KR20170068450A - Cxcr5에 결합하는 항원 결합 단백질 - Google Patents

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딩추 황
바바라 에이. 스완슨
허웨 저우
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소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 항-CXCR5 항체와 관련되거나 이로부터 유도된 조성물 및 방법이 개시된다. 더 구체적으로, 본원에는 CXCR5에 결합하는 완전 사람 항체, CXCR5-결합 단편 및 상기 항체의 유도체, 및 상기 단편을 포함하는 CXCR5-결합 폴리펩타이드가 개시된다. 또한 추가로, 본원에는 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 제조하는 방법, 및 다양한 염증성 장애 및 다양한 암을 포함하는 CXCR5 관련 장애 또는 상태를 갖는 피험자를 치료하거나 진단하는 방법을 포함하는, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 사용하는 방법이 개시된다.

Description

CXCR5에 결합하는 항원 결합 단백질{ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND CXCR5}
본 발명은 항-CXCR5 항체와 관련되거나 이로부터 유도된 조성물 및 방법을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 CXCR5에 결합하는 사람 항체, CXCR5-결합 단편 및 상기 항체의 유도체, 및 상기 단편을 포함하는 CXCR5-결합 폴리펩타이드를 제공한다. 또한 추가로, 본 발명은 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 제조하는 방법, 및 다양한 염증성 장애 및 다양한 암을 포함하는 CXCR5 관련 장애 또는 상태를 갖는 피험자를 치료하거나 진단하는 방법을 포함하는, 상기 항체, 항체 단편 및 유도체 및 폴리펩타이드를 사용하는 방법을 제공한다.
버킷 림프종 수용체(BLR1), CD185, MDR15 및 MGC117347로서 또한 공지된 CXCR5는, CXC 케모킨 수용체 패밀리의 일원인 G 단백질-결합된 수용체이다. 리간드는 CXCL13으로도 공지된 BLC이고, 이는 B 세포 화학유인물질이다. 비처리(unprocessed) CXCR5 전구체는 분자량 42 KD를 갖는 길이의 372개 아미노산이다. CXCR5는 B 세포 이동 및 특정 해부학상 구획 내에 국재화에서 역할을 한다. 말초 림프절 결핍 녹아웃 마우스는 보다 소수의 페이에르판을 갖고, 감소된 B 세포 수준을 갖는다.
요지
본 발명은 CXCR5 에피토프에 적어도 10-6M의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체를 제공하고, 이는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 52A9로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 52A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 52B10으로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 52C6으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 52D6으로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 52D7로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 52D11로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 52E1로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 52E10으로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 52H9로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 PC12로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 PD10으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 D3-4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 E2-1로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 A4 또는 7A7로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 A8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 A12로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 B3으로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 C8로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 F8 또는 10G9로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 G11로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 H3으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 H5로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 H6으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 49(본원에서 2D3으로 지칭됨), 서열 번호 50/서열 번호 51(본원에서 3A11로 지칭됨), 서열 번호 52/서열 번호 53(본원에서 3B9로 지칭됨), 서열 번호 54/서열 번호 55(본원에서 3D11로 지칭됨), 서열 번호 56/서열 번호 57(본원에서 3D12 또는 4E12로 지칭됨), 서열 번호 58/서열 번호 59(본원에서 3E7로 지칭됨), 서열 번호 60/서열 번호 61(본원에서 3E12로 지칭됨), 서열 번호 62/서열 번호 63(본원에서 3F7로 지칭됨), 서열 번호 64/서열 번호 65(본원에서 3G2로 지칭됨), 서열 번호 66/서열 번호 67(본원에서 3G7로 지칭됨), 서열 번호 68/서열 번호 69(본원에서 4A5로 지칭됨), 서열 번호 70/서열 번호 71(본원에서 4E9로 지칭됨), 서열 번호 72/서열 번호 73(본원에서 4F1로 지칭됨), 서열 번호 74/서열 번호 75(본원에서 4F4로 지칭됨), 서열 번호 76/서열 번호 77(본원에서 4H2로 지칭됨), 서열 번호 78/서열 번호 79(본원에서 5A8로 지칭됨), 서열 번호 80/서열 번호 81(본원에서 5F1로 지칭됨), 서열 번호 82/서열 번호 83(본원에서 6A4로 지칭됨), 서열 번호 84/서열 번호 85(본원에서 6F9로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 86(본원에서 6G5로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 7B11 또는 8B2로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 7H10으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 91(본원에서 8D12로 지칭됨), 서열 번호 92/서열 번호 93(본원에서 8H5로 지칭됨), 서열 번호 94/서열 번호 95(본원에서 9A10으로 지칭됨), 서열 번호 96/서열 번호 97(본원에서 10A12로 지칭됨), 서열 번호 98/서열 번호 99(본원에서 10B2로 지칭됨), 서열 번호 100/서열 번호 101(본원에서 10C3으로 지칭됨), 서열 번호 102/서열 번호 103(본원에서 10C7로 지칭됨), 서열 번호 104/서열 번호 105(본원에서 11E3으로 지칭됨), 서열 번호 106/서열 번호 107(본원에서 11A12로 지칭됨), 서열 번호 108/서열 번호 109(본원에서 11A7로 지칭됨), 서열 번호 110/서열 번호 111(본원에서 11C3으로 지칭됨), 서열 번호 112/서열 번호 113(본원에서 11D3으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 115(본원에서 11D4로 지칭됨), 서열 번호 116/서열 번호 117(본원에서 11D7로 지칭됨), 서열 번호 118/서열 번호 119(본원에서 11F3으로 지칭됨), 서열 번호 120/서열 번호 121(본원에서 11G3으로 지칭됨), 서열 번호 122/서열 번호 123(본원에서 12A4로 지칭됨), 서열 번호 124/서열 번호 125(본원에서 12B11 또는 14E10으로 지칭됨), 서열 번호 126/서열 번호 127(본원에서 12B4로 지칭됨), 서열 번호 128/서열 번호 129(본원에서 12C1로 지칭됨), 서열 번호 130/서열 번호 131(본원에서 12C6으로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 133(본원에서 12D11로 지칭됨), 서열 번호 134/서열 번호 135(본원에서 12D3으로 지칭됨), 서열 번호 136/서열 번호 137(본원에서 12G10으로 지칭됨), 서열 번호 138/서열 번호 139(본원에서 13E10으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 140(본원에서 13E4로 지칭됨), 서열 번호 141/서열 번호 142(본원에서 13A3으로 지칭됨), 서열 번호 143/서열 번호 144(본원에서 13F8로 지칭됨), 서열 번호 145/서열 번호 146(본원에서 13F9로 지칭됨), 서열 번호 147/서열 번호 148(본원에서 13G9로 지칭됨), 서열 번호 149/서열 번호 150(본원에서 14E5로 지칭됨), 서열 번호 151/서열 번호 152(본원에서 14B11로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 153(본원에서 14B4로 지칭됨), 서열 번호 154/서열 번호 155(본원에서 14C10으로 지칭됨), 서열 번호 156/서열 번호 157(본원에서 14C11로 지칭됨), 서열 번호 158/서열 번호 159(본원에서 14C3으로 지칭됨), 서열 번호 160/서열 번호 161(본원에서 14D7로 지칭됨), 서열 번호 162/서열 번호 163(본원에서 14F11로 지칭됨), 서열 번호 164/서열 번호 165(본원에서 14F8로 지칭됨), 서열 번호 1664/서열 번호 167(본원에서 15C9로 지칭됨), 서열 번호 168/서열 번호 169(본원에서 15D7로 지칭됨), 서열 번호 170/서열 번호 171(본원에서 14D9로 지칭됨), 서열 번호 172/서열 번호 173(본원에서 15F9로 지칭됨), 서열 번호 174/서열 번호 175(본원에서 15G11로 지칭됨), 서열 번호 176/서열 번호 177(본원에서 15G7로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 178(본원에서 15G9로 지칭됨), 서열 번호 179/서열 번호 180(본원에서 15H10으로 지칭됨), 서열 번호 181/서열 번호 182(본원에서 15H12로 지칭됨), 서열 번호 183/서열 번호 184(본원에서 16E3으로 지칭됨), 서열 번호 185/서열 번호 186(본원에서 16A6으로 지칭됨), 서열 번호 187/서열 번호 188(본원에서 16A8로 지칭됨), 서열 번호 189/서열 번호 190(본원에서 16B1로 지칭됨), 서열 번호 191/서열 번호 192(본원에서 16B7로 지칭됨), 서열 번호 193/서열 번호 194(본원에서 16F8로 지칭됨), 서열 번호 195/서열 번호 196(본원에서 16F9로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 완전 사람 항체 Fab 단편을 제공하고, 이는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체를 제공하고, 이는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은 추가로 유효량의 항-CXCR5 폴리펩타이드를 투여함을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법을 제공하고, 여기서, 상기 항-CXCR5 폴리펩타이드는 CXCR5 에피토프에 적어도 10-6M의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 완전 사람 항체 Fab 단편; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 완전 사람 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖고;
여기서, 상기 완전 사람 항체 Fab 단편은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖고;
여기서, 상기 단일쇄 사람 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
바람직하게는, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 52A9로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 52A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 52B10으로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 52C6으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 52D6으로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 52D7로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 52D11로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 52E1로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 52E10으로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 52H9로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 PC12로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 PD10으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 D3-4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 E2-1로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 A4 또는 7A7로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 A8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 A12로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 B3으로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 C8로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 F8 또는 10G9로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 G11로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 H3으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 H5로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 H6으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 49(본원에서 2D3으로 지칭됨), 서열 번호 50/서열 번호 51(본원에서 3A11로 지칭됨), 서열 번호 52/서열 번호 53(본원에서 3B9로 지칭됨), 서열 번호 54/서열 번호 55(본원에서 3D11로 지칭됨), 서열 번호 56/서열 번호 57(본원에서 3D12 또는 4E12로 지칭됨), 서열 번호 58/서열 번호 59(본원에서 3E7로 지칭됨), 서열 번호 60/서열 번호 61(본원에서 3E12로 지칭됨), 서열 번호 62/서열 번호 63(본원에서 3F7로 지칭됨), 서열 번호 64/서열 번호 65(본원에서 3G2로 지칭됨), 서열 번호 66/서열 번호 67(본원에서 3G7로 지칭됨), 서열 번호 68/서열 번호 69(본원에서 4A5로 지칭됨), 서열 번호 70/서열 번호 71(본원에서 4E9로 지칭됨), 서열 번호 72/서열 번호 73(본원에서 4F1로 지칭됨), 서열 번호 74/서열 번호 75(본원에서 4F4로 지칭됨), 서열 번호 76/서열 번호 77(본원에서 4H2로 지칭됨), 서열 번호 78/서열 번호 79(본원에서 5A8로 지칭됨), 서열 번호 80/서열 번호 81(본원에서 5F1로 지칭됨), 서열 번호 82/서열 번호 83(본원에서 6A4로 지칭됨), 서열 번호 84/서열 번호 85(본원에서 6F9로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 86(본원에서 6G5로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 7B11 또는 8B2로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 7H10으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 91(본원에서 8D12로 지칭됨), 서열 번호 92/서열 번호 93(본원에서 8H5로 지칭됨), 서열 번호 94/서열 번호 95(본원에서 9A10으로 지칭됨), 서열 번호 96/서열 번호 97(본원에서 10A12로 지칭됨), 서열 번호 98/서열 번호 99(본원에서 10B2로 지칭됨), 서열 번호 100/서열 번호 101(본원에서 10C3으로 지칭됨), 서열 번호 102/서열 번호 103(본원에서 10C7로 지칭됨), 서열 번호 104/서열 번호 105(본원에서 11E3으로 지칭됨), 서열 번호 106/서열 번호 107(본원에서 11A12로 지칭됨), 서열 번호 108/서열 번호 109(본원에서 11A7로 지칭됨), 서열 번호 110/서열 번호 111(본원에서 11C3으로 지칭됨), 서열 번호 112/서열 번호 113(본원에서 11D3으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 115(본원에서 11D4로 지칭됨), 서열 번호 116/서열 번호 117(본원에서 11D7로 지칭됨), 서열 번호 118/서열 번호 119(본원에서 11F3으로 지칭됨), 서열 번호 120/서열 번호 121(본원에서 11G3으로 지칭됨), 서열 번호 122/서열 번호 123(본원에서 12A4로 지칭됨), 서열 번호 124/서열 번호 125(본원에서 12B11 또는 14E10으로 지칭됨), 서열 번호 126/서열 번호 127(본원에서 12B4로 지칭됨), 서열 번호 128/서열 번호 129(본원에서 12C1로 지칭됨), 서열 번호 130/서열 번호 131(본원에서 12C6으로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 133(본원에서 12D11로 지칭됨), 서열 번호 134/서열 번호 135(본원에서 12D3으로 지칭됨), 서열 번호 136/서열 번호 137(본원에서 12G10으로 지칭됨), 서열 번호 138/서열 번호 139(본원에서 13E10으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 140(본원에서 13E4로 지칭됨), 서열 번호 141/서열 번호 142(본원에서 13A3으로 지칭됨), 서열 번호 143/서열 번호 144(본원에서 13F8로 지칭됨), 서열 번호 145/서열 번호 146(본원에서 13F9로 지칭됨), 서열 번호 147/서열 번호 148(본원에서 13G9로 지칭됨), 서열 번호 149/서열 번호 150(본원에서 14E5로 지칭됨), 서열 번호 151/서열 번호 152(본원에서 14B11로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 153(본원에서 14B4로 지칭됨), 서열 번호 154/서열 번호 155(본원에서 14C10으로 지칭됨), 서열 번호 156/서열 번호 157(본원에서 14C11로 지칭됨), 서열 번호 158/서열 번호 159(본원에서 14C3으로 지칭됨), 서열 번호 160/서열 번호 161(본원에서 14D7로 지칭됨), 서열 번호 162/서열 번호 163(본원에서 14F11로 지칭됨), 서열 번호 164/서열 번호 165(본원에서 14F8로 지칭됨), 서열 번호 1664/서열 번호 167(본원에서 15C9로 지칭됨), 서열 번호 168/서열 번호 169(본원에서 15D7로 지칭됨), 서열 번호 170/서열 번호 171(본원에서 14D9로 지칭됨), 서열 번호 172/서열 번호 173(본원에서 15F9로 지칭됨), 서열 번호 174/서열 번호 175(본원에서 15G11로 지칭됨), 서열 번호 176/서열 번호 177(본원에서 15G7로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 178(본원에서 15G9로 지칭됨), 서열 번호 179/서열 번호 180(본원에서 15H10으로 지칭됨), 서열 번호 181/서열 번호 182(본원에서 15H12로 지칭됨), 서열 번호 183/서열 번호 184(본원에서 16E3으로 지칭됨), 서열 번호 185/서열 번호 186(본원에서 16A6으로 지칭됨), 서열 번호 187/서열 번호 188(본원에서 16A8로 지칭됨), 서열 번호 189/서열 번호 190(본원에서 16B1로 지칭됨), 서열 번호 191/서열 번호 192(본원에서 16B7로 지칭됨), 서열 번호 193/서열 번호 194(본원에서 16F8로 지칭됨), 서열 번호 195/서열 번호 196(본원에서 16F9로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 52A9로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 52A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 52B10으로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 52C6으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 52D6으로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 52D7로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 52D11로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 52E1로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 52E10으로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 52H9로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 PC12로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 PD10으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 D3-4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 E2-1로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 A4 또는 7A7로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 A8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 A12로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 B3으로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 C8로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 F8 또는 10G9로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 G11로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 H3으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 H5로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 H6으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 49(본원에서 2D3으로 지칭됨), 서열 번호 50/서열 번호 51(본원에서 3A11로 지칭됨), 서열 번호 52/서열 번호 53(본원에서 3B9로 지칭됨), 서열 번호 54/서열 번호 55(본원에서 3D11로 지칭됨), 서열 번호 56/서열 번호 57(본원에서 3D12 또는 4E12로 지칭됨), 서열 번호 58/서열 번호 59(본원에서 3E7로 지칭됨), 서열 번호 60/서열 번호 61(본원에서 3E12로 지칭됨), 서열 번호 62/서열 번호 63(본원에서 3F7로 지칭됨), 서열 번호 64/서열 번호 65(본원에서 3G2로 지칭됨), 서열 번호 66/서열 번호 67(본원에서 3G7로 지칭됨), 서열 번호 68/서열 번호 69(본원에서 4A5로 지칭됨), 서열 번호 70/서열 번호 71(본원에서 4E9로 지칭됨), 서열 번호 72/서열 번호 73(본원에서 4F1로 지칭됨), 서열 번호 74/서열 번호 75(본원에서 4F4로 지칭됨), 서열 번호 76/서열 번호 77(본원에서 4H2로 지칭됨), 서열 번호 78/서열 번호 79(본원에서 5A8로 지칭됨), 서열 번호 80/서열 번호 81(본원에서 5F1로 지칭됨), 서열 번호 82/서열 번호 83(본원에서 6A4로 지칭됨), 서열 번호 84/서열 번호 85(본원에서 6F9로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 86(본원에서 6G5로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 7B11 또는 8B2로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 7H10으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 91(본원에서 8D12로 지칭됨), 서열 번호 92/서열 번호 93(본원에서 8H5로 지칭됨), 서열 번호 94/서열 번호 95(본원에서 9A10으로 지칭됨), 서열 번호 96/서열 번호 97(본원에서 10A12로 지칭됨), 서열 번호 98/서열 번호 99(본원에서 10B2로 지칭됨), 서열 번호 