにボロナート4bを用いてエナンチオ選択的還元を行ったこと以外は、実施例10と同じ手順(第二の合成経路:スキーム2)を行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.94 (d、J=6.7 Hz、2 H) 7.92 (d、J=6.7 Hz、2 H)
7.90 (s、1 H) 7.05 - 7.11 (m、4 H) 7.02 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.98 (dd、J=8.3、1.0
Hz、2 H) 6.93 (d、J=8.3 Hz、2 H) 5.59 (d、J=4.7 Hz、1 H) 5.56 (d、J=4.7 Hz、1 H) 4.89 (quin、J=5.0 Hz、2 H) 4.07 (d、J=5.8 Hz、2 H) 4.04 (d、J=5.8 Hz、2 H) 3.77 (s、6 H) 3.75 (s、6 H)
LCUV-MS:99.4% (220 nMでの純度) RT=2.39 min m/z=630 (方法1)
キラルクロマトグラフィー(方法2):81.5% (220 nMでの純度) Rt=21 min。
実施例12:2,4-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール 10の合成
市販の4-メトキシチオベンズアミド8 (1当量、9.1 g、60.59 mmol)のアセトニトリル200 mL中懸濁液に、K2CO325 g(3当量、181.78 mmol)を加え、そして0℃でブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-エタノン9 (0.9当量、54.53 mmol)12.49 gを加えた。この混合物を0℃で8時間撹拌し、次いで終夜室温まで昇温させた。反応混合物を80℃に1時間加温し、室温まで冷却してろ過した。固形物をアセトニトリルで洗浄し、次いで水を用いてトリチュレーションし、そしてろ過して2,4-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール (収率74%)12.6 gを得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 12.35 (br. s.、0.7 H) 12.22 (br. s、0.3 H) 7.95
(d、J=8.8 Hz、2 H) 7.76 (d、J=8.0 Hz、1.4 H) 7.68 (br. s、0.6 H) 7.56 (s、0.7 H) 7.28 (br. s.、0.3 H) 7.03 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.94 (d、J=8.0 Hz、2 H) 3.81 (s、3 H) 3.77 (s、3 H) (2つの互変異性体の形態70/30)
LCUV-MS:Rt=1.64 min m/z=281 (方法5)
2,4-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール (1当量、1 g、3.57 mmol)のDCM(90 mL)中懸濁液に-70℃にてBBr3 10.7 mL(3当量、10.7 mmol)をゆっくりと加えた。この溶液を室温まで昇温させて1時間撹拌した。この混合物を-70℃に冷却し、そして水を加えた(100 mL)。室温で酢酸エチル及びNaHCO3の飽和溶液を加え、次いで単離した有機層を水そしてブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空圧下で濃縮した。2,4-ビス-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-イミダゾール 0.8 gを得た(収率89%)。
H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 12.17 (br. s.、0.7 H) 12.07 (br. s.、0.3 H) 9.61
(br. s.、0.7 H) 9.47 (br. s.、0.3 H) 9.26 (br. s.、1 H) 7.81 - 7.85 (m、0.6 H) 7.78 (d、J=8.6 Hz、1.4 H) 7.62 (d、J=8.3 Hz、1.4 H) 7.51 - 7.58 (m、0.6 H) 7.43 (s、0.7 H) 7.17 (br. s.、0.3 H) 6.82 (d、J=8.6 Hz、2 H) 6.75 (d、J=8.3 Hz、2 H) (2つの互変異性体の形態70/30)
LCUV-MS:Rt=1.4 min m/z=253 (方法5)
2,4-ビス-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-イミダゾール (1当量、1 g、3.96 mmol)のDCM中懸濁液に、イミダゾール 0.809 g(3当量、11.89 mmol)及びTBDPSiCl 2.63 mL(2.5当量、9.91 mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液をNaHCO3の飽和溶液、水、そしてブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空圧下で濃縮した。固形物をMeOHを用いてトリチュレーションし、ろ過し、そして固形物をMeOHで洗浄し、次いで真空下50℃にて乾燥した。2,4-ビス-[4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール 1.86 gを得た(収率64%)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 12.26 (s、0.7 H) 12.11 (s、0.3 H) 7.66 - 7.72 (m、10 H) 7.56 (d、J=8.6 Hz、2 H) 7.41 - 7.52 (m、13 H) 6.79 (d、J=8.7 Hz、2 H) 6.72 (d、J=8.6 Hz、2 H) 1.06 (s、9 H) 1.06 (s、9 H) (2つの互変異性形態70/30)