100/서열 번호 101(본원에서 10C3으로 지칭됨), 서열 번호 102/서열 번호 103(본원에서 10C7로 지칭됨), 서열 번호 104/서열 번호 105(본원에서 11E3으로 지칭됨), 서열 번호 106/서열 번호 107(본원에서 11A12로 지칭됨), 서열 번호 108/서열 번호 109(본원에서 11A7로 지칭됨), 서열 번호 110/서열 번호 111(본원에서 11C3으로 지칭됨), 서열 번호 112/서열 번호 113(본원에서 11D3으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 115(본원에서 11D4로 지칭됨), 서열 번호 116/서열 번호 117(본원에서 11D7로 지칭됨), 서열 번호 118/서열 번호 119(본원에서 11F3으로 지칭됨), 서열 번호 120/서열 번호 121(본원에서 11G3으로 지칭됨), 서열 번호 122/서열 번호 123(본원에서 12A4로 지칭됨), 서열 번호 124/서열 번호 125(본원에서 12B11 또는 14E10으로 지칭됨), 서열 번호 126/서열 번호 127(본원에서 12B4로 지칭됨), 서열 번호 128/서열 번호 129(본원에서 12C1로 지칭됨), 서열 번호 130/서열 번호 131(본원에서 12C6으로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 133(본원에서 12D11로 지칭됨), 서열 번호 134/서열 번호 135(본원에서 12D3으로 지칭됨), 서열 번호 136/서열 번호 137(본원에서 12G10으로 지칭됨), 서열 번호 138/서열 번호 139(본원에서 13E10으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 140(본원에서 13E4로 지칭됨), 서열 번호 141/서열 번호 142(본원에서 13A3으로 지칭됨), 서열 번호 143/서열 번호 144(본원에서 13F8로 지칭됨), 서열 번호 145/서열 번호 146(본원에서 13F9로 지칭됨), 서열 번호 147/서열 번호 148(본원에서 13G9로 지칭됨), 서열 번호 149/서열 번호 150(본원에서 14E5로 지칭됨), 서열 번호 151/서열 번호 152(본원에서 14B11로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 153(본원에서 14B4로 지칭됨), 서열 번호 154/서열 번호 155(본원에서 14C10으로 지칭됨), 서열 번호 156/서열 번호 157(본원에서 14C11로 지칭됨), 서열 번호 158/서열 번호 159(본원에서 14C3으로 지칭됨), 서열 번호 160/서열 번호 161(본원에서 14D7로 지칭됨), 서열 번호 162/서열 번호 163(본원에서 14F11로 지칭됨), 서열 번호 164/서열 번호 165(본원에서 14F8로 지칭됨), 서열 번호 1664/서열 번호 167(본원에서 15C9로 지칭됨), 서열 번호 168/서열 번호 169(본원에서 15D7로 지칭됨), 서열 번호 170/서열 번호 171(본원에서 14D9로 지칭됨), 서열 번호 172/서열 번호 173(본원에서 15F9로 지칭됨), 서열 번호 174/서열 번호 175(본원에서 15G11로 지칭됨), 서열 번호 176/서열 번호 177(본원에서 15G7로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 178(본원에서 15G9로 지칭됨), 서열 번호 179/서열 번호 180(본원에서 15H10으로 지칭됨), 서열 번호 181/서열 번호 182(본원에서 15H12로 지칭됨), 서열 번호 183/서열 번호 184(본원에서 16E3으로 지칭됨), 서열 번호 185/서열 번호 186(본원에서 16A6으로 지칭됨), 서열 번호 187/서열 번호 188(본원에서 16A8로 지칭됨), 서열 번호 189/서열 번호 190(본원에서 16B1로 지칭됨), 서열 번호 191/서열 번호 192(본원에서 16B7로 지칭됨), 서열 번호 193/서열 번호 194(본원에서 16F8로 지칭됨), 서열 번호 195/서열 번호 196(본원에서 16F9로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
바람직하게는, 치료될 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 화농성 관절염, 라임 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병증, 전신홍반루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기 질환, 건선, 피부염 공피증, 이식편대숙주 질환, 장기 이식거부, 장기 이식 관련 만성 또는 급성 면역 질환, 사르코이드증, 죽상동맥경화증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활동 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염 질환, 기생충 질환, 후천성면역결핍 증후군, 급성 횡단척수염, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담관간경화증, 용혈성 빈혈, 악성종양, 심부전, 심근경색증, 애디슨병, 산발성, I형 다선성 결핍 및 II형 다선성 결핍, 슈미츠 증후군, 성인(급성) 호흡곤란 증후군, 탈모, 원형탈모, 혈청반응음성 관절병증, 관절병증, 라이터병, 건선 관절병증, 궤양성 결장염 관절병증, 장병성 윤활막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증, 척추관절병증, 죽상 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선형 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿰스 양성 용혈성 빈혈, 후천 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리병, 만성 점막피부칸디다증, 거대세포 동맥염, 원발성 경화 간염, 잠복 자가면역 간염, 후천성면역결핍 증후군, 후천성면역결핍 관련 질환, B형 간염, C형 간염, 공통 가변 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임증, 난소기능상실, 조기 난소기능상실, 섬유증 폐질환, 잠복 섬유화 폐포염, 염증-후 간질성 폐질환, 간질성 폐렴, 결합 조직 질환 관련 간질성 폐질환, 혼합 결합 조직 질환 관련 폐질환, 전신경화증 관련 간질성 폐질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐질환, 전신홍반루푸스 관련 폐질환, 피부근염/다발근육염 관련 폐질환, 쇼그렌병 관련 폐질환, 강직 척추염 관련 폐질환, 혈관염 광범위 폐질환, 혈철소증 관련 폐질환, 약물-유발 간질성 폐질환, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구 폐렴, 림프구성 침윤 폐질환, 감염후 간질성 폐질환, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 1-형 자가면역 간염(전형(classical) 자가면역 또는 루프스양 간염), 2-형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개성 저혈당증, 흑색가시세포증을 갖는 B형 인슐린 내성, 부갑상선기능저하증, 장기 이식 관련 급성 면역 질환, 장기 이식 관련 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소, 자가면역 호중구감소, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반모양홍반루푸스, 남성 불임증 특발성 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발경화증(모든 아형), 교감성 눈염증, 결합 조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 굿파스처 증후군, 결절다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스 열, 류마티스척추염, 스틸병, 전신경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 위축성 자가면역 갑상선기능저하증, 원발성 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 경화증, 알콜-유발 간 손상, 콜레오사타티스(choleosatatis), 특이 간 질환, 약물-유발 간염, 비-알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, 그룹 B 연쇄구균(GBS) 감염, 정신 장애(예를 들면, 우울증 및 정신분열병), Th2형 및 Th1형 매개성 질환, 급성 및 만성 통증(다양한 형태의 통증), 및 암, 예를 들면, 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장 암 및 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종) 무베타지방단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 진행, 급성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 또는 급성 바이러스 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전, 샘암종, 공기딴곳박동(aerial ectopic beats), AIDS 치매 복합, 알콜-유발 간염, 알레르기 결막염, 알레르기 접촉 피부염, 알레르기 비염, 동종이식편 거부, 알파-1-항트립신 결핍, 근위축측삭경화중, 빈혈, 가슴조임증, 전각세포 변성, 항 cd3 요법, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민성 반응, 대동맥류 및 말초 동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조, 심방세동(지속 또는 발작), 심방조동, 방실차단, B 세포 림프종, 골 이식편 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 다발갈래차단, 버킷 림프종, 화상, 심장 부정맥, 심장 스턴(stun) 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심장호흡 우회로 염증 반응, 연골 이식거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 무질서 또는 다소성 심방빈맥, 화학요법 관련 장애, 만성 골수세포 백혈병(CML), 만성 알콜중독, 만성 염증성 병리, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 만성 살리실산염 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉 피부염, 폐심장증, 심장동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 권투선수치매, 탈수초 질환, 출혈뎅기열, 피부염, 피부과적 상태, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 죽상경화 질환, 광범위레비소체 질환, 확장성 울혈성 심근병증, 기저핵의 장애, 중년 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유발된 약물-유발 운동 장애, 약물 민감도, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 후두개염, 엡슈타인-바르 바이러스 감염, 홍색사지통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성적혈구포식성림프조직구증식증, 태아 가슴샘 이식 거부, 프리드리히 운동실조, 기능성 말초 동맥 장애, 진균 패혈증, 가스괴저, 위궤양, 사구체 신염, 임의의 기관 또는 조직의 이식편 거부, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 털세포 백혈병, 할러로덴-스파츠병, 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식거부, 혈색소침착증, 혈액투석, 용혈 요독성 증후군/혈전용해 저혈소판자색반, 출혈, 간염(A), 히스다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 운동과다 운동 장애, 과민성 반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동감소 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개성 세포독성, 무력증, 소아척수근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 에이, 이온화 방사선 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈 뇌졸중, 소아 류마티스 관절염, 소아척수근위축증, 카포시 육종, 신장 이식거부, 레기오넬라, 리슈만편모충증, 나병, 피질척수계통의 병소, 지방부종, 간 이식거부, 림프부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막알균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다계통 장애, 혼합 결합 조직 질환, 단세포군감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다발계통 변성(만셀 데제린-토마스 시-드라거 및 마카도-조셉병), 중증근육무력증, 미코박테륨 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 미코박테륨 투베르쿨로시스, 골수형성이상 증후군, 심근경색증, 심근 허혈 장애, 코인두 암종, 신생아 만성 폐질환, 신염, 신증, 신경변성 질환, 신경성 I 근위축, 호중구감소성 열, 비-호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 가지의 폐색, 폐쇄 동맥 장애, okt3 요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관절제 역전 수술, 장기비대, 골다공증, 췌장 이식거부, 췌장 암종, 신생물딸림 증후군/악성종양의 고칼슘혈증, 부갑상선 이식거부, 골반 염증성 질환, 사계절 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 단세포군감마글로불린병증, 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 심장절개후 증후군, 자간전증, 진행 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상 및 병, 레이노병, 레프섬병, 규칙적 협소 QRS 빈맥, 신장혈관 고혈압, 재관류 손상, 제한 심근병증, 육종, 공피증, 노년무도병, 레비소체형의 노인 치매, 혈청반응음성 관절병증, 쇼크, 낫적혈구빈혈, 피부 동종이식편 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식거부, 고형 종양, 특이 부정맥, 척수 운동실조, 척수소뇌 변성, 연쇄구균 근염, 소뇌의 구조 병변, 아급성 경화 범뇌염, 실신, 심장혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증성 반응 증후군, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐쇄혈전혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민성, 불안정 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 판막 심장 질환, 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이탈(vital) 뇌염/무균수막염, 바이탈-관련 적혈구포식성 증후군, 베르니케-코르샤코프 증후군, 윌슨병, 및 임의의 기관 또는 조직의 이종이식편 거부로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
도 1은 시간에 따른 다양한 IgG1 클론의 결합을 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 CXCR5 에피토프에 10-6M 이하의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체를 제공하고, 이는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 52A9로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 52A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 52B10으로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 52C6으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 52D6으로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 52D7로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 52D11로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 52E1로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 52E10으로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 52H9로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 PC12로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 PD10으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 D3-4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 E2-1로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 A4 또는 7A7로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 A8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 A12로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 B3으로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 C8로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 F8 또는 10G9로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 G11로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 H3으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 H5로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 H6으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 49(본원에서 2D3으로 지칭됨), 서열 번호 50/서열 번호 51(본원에서 3A11로 지칭됨), 서열 번호 52/서열 번호 53(본원에서 3B9로 지칭됨), 서열 번호 54/서열 번호 55(본원에서 3D11로 지칭됨), 서열 번호 56/서열 번호 57(본원에서 3D12 또는 4E12로 지칭됨), 서열 번호 58/서열 번호 59(본원에서 3E7로 지칭됨), 서열 번호 60/서열 번호 61(본원에서 3E12로 지칭됨), 서열 번호 62/서열 번호 63(본원에서 3F7로 지칭됨), 서열 번호 64/서열 번호 65(본원에서 3G2로 지칭됨), 서열 번호 66/서열 번호 67(본원에서 3G7로 지칭됨), 서열 번호 68/서열 번호 69(본원에서 4A5로 지칭됨), 서열 번호 70/서열 번호 71(본원에서 4E9로 지칭됨), 서열 번호 72/서열 번호 73(본원에서 4F1로 지칭됨), 서열 번호 74/서열 번호 75(본원에서 4F4로 지칭됨), 서열 번호 76/서열 번호 77(본원에서 4H2로 지칭됨), 서열 번호 78/서열 번호 79(본원에서 5A8로 지칭됨), 서열 번호 80/서열 번호 81(본원에서 5F1로 지칭됨), 서열 번호 82/서열 번호 83(본원에서 6A4로 지칭됨), 서열 번호 84/서열 번호 85(본원에서 6F9로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 86(본원에서 6G5로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 7B11 또는 8B2로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 7H10으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 91(본원에서 8D12로 지칭됨), 서열 번호 92/서열 번호 93(본원에서 8H5로 지칭됨), 서열 번호 94/서열 번호 95(본원에서 9A10으로 지칭됨), 서열 번호 96/서열 번호 97(본원에서 10A12로 지칭됨), 서열 번호 98/서열 번호 99(본원에서 10B2로 지칭됨), 서열 번호 100/서열 번호 101(본원에서 10C3으로 지칭됨), 서열 번호 102/서열 번호 103(본원에서 10C7로 지칭됨), 서열 번호 104/서열 번호 105(본원에서 11E3으로 지칭됨), 서열 번호 106/서열 번호 107(본원에서 11A12로 지칭됨), 서열 번호 108/서열 번호 109(본원에서 11A7로 지칭됨), 서열 번호 110/서열 번호 111(본원에서 11C3으로 지칭됨), 서열 번호 112/서열 번호 113(본원에서 11D3으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 115(본원에서 11D4로 지칭됨), 서열 번호 116/서열 번호 117(본원에서 11D7로 지칭됨), 서열 번호 118/서열 번호 119(본원에서 11F3으로 지칭됨), 서열 번호 120/서열 번호 121(본원에서 11G3으로 지칭됨), 서열 번호 122/서열 번호 123(본원에서 12A4로 지칭됨), 서열 번호 124/서열 번호 125(본원에서 12B11 또는 14E10으로 지칭됨), 서열 번호 126/서열 번호 127(본원에서 12B4로 지칭됨), 서열 번호 128/서열 번호 129(본원에서 12C1로 지칭됨), 서열 번호 130/서열 번호 131(본원에서 12C6으로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 133(본원에서 12D11로 지칭됨), 서열 번호 134/서열 번호 135(본원에서 12D3으로 지칭됨), 서열 번호 136/서열 번호 137(본원에서 12G10으로 지칭됨), 서열 번호 138/서열 번호 139(본원에서 13E10으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 140(본원에서 13E4로 지칭됨), 서열 번호 141/서열 번호 142(본원에서 13A3으로 지칭됨), 서열 번호 143/서열 번호 144(본원에서 13F8로 지칭됨), 서열 번호 145/서열 번호 146(본원에서 13F9로 지칭됨), 서열 번호 147/서열 번호 148(본원에서 13G9로 지칭됨), 서열 번호 149/서열 번호 150(본원에서 14E5로 지칭됨), 서열 번호 151/서열 번호 152(본원에서 14B11로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 153(본원에서 14B4로 지칭됨), 서열 번호 154/서열 번호 155(본원에서 14C10으로 지칭됨), 서열 번호 156/서열 번호 157(본원에서 14C11로 지칭됨), 서열 번호 158/서열 번호 159(본원에서 14C3으로 지칭됨), 서열 번호 160/서열 번호 161(본원에서 14D7로 지칭됨), 서열 번호 162/서열 번호 163(본원에서 14F11로 지칭됨), 서열 번호 164/서열 번호 165(본원에서 14F8로 지칭됨), 서열 번호 1664/서열 번호 167(본원에서 15C9로 지칭됨), 서열 번호 168/서열 번호 169(본원에서 15D7로 지칭됨), 서열 번호 170/서열 번호 171(본원에서 14D9로 지칭됨), 서열 번호 172/서열 번호 173(본원에서 15F9로 지칭됨), 서열 번호 174/서열 번호 175(본원에서 15G11로 지칭됨), 서열 번호 176/서열 번호 177(본원에서 15G7로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 178(본원에서 15G9로 지칭됨), 서열 번호 179/서열 번호 180(본원에서 15H10으로 지칭됨), 서열 번호 181/서열 번호 182(본원에서 15H12로 지칭됨), 서열 번호 183/서열 번호 184(본원에서 16E3으로 지칭됨), 서열 번호 185/서열 번호 186(본원에서 16A6으로 지칭됨), 서열 번호 187/서열 번호 188(본원에서 16A8로 지칭됨), 서열 번호 189/서열 번호 190(본원에서 16B1로 지칭됨), 서열 번호 191/서열 번호 192(본원에서 16B7로 지칭됨), 서열 번호 193/서열 번호 194(본원에서 16F8로 지칭됨), 서열 번호 195/서열 번호 196(본원에서 16F9로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 완전 사람 항체 Fab 단편을 제공하고, 이는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체를 제공하고, 이는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
본 발명은 추가로 유효량의 항-CXCR5 폴리펩타이드를 투여함을 포함하는, 광범위한 포유동물 암 또는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공하고, 여기서, 상기 항-CXCR5 폴리펩타이드는 CXCR5 에피토프에 적어도 10-6M의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 완전 사람 항체 Fab 단편; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 완전 사람 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖고;
여기서, 상기 완전 사람 항체 Fab 단편은 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖고;
여기서, 상기 단일쇄 사람 항체는 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
바람직하게는, 완전 사람 항체는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 항체 Fab 단편은 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다. 바람직하게는, 완전 사람 단일쇄 항체는 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체는 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는다.
바람직하게는, 치료될 광범위한 포유동물 암은 CXCR5-양성 암이다. 바람직하게는, 치료될 광범위한 포유동물 암은 암종, 전립선암, 비-소세포 폐암, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 위암, 두경부암, 및 결장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
"항원 결합 단백질"은 항원에 결합하는 부분 및 임의로 항원 결합 부분이 항원으로의 항원 결합 단백질의 결합을 촉진하는 입체형태를 채택하도록 하는 스캐폴드(scaffold) 또는 프레임워크(framework) 부분을 포함하는 단백질이다. 항원 결합 단백질의 예는 항체, 항체 단편(예를 들면, 항체의 항원 결합 부분), 항체 유도체 및 항체 유사체를 포함한다. 항원 결합 단백질은, 예를 들면, 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는 대안적 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 상기 스캐폴드는, 예를 들면, 항원 결합 단백질의 3차원 구조를 안정화시키기 위해 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유래 스캐폴드뿐만 아니라, 예를 들면, 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 문헌[참조: Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129; Roque et al., 2004, Biotechnol . Prog. 20:639-654]을 참조한다. 또한, 펩타이드 항체 모방체("PAM")뿐만 아니라 스캐폴드로서 피브로넥션(fibronection) 성분을 사용하는 항체 모방체에 기초한 스캐폴드가 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질은, 예를 들면, 천연 발생 면역글로불린의 구조를 가질 수 있다. "면역글로불린"은 사량체 분자이다. 천연 발생 면역글로불린에서, 각각의 사량체는 폴리펩타이드 쇄의 2개의 동일한 쌍으로 구성되며, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 쇄의 카복시-말단 부분은 효과기(effector) 기능을 주로 담당하는 불변 영역을 규정한다. 사람 경쇄는 카파 또는 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되며, 항체의 이소형(isotype)을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌[참조: Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y.(1989))](모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로 포함됨)을 참조한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 온전한 면역글로불린이 2개의 결합 부위를 갖도록 항체 결합 부위를 형성한다.
천연 발생 면역글로불린 쇄의 가변 영역은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 지칭되는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 비교적 보존된 프레임워크 영역(FR)의 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단부터 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 둘 다는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 문헌[참조: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991]에서 카밧(Kabat) 등의 정의에 따른다. 면역글로불린 쇄 내의 아미노산에 대한 다른 번호매김 시스템은 IMGT.RTM.(international ImMunoGeneTics information system; Lefranc et al, Dev . Comp. Immunol. 29:185-203; 2005) 및 AHo(참조: Honegger and Pluckthun, J. Mol . Biol . 309(3):657-670; 2001)를 포함한다.
"항체"는, 달리 명시되지 않는 한, 특이적 결합에 대해 온전한 항체와 경쟁하는 온전한 면역글로불린 또는 이의 항원 결합 부분을 나타낸다. 항원 결합 부분은 재조합 DNA 기술 또는 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 부분은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체(dAb), 및 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일쇄 항체(scFv), 키메라 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 및 폴리펩타이드에 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부분을 함유하는 폴리펩타이드를 포함한다.
Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편이고; F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가 단편이고; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인을 갖고; Fv 단편은 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인을 갖고; dAb 단편은 VH 도메인, VL 도메인, 또는 VH 또는 VL 도메인의 항원-결합 단편을 갖는다(미국 특허 제6,846,634호 및 제6,696,245호, 미국 특허출원 2002/02512; 2004/0202995; 2004/0038291; 2004/0009507; 2003/0039958, 및 Ward et al., Nature 341:544-546, 1989).
단일쇄 항체(scFv)는 VL 및 VH 영역이 링커(예를 들면, 아미노산 잔기의 합성 서열)를 통해 연결되어 연속적 단백질 쇄를 형성하는 항체이며, 여기서 상기 링커는 단백질 쇄가 스스로 다시 폴딩되고 1가 항원 결합 부위를 형성하는 것을 가능케 하기에 충분히 길다(참조: Bird et al., 1988, Science 242:423-26 및 Huston et al., 1988, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-83). 디아바디는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 2가 항체이며, 여기서 각각의 폴리펩타이드 쇄는 동일 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성시키기에 너무 짧아서, 각각의 도메인이 또 다른 폴리펩타이드 쇄상의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하는 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함한다(참조: Holliger et al., 1993, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:6444-48, 및 Poljak et al., 1994, Structure 2:1121-23). 디아바디의 2개의 폴리펩타이드 쇄가 동일할 경우, 이들의 쌍형성(pairing)으로부터 초래된 디아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 상이한 서열을 갖는 폴리펩타이드 쇄는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 디아바디를 제조하는 데 사용될 수 있다. 유사하게, 트리바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 각각 형성하는 항체이다.
소정의 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)은 문헌[참조: Kabat et al. 상기; Lefranc et al., 상기 및/또는 Honegger and Pluckthun, 상기]에 의해 기재된 시스템을 사용하여 동정될 수 있다. 하나 이상의 CDR을 분자 내에 공유적으로 또는 비공유적으로 통합시켜 상기 분자를 항원 결합 단백질로 만들 수 있다. 항원 결합 단백질은 더 큰 폴리펩타이드 쇄의 일부분으로서 CDR(들)을 포함할 수 있거나, CDR(들)을 또 다른 폴리펩타이드 쇄에 공유적으로 연결시킬 수 있거나, CDR(들)을 비공유적으로 포함할 수 있다. CDR은 항원 결합 단백질이 관심대상의 특정 항원에 특이적으로 결합하는 것을 가능하게 한다.
항원 결합 단백질은 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 하나 초과의 결합 부위가 존재하는 경우, 결합 부위는 서로 동일할 수 있거나, 상이할 수 있다. 예를 들면, 천연 발생 사람 면역글로불린은 전형적으로 2개의 동일한 결합 부위를 갖는 한편, "이중특이적(bispecific)" 또는 "이기능적(bifunctional)" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다.
용어 "사람 항체"는 사람 면역글로불린 서열로부터 유도된 하나 이상의 가변 및 불변 영역을 갖는 모든 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 모든 가변 및 불변 도메인은 사람 면역글로불린 서열(완전 사람 항체)로부터 유도된다. 이들 항체는 다양한 방식으로 제조될 수 있고, 이의 예는 사람 중쇄 및/또는 경쇄-암호화 유전자로부터 유도된 항체를 발현시키도록 유전적으로 변형된 마우스의 관심대상 항원으로의 면역화를 통한 것을 포함하여, 하기에 기재되어 있다.
추가로, 프레임워크 영역은 동일한 항-CXCR5 항체 중 하나, 사람 항체와 같은 하나 이상의 상이한 항체 또는 사람화된 항체로부터 유도될 수 있다. 키메라 항체의 한 예로서, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정 종으로부터의 항체와 동일하거나, 이와 상동성이거나, 이로부터 유도되거나, 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 한편, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종으로부터의 항체(들)와 동일하거나, 이와 상동성이거나, 이로부터 유도되거나, 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속한다. 목적하는 생물학적 활성(즉, CXCR5에 특이적으로 결합하는 능력)을 나타내는 상기 항체의 단편도 또한 포함된다.
"중화 항체" 또는 "억제성 항체"는 본원의 실시예에 기재된 바와 같은 검정을 사용할 때 과량의 항-CXCR5 항체가 활성화 양을 적어도 약 20% 감소시킬 경우 CXCR5의 활성화를 억제하는 항체이다. 다양한 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 CXCR5의 활성화 양을 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 및 99.9% 감소시킨다.
항체의 단편 또는 유사체는 본 명세서의 교시에 따라서 당업계에 공지된 기술을 사용하여 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편 또는 유사체의 바람직한 아미노-말단 및 카복시-말단은 기능적 도메인의 경계 근처에서 발생한다. 구조적 및 기능적 도메인은 공공의 또는 사유 서열 데이타베이스에 대한 뉴클레오타이드 및/또는 아미노산 서열 데이타의 비교에 의해 동정될 수 있다. 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예측 단백질 입체형태 도메인을 동정하기 위해 컴퓨터화된 비교 방법이 사용될 수 있다. 공지된 3차원 구조로 폴딩되는 단백질 서열을 동정하는 방법은 공지되어 있다(참조: Bowie et al., 1991, Science 253:164).
"CDR 이식된 항체"는 특정 종 및 이소형의 항체로부터 유도된 하나 이상의 CDR, 및 동일하거나 상이한 종 또는 이소형의 또 다른 항체의 프레임워크를 포함하는 항체이다.
"다중-특이적 항체"는 하나 이상의 항원 상의 하나 초과의 에피토프를 인식하는 항체이다. 상기 유형의 항체의 하위부류는 동일하거나 상이한 항원 상의 2개의 별개의 에피토프를 인식하는 "이중특이적 항체"이다.
항원 결합 단백질이 1 나노몰 이하의 해리 상수로 항원에 결합할 경우, 항원 결합 단백질은 항원(예를 들면, 사람 CXCR5)에 "특이적으로 결합"한다.
"항원 결합 도메인", "항원 결합 영역" 또는 "항원 결합 부위"는 항원과 상호작용하고, 항원에 대한 항원 결합 단백질의 특이성 및 친화성에 기여하는 아미노산 잔기(또는 다른 모이어티(moiety))를 함유하는 항원 결합 단백질의 일부분이다. 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 경우, 이는 이의 CDR 도메인 중 적어도 하나의 적어도 일부분을 포함할 것이다.
"에피토프"는 항원 결합 단백질(예를 들면, 항체)에 의해 결합되는 분자의 부분이다. 에피토프는 분자의 비-인접 부분(예를 들면, 폴리펩타이드 내에서, 폴리펩타이드의 1차 서열에 인접해 있지 않지만, 폴리펩타이드의 3차 및 4차 구조의 맥락에서 항원 결합 단백질에 의해 서로 결합되기에 충분히 가까운 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다.
2개의 폴리뉴클레오타이드 또는 2개의 폴리펩타이드 서열의 "동일성 퍼센트"는 디폴트 파라미터를 사용하는 GAP 컴퓨터 프로그램(GCG Wisconsin Package의 일부, 버젼 10.3 (Accelrys, San Diego, Calif.))을 사용하여 서열들을 비교함으로써 결정된다.
용어 "폴리뉴클레오타이드", "올리고뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되며, 이는 DNA 분자(예를 들면, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예를 들면, mRNA), 뉴클레오타이드 유사체를 사용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체(예를 들면, 펩타이드 핵산 및 비-천연 발생 뉴클레오타이드 유사체), 및 이들의 하이브리드를 포함한다. 핵산 분자는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 한 실시형태에서, 본 발명의 핵산 분자는 항체, 또는 이의 단편, 유도체, 뮤테인(mutein) 또는 변이체를 암호화하는 인접한 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 포함한다.
2개의 단일-가닥 폴리뉴클레오타이드는 이들의 서열이, 하나의 폴리뉴클레오타이드 내의 모든 뉴클레오타이드가, 갭의 도입 없이 그리고 양쪽 서열의 5' 또는 3' 말단에서 쌍을 이루지 않은 뉴클레오타이드가 없이, 다른 폴리뉴클레오타이드 내의 이의 상보적 뉴클레오타이드와 반대되도록 역평행 배향으로 정렬될 수 있는 경우에 서로의 "상보체"이다. 폴리뉴클레오타이드는, 2개의 폴리뉴클레오타이드가 적당히 엄격한 조건하에서 서로 하이브리드화될 수 있는 경우에 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 "상보적"이다. 따라서, 폴리뉴클레오타이드는 이의 상보체 없이 또 다른 폴리뉴클레오타이드에 상보적일 수 있다.
"벡터"는 이에 연결된 또 다른 핵산을 세포로 도입하는 데 사용될 수 있는 핵산이다. 벡터의 한 유형은 추가의 핵산 절편이 연결될 수 있는 선형 또는 원형 이중 가닥 DNA 분자를 나타내는 "플라스미드"이다. 또 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터(예를 들면, 복제 불능 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)이며, 여기서 추가의 DNA 절편이 바이러스 게놈 내에 도입될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되는 숙주 세포 내에서 자동 복제할 수 있다(예를 들면, 세균 복제 기점을 포함하는 세균 벡터 및 에피솜(episomal) 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들면, 비-에피솜 포유동물 벡터)가 숙주 세포 내로 도입시 숙주 세포의 게놈 내로 통합되며, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. "발현 벡터"는 선택된 폴리뉴클레오타이드의 발현을 유도할 수 있는 벡터의 유형이다.
뉴클레오타이드 서열은, 조절 서열이 뉴클레오타이드 서열의 발현(예를 들면, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 줄 경우에 조절 서열에 "작동 가능하게 연결"된다. "조절 서열"은 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현(예를 들면, 발현 수준, 시기 또는 위치)에 영향을 주는 핵산이다. 조절 서열은, 예를 들면, 조절되는 핵산에 직접적으로 이의 효과를 발휘할 수 있거나, 하나 이상의 다른 분자(예를 들면, 조절 서열 및/또는 핵산에 결합하는 폴리펩타이드)의 작용을 통해 이의 효과를 발휘할 수 있다. 조절 서열의 예는 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 조절 요소(예를 들면, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 조절 서열의 추가의 예는, 예를 들면, 문헌[참조: Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. and Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-06]에 기재되어 있다.
"숙주 세포"는 핵산, 예를 들면, 본 발명의 핵산을 발현시키는 데 사용될 수 있는 세포이다. 숙주 세포는 원핵생물, 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli)일 수 있거나, 진핵생물, 예를 들면, 단세포 진핵생물(예를 들면, 효모 또는 다른 진균), 식물 세포(예를 들면, 담배 또는 토마토 식물 세포), 동물 세포(예를 들면, 사람 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 랫트 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 또는 하이브리도마일 수 있다. 숙주 세포의 예는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주(ATCC CRL 1651)(참조: Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 이들의 유도체, 예를 들면, Veggie CHO 및 혈청-비함유 배지에서 성장하는 관련 세포주(참조: Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31) 또는 DHFR이 결핍된 CHO 스트레인(strain) DX-B11(참조: Urlaub et al., 1980, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77:4216-20), HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 아프리카 녹색 원숭이(African green monkey) 신장 세포주 CV1로부터 유도된 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL 70)(참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821), 사람 배아 신장 세포, 예를 들면, 293,293 EBNA 또는 MSR 293, 사람 표피 A431 세포, 사람 Colo205 세포, 기타 형질전환된 영장류 세포주, 정상 이배체 세포, 1차 조직의 시험관내 배양으로부터 유도된 세포 스트레인, 1차 체외이식편(explant), HL-60, U937, HaK 또는 저캇(Jurkat) 세포를 포함한다. 전형적으로, 숙주 세포는 이후 숙주 세포에서 발현될 수 있는 폴리펩타이드-암호화 핵산으로 형질전환되거나 형질감염될 수 있는 배양된 세포이다. 어구 "재조합 숙주 세포"는 발현될 핵산으로 형질전환되거나 형질감염된 숙주 세포를 나타내는 데 사용될 수 있다. 숙주 세포는 또한 핵산을 포함하지만, 조절 서열이 상기 핵산과 작동가능하게 연결되도록 숙주 세포 내로 도입되지 않는다면 이를 목적하는 수준으로 발현시키지 않는 세포일 수 있다. 용어 숙주 세포는 특정 대상 세포뿐만 아니라 상기 세포의 자손(progeny) 또는 잠재적 자손을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 변형이, 예를 들면, 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 상기 자손은 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 이는 여전히 본원에서 사용된 용어의 범위 내에 포함된다.