LCUV-MS:Rt=2.91 min m/z=729 (方法5)
2,4-ビス-[4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-フェニル]-1H-イミダゾール (1eq、1.3 g、1.82 mmol)のアセトニトリル25 mL中の懸濁液に、室温でトリエチルアミン
(1.1当量、280μL、2 mmol)、(Boc)2O (2当量、0.82 g、3.64 mmol)及びDMAP (0.2当量、44.5 mg、0.36 mmol)を加えた。この混合物を4時間撹拌し、次いでろ過し、そして固形物をアセトニトリルで洗浄した。固形物を真空下で50℃にて乾燥した。2,4-ビス-[4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを収率41%で得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.88 (s、1 H) 7.65 - 7.73 (m、8 H) 7.61 (d、J=8.6 Hz、2 H) 7.40 - 7.53 (m、12 H) 7.34 (d、J=8.6 Hz、2 H) 6.78 (d、J=8.7 Hz、2 H) 6.74 (d、J=8.7 Hz、2 H) 1.30 (s、9 H) 1.06 (s、9 H) 1.05 (s、9 H)
LCUV-MS:Rt=2.66 min m/z=829 (方法6)
実施例15において得られた2,4-ビス-[4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-フェニル]-イミダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1当量、1.09 g、1.31 mmol)をTHF 20 mLに0℃にて溶解し、次いでTBAF 2.63 mL(2当量、2.63 mmol)を加え、そして反応混合物を0℃で4時間撹拌した。酢酸エチル及びNaHCO3飽和溶液を加え、次いで、単離した有機層を水そしてブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 98/2〜90/10)により精製して、エバポレーション後に収率72%を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 9.73 (br. s.、1 H) 9.47 (br. s.、1 H) 7.85 (s、1 H) 7.68 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.40 (d、J=8.6 Hz、2 H) 6.82 (d、J=8.7 Hz、2 H) 6.78 (d、J=8.6 Hz、2 H) 1.41 (s、9 H)
LCUV-MS:Rt=1.85 min m/z=353 (方法5)
実施例16において得られたジフェノール(1当量、450 mg、1.28 mmol)をDMF 10 mLにRTにて溶解し、K2CO3(6当量、1.06 g、7.66 mmol)を加え、そして2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノン (4当量、1.32 g、5.11 mmol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌し、次いでろ過した。溶液を減圧下でエバポレートした。次いで固形物をDCMに溶解し、そしてNa2CO3の飽和溶液、次いで水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン/AcOEt 1/0〜1/1)により精製して、エバポレーション後に、2,4-ビス-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-イミダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルを収率66%で得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.98 (s、1 H) 7.79 (d、J=8.9 Hz、2 H) 7.74 - 7.77 (m、1 H) 7.72 - 7.74 (m、1 H) 7.49 - 7.54 (m、4 H) 7.12 (d、J=8.6 Hz、1 H) 7.12 (d、J=8.5 Hz、2 H) 7.03 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.99 (d、J=8.9 Hz、2 H) 5.60 (s、2 H) 5.55 (s、2 H) 3.88 (s、3 H) 3.87 (s、3 H) 3.85 (s、3 H) 3.84 (s、3 H) 1.41 (s、9 H)
LCUV-MS:Rt=2.46 min m/z=709 (方法5)
Boc保護ジケトン15 (1当量、0.55 g、0.78 mmol)をDCM 2 mLに溶解し、次いでHClの4Nジオキサン溶液 3.88 mL(20当量、15.52 mmol)を加えた。この混合物を60℃に2時間加温し、次いで室温まで冷却し、そしてろ過した。酢酸エチル及びNaHCO3の飽和溶液を加え、そして懸濁液をろ過した。固形物を水で洗浄し、そして真空下で50℃にて乾燥した。1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-フェノキシ]-エタノン (式(II)の化合物)を収率79%で得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 14.64 (br. s、2 H) 8.15 (d、J=9.0 Hz、2 H) 8.10
(s、1 H) 7.89 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.74 (dd、J=8.4、1.9 Hz、2 H) 7.50 (d、J=1.9 Hz、2 H) 7.25 (d、J=9.0 Hz、2 H) 7.14 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.13 (d、J=8.4 Hz、2 H) 5.72 (s、2 H) 5.63 (s、2 H) 3.88 (s、6 H) 3.85 (s、6 H)