95% 상동성
본 발명은 이의 가변 도메인 영역의 아미노산 서열을 구조적 특징으로 하는 다수의 항체들을 제공한다. 그러나, 아미노산 서열은 이의 특정한 표적에 대한 높은 결합 정도를 보유하면서 약간 변화될 수 있다. 더 구체적으로는, 가변 도메인 영역 내의 많은 아미노산들은 보존적 치환에 의해 변화될 수 있으며, 생성된 항체의 결합 특징이 야생형 항체 서열의 결합 특성과 다르지 않을 것이라는 것을 예측할 수 있다. 항원과 직접적으로 상호작용하지 않거나 항원 결합에 영향을 주지 않고 항체 구조를 결정하는데 있어 중요하지 않은 많은 아미노산들이 항체 가변 도메인 내에 존재한다. 예를 들면, 개시된 항체들 중 어느 하나에서 예측되는 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 부류로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 아미노산 보존적 치환을 동정하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다(참조: 예를 들면, Brummell et al., Biochem. 32: 1180- 1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng . 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 94:412-417 (1997)). 문헌[참조: Near et al. Mol. Immunol. 30:369-377, 1993]은 부위-지향성 돌연변이유발(site-directed mutagenesis)을 통해 결합에 영향을 미치거나 영향을 미치지 않는 방법을 설명하고 있다. 니어(Near) 등은 이들이 항원 결합을 변화시킬 가능성이 높은 것으로 사료한 잔기들만을 돌연변이시켰다. 대부분은 결합 친화도(니어 등, 표 3) 및 상이한 형태의 디곡신에 대한 결합(니어 등, 표 2)에 보통 정도 또는 부정적 효과를 미쳤다
재조합 DNA는 또한 단백질을 정제하는 데 유용할 수 있는 임의의 유형의 단백질 태그 서열을 포함할 수 있다. 단백질 태그의 예는 히스티딘 태그, FLAG 태그, myc 태그, HA 태그 또는 GST 태그를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 세균, 진균, 효모 및 포유동물 세포 숙주와 함께 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[참조: Cloning Vectors: A Laboratory Manual, (Elsevier, N.Y., 1985)]에서 확인할 수 있다.
발현 작제물은 숙주 세포에 대해 적절한 방법을 사용하여 숙주 세포 내로 도입된다. 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란 또는 다른 물질을 사용한 형질감염; 미세투사 충격법(microprojectile bombardment); 리포펙션; 및 감염(벡터가 감염원(infectious agent)인 경우)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 숙주 세포 내로 핵산을 도입시키기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 적합한 숙주 세포는 원핵생물, 효모, 포유동물 세포 또는 세균 세포를 포함한다.
적합한 세균은 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들면, 이. 콜라이 또는 바실러스 종(Bacillus spp .)을 포함한다. 효모, 바람직하게는 사카로마이세스(Saccharomyces) 종으로부터의 효모, 예를 들면, 에스. 세레비시아에(S. cerevisiae)가 또한 폴리펩타이드의 생성에 사용될 수 있다. 다양한 포유동물 또는 곤충 세포 배양 시스템이 또한 재조합 단백질을 발현시키는 데 사용될 수 있다. 곤충 세포에서 이종 단백질의 생성을 위한 바큘로바이러스(Baculovirus) 시스템은 문헌[참조: Luckow and Summers, (Bio/Technology, 6:47, 1988)]에서 검토된다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예는 내피 세포, COS-7 원숭이 신장 세포, CV-1, L 세포, C127, 3T3, 차이니즈 햄스터 난소(CHO), 사람 배아 신장 세포, HeLa, 293, 293T 및 BHK 세포주를 포함한다. 정제된 폴리펩타이드는 재조합 단백질을 발현시키기에 적합한 숙주/벡터 시스템을 배양함으로써 제조된다. 다수의 적용에서, 본원에 개시된 작은 크기의 다수의 폴리펩타이드는 발현을 위한 바람직한 방법으로서 이. 콜라이에서 발현될 것이다. 이후, 단백질은 배양 배지 또는 세포 추출물로부터 정제된다.
CXCR5-결합 폴리펩타이드는 또한 화학적 합성(예를 들면, 문헌[참조: Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, I11.]에 기재된 방법에 의한 화학적 합성)에 의해 생성될 수 있다. 단백질에 대한 변형은 또한 화학적 합성에 의해 생성될 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 단백질 화학 분야에서 일반적으로 공지된 단백질에 대한 단리/정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 비제한적인 예는 추출, 재결정화, 염석(salting out)(예를 들면, 황산암모늄 또는 황산나트륨을 사용한 염석), 원심분리, 투석, 초미세여과, 흡착 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 정상상(normal phase) 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 겔 여과, 겔 투과 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 전기천공, 역류 분배(countercurrent distribution) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 정제 후, 폴리펩타이드는 상이한 완충제로 교환될 수 있고/있거나, 여과 및 투석을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 다양한 방법 중 임의의 방법에 의해 농축될 수 있다.
폴리펩타이드의 번역후 변형
특정 실시형태에서, 본 발명의 결합 폴리펩타이드는 번역후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 번역후 단백질 변형은 인산화, 아세틸화, 메틸화, ADP-리보실화, 유비퀴틴화, 당화, 카보닐화, 수모화(sumoylation), 바이오티닐화 또는 폴리펩타이드 측쇄 또는 소수성 그룹의 첨가를 포함한다. 그 결과, 변형된 가용성 폴리펩타이드는 비-아미노산 요소, 예를 들면, 지질, 다당류 또는 단당류 및 포스페이트를 함유할 수 있다. 당화의 바람직한 형태는 하나 이상의 시알산 모이어티를 폴리펩타이드에 접합시키는 시알화(sialylation)이다. 시알산 모이어티는 용해도 및 혈청 반감기를 개선시키는 한편, 또한 단백질의 가능한 면역원성을 감소시킨다(참조: Raju et al. Biochemistry. 2001 31; 40(30):8868-76).
하나의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 가용성 폴리펩타이드의 변형된 형태는 본 발명의 가용성 폴리펩타이드를 비단백질성 중합체에 연결시키는 것을 포함한다. 한 실시형태에서, 중합체는 미국 특허 제4,640,835호, 제4,496,689호, 제4,301,144호, 제4,670,417호, 제4,791,192호 또는 제4,179,337호에 기재된 방식의 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시알킬렌이다.
PEG는 상업적으로 이용가능하거나 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 에틸렌 글리콜의 개환 중합에 의해 제조될 수 있는 수용성 중합체이다(참조: Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161). 용어 "PEG"는 PEG의 말단에서의 변형 또는 크기와 상관없이 임의의 폴리에틸렌 글리콜 분자를 포함하도록 광범위하게 사용되며, 이는 화학식 X-O(CH2CH2O)n-1CH2CH2OH (1)로 표시될 수 있으며, 상기 화학식에서 n은 20 내지 2300이고, X는 H 또는 말단 변형, 예를 들면, C1 -4 알킬이다. 한 실시형태에서, 본 발명의 PEG는 한쪽 말단이 하이드록시 또는 메톡시로 말단화되며, 즉, X는 H 또는 CH3("메톡시 PEG")이다. PEG는 결합 반응에 필요하거나, 분자의 화학적 합성으로부터 발생하거나, 분자의 부분들의 최적 거리를 위한 스페이서인 추가의 화학적 그룹을 함유할 수 있다. 또한, 이러한 PEG는 함께 연결되는 하나 이상의 PEG 측쇄로 구성될 수 있다. 하나 초과의 PEG 쇄를 갖는 PEG는 다중아암(multiarmed) 또는 분지된 PEG로 지칭된다. 분지된 PEG는, 예를 들면, 글리세롤, 펜타에리트리올 및 소르비톨을 포함하는 다양한 폴리올로의 폴리에틸렌 옥사이드의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 4개-아암의 분지된 PEG는 펜타에리트리올 및 에틸렌 옥사이드로부터 제조될 수 있다. 분지된 PEG는, 예를 들면, EP-A 0 473 084 및 미국 특허 제5,932,462호에 기재되어 있다. PEG의 한 형태는 라이신의 1차 아미노 그룹을 통해 연결된 2개의 PEG 측쇄(PEG2)를 포함한다(참조: Monfardini et al., Bioconjugate Chem . 6 (1995) 62-69).
PEG가 익히 공지되어 있다 해도, 이것은 페길화된10Fn3 폴리펩타이드가 페길화될 수 있고 리간드 결합 활성을 보유할 수 있다는 최초의 입증이다. 바람직한 실시형태에서, 페길화된10Fn3 폴리펩타이드는 부위-지향성 페길화(site-directed pegylation)에 의해, 특히 N- 또는 C-말단에서의 PEG의 시스테인 모이어티로의 접합에 의해 제조된다. 따라서, 본 발명은 개선된 약동학적 특성을 갖는 표적-결합 10Fn3 폴리펩타이드를 제공하며, 상기 폴리펩타이드는 약 80 내지 약 150개의 아미노산을 갖는 10 Fn3 도메인(여기서, 상기 10 Fn3 도메인의 루프들 중 적어도 하나는 표적 결합에 관여한다) 및 공유 결합된 PEG 모이어티를 포함하고, 상기 10 Fn3 폴리펩타이드는 100 nM 미만의 KD로 표적에 결합하고 포유동물에서 30 mL/hr/kg 미만의 청소율을 갖는다. PEG 모이어티는 Cys 잔기에의 부착과 같은 부위-지향성 페길화에 의해 10 Fn3 폴리펩타이드에 부착될 수 있으며, 여기서 상기 Cys 잔기는 10 Fn3 폴리펩타이드의 N-말단에 또는 N-말단과 가장 N-말단의 베타 또는 베타-유사 가닥 사이에 또는 10 Fn3 폴리펩타이드의 C-말단에 또는 C-말단과 가장 C-말단의 베타 또는 베타-유사 가닥 사이에 위치할 수 있다. Cys 잔기는 다른 위치, 특히 표적 결합에 참여하지 않는 루프들 중 어느 하나에도 위치할 수 있다. PEG 모이어티는 또한 아민에의 접합을 포함하는 기타 화학에 의해 결합될 수도 있다.
펩타이드 또는 단백질에의 PEG 접합은 일반적으로 PEG의 활성화 및 표적 단백질/펩타이드에 대한 직접적인 활성화된 PEG-중간체의 커플링 또는 이후에 활성화되고 표적 단백질/펩타이드에 커플링되는 링커에 대한 활성화된 PEG-중간체의 커플링을 수반한다(참조: Abuchowski et al., J. Biol . Chem ., 252, 3571 (1977) and J. Biol . Chem ., 252, 3582 (1977), Zalipsky, et al., and Harris et. al., in: Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications; (J.M. Harris ed.) Plenum Press: New York, 1992; Chap.21 and 22). PEG 분자를 함유하는 결합 폴리펩타이드는 접합된 단백질로서도 공지되어 있는 반면에 부착된 PEG 분자가 결여된 단백질은 비접합된 것으로서 언급될 수 있음이 주지된다.
CXCR5-결합 폴리펩타이드에 접합시키기 위해 다양한 분자질량 형태의 PEG, 예를 들면, 약 1,000달톤(Da) 내지 100,000Da(n은 20 내지 2300이다)가 선택될 수 있다. PEG 내의 반복 단위의 개수 "n"은 달톤으로 기재된 분자질량에 대한 근사치이다. 활성화된 링커상의 PEG의 조합 분자질량이 약제학적 용도에 적합한 것이 바람직하다. 따라서, 한 실시형태에서, PEG 분자의 분자질량은 100,000Da를 초과하지 않는다. 예를 들면, 3개의 PEG 분자가 링커에 부착되고 각각의 PEG 분자가 12,000Da(각각의 n은 약 270이다)의 동일한 분자질량을 가질 경우, 링커상의 PEG의 총 분자질량은 36,000Da(총 n은 약 820이다)이다. 링커에 부착된 PEG의 분자질량은 또한 상이할 수 있으며, 예를 들면, 링커상의 3개의 분자들 중 2개의 PEG 분자는 각각 5,000Da(각각의 n은 약 110이다)일 수 있고 1개의 PEG 분자는 12,000Da(n은 약 270이다)일 수 있다.
본 발명의 구체적 실시형태에서, CXCR5 결합 폴리펩타이드는 화학식 --CO--(CH2)x--(OCH2CH2)m--OR의 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹 1개에 공유 결합되고, 여기서 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 그룹의 --CO(즉, 카보닐)는 결합 폴리펩타이드의 아미노 그룹들 중 하나와 아미드 결합을 형성하고; R은 저급 알킬이고; x는 2 또는 3이고; m은 약 450 내지 약 950이고; n 및 m은 결합 폴리펩타이드를 제외한 접합체의 분자량이 약 10 내지 약 40kDa이 되도록 선택된다. 한 실시형태에서, 결합 폴리펩타이드의 라이신의 6-아미노 그룹은 이용가능한(유리) 아미노 그룹이다.
상기 접합체들은 화학식 II: P--NHCO--(CH2)x--(OCH2CH2)m--OR(II)에 의해 보다 구체적으로 표현될 수 있으며, 상기 화학식에서 P는 본원에 기재된 결합 폴리펩타이드의 그룹(즉, 화학식 II에 나타낸 카보닐과의 아미드 결합을 형성하는 아미노 그룹 또는 아미노 그룹들이 없음)이고; R은 저급 알킬이고; x는 2 또는 3이고; m은 약 450 내지 약 950이고, 결합 폴리펩타이드를 제외한 접합체의 분자량이 약 10 내지 40kDa이 되도록 선택된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "m"의 소정의 범위는 방향적 의미를 갖는다. "m"의 범위는 어떠한 경우에라도 정확히 PEG 그룹의 분자량에 의해 결정된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 페길화된 결합 폴리펩타이드는 바람직하게는 비변형된 단백질과 연관된 생물학적 활성의 적어도 25%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 보유할 것이다. 한 실시형태에서, 생물학적 활성은 KD, kon 또는 koff로 평가된 바와 같은, CXCR5에 결합하는 이의 능력을 의미한다. 하나의 구체적 실시형태에서, 페길화된 결합 폴리펩타이드 단백질은 비페길화된 결합 폴리펩타이드와 비교해서 CXCR5에의 결합 증가를 나타낸다.
PEG-변형된 폴리펩타이드의 혈청 청소율(clearance rate)은 비변형된 결합 폴리펩타이드의 청소율에 비해 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 심지어 90%까지 감소될 수 있다. PEG-변형된 폴리펩타이드는 비변형된 단백질의 반감기에 비해 향상된 반감기(t1 /2)를 가질 수 있다. PEG-결합 폴리펩타이드의 반감기는 비변형된 결합 폴리펩타이드의 반감기에 비해 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 400% 또는 500%, 또는 심지어 1000%까지 향상될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 반감기는 시험관 내에서, 예를 들면, 완충된 염수 용액 또는 혈청에서 결정된다. 다른 실시형태에서, 단백질 반감기는 생체내 반감기, 예를 들면, 동물의 혈청 또는 기타 체액 중의 단백질의 반감기이다.
치료 제형 및 투여 방식
본 발명은 CXCR5 생물학적 활성의 억제에 반응하는 상태를 치료하거나 CXCR5 생물학적 활성의 억제에 반응하는 사전상태(precondition)를 예방하는 방법을 특징으로 한다. 바람직한 예는 염증 또는 세포 과증식을 특징으로 하는 상태들이다. 투여 기술 및 투여 용량은 특정 폴리펩타이드의 유형 및 치료되는 특정 상태에 따라 달라지지만, 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 관리 기관은, 치료제로서 사용되는 단백질 시약이 허용가능하게 낮은 수준의 발열원을 갖도록 제형화되는 것을 요구한다. 따라서, 치료 제형은 일반적으로 이 제형이 적절한 관리 기관(예를 들면, FDA)에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 발열원을 함유하지 않거나 적어도 허용가능한 수준을 초과하지 않는 발열원을 함유한다는 점에서 다른 제형과 구별될 것이다.
본 발명의 치료 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 단위 용량 형태(unit dosage form)로 투여될 수 있다. 투여는, 비제한적인 예로서, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하), 경구 또는 국소 투여일 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 사용한 임의의 유전자 요법 기술, 예를 들면, 나형(naked) DNA 전달, 재조합 유전자 및 벡터, 환자의 세포의 생체외 조작을 포함하는 세포-기반 전달 등이 사용될 수 있다.
조성물은 경구 투여를 위한 환제, 정제, 캡슐, 액체, 또는 지속 방출 정제; 또는 정맥내, 피하 또는 비경구 투여를 위한 액체; 국소 투여를 위한 겔, 로션, 연고, 크림, 또는 중합체 또는 다른 지속 방출 비히클의 형태일 수 있다.
당업계에 익히 공지된 제형의 제조 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th ed., ed. A. R. Gennaro A R., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)]에서 확인된다. 비경구 투여용 제형은, 예를 들면, 부형제, 멸균수, 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 식물 기원 오일 또는 수소화된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 화합물의 방출을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 나노입자 제형(예를 들면, 생분해성 나노입자, 고체 지질 나노입자, 리포솜)이 화합물의 생체분포(biodistribution)를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 기타 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프(osmotic pump), 이식가능한 주입 시스템 및 리포솜을 포함한다. 제형 중의 화합물의 농도는 투여될 약물의 용량 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인들에 따라 달라진다.
폴리펩타이드는 임의로 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 비독성 산부가염 또는 금속 착체로 투여될 수 있다. 산부가염의 예는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 파모산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 석신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산 등; 중합체 산, 예를 들면, 탄닌산, 카복시메틸 셀룰로스 등; 및 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등을 포함한다. 금속 착체는 아연, 철 등을 포함한다. 한 예로서, 폴리펩타이드는 열 안정성을 증가시키기 위해 아세트산나트륨의 존재 하에 제형화된다.
경구용 제형은 활성 성분(들)을 비-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 함유하는 정제를 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 충전제(예를 들면, 수크로스 및 소르비톨), 윤활제, 활택제 및 접착방지제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일 또는 탈크)일 수 있다.
경구용 제형은 또한 저작성 정제, 또는 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다.
치료적 유효 용량(dose)은 투여되어 치료 효과를 야기하는 용량을 나타낸다. 정확한 용량은 치료될 장애에 의존적일 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업계의 숙련가에 의해 확인될 수 있다. 일반적으로, 폴리펩타이드는 1일당 체중 1kg당 약 0.01㎍ 내지 약 50mg, 바람직하게는 1일당 체중 1kg당 0.01mg 내지 약 30mg, 가장 바람직하게는 1일당 체중 1kg당 0.1mg 내지 약 20mg으로 투여된다. 폴리펩타이드는 매일(예를 들면, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회) 또는 바람직하게는 더 적은 빈도(예를 들면, 매주, 격주, 3주에 1회, 매월, 또는 연 4회)로 제공될 수 있다. 또한, 당업계에 공지된 바와 같이, 연령뿐만 아니라 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있고, 이는 당업계의 숙련가에 의해 통상적인 실험으로 확인가능할 것이다.
예시적 용도
본원에 기재된 CXCR5 결합 단백질들 및 이들의 관련 변이체들은 다수의 치료학적 및 진단학적 적용에서 유용하다. 이는, CXCR5에의 결합뿐만 아니라 세포독성 또는 영상화 모이어티의 세포, 바람직하게는 CXCR5을 발현하는 세포로의 전달에 대해 경쟁하거나 이를 차단함에 의한 CXCR5의 생물학적 활성의 억제를 포함한다. 이들 분자의 작은 크기 및 안정한 구조는 약물의 제조, 신속한 청소가 요망되는 특정 적용을 위한 신체로부터의 신속한 청소 또는 이러한 특징들을 갖는 분자를 사용하는 안정하거나 개선된 신규 전달 시스템으로의 제형화와 관련하여 특히 유용할 수 있다.
CXCR5 생물학적 활성의 억제제로서의 이의 효능을 기초로 할 때, 본 발명의 폴리펩타이드는 흉수 및 복수, 결장직장 암, 두경부암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC) 및 췌장암과 같은, 다수의 암 상태 뿐만 아니라 암으로부터 야기된 합병증에 대해 효과적이다. 암의 비제한적 예는 방광암, 혈액암, 골암, 뇌암, 유방암, 연골암, 결장 신장암, 간암, 폐암, 림프절암, 신경 조직암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 골격근암, 피부암, 척수암, 비장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 기도암, 비뇨생식관암, 요관암, 요도암, 자궁암 또는 질암을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 대상 항-CXCR5 항체는 단독으로 사용될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 대상 제제는 증식성 장애(예를 들면, 종양)의 치료 또는 예방을 목적으로 기타 통상적 항암 치료 접근법과 병용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 방법은 예방적 암 예방, 수술 후 암 재발 및 전이의 예방에서 그리고 기타 통상적 암 요법의 보강제로서 사용될 수 있다. 본 발명은 통상적 암 요법(예를 들면, 화학요법, 방사선요법, 광선요법, 면역요법 및 수술)의 효과가 본 발명의 대상 폴리펩타이드 치료제의 사용을 통해 향상될 수 있음을 인지하고 있다.
다양한 유형의 통상적 화합물들은 항-신생물 활성을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 화합물들은 화학요법에서 고형 종양을 축소하거나 전이 및 추가 증식을 예방하거나 백혈병 또는 골수 악성종양에서 악성 세포의 수를 감소시키기 위한 약제학적 제제로서 사용되었다. 화학요법이 다양한 유형의 악성종양을 치료하는데 있어 효과적이었지만, 많은 항-신생물 화합물들은 목적하지 않는 부작용을 유도한다. 2종 이상의 상이한 치료들이 병용될 경우에, 이러한 치료들이 상승 작용을 하고 각각의 치료들의 용량이 감소되도록 함으로써, 보다 고 용량에서 각각의 화합물이 발휘하는 유해 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 다른 사례에서, 치료에 불응성인 악성종양이 2종 이상의 상이한 치료들의 병용 요법에 반응할 수 있다.
본 발명의 폴리펩타이드 치료제가 또 다른 통상적 항-신생물 제제와 병용하여 동시에 또는 순차적으로 투여될 경우, 이러한 치료제는 항-신생물 제제의 치료 효과를 향상시키거나 이러한 항-신생물 제제에 대한 세포 내성을 극복하는 것으로 발견될 수 있다. 이는 항-신생물 제제의 용량의 감소를 가능케 함으로써, 목적하지 않은 부작용을 감소시키거나 내성 세포에서 항-신생물 제제의 효과를 회복시킨다.
병용 항-종양 요법을 위해 사용될 수 있는 약제학적 화합물은 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 아스파라기나제(asparaginase), bcg, 비칼루타미드(bicalutamide), 블레오마이신(bleomycin), 부세렐린(buserelin), 부술판(busulfan), 캄포테신(campothecin), 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클로드로네이트(clodronate), 콜히친(colchicine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 사이프로테론(cyproterone), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 디엔스트롤(dienestrol), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에스트라디올(estradiol), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포시드(etoposide), 엑세메스탄(exemestane), 필그라스팀(filgrastim), 플루다라빈(fludarabine), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 플루오로우라실(fluorouracil), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 플루타미드(flutamide), 젬시타빈(gemcitabine), 제니스테인(genistein), 고세렐린(goserelin), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이마티니브(imatinib), 인터페론(interferon), 이리노테칸(irinotecan), 이로노테칸(ironotecan), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 류프롤리드(leuprolide), 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 메클로레타민(mechlorethamine), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스트롤(megestrol), 멜팔란(melphalan), 머캅토푸린(mercaptopurine), 메스나(mesna), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 닐루타미드(nilutamide), 노코다졸(nocodazole), 옥트레오타이드(octreotide), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파미드로네이트(pamidronate), 펜토스타틴(pentostatin), 플리카마이신(plicamycin), 포르피머(porfimer), 프로카르바진(procarbazine), 랄티트렉세드(raltitrexed), 리툭시맙(rituximab), 스트렙토조신(streptozocin), 수라민(suramin), 타목시펜(tamoxifen), 테모졸로미드(temozolomide), 테니포시드(teniposide), 테스토스테론(testosterone), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티타노센 디클로라이드(titanocene dichloride), 토포테칸(topotecan), 트라스투주맙(trastuzumab), 트레티노인(tretinoin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 및 비노렐빈(vinorelbine)을 포함하나, 이는 단지 예시하기 위함이다.
특정 화학치료제 항-종양 화합물은 이들의 작용 기작에 의해, 예를 들면, 다음의 그룹으로 분류될 수 있다: 항대사산물/항암제, 예를 들면, 피리미딘 유사체(5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine) 및 시타라빈(cytarabine)) 및 푸린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제(머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 천연 생성물, 예를 들면, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)(빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 및 비노렐빈(vinorelbine)), 미세소관 교란물질(microtubule disruptor), 예를 들면, 탁산(taxane)(파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel)), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸(nocodazole), 에포틸론(epothilone) 및 나벨빈(navelbine), 에피디포도필로톡신(epidipodophyllotoxin)(에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide)), DNA 손상제(악티노마이신(actinomycin), 암사크린(amsacrine), 안트라사이클린(anthracycline), 블레오마이신, 부술판(busulfan), 캄프토테신(camptothecin), 카보플라틴(carboplatin), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 사이톡산(cytoxan), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 헥사메틸멜라민옥살리플라틴(hexamethylmelamineoxaliplatin), 이포스파미드(iphosphamide), 멜팔란(melphalan), 머클로레타민(merchlorehtamine), 미토마이신(mitomycin), 미톡산트론(mitoxantrone), 니트로소우레아(nitrosourea), 플리카마이신(plicamycin), 프로카르바진(procarbazine), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 테니포시드(teniposide), 트리에틸렌티오포스포라미드(triethylenethiophosphoramide) 및 에토포시드(etoposide)(VP16))를 포함하는 항증식제/항유사분열제; 항생제, 예를 들면, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신; 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키고, 그 자체가 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈시키는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식/항유사분열 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스타드(nitrogen mustard)(메클로르에타민(mechlorethamine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부술판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠--다카르바지닌(trazenes--dacarbazinine)(DTIC); 항증식/항유사분열 항대사산물, 예를 들면, 엽산 유사체(메토트렉세이트); 백금 배위결합 착체(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체(에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제(레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제(예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰(dipyridamole), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel), 아브식시맙(abciximab); 이동방지제(antimigratory agent); 항분비제(브레벨딘(breveldin)); 면역억제제(사이클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus)(FK-506), 시롤리무스(sirolimus)(라파마이신), 아자티오프린(azathioprine), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)); 항-혈관신생 화합물(TNP-470, 제니스테인) 및 성장 인자 억제제(예를 들면, VEGF 억제제, 섬유모세포 성장 인자(FGF) 억제제); 안지오텐신(angiotensin) 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 항체(트라스투주맙(trastuzumab)); 세포 주기 억제제 및 분화 유도제(트레티노인(tretinoin)); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제(독소루비신(아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드(코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장인자 신호전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능이상 유도제 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 교란물질.
병용 요법의 성질에 따라, 다른 요법이 실시되는 동안 및/또는 그 후에 폴리펩타이드 치료제의 투여가 지속될 수 있다. 폴리펩타이드 치료제의 투여는 단일 용량 또는 다중 용량으로 이루어질 수 있다. 일부 사례에서, 폴리펩타이드 치료제의 투여는 통상적인 요법보다 적어도 수일 전에 개시되는 한편, 다른 사례에서, 투여는 통상적인 요법의 실시 직전 또는 실시시에 개시된다.
진단 적용의 한 예에서, 부적절한 혈관신생을 특징으로 하는 상태를 갖는 것으로 의심되는 환자로부터의 생물학적 샘플, 예를 들면, 혈청 또는 조직 생검을 본 발명의 검출가능하게 표지된 폴리펩타이드와 접촉시켜 CXCR5의 수준을 검출한다. 이어서, 상기 검출된 CXCR5의 수준을 표지된 폴리펩타이드와 또한 접촉되는 정상 샘플에서 검출된 CXCR5의 수준과 비교한다. CXCR5의 수준에서의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%의 증가가 진단 지표로서 간주될 수 있다.
특정 실시형태에서, CXCR5 결합 폴리펩타이드를 검출될 수 있는 표지에 추가로 부착시킨다(예를 들면, 표지는 방사성동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조인자일 수 있다). 활성 모이어티는 방사능제, 예를 들면, 방사성 중금속, 예를 들면, 철 킬레이트, 가돌리늄 또는 망간의 방사성 킬레이트, 산소, 질소, 철, 탄소, 또는 갈륨의 양전자 방출체, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 123I, 125I, 131I, 132I 또는 99Tc일 수 있다. 이러한 모이어티에 부착된 결합제는 영상화제로서 사용될 수 있고, 사람과 같은 포유동물에서 진단 용도에 유효한 양으로 투여되며, 이어서 영상화제의 국소화 및 축적이 검출된다. 영상화제의 국소화 및 축적은 방사성 신티그래피(radioscintigraphy), 핵 자기 공명 영상화, 컴퓨터 단층촬영술 또는 양전자 방출 단층촬영술에 의해 검출될 수 있다. CXCR5에 특이적인 CXCR5 결합 폴리펩타이드를 이용한 면역신티그래피를 사용하여 암 및 혈관구조를 검출하고/하거나 진단할 수 있다. 예를 들면, 99테크네튬, 111인듐 또는 125요오드로 표지된 CXCR5 마커에 대한 결합 폴리펩타이드 중 어떠한 것이라도 이러한 영상화를 위해 효과적으로 사용될 수 있다. 당업계의 숙련가에게 자명한 바와 같이, 투여될 방사성동위원소의 양은 해당 동위원소에 의해 좌우된다. 당업계의 숙련가는 활성 모이어티로서 사용되는 소정의 방사성 핵종의 비활성(specific activity) 및 에너지를 기초로 하여 투여될 영상화제의 양을 용이하게 수립할 수 있다. 전형적으로, 용량당 0.1 내지 100밀리퀴리, 바람직하게는 1 내지 10밀리퀴리, 가장 흔하게는 2 내지 5밀리퀴리의 영상화제가 투여된다. 따라서, 방사성 모이어티에 접합된 표적화 모이어티를 포함하는 영상화제로서 유용한 본 발명에 따른 조성물은 0.1 내지 100밀리퀴리, 일부 실시형태에서, 바람직하게는 1 내지 10밀리퀴리, 일부 실시형태에서, 바람직하게는 2 내지 5밀리퀴리, 일부 실시형태에서, 더욱 바람직하게는 1 내지 5밀리퀴리를 포함한다.
CXCR5 결합 폴리펩타이드는 또한 CXCR5을 발현하는 세포 또는 조직에 추가 치료제(약물 화합물, 화학치료제 화합물 및 방사선치료 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않음)를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 한 예에서, CXCR5 결합 폴리펩타이드는 CXCR5을 발현하는 종양 세포 또는 조직으로 화학치료제의 표적화된 전달을 위해 화학요법제에 융합된다.
CXCR5 결합 폴리펩타이드는 조사, 진단적 및 치료적 적용을 포함하는 다양한 적용에서 유용하다. 예를 들면, 상기 폴리펩타이드는 수용체 또는 이의 부분을 단리하고/하거나 정제하고 수용체 구조(예를 들면, 입체구조) 및 기능을 연구하기 위해 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 결합 폴리펩타이드 또는 이의 단편은 진단 목적을 위해 표지되거나 표지되지 않을 수 있다. 전형적으로, 진단 검정은 CXCR5에 대한 결합 폴리펩타이드의 결합으로부터 초래되는 복합체의 형성을 검출하는 것을 수반한다. 결합 폴리펩타이드 또는 단편은 항체와 유사하게 직접 표지될 수 있다. 방사성핵종, 형광물질, 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제 및 리간드(예를 들면, 바이오틴, 합텐)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다양한 표지가 사용될 수 있다. 다수의 적절한 면역검정은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제3,817,827호, 제3,850,752호, 제3,901,654호 및 제4,098,876호). 표지되지 않는 경우, 결합 폴리펩타이드는 검정, 예를 들면, 응집 검정(agglutination assay)에 사용될 수 있다. 표지되지 않은 결합 폴리펩타이드는 또한, 결합 폴리펩타이드를 검출하는 데 사용될 수 있는 또 다른 (하나 이상의) 적합한 시약, 예를 들면, 결합 폴리펩타이드 또는 다른 적합한 시약(예를 들면, 표지된 단백질 A)과 반응성인 표지된 항체와 함께 사용될 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명의 결합 폴리펩타이드는 효소 면역검정에서 사용될 수 있으며, 여기서 대상 폴리펩타이드는 효소에 접합된다. CXCR5 단백질을 포함하는 생물학적 샘플이 대상 결합 폴리펩타이드와 배합되는 경우, 결합 폴리펩타이드와 CXCR5 단백질 사이에서 결합이 일어난다. 한 실시형태에서, CXCR5 단백질을 발현시키는 세포(예를 들면, 내피 세포)를 함유하는 샘플은 대상 항체와 배합되고, 결합 폴리펩타이드와 결합 폴리펩타이드에 의해 인식되는 CXCR5 단백질을 보유하는 세포 사이에 결합이 일어난다. 이들 결합된 세포는 미결합 시약으로부터 분리될 수 있고, 세포에 특이적으로 결합된 결합 폴리펩타이드-효소 접합체의 존재는, 예를 들면, 샘플을, 효소에 의해 작용될 때 색 또는 기타 검출가능한 변화를 초래하는 효소의 기질과 접촉시킴으로써 결정될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상 결합 폴리펩타이드는 표지되지 않을 수 있으며, 대상 결합 폴리펩타이드를 인식하는 제2 표지된 폴리펩타이드(예를 들면, 항체)가 첨가될 수 있다.