LCUV-MS:Rt=1.97 min m/z=609 (方法5)
実施例18において得られたジケトン(1当量、0.15 mg、0.25 mmol)のMeOH 12 mL中懸濁液に、NaBH4 (10当量、0.093 mg、2.46 mmol)をRTでN2下にて加えた。次いで室温で16時間後、HCl 1N 5 mlを加え、MeOHをエバポレートし、そしてDCM 15 mLを加えた。有機層を分離し、そして水で洗浄した。分離後、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 1/0〜95/5)により精製して1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-フェニル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェノキシ]-エタノール (化合物I-53)54 mgをエバポレーション後に得た。
収率:36 %
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) (2つの互変異性形態) δppm 12.34 (s、0.75H) 12.23 (s、0.25H) 7.94 (d、J=8.8 Hz、0.5 H) 7.89 (d、J=8.8 Hz、1.5 H) 7.74 (d、J=8.7 Hz、1.5 H) 7.66 (d、J=8.7 Hz、0.5 H) 7.55 (s、0.75 H) 7.28 (s、0.25 H) 7.08 - 7.05 (m、2 H) 7.02 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.95 - 7.00 (m、2 H) 6.91 - 6.95 (m、4 H) 5.56 (d、J=4.7 Hz、1.5H) 5.53 (d、J=4.7 Hz、0.5 H) 4.88 (quin、J=5.4 Hz、2 H) 4.04 (d、J=5.9 Hz、2 H) 4.01 (d、J=5.9 Hz、2 H) 3.77 (s、6 H) 3.75 (s、6 H)
LCUV-MS:95.6% 210での純度 Rt=1.42 min m/z=613 (方法2)
キラルクロマトグラフィー(方法2):
異性体1:23.7% (210 nMでの純度) Rt=11.5 min.
異性体2+3:49.6% (210 nMでの純度) Rt=13.6 min.
異性体4:26.7% (210 nMでの純度) Rt=16.1 min。
DMF中に可溶化した実施例18において得られた1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル)-フェノキシ]-エタノン(1当量)の溶液に4当量のK2CO3を室温で加えた。この懸濁液を10分間撹拌し、次いで適切なハロゲノアルキル誘導体(3当量)を加え、そしてこの混合物を50〜100℃に2時間加温し、室温まで16時間冷却し、次いで50〜100℃に4時間加温した。水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水及びブラインで抽出し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/MeOH 100/0〜95/5)により精製し、エバポレーションの後に、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェノキシ]-エタノン (式(II)の化合物)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.71 - 7.77 (m、2 H) 7.67 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.64 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.57 (s、1 H) 7.52 (d、J=1.9 Hz、1 H) 7.50 (d、J=1.9 Hz、1 H) 7.13 (d、J=4.8 Hz、1 H) 7.11 (d、J=4.8 Hz、1 H) 7.07 (d、J=8.8 Hz、2 H) 6.95 (d、J=8.8 Hz、2 H) 5.60 (s、2 H) 5.51 (s、2 H) 3.87 (s、3 H) 3.87 (s、3 H) 3.85 (s、3 H) 3.84 (s、3 H) 3.73 (s、3 H)
LCUV-MS:99.3% (UV 220 nMでの純度) Rt=1.45 min m/z=627 (方法1)
経路1におけるNaBH4を使用する還元方法を、1-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェノキシ]-エタノンから開始してラセミ混合物としてI-58を得るために使用した。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 7.67 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.63 (d、J=8.7 Hz、2 H)
7.54 (s、1 H) 7.02 - 7.09 (m、4 H) 6.89 - 7.00 (m、6 H) 5.57 (d、J=4.7 Hz、1 H)
5.52 (d、J=4.5 Hz、1 H) 4.82 - 4.92 (m、2 H) 4.06 (d、J=5.8 Hz、2 H) 4.00 (d、J=5.8 Hz、2 H) 3.77 (s、3 H) 3.77 (s、3 H) 3.75 (s、3 H) 3.74 (s、3 H) 3.72 (s、3 H)
LCUV-MS:99.3% 220 nMでの純度 Rt=1.45 min m/z=627 (方法1)
キラルクロマトグラフィー(方法2):
異性体1:24.6% (210 nMでの純度) Rt=12.1 min.
異性体2:25.3% (210 nMでの純度) Rt=13.3 min.
異性体3:24.6% (210 nMでの純度) Rt=15.3 min.
異性体4:25.5% (210 nMでの純度) Rt=16.9 min.
実施例22:2,4-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾールの合成
4-メトキシチオベンズアミド 5 g(1当量、29.9 mmol)及び2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-エタノン 6.85 g(1当量、29.9 mmol)をEtOH 40 mLに溶解し、そして2時間加熱還流した。2時間かけてRTまで冷却した後、形成した固形物をろ別し、最少量のEtOHで洗浄し、そして真空下で40℃にて終夜乾燥した。化合物2,4-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール 7.32 gが得られた(収率82%)。
1H NMR (250 MHz、DMSO-d6) δppm 7.97 (d、J=8.8 Hz、2 H) 7.96 (d、J=8.8 Hz、2 H)
7.91 (s、1 H) 7.08 (d、J=8.8 Hz、2 H) 7.03 (d、J=8.8 Hz、2 H) 3.84 (s、3 H) 3.81 (s、3 H)
LCUV-MS:Rt=6.57 min、m/z=298、UV (220)純度=97.7% (方法5)
ジクロロチオフェン19 10.68 mL(1当量、98.62 mmol)をDCM 50 mLに溶解し、次いでメトキシベンゼン32.32 mL(3当量、295.86 mmol)を加え、そして0℃で撹拌した。AlCl3 12.49 g(0.95当量、93.69 mmol)をこの温度で少しずつ加え、そしてこの混合物を5℃で1時間撹拌し、次いでRTに4時間加温した。反応混合物を水/氷に注ぎ、そしてDCMで抽出した。有機層を合わせて、NaHCO3の5%水溶液、水そしてブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:AcOEt/ヘプタン 0/1〜3/7)により精製し、エバポレーション後に、3-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン 8.83 g(収率40%)を得た。
1H NMR (250 MHz、DMSO-d6) δppm 7.63 (d、J=8.8 Hz、2 H) 7.63 (d、J=1.8 Hz、1 H)
7.57 (d、J=1.8 Hz、1 H) 6.97 (d、J=8.8 Hz、2 H) 3.78 (s、3 H)
LCUV-MS:Rt=2.64 min m/z=225 (方法5)
密封管において、実施例23で得られた3-クロロ-4-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン 3.33 g(1当量、14.84 mmol)をジオキサン50 mLに溶解し、次いで4-メトキシフェニルボロン酸 4.51 g(2当量、29.68 mmol)、H2O 25 mL(93.5当量、1387.7 mmol)及びCs2CO3 9.67 g(2当量、29.68 mmol)をRTで加えた。Ar下でこの混合物を100℃に6時間加温し、そして18時間RTに冷却した。沈殿物をろ過し、そしてAcOEt、H2OそしてMeOHで洗浄した。固形物を減圧下で50℃にて終夜乾燥して2,4-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-チオフェン 3gを得た(収率68%)。
1H NMR (250 MHz、DMSO-d6) δppm 7.79 (d、J=1.5 Hz、1 H) 7.70 (d、J=8.9 Hz、2 H)
7.65 (d、J=8.9 Hz、2 H) 7.63 (d、J=1.5 Hz、1 H) 7.01 (d、J=4.2 Hz、2 H) 6.98 (d、J=4.2 Hz、2 H) 3.80 (s、3 H) 3.79 (s、3 H)
LCUV-MS:Rt=2.76 min m/z=297 (方法5)
エチレングリコール10 mL中の市販の4-ベンジルオキシ-ベンゾニトリル 22 5 g(1当量、23.9 mmol)に、Na2CO31.52 g(0.6当量、14.34 mmol)、水1.29 mL(3当量、71.69 mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩 0.83 mg(0.5当量、11.95 mmol)を密封管中で加えた。この混合物を195℃に24時間加温し、次いで水を加え、そして懸濁液をろ過した。固形物を水で洗浄し、そして真空圧下で50℃で乾燥した。固形物をMeOHでトリチュレーションし、ろ過し、そして真空圧下で40℃にて乾燥した。3,5-ビス-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾールを収率37%で得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δppm 8.13 (d、J=8.7 Hz、2 H) 8.02 (d、J=8.7 Hz、2 H)
7.32 - 7.54 (m、10 H) 7.28 (d、J=8.7 Hz、2 H) 7.22 (d、J=8.7 Hz、2 H) 5.25 (s、2 H) 5.21 (s、2 H)
LCUV-MS:Rt=3.1 min m/z=435 (方法5)
市販の5-4-メトキシフェニル)-オキサゾール 24 1 g(1当量、5,71 mmol)をDMF 12 mLにAr下でRTにて溶解した。次いで1-ブロモ-4-メトキシフェニル 25 1.2 g(1.2当量、6.85 mmol)、K2CO3 1.58 g(2当量、11.42 mmol)、Pd(OAc)2 64.1 mg(0.05当量、0.29 mmol)及びCuI 1.09 g(1当量、5.71 mmol)を加え、そして反応混合物を140℃に6時間加温した。この混合物を冷却し、そしてセライトを通してろ過し、AcOEtで洗浄した。有機層をH2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH 100/0〜95/5)により精製して、エバポレーション後に、2,5-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-オキサゾール 580 mgを得た(収率36%)。
1H NMR (250 MHz、DMSO-d6) δppm 8.00 (d、J=8.9 Hz、2 H) 7.75 (d、J=8.9 Hz、2 H)
7.61 (s、1 H) 7.10 (d、J=8.9 Hz、2 H) 7.06 (d、J=8.9 Hz、2 H) 3.84 (s、3 H) 3.82 (s、3 H)