특정 양상에서, 생물학적 샘플에서 CXCR5 단백질의 존재를 검출하는 데 사용하기 위한 키트가 또한 제조될 수 있다. 이러한 키트는 CXCR5 단백질 또는 상기 수용체의 일부분에 결합하는 CXCR5 결합 폴리펩타이드뿐만 아니라 결합 폴리펩타이드와 수용체 단백질 또는 이의 일부분 간의 복합체의 존재를 검출하기에 적합한 하나 이상의 보조적인 시약을 포함할 것이다. 본 발명의 폴리펩타이드 조성물은 단독으로 또는 다른 에피토프에 대해 특이적인 추가의 항체와 함께 동결된 형태로 제공될 수 있다. 표지되거나 표지되지 않을 수 있는 결합 폴리펩타이드 및/또는 항체는 보조 성분(예를 들면, 완충제, 예를 들면, Tris, 포스페이트 및 카보네이트, 안정화제, 부형제, 살생물제 및/또는 불활성 단백질, 예를 들면, 소 혈청 알부민)과 함께 키트 내에 포함될 수 있다. 예를 들면, 결합 폴리펩타이드 및/또는 항체는 보조 성분과 함께 동결된 혼합물로 제공될 수 있거나, 보조 성분은 사용자에 의한 배합을 위해 별도로 제공될 수 있다. 일반적으로 이들 보조 물질은 활성 결합 폴리펩타이드 또는 항체의 양을 기준으로 약 5중량% 미만으로 존재할 것이며, 통상적으로는 폴리펩타이드 또는 항체 농도를 기준으로 적어도 약 0.001중량%의 총량으로 존재할 것이다. 결합 폴리펩타이드에 결합할 수 있는 제2 항체가 사용되는 경우, 이러한 항체는 키트 내에, 예를 들면, 별도의 바이알 또는 용기로 제공될 수 있다. 제2 항체는, 존재하는 경우, 전형적으로 표지되고 상기 기재된 항체 제형과 유사한 방식으로 제형화될 수 있다.
유사하게, 본 발명은 또한 CXCR5의 발현을 검출 및/또는 정량하는 방법을 제공하며, 상기 방법에서 세포 또는 이의 분획(예를 들면, 막 분획)을 포함하는 조성물이 CXCR5 또는 수용체의 일부분에 결합하기에 적합한 조건 하에 CXCR5 또는 수용체의 일부분에 결합하는 결합 폴리펩타이드와 접촉되고, 결합이 모니터된다. 결합 폴리펩타이드와 CXCR5 또는 이의 일부분 사이의 복합체의 형성을 나타내는 결합 폴리펩타이드의 검출은 수용체의 존재를 나타낸다. 세포에 대한 폴리펩타이드의 결합은 실시예에 기재된 방법과 같은 표준 방법에 의해 결정될 수 있다. 상기 방법은 개체로부터의 세포상에서의 CXCR5 발현을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 임의로, 내피 세포의 표면상에서의 CXCR5의 정량적 발현은, 예를 들면, 유세포분석법에 의해 평가될 수 있고, 염색 강도는 질환 감수성, 진행 또는 위험과 상관관계가 있을 수 있다.
본 발명은 또한 특정 질환에 대한 포유동물의 감수성을 검출하는 방법을 제공한다. 예시하자면, 상기 방법은 질환에 대한 포유동물의 감수성을 검출하는 데 사용될 수 있으며, 이는 세포상에 존재하는 CXCR5의 양 및/또는 포유동물에서의 CXCR5-양성 세포의 수를 기초로 하여 진행된다.
폴리펩타이드 서열은 표준 1문자 또는 3문자 약어를 사용하여 표시된다. 달리 지시되지 않는 한, 각각의 폴리펩타이드 서열은 좌측에 아미노 말단을 가지며 우측에 카복시 말단을 가지며; 각각의 단일 가닥 핵산 서열, 및 각각의 이중 가닥 핵산 서열의 상부 가닥은 좌측에 5' 말단을 가지며 우측에 3' 말단을 갖는다. 특정 폴리펩타이드 서열은 또한 이것이 기준 서열과 어떻게 상이한지를 설명함으써 기재될 수 있다.
항원 결합 단백질
항원 결합 단백질(예를 들면, 항체, 항체 단편, 항체 유도체, 항체 뮤테인 및 항체 변이체)은 CXCR5(바람직하게는 사람 CXCR5)에 결합하는 폴리펩타이드이다. 항원 결합 단백질은 CXCR5의 생물학적 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 포함한다.
하나 이상의 항원 결합 단백질을 함유하는 올리고머가 CXCR5 길항제로서 사용될 수 있다. 올리고머는 공유적으로 연결되거나 비공유적으로 연결된 이량체, 삼량체 또는 더 고차의 올리고머의 형태일 수 있다. 2개 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머가 사용에 고려되며, 한 예는 동종이량체이다. 다른 올리고머는 이종이량체, 동종삼량체, 이종삼량체, 동종사량체, 이종사량체 등을 포함한다.
한 실시형태는 항원 결합 단백질에 융합된 펩타이드 모이어티 사이의 공유적 또는 비공유적 상호작용을 통해 연결된 다수의 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머에 관한 것이다. 이러한 펩타이드는 펩타이드 링커(스페이서), 또는 올리고머화를 촉진하는 특성을 갖는 펩타이드일 수 있다. 류신 지퍼 및 항체로부터 유도된 특정 폴리펩타이드가 하기에 더욱 상세히 기재되는 바와 같은, 펩타이드에 부착된 항원 결합 단백질의 올리고머화를 촉진할 수 있는 펩타이드이다.
특정 실시형태에서, 올리고머는 2 내지 4개의 항원 결합 단백질을 포함한다. 올리고머의 항원 결합 단백질은 임의의 형태, 예를 들면, 상기 기재된 형태 중 어느 하나, 예를 들면, 변이체 또는 단편일 수 있다. 바람직하게는, 올리고머는 CXCR5 결합 활성을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다.
한 실시형태에서, 올리고머는 면역글로불린으로부터 유도된 폴리펩타이드를 사용하여 제조된다. 항체 유래의 폴리펩타이드의 다양한 부분(Fc 도메인 포함)에 융합된 특정 이종 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질의 제조는, 예를 들면, 문헌[참조: Ashkenazi et al., 1991, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 88: 10535; Byrn et al., 1990, Nature 344:677; 및 Hollenbaugh et al., 1992 "Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins", in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11]에 기재되었다.
한 실시형태는 항체의 Fc 영역에 항-CXCR5 항체의 CXCR5 결합 단편을 융합시켜 생성된 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체에 관한 것이다. 이량체는, 예를 들면, 융합 단백질을 암호화하는 유전자 융합물을 적절한 발현 벡터 내로 삽입하고, 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포에서 상기 유전자 융합물을 발현시키고, 발현된 융합 단백질이 항체 분자와 훨씬 더 유사하게 조립되는 것을 가능케 하여, Fc 모이어티 사이에 쇄간 이황화 결합을 형성하여 이량체를 산출함으로써 제조될 수 있다.
용어 "Fc 폴리펩타이드"는 항체의 Fc 영역으로부터 유도된 폴리펩타이드의 천연 및 뮤테인 형태를 포함한다. 이량체화를 촉진하는 힌지 영역을 함유하는 상기 폴리펩타이드의 절두된(truncated) 형태가 또한 포함된다. Fc 모이어티를 포함하는 융합 단백질(및 이로부터 형성된 올리고머)은 단백질 A 또는 단백질 G 컬럼 상에서의 친화성 크로마토그래피에 의한 용이한 정제의 장점을 제공한다.
올리고머 항원 결합 단백질을 제조하기 위한 또 다른 방법은 류신 지퍼의 사용을 포함한다. 류신 지퍼 도메인은 이들이 발견되는 단백질의 올리고머화를 촉진하는 펩타이드이다. 류신 지퍼는 본래 여러 DNA-결합 단백질에서 동정되었고(Landschulz et al., 1988, Science 240:1759), 이는 이후에 다양한 상이한 단백질에서 발견되었다. 공지된 류신 지퍼 중에는 이량체화되거나 삼량체화되는 천연 발생 펩타이드 및 이의 유도체가 있다. 가용성 올리고머 단백질을 생성하기에 적합한 류신 지퍼 도메인의 예는 WO 94/10308에 기재되어 있고, 폐 계면활성제 단백질 D(lung surfactant protein D; SPD)로부터 유도된 류신 지퍼는 문헌[참조: Hoppe et al., 1994, FEBS Letters 344:191]에 기재되어 있다. 류신 지퍼에 융합된 이종 단백질의 안정한 삼량체화를 가능케 하는 변형된 류신 지퍼의 사용은 문헌[참조: Fanslow et al., 1994, Semin . Immunol . 6:267-78]에 기재되어 있다. 한 접근법에서, 류신 지퍼 펩타이드에 융합된 항-CXCR5 항체 단편 또는 유도체를 포함하는 재조합 융합 단백질을 적합한 숙주 세포에서 발현시키고, 형성된 가용성 올리고머 항-CXCR5 항체 단편 또는 유도체를 배양 상청액으로부터 회수한다.
본 발명의 항원 결합 단백질의 항원-결합 단편은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 상기 단편의 예는 Fab 및 F(ab')2 단편을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 CXCR5에 결합하는 모노클로날 항체를 제공한다. 모노클로날 항체는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들면, 면역화 스케줄의 완료 후에 트랜스제닉(transgenic) 동물로부터 수거된 비장 세포를 불멸화(immortalizing)시킴으로써 생성될 수 있다. 비장 세포는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여, 예를 들면, 이들을 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마를 생성시킴으로써 불멸화될 수 있다. 하이브리도마-생성 융합 절차에서 사용하기 위한 골수종 세포는 바람직하게는 비-항체-생성 골수종 세포이고, 높은 융합 효율을 가지며, 이들을 목적하는 융합된 세포(하이브리도마)만의 성장을 지지하는 특정 선택 배지에서 성장할 수 없게 만드는 효소 결핍을 갖는다. 마우스 융합에서 사용하기에 적합한 세포주의 예는 Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Agl4, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 및 S194/5XX0 Bul을 포함하고; 랫트 융합에서 사용된 세포주의 예는 R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F 및 48210을 포함한다. 세포 융합에 유용한 다른 세포주는 U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 및 UC729-6이다.
CXCR5에 대해 유도된 항원 결합 단백질은, 예를 들면, 시험관내 또는 생체내에서 CXCR5 폴리펩타이드의 존재를 검출하기 위한 검정에서 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질은 또한 면역친화성 크로마토그래피에 의해 CXCR5 단백질을 정제하는 데 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질의 차단은 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. CXCR5 길항제로서 기능하는 상기 항원 결합 단백질은 다양한 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 CXCR5-유도성 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질은 시험관내 절차에서 사용될 수 있거나, CXCR5-유도성 생물학적 활성을 억제하기 위해 생체내 투여될 수 있다. 예가 본원에 제공된, CXCR5의 단백질분해 활성화에 의해 (직접적으로 또는 간접적으로) 유발되거나 악화된 장애가 이에 따라 치료될 수 있다. 한 실시형태에서, 본 발명은 CXCR5-유도성 생물학적 활성을 감소시키기에 효과적인 양의 CXCR5 차단 항원 결합 단백질을 이를 필요로 하는 포유동물에게 생체내 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
항원 결합 단백질은 CXCR5의 생물학적 활성을 억제하는 완전 사람 모노클로날 항체를 포함한다.
항원 결합 단백질은 다수의 통상적인 기술 중 어느 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은, 이들을 천연적으로 발현하는 세포로부터 정제될 수 있거나(예를 들면, 항체는 이를 생성하는 하이브리도마로부터 정제될 수 있다), 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 재조합 발현 시스템에서 생성될 수 있다(참조: 예를 들면, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, New York (1980); and Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988)).
당업계에 공지된 어떠한 발현 시스템이라도 본 발명의 재조합 폴리펩타이드를 제조하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 숙주 세포는 목적하는 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA를 포함하는 재조합 발현 벡터로 형질전환된다. 사용될 수 있는 숙주 세포 중에는 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵 세포가 있다. 원핵생물은 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들면, 이. 콜라이 또는 바실러스(bacilli)를 포함한다. 더 고등한 진핵 세포는 곤충 세포 및 포유동물 기원의 확립된 세포주를 포함한다. 적합한 포유동물 숙주 세포주의 예는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주(ATCC CRL 1651)(Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L 세포, 293 세포, C127 세포, 3T3 세포(ATCC CCL 163), 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, BHK(ATCC CRL 10) 세포주, 및 문헌[참조: McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821]에 의해 기재된 바와 같은 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포주 CV1로부터 유도된 CV1/EBNA 세포주(ATCC CCL 70)를 포함한다. 세균, 진균, 효모 및 포유동물 세포 숙주와 함께 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터는 문헌[참조: Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, N.Y., 1985)]에 기재되어 있다.
형질전환된 세포는 폴리펩타이드의 발현을 촉진하는 조건 하에 배양될 수 있으며, 폴리펩타이드는 통상적인 단백질 정제 절차에 의해 회수될 수 있다. 하나의 상기 정제 절차는, 예를 들면, 매트릭스에 결합된 CXCR5의 전부 또는 일부분(예를 들면, 세포외 도메인)을 갖는 매트릭스 상에서의 친화성 크로마토그래피의 사용을 포함한다. 본원에서 사용하기 위해 고려되는 폴리펩타이드는 내인성 오염 물질을 실질적으로 함유하지 않는 실질적으로 균질한 재조합 포유동물 항-CXCR5 항체 폴리펩타이드를 포함한다.
항원 결합 단백질은 다수의 공지된 기술 중 어느 기술에 의해 제조되고, 목적하는 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 특정 기술은 목적하는 항원 결합 단백질(예를 들면, 항-CXCR5 항체)의 폴리펩타이드 쇄(또는 이의 일부분)를 암호화하는 핵산을 단리하고, 재조합 DNA 기술을 통해 핵산을 조작하는 것을 포함한다. 핵산은 또 다른 목적하는 핵산에 융합될 수 있거나, 예를 들면, 하나 이상의 아미노산 잔기를 첨가하거나, 결실시키거나, 치환시키도록 (예를 들면, 돌연변이유발 또는 다른 통상적 기술에 의해) 변경될 수 있다.
단일쇄 항체는 아미노산 브릿지(짧은 펩타이드 링커)를 통해 중쇄 및 경쇄 가변 도메인(Fv 영역) 단편을 연결시켜 단일 폴리펩타이드 쇄를 형성함으로써 형성될 수 있다. 상기 단일쇄 Fv(scFv)는 2개의 가변 도메인 폴리펩타이드(VL 및 VH)를 암호화하는 DNA 사이의 펩타이드 링커를 암호화하는 DNA를 융합시킴으로써 제조되었다. 수득된 폴리펩타이드는 스스로 다시 폴딩되어 항원-결합 단량체를 형성할 수 있거나, 2개의 가변 도메인 사이의 가요성 링커의 길이에 따라 다량체(예를 들면, 이량체, 삼량체 또는 사량체)를 형성할 수 있다(참조: Kortt et al., 1997, Prot . Eng. 10:423; Kortt et al., 2001, Biomol . Eng . 18:95-108). 상이한 VL 및 VH-포함 폴리펩타이드를 조합함으로써, 상이한 에피토프에 결합하는 다량체 scFv를 형성할 수 있다(참조: Kriangkum et al., 2001, Biomol . Eng . 18:31-40). 단일쇄 항체의 생성을 위해 개발된 기술은 문헌[미국 특허 제4,946,778호; Bird, 1988, Science 242:423; Huston et al., 1988, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879; Ward et al., 1989, Nature 334:544, de Graaf et al., 2002, Methods Mol . Biol . 178:379-87]에 기재된 것들을 포함한다.
목적하는 항체로부터 상이한 하위부류 또는 이소형의 항체를 유도하는 기술, 즉, 하위부류 스위칭(subclass switching)이 공지되어 있다. 따라서, IgG 항체는, 예를 들면, IgM 항체로부터 유도될 수 있고, 반대로 IgM 항체는 IgG 항체로부터 유도될 수 있다. 이러한 기술은 제공된 항체(모 항체)의 항원-결합 특성을 갖지만, 또한 모 항체의 것과 상이한 항체 이소형 또는 하위부류와 관련된 생물학적 특성을 나타내는 신규한 항체의 제조를 가능하게 한다. 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 특정 항체 폴리펩타이드를 암호화하는 클로닝된 DNA, 예를 들면, 목적하는 이소형의 항체의 불변 도메인을 암호화하는 DNA가 상기 절차에서 사용될 수 있다(참조: Lantto et al., 2002, Methods Mol . Biol . 178:303-16). 더욱이, IgG4가 바람직한 경우, IgG4 항체에서 불균질성을 발생시킬 수 있는 H 쇄내 이황화 결합을 형성하는 경향을 완화시키기 위해 힌지 영역에 점 돌연변이(CPSCP->CPPCP)를 도입하는 것이 또한 바람직할 수 있다(참조: Bloom et al., 1997, Protein Science 6:407).