LCUV-MS:Rt=9.22 min 純度(UV 220 nm) 97% MH+= 282 (方法1)
本発明の化合物を、それらの酸化パターンが実証された非小細胞肺癌細胞株NCI-H460でのミトコンドリアATP産生を阻害するそれらの能力について評価した。
ATPを、Promega Cell Titer Gloキット及びプロトコルを使用して測定した。要約すれば、1,000個の細胞を、384ウェルプレートに40μLでプレーティングした。24時間後に、培地を化合物の存在下で20μl培地と置換し:細胞を、対照(PBS)、オリゴマイシンA(10μg/ml)、FCCP (30μM)、又は単独で若しくはヨード酢酸ナトリウム(100μM)と組み合わせの両方での用量効果における本発明の化合物を用いた5つの反復で処理した。1時間のインキュベーションの後、CellTtiter-gloTM反応混合物20μLを、最終体積40μLのために各ウェルに加えた。次いでプレートをPerkin Elmer EnVisionを用いて発光について分析した。異なる条件を比較することにより、全体ATP及び解糖及びミトコンドリアATPの両方のパーセンテージを決定した。
ミトコンドリアATP産生を、ヨードアセテート処理下での残りのATPから基礎ATP (ヨードアセテート及びオリゴマイシン処理下でのATP含有量)を差し引いたものとして計算した。NCI-H460細胞におけるミトコンドリアATPに対する化合物の阻害活性を、ミトコンドリアATP産生の50%を阻害するために必要な濃度として表す(IC50、M)。
サンプル調製
Hep3B細胞を、6ウェル培養プレートにおいてグルタミン(2mM)及び10% FCS (ウシ胎児血清)を追加したMEM 2ml中、1ウェルあたり300000個の細胞の比率で播種し、そして5% CO2の存在下で37℃にてインキュベートした。翌日に、細胞を化合物と接触させて、1% O2での低酸素下でのインキュベーションを37℃で湿度95%及び5% CO2で密封嫌気ワークステーション(Hypoxystation H35 - Don Whitley - AES Chemunex)において6時間の間行った。
細胞を洗浄し(PBS)、そしてSDSサンプル緩衝液中で溶解した。タンパク質(25μg)を4〜12% ビス-Trisゲルで分離し、そして二フッ化ポリビニリデン膜(Millipore)上に移した。HIF-1a (BD形質導入)に対するマウスモノクローナル抗体及びマウスモノクローナル抗βアクチン(Sigma)を用いて膜をブロットした。免疫反応性バンドを西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)抗マウス抗体(Sigma)を用いて増強化学発光(Promega)により検出した。
低酸素化でのHep3bにおけるHIF1-a安定化を減少させるそれらの能力についての化合物の阻害活性を、対照と比較したパーセンテージの範囲として表し:
-は、HIF1-a安定化の減少が30%未満であることを表し
*は、30〜50%の間のHIF-a安定化の減少を表し
**は、50〜70%の間のHIF-a安定化の減少を表し
***は、70%より高いHIF-a安定化の減少を表す。
本発明に従う化合物 50.0 mg
マンニトール 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0 mg
コーンスターチ 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
Claims (20)
- 塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、式(I)
Aは、1個と3個との間のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基を表し、少なくとも1つのヘテロ原子は硫黄原子及び窒素原子から選択され、Aは非置換であるか又は1つ若しくはそれ以上の(C1−C4)アルキル基で置換され、(C1−C4)アルキル基はそれぞれ非置換であるか又はヘテロシクリル基で置換され、
R1、R2、R1’及びR2’はそれぞれ独立して、水素原子又は(C1−C4アルキル)基を表し、そして
R3、R4、R5、R3’、R4’及びR5’はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−O−フルオロメチル基及び(C1−C4)アルコキシ基から選択され、ここでR3、R4及びR5からの少なくとも1つは(C1−C4)アルコキシ基を表し、かつR3’、R4’及びR5’からの少なくとも1つは(C1−C4)アルコキシ基を表す]
の化合物。 - Aが、オキサゾリル、チアゾール、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はイミダゾリル基を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Aが非置換であることを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- Aが1つ又はそれ以上のメチル基で置換されていることを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- R1、R2、R1’及びR2’がそれぞれ水素原子又はメチル基を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1、R2、R1’及びR2’がそれぞれ水素原子を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項5に記載の式(I)の化合物。
- R3、R4及びR5からの少なくとも2つが−OCH3を表し、かつR3’、R4’及びR5’からの少なくとも2つが−OCH3を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3、R4及びR5からの2つが−OCH3を表し、かつR3’、R4’及びR5’からの2つが−OCH3を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- R3、R4、R5、R3’、R4’及びR5’の少なくとも1つが-OCHF2を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1=R1’、R2=R2’、R3=R3’、R4=R4’かつR5=R5’であることを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 以下のリスト:
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−5−メチル−オキサゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−4−メチル−オキサゾール−5−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−5−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−5−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−5−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−5−メチル−チアゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ]フェニル]オキサゾール−4−イル]フェノキシ]プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]オキサゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]オキサゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]オキサゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]オキサゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]オキサゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
2−[4−[2−[4−[2−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エトキシ]フェニル]オキサゾール−4−イル]フェノキシ]−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]チアゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]チアゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ]フェニル]チアゾール−4−イル]フェノキシ]プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]チアゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[4−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]チアゾール−2−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]チアゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−3−チエニル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−3−チエニル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ]フェニル]−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]フェノキシ]プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ]フェニル]オキサゾール−5−イル]フェノキシ]プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−1−メチル−イミダゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−1−メチル−イミダゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ]フェニル]−1−(2−モルホリノエチル)イミダゾール−4−イル]フェノキシ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−1−(2−モルホリノエチル)イミダゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[2−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−4−メチル−オキサゾール−5−イル]フェノキシ]エタノール;
1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[4−[5−[4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]フェノキシ]エタノール;
1−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−[4−[2−[4−[2−[3−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]チアゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール;及び
1−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−[4−[2−[4−[2−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−ヒドロキシ−エトキシ]フェニル]チアゾール−4−イル]フェノキシ]エタノール
から選択される、塩基、鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオ異性体、及び酸との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容しうる酸との付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤も含むことを特徴とする、医薬組成物。
- ミトコンドリア呼吸鎖の複合体1の阻害剤としての使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 癌の処置における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 癌が、肺腫瘍及びより詳細には非小細胞肺癌のような酸化的リン酸化に依存性の代謝を有する癌腫、ホルモン依存性乳癌、卵巣腫瘍、肝細胞癌、胃腸、膵臓、及び結腸の腫瘍、リンパ腫のような過剰発現c−Myc腫瘍、乳癌又は結腸癌、高分化から中分化腫瘍、原発性リンパ節及び肺転移を誘導する癌、黒色腫、神経膠腫、頭頸部癌及び白血病のようなそれらの発達及び代謝適応(解糖シフト)の間に低酸素領域を示すと記載される早期グレードの癌から選択される、請求項19に記載の使用のための化合物。
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