특정 실시형태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 적어도 106의 CXCR5에 대한 결합 친화도(Ka)를 갖는다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 적어도 107, 적어도 108, 적어도 109 또는 적어도 1010의 Ka를 나타낸다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 본원의 실시예에 기재된 항체의 Ka와 실질적으로 동일한 Ka를 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 CXCR5로부터 낮은 해리 속도를 갖는 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 1 X 10-4 내지 10-1 또는 그 이하의 Koff를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, Koff는 5 X 10-5 내지 10-1 또는 그 이하이다. 또 다른 실시형태에서, Koff는 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일하다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일한 Koff로 CXCR5에 결합한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 CXCR5의 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 1000nM 이하의 IC50을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, IC50은 100nM 이하이고; 또 다른 실시형태에서, IC50은 10nM 이하이다. 또 다른 실시형태에서, IC50은 본원의 실시예에 기재된 항체의 IC50과 실질적으로 동일하다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체와 실질적으로 동일한 IC50으로 CXCR5의 활성을 억제한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 세포의 표면상에서 발현된 사람 CXCR5에 결합하고, 이렇게 결합될 경우, 세포 표면상의 CXCR5 양의 상당한 감소를 유발하지 않으면서 세포에서 CXCR5 신호전달 활성을 억제하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 세포의 표면상 및/또는 내부에서의 CXCR5의 양을 결정하거나 평가하기 위한 임의의 방법이 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, CXCR5-발현 세포에 대한 항원 결합 단백질의 결합은 세포-표면 CXCR5의 약 75%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 또는 0.1% 미만이 내재화되도록 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 (예를 들면, 사람 피험자에게 투여되는 경우) 시험관내 또는 생체내에서 적어도 1일의 반감기를 갖는 항원 결합 단백질을 제공한다. 한 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 적어도 3일의 반감기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 4일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 8일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 유도체화되지 않거나 비변형된 항원 결합 단백질과 비교하여 더 긴 반감기를 갖도록 유도체화되거나 변형된다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은, 본원에 참고로 포함된, WO00/09560에 기재된 바와 같이, 혈청 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 점 돌연변이를 함유한다.
본 발명은 추가로 다중특이적 항원 결합 단백질, 예를 들면, 이중특이적 항원 결합 단백질, 예를 들면, 2개의 상이한 항원 결합 부위 또는 영역을 통해 CXCR5의 2개의 상이한 에피토프, 또는 CXCR5의 에피토프 및 또 다른 분자의 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 더욱이, 본원에 개시된 이중특이적 항원 결합 단백질은 본원에-기재된 항체들 중 하나로부터의 CXCR5 결합 부위, 및 다른 공개공보를 참조하여 본원에 기재된 것들을 포함하는, 본원에-기재된 항체 중 또 다른 것으로부터의 제2 CXCR5 결합 영역을 포함할 수 있다. 대안으로, 이중특이적 항원 결합 단백질은 본원에 기재된 항체 중 하나로부터의 항원 결합 부위, 및 당업계에 공지된 또 다른 CXCR5 항체, 또는 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 항체로부터의 제2 항원 결합 부위를 포함할 수 있다.
이중특이적 항체를 제조하는 다수의 방법이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌[참조: Milstein et al., 1983, Nature 305:537]에 기재된 하이브리드-하이브리도마, 및 항체 단편의 화학적 커플링[문헌: Brennan et al., 1985, Science 229:81; Glennie et al., 1987, J. Immunol . 139:2367; 미국 특허 제6,010,902호]의 사용을 포함한다. 더욱이, 이중특이적 항체는 재조합 수단을 통해, 예를 들면, 류신 지퍼 모이어티(즉, 이종이량체를 우선적으로 형성하는 Fos 및 Jun 단백질로부터의 류신 지퍼 모이어티; Kostelny et al., 1992, J. Immunol . 148: 1547) 또는 미국 특허 제5,582,996호에 기재된 다른 자물쇠-열쇠(lock and key) 상호작용 도메인 구조를 사용함으로써 생성될 수 있다. 추가의 유용한 기술은 미국 특허 제5,959,083호 및 제5,807,706호에 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 양상에서, 항원 결합 단백질은 항체의 유도체를 포함한다. 유도체화된 항체는, 특정 용도에서 반감기의 증가와 같이 항체에 목적하는 특성을 부여하는 임의의 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 유도체화된 항체는, 예를 들면, 검출가능한(또는 표지된) 모이어티(예를 들면, 방사성, 비색, 항원 또는 효소 분자), 검출가능한 비이드(예를 들면, 자기 또는 전자고밀도(electrodense)(예를 들면, 금) 비이드), 또는 또 다른 분자에 결합하는 분자(예를 들면, 바이오틴 또는 스트렙타비딘), 치료 또는 진단 모이어티(예를 들면, 방사성, 세포독성, 또는 약제학적 활성 모이어티), 또는 특정 용도(예를 들면, 피험자, 예를 들면, 사람 피험자로의 투여 또는 다른 생체내 또는 시험관내 용도)를 위한 항체의 적합성을 증가시키는 분자를 포함할 수 있다. 항체를 유도체화시키기 위해 사용될 수 있는 분자의 예는 알부민(예를 들면, 사람 혈청 알부민) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 항체의 알부민-결합된 유도체 및 페길화된 유도체는 당업계에 익히 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 한 실시형태에서, 항체는 트랜스티레틴(transthyretin; TTR) 또는 TTR 변이체에 접합되거나 또는 달리 연결된다. TTR 또는 TTR 변이체는, 예를 들면, 덱스트란, 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학물질로 화학적으로 변형될 수 있다.
치료 방법 및 항원 결합 단백질의 투여
본원에 제공된 특정 방법은 CXCR5 결합 항원 결합 단백질을 피험자에게 투여함으로써, 특정 상태에서 역할을 하는 CXCR5 유도성 생물학적 반응을 감소시킴을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 예를 들면, 피험자로의 투여를 통해 또는 생체외 과정으로 외인성 CXCR5을 CXCR5 결합 항원 결합 단백질과 접촉시킴을 포함한다.
용어 "치료"는 장애의 적어도 하나의 증상 또는 다른 양상의 경감 또는 예방, 또는 질환 중증도의 감소 등을 포괄한다. 항원 결합 단백질은 실행 가능한 치료제가 되기 위해 완전한 치유를 초래하거나 질환의 모든 증상 또는 징후를 근절할 필요는 없다. 관련 분야에서 인지된 바와 같이, 치료제로서 사용되는 약물은 소정의 질환 상태의 중증도를 감소시킬 수 있지만, 유용한 치료제로서 간주되는 질환의 모든 징후를 없앨 필요는 없다. 유사하게, 예방적으로 실시되는 치료는 실행 가능한 예방제가 되기 위해 상태의 발병을 예방하는데 있어 완벽하게 효과적일 필요는 없다. (예를 들면, 질환의 증상의 개수 또는 중증도를 감소시키거나 다른 치료의 효능을 증가시키거나 또 다른 유익한 효과를 발생시킴으로써) 단순히 질환의 영향을 감소시키는 것 또는 피험자에서 질환이 발생하거나 악화될 가능성을 감소시키는 것만으로 충분하다. 본 발명의 한 실시형태는 특정 장애의 중증도를 반영하는 지표의 기저선보다 지속된 개선을 유도하기 충분한 양으로 및 충분한 시간 동안 CXCR5 길항제를 환자에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
생체외 과정에서의 항원 결합 단백질의 사용이 또한 고려된다. 예를 들면, 환자의 혈액 또는 기타 체액은 생체외에서 CXCR5에 결합하는 항원 결합 단백질과 접촉될 수 있다. 항원 결합 단백질은 적합한 불용성 매트릭스 또는 고체 지지체 물질에 결합될 수 있다.
유리하게는, 항원 결합 단백질은 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 하나 이상의 추가 성분들을 포함하는 조성물의 형태로 투여된다. 임의로, 조성물은 하나 이상의 생리학적 활성 제제, 예를 들면, 제2 염증- 또는 면역-억제 물질, 항-혈관신생 물질, 진통 물질 등을 추가로 포함하며, 이들의 비배타적 예는 본원에 제공되어 있다. 다양한 특정 실시형태에서, 조성물은 EGFR 결합 항원 결합 단백질 이외에 1종, 2종, 3종, 4종, 5종 또는 6종의 생리학적 활성 제제를 포함한다.
병용 요법
또 다른 양상에서, 본 발명은 피험자를 CXCR5 억제 항원 결합 단백질 및 하나 이상의 기타 치료제로 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시형태에서, 이러한 병용 요법은 예를 들면, 종양 내의 다수의 부위 또는 분자 표적을 공격함으로써 상승 또는 상가 효과를 달성한다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 병용 요법의 유형은 단일 질환 관련 경로내의 다수의 교점들, 표적 세포 내의 다수의 경로들 및 표적 조직 내의 다수의 세포 유형들을 억제하거나 활성화시킴(경우에 따라)을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 병용 요법 방법은 피험자에게 본원에 기재된 2종, 3종, 4종, 5종, 6종 이상의 CXCR5 효능제 또는 길항제를 투여함을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 방법은 피험자에게 CXCR5-매개 신호전달을 함께 (직접적으로 또는 간접적으로) 억제하거나 활성화시키는 2종 이상의 치료를 실시함을 포함한다. 이러한 방법의 예는 2종 이상의 CXCR5 억제 항원 결합 단백질의 병용, CXCR5 억제 항원 결합 단백질과 항암 특성을 갖는 하나 이상의 기타 치료학적 모이어티(예를 들면, 세포독성제 및/또는 면역조정제)의 병용 또는 CXCR5 억제 항원 결합 단백질과 하나 이상의 기타 치료(예를 들면, 수술 또는 방사선)의 병용을 포함한다. 추가로, 하나 이상의 항-CXCR5 항체 또는 항체 유도체는 하나 이상의 분자 또는 기타 치료와 병용하여 사용될 수 있으며, 여기서 기타 분자(들) 및/또는 치료(들)는 CXCR5에 직접적으로 결합하지 않거나 이에 영향을 주지 않지만, 이러한 병용은 치료될 상태를 치료 또는 예방하기에 효과적이다. 한 실시형태에서, 하나 이상의 분자(들) 및/또는 치료(들)는 요법의 과정 중에 하나 이상의 기타 분자(들) 또는 치료(들)에 의해 유발되는 상태, 예를 들면, 오심, 피로, 탈모증, 악액질, 불면증 등을 치료 또는 예방한다. 분자 및/또는 기타 치료의 병용이 사용되는 매 경우마다, 개개의 분자(들) 및/또는 치료(들)는 효과적인 임의의 순서로, 예를 들면, 동시에, 순차적으로 또는 교대로 임의의 시간 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 한 실시형태에서, 치료 방법은 2차 치료 과정을 개시하기 전에 하나의 분자 또는 기타 치료를 이용한 1차 치료 과정을 완료하는 것을 포함한다. 1차 치료 과정의 종료와 2차 치료 과정의 개시 사이의 시간 길이는 총 요법 과정이 효과적이도록 하는 임의의 시간 길이, 예를 들면, 수초, 수분, 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 심지어 수년일 수 있다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 CXCR5 길항제들 중 하나 이상과 하나 이상의 기타 치료(예를 들면, 예방적 또는 완화 치료)를 실시함을 포함한다. 방법이 하나 이상의 치료를 피험자에게 실시함을 포함할 경우, 실시의 순서, 시기, 횟수, 농도 및 용적은 오직 의학적 요건 및 해당 치료의 제약에 의해서만 제한되며, 즉 2종의 치료들이, 예를 들면, 동시에, 순차적으로, 교대로 또는 임의의 기타 용법에 따라서 피험자에게 실시될 수 있다.
실시예 1
이 실시예는 사람 CXCR5에 결합하는 항-CXCR5 항체에 대한 EC50을 측정하기 위한 세포 결합 검정을 설명한다. 이 실시예는 최대 세포 결합 및 50% 결합 포화(EC50)에 도달하는 농도에 관한 이들 항체에 대한 결합 특성을 나타낸다. 이 실시예에서, CHO-CXCR5 세포를 비-효소 세포 해리 완충액 - PBS 기반(Life Technologies #13151-014)을 사용하여 배양 플라스크로부터 취하였다. 세포를 FACS 완충액(PBS 중 2% 소태아 혈청)에 1 x 106 세포/ml로 재현탁하고, 50㎕(0.5 x 105 세포)를 96-웰 플레이트의 웰 내로 분취해 넣었다. 플레이팅된 세포를 하향 회전시키고, 상청액을 폐기하였다. 세포를 CXCR5 IgG의 열련의 희석 농도로 삼중으로 30㎕ FACS 완충액에 재현탁시켰다. 플레이트를 1시간 동안 4℃에서 인큐베이팅하고, FACS 완충액으로 2x 세척하였다. 세포를 FACS 완충액 중 1:500으로 희석된 50㎕ 염소 항-사람 IgG(γ-쇄 특이)-PE 접합된 부차적 항체(Southern Biotech # 2040-09)에 재현탁시켰다. 세포를 추가로 30분 동안 4℃에서 인큐베이팅하고, 이어서, FACS 완충액으로 1x 세척하였다. 세포를 30㎕ FACS 완충액의 최종 용적으로 재현탁시키고, Intellicyt 유세포분석기를 사용하여 분석하였다. FL-2H 채널에서 중간 형광을 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 측정하고, EC50 값을 GraphPad Prism에서 데이터를 플롯팅하고, 가변 기울기 비-선형 회귀를 사용하여 분석하여 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
실시예 2
이 실시예는 뮤린 CXCR5에 대한 항-CXCR5 항체 결합을 위한 EC50을 측정하기 위한 세포 결합 검정을 나타낸다. 이 실시예는 최대 세포 결합 및 50% 결합 포화(EC50)에 도달하는 농도에 관한 이들 항체에 대한 결합 특성을 나타낸다. 이 실시예에서, 마우스 비장 세포를 C57B1/6 또는 무흉선 nu/nu 마우스로부터 수거하였다. 세포를 LPS를 사용하여 ml당 2x106에서 RPMI+10%FCS 중 ml당 10마이크로그램에서 4일 이하 동안 37℃에서 5% CO2에서 배양하였다. 세포를 수거하고, 세척하고, FACS 완충액(PBS 중 2% 소태아혈청) 중에 1 x 106 세포/ml에서 재현탁시키고, 50㎕(0.5 x 105 세포)를 96-웰 플레이트의 웰 내로 분취해 넣었다. 플레이팅된 세포를 하향 회전시키고, 상청액을 폐기하였다. 세포를 삼중으로 CXCR5 IgG의 일련의 희석된 농도를 함유하는 30㎕ FACS 완충액에 재현탁시켰다. 플레이트를 1시간 동안 4℃에서 인큐베이팅하고, 이어서, FACS 완충액으로 2x 세척하였다. 세포를 FACS 완충액 중 1:500으로 희석된 50㎕ 염소 항-사람 IgG(γ-쇄 특이)-PE 접합된 부차적 항체(Southern Biotech # 2040-09)에 재현탁시켰다. 세포를 추가로 30분 동안 4℃에서 인큐베이팅하고, 이어서, FACS 완충액으로 1x 세척하였다. 세포를 30㎕ FACS 완충액의 최종 용적에서 재현탁시키고, Intellicyt 유세포분석기를 사용하여 분석하였다. FL-2H 채널에서 중간 형광을 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 측정하고, EC50 값을 GraphPad Prism에서 데이터를 플롯팅하고, 가변 기울기 비-선형 회귀를 사용하여 분석하여 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00003
실시예 3
이 실시예에서, CH0-CXCR5 세포를 비-효소적 세포 해리 완충액 - PBS 기반(Life Technologies #13151-014)을 사용하여 배양 플라스크로부터 취하였다. 세포를 1 x 106 세포/ml에서 나트륨 아지드를 갖는 FACS 완충액(PBS 중 2% 소태아 혈청)에 재현탁시키고, 800㎕를 각 항체를 위한 튜브 내로 분취해 넣었다. 항체를 5㎍/ml의 최종 농도로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, 샘플을 얼음에 놓고, 105㎕ 분취량을 다양한 시점에서 제거하고, 96-웰 플레이트에서 190㎕ FACS 완충액에 첨가하고, 3분 동안 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 세포를 105㎕의 FACS 완충액에서 재현탁시키고, 150㎕ FACS 완충액을 함유하는 또다른 96-웰 플레이트 내로 이중으로 분취하고(50㎕), 실온에서 인큐베이팅하였다. 모든 시점를 수집한 후, 플레이트를 3분 동안 원심분리하고, 상청액을 폐기하고, 세포를 FACS 완충액에 1:500으로 희석된 50㎕ 염소 항-사람 IgG(γ-쇄 특이)-PE 접합된 부차적 항체(Southern Biotech # 2040-09)에 재현탁시켰다. 세포를 추가로 30분 동안 4℃에서 인큐베이팅하고, 이어서, FACS 완충액으로 1x 세척하였다. 세포를 30㎕ FACS 완충액의 최종 용적으로 재현탁시키고, Intellicyt 유세포분석기를 사용하여 분석하였다. 시간에 따른 다양한 IgG1 클론의 결합을 도 1에 나타낸다.
실시예 4
이 실시예는 CHO-CXCR5 세포를 사용한 칼슘 검정을 나타낸다. CHO-CXCR5 세포(사람 CXCR5 유전자로 형질감염된 CHO 세포)를 칼슘 검정에서 사용하였다. 세포(0.1x105)를 384 웰 플레이트(#781091, Greiner)의 웰당 20㎕의 성장 배지에서 시당하고, 20시간 동안 인큐베이팅하였다. 성장 배지는 F-12K(#21127, Life Technologies)와 10% FBS이다. 일련의 희석된 용량의 mAbs(5㎕)를 20㎕ 세포로 첨가하고, 20분 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 이어서, 0.5mM 프로베네시드(Sigma #P8761-25G)를 포함하는 25㎕의 칼슘 4 검정 키트 시약(R8142, Molecular Devices)을, mAbs로 예비-인큐베이팅된 25㎕ 세포를 첨가하였다. 37℃, 5% CO2에서 1시간 인큐베이션 후, 이어서, 15분 실온에서, 12.5㎕의 5X 용량의 리간드를 플레이트의 각 웰에 시험(challenge) 효능제로서 첨가하고, FlexStation3(Molecular Devices)에서 칼슘 반응을 검출하였다. 검정에서 사용된 리간드의 최종 농도는 9nM의 CXCL13(#801-CX-025/CF, R&D)였다. 표 3에 나타낸 각 mAb의 IC50 값을 Prism5로 계산하였다. 각 IC50 값은 평균+S.D.( n=2) 및 유사한 결과를 갖는 2개의 독립적인 실험 중 하나를 나타낸다. R&D mAb(Cat# MAB 190, R&D)는 대조군 항-CXCR5 항체로서 사용되었다. 항체 11A7은 완전 사람 IgG1이다.
Figure pct00004
실시예 6
이 실시예는 술탄 세포를 사용한 주화성 검정을 나타낸다. 사람 B 림프구 SH-술탄 세포주(CRL-1484, ATCC)를 주화성 검정을 위해 사용하였다. 주화성 검정을 5-㎛ 폴리카보네이트 멤브레인으로 분리된 2 구획을 갖는 96-웰 주화성 챔버(ChemoTX; NeuroProbe, Gaithersburg, MD)를 사용하여 마련하였다. 주화성을 위해 사용된 검정 완충액은 RPMI와 0.5% FBS, 0.5mM 나트륨 피루베이트 및 0.5% BSA였다. mAbs의 일련의 희석된 농도를 활성화된 T 세포(검정 완충액 25㎕ 중 0.1x106 세포)로 실온에서 20분 동안 예비-인큐베이팅하였다. 25nM에서의 리간드(CXCL13)를 하부 챔버에서 플레이트의 웰에 적재하는 반면, mAbs로 예비-인큐베이팅된 세포를 막의 상부에 적재하였다. 37℃, 5% CO2에서 4시간 인큐베이션 후, 하부 챔버에서 이동된 세포를 불투명 백색 96 웰 플레이트로 옮기고, CellTiter GLO(Cat#G7571, Promega)로 10분 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 각 웰에서 세포로부터 생성된 발광성 시그널을 형광성 플레이트 판독기(FlexStation3, Molecular Devices)에 의해 검출하였다. 표 4에 나타낸 각 mAb의 IC50 값은 Prism5에 의해 계산되었다. 각 IC50 값은 평균+S.D.(n=3) 및 유사한 결과를 갖는 2개의 독립 실험 중 하나를 나타낸다. 검정에서 대조군으로서 사용된 SAR113244 항체는 IgG1로서 표현된 사노피 항체이다.
Figure pct00005
서열 목록
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
SEQUENCE LISTING <110> SORRENTO THERAPEUTICS, INC. <120> ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND CXCR5 <130> CXCR5-1 <150> US 62/041,017 <151> 2014-08-22 <160> 202 <170> KopatentIn 1.7 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Pro Phe Tyr Ser Ser Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 110 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 2 Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Ser 20 25 30 Lys Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Tyr Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Arg Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 3 <211> 113 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 4 <211> 110 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 4 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 5 <211> 112 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 5 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Glu Ser Thr Phe Gly Asp Ser 20 25 30 Trp Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Asn Lys Asp Gly Ser Lys Lys Glu Tyr Val Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Leu Leu Lys Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 100 105 110 <210> 6 <211> 107 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 6 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 <210> 7 <211> 115 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 7 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser His Asp Gly Ser Ala Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Trp Gly Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 8 <211> 111 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 8 Ser Tyr Glu Leu Met Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Pro Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 9 <211> 115 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 9 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asp Ala Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg 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Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Ser Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Arg Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Pro Asn Trp Asn Tyr Ala Arg Thr Leu Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 202 <211> 111 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 202 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Thr His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110

Claims (13)

  1. 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, CXCR5 에피토프에 적어도 10-6M의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2(본원에서 52A9로 지칭됨), 서열 번호 3/서열 번호 4(본원에서 52A10으로 지칭됨), 서열 번호 5/서열 번호 6(본원에서 52B10으로 지칭됨), 서열 번호 7/서열 번호 8(본원에서 52C6으로 지칭됨), 서열 번호 9/서열 번호 10(본원에서 52D6으로 지칭됨), 서열 번호 11/서열 번호 12(본원에서 52D7로 지칭됨), 서열 번호 13/서열 번호 14(본원에서 52D11로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 16(본원에서 52E1로 지칭됨), 서열 번호 17/서열 번호 18(본원에서 52E10으로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 20(본원에서 52H9로 지칭됨), 서열 번호 21/서열 번호 22(본원에서 PC12로 지칭됨), 서열 번호 23/서열 번호 24(본원에서 PD10으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 26(본원에서 D3-4로 지칭됨), 서열 번호 27/서열 번호 28(본원에서 E2-1로 지칭됨), 서열 번호 29/서열 번호 30(본원에서 A4 또는 7A7로 지칭됨), 서열 번호 31/서열 번호 32(본원에서 A8로 지칭됨), 서열 번호 33/서열 번호 34(본원에서 A12로 지칭됨), 서열 번호 35/서열 번호 36(본원에서 B3으로 지칭됨), 서열 번호 37/서열 번호 38(본원에서 C8로 지칭됨), 서열 번호 39/서열 번호 40(본원에서 F8 또는 10G9로 지칭됨), 서열 번호 41/서열 번호 42(본원에서 G11로 지칭됨), 서열 번호 43/서열 번호 44(본원에서 H3으로 지칭됨), 서열 번호 45/서열 번호 46(본원에서 H5로 지칭됨), 서열 번호 47/서열 번호 48(본원에서 H6으로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 49(본원에서 2D3으로 지칭됨), 서열 번호 50/서열 번호 51(본원에서 3A11로 지칭됨), 서열 번호 52/서열 번호 53(본원에서 3B9로 지칭됨), 서열 번호 54/서열 번호 55(본원에서 3D11로 지칭됨), 서열 번호 56/서열 번호 57(본원에서 3D12 또는 4E12로 지칭됨), 서열 번호 58/서열 번호 59(본원에서 3E7로 지칭됨), 서열 번호 60/서열 번호 61(본원에서 3E12로 지칭됨), 서열 번호 62/서열 번호 63(본원에서 3F7로 지칭됨), 서열 번호 64/서열 번호 65(본원에서 3G2로 지칭됨), 서열 번호 66/서열 번호 67(본원에서 3G7로 지칭됨), 서열 번호 68/서열 번호 69(본원에서 4A5로 지칭됨), 서열 번호 70/서열 번호 71(본원에서 4E9로 지칭됨), 서열 번호 72/서열 번호 73(본원에서 4F1로 지칭됨), 서열 번호 74/서열 번호 75(본원에서 4F4로 지칭됨), 서열 번호 76/서열 번호 77(본원에서 4H2로 지칭됨), 서열 번호 78/서열 번호 79(본원에서 5A8로 지칭됨), 서열 번호 80/서열 번호 81(본원에서 5F1로 지칭됨), 서열 번호 82/서열 번호 83(본원에서 6A4로 지칭됨), 서열 번호 84/서열 번호 85(본원에서 6F9로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 86(본원에서 6G5로 지칭됨), 서열 번호 87/서열 번호 88(본원에서 7B11 또는 8B2로 지칭됨), 서열 번호 89/서열 번호 90(본원에서 7H10으로 지칭됨), 서열 번호 15/서열 번호 91(본원에서 8D12로 지칭됨), 서열 번호 92/서열 번호 93(본원에서 8H5로 지칭됨), 서열 번호 94/서열 번호 95(본원에서 9A10으로 지칭됨), 서열 번호 96/서열 번호 97(본원에서 10A12로 지칭됨), 서열 번호 98/서열 번호 99(본원에서 10B2로 지칭됨), 서열 번호 100/서열 번호 101(본원에서 10C3으로 지칭됨), 서열 번호 102/서열 번호 103(본원에서 10C7로 지칭됨), 서열 번호 104/서열 번호 105(본원에서 11E3으로 지칭됨), 서열 번호 106/서열 번호 107(본원에서 11A12로 지칭됨), 서열 번호 108/서열 번호 109(본원에서 11A7로 지칭됨), 서열 번호 110/서열 번호 111(본원에서 11C3으로 지칭됨), 서열 번호 112/서열 번호 113(본원에서 11D3으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 115(본원에서 11D4로 지칭됨), 서열 번호 116/서열 번호 117(본원에서 11D7로 지칭됨), 서열 번호 118/서열 번호 119(본원에서 11F3으로 지칭됨), 서열 번호 120/서열 번호 121(본원에서 11G3으로 지칭됨), 서열 번호 122/서열 번호 123(본원에서 12A4로 지칭됨), 서열 번호 124/서열 번호 125(본원에서 12B11 또는 14E10으로 지칭됨), 서열 번호 126/서열 번호 127(본원에서 12B4로 지칭됨), 서열 번호 128/서열 번호 129(본원에서 12C1로 지칭됨), 서열 번호 130/서열 번호 131(본원에서 12C6으로 지칭됨), 서열 번호 132/서열 번호 133(본원에서 12D11로 지칭됨), 서열 번호 134/서열 번호 135(본원에서 12D3으로 지칭됨), 서열 번호 136/서열 번호 137(본원에서 12G10으로 지칭됨), 서열 번호 138/서열 번호 139(본원에서 13E10으로 지칭됨), 서열 번호 114/서열 번호 140(본원에서 13E4로 지칭됨), 서열 번호 141/서열 번호 142(본원에서 13A3으로 지칭됨), 서열 번호 143/서열 번호 144(본원에서 13F8로 지칭됨), 서열 번호 145/서열 번호 146(본원에서 13F9로 지칭됨), 서열 번호 147/서열 번호 148(본원에서 13G9로 지칭됨), 서열 번호 149/서열 번호 150(본원에서 14E5로 지칭됨), 서열 번호 151/서열 번호 152(본원에서 14B11로 지칭됨), 서열 번호 25/서열 번호 153(본원에서 14B4로 지칭됨), 서열 번호 154/서열 번호 155(본원에서 14C10으로 지칭됨), 서열 번호 156/서열 번호 157(본원에서 14C11로 지칭됨), 서열 번호 158/서열 번호 159(본원에서 14C3으로 지칭됨), 서열 번호 160/서열 번호 161(본원에서 14D7로 지칭됨), 서열 번호 162/서열 번호 163(본원에서 14F11로 지칭됨), 서열 번호 164/서열 번호 165(본원에서 14F8로 지칭됨), 서열 번호 1664/서열 번호 167(본원에서 15C9로 지칭됨), 서열 번호 168/서열 번호 169(본원에서 15D7로 지칭됨), 서열 번호 170/서열 번호 171(본원에서 14D9로 지칭됨), 서열 번호 172/서열 번호 173(본원에서 15F9로 지칭됨), 서열 번호 174/서열 번호 175(본원에서 15G11로 지칭됨), 서열 번호 176/서열 번호 177(본원에서 15G7로 지칭됨), 서열 번호 19/서열 번호 178(본원에서 15G9로 지칭됨), 서열 번호 179/서열 번호 180(본원에서 15H10으로 지칭됨), 서열 번호 181/서열 번호 182(본원에서 15H12로 지칭됨), 서열 번호 183/서열 번호 184(본원에서 16E3으로 지칭됨), 서열 번호 185/서열 번호 186(본원에서 16A6으로 지칭됨), 서열 번호 187/서열 번호 188(본원에서 16A8로 지칭됨), 서열 번호 189/서열 번호 190(본원에서 16B1로 지칭됨), 서열 번호 191/서열 번호 192(본원에서 16B7로 지칭됨), 서열 번호 193/서열 번호 194(본원에서 16F8로 지칭됨), 서열 번호 195/서열 번호 196(본원에서 16F9로 지칭됨), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 완전 사람 항체.
  3. 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 완전 사람 항체 Fab 단편으로서, 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 완전 사람 항체 Fab 단편.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 완전 사람 항체 Fab 단편.
  5. 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 상기 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체로서, 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 단일쇄 사람 항체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 완전 사람 단일쇄 항체.
  7. 제5항에 있어서, 상기 완전 사람 단일쇄 항체가 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 완전 사람 단일쇄 항체.
  8. 유효량의 항-CXCR5 폴리펩타이드를 투여함을 포함하는, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 방법으로서, 여기서, 상기 항-CXCR5 폴리펩타이드가 CXCR5 에피토프에 적어도 10-6M의 결합 친화도로 결합하는 IgG 부류의 완전 사람 항체; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역을 갖는 완전 사람 항체 Fab 단편; 중쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 경쇄로부터의 가변 도메인 영역 및 상기 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 영역을 연결하는 펩타이드 링커를 갖는 단일쇄 사람 항체, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    상기 완전 사람 항체가 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖고;
    상기 완전 사람 항체 Fab 단편이 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖고;
    상기 단일쇄 사람 항체가 서열 번호 1, 서열 번호 3, 서열 번호 5, 서열 번호 7, 서열 번호 9, 서열 번호 11, 서열 번호 13, 서열 번호 15, 서열 번호 17, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 23, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 29, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 41, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 47, 서열 번호 50, 서열 번호 52, 서열 번호 54, 서열 번호 56, 서열 번호 58, 서열 번호 60, 서열 번호 62, 서열 번호 64, 서열 번호 66, 서열 번호 68, 서열 번호 70, 서열 번호 72, 서열 번호 74, 서열 번호 76, 서열 번호 78, 서열 번호 80, 서열 번호 82, 서열 번호 84, 서열 번호 87, 서열 번호 89, 서열 번호 92, 서열 번호 94, 서열 번호 96, 서열 번호 98, 서열 번호 100, 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 서열 번호 112, 서열 번호 114, 서열 번호 116, 서열 번호 118, 서열 번호 120, 서열 번호 122, 서열 번호 124, 서열 번호 126, 서열 번호 128, 서열 번호 130, 서열 번호 132, 서열 번호 134, 서열 번호 136, 서열 번호 138, 서열 번호 141, 서열 번호 143, 서열 번호 145, 서열 번호 147, 서열 번호 149, 서열 번호 151, 서열 번호 154, 서열 번호 156, 서열 번호 158, 서열 번호 160, 서열 번호 162, 서열 번호 164, 서열 번호 176, 서열 번호 179, 서열 번호 181, 서열 번호 183, 서열 번호 185, 서열 번호 187, 서열 번호 189, 서열 번호 191, 서열 번호 193, 서열 번호 195, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 서열, 및 서열 번호 2, 서열 번호 4, 서열 번호 6, 서열 번호 8, 서열 번호 10, 서열 번호 12, 서열 번호 14, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 20, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 38, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 44, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 서열 번호 53, 서열 번호 55, 서열 번호 57, 서열 번호 59, 서열 번호 61, 서열 번호 63, 서열 번호 67, 서열 번호 69, 서열 번호 71, 서열 번호 73, 서열 번호 75, 서열 번호 77, 서열 번호 79, 서열 번호 81, 서열 번호 83, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 88, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 93, 서열 번호 95, 서열 번호 97, 서열 번호 99, 서열 번호 101, 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 서열 번호 113, 서열 번호 115, 서열 번호 117, 서열 번호 119, 서열 번호 121, 서열 번호 123, 서열 번호 125, 서열 번호 127, 서열 번호 129, 서열 번호 131, 서열 번호 133, 서열 번호 135, 서열 번호 137, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 142, 서열 번호 144, 서열 번호 146, 서열 번호 148, 서열 번호 150, 서열 번호 152, 서열 번호 153, 서열 번호 155, 서열 번호 157, 서열 번호 159, 서열 번호 161, 서열 번호 163, 서열 번호 165, 서열 번호 167, 서열 번호 169, 서열 번호 171, 서열 번호 173, 서열 번호 175, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 180, 서열 번호 182, 서열 번호 184, 서열 번호 186, 서열 번호 188, 서열 번호 190, 서열 번호 192, 서열 번호 194, 서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 완전 사람 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 염증성 질환의 치료 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 완전 사람 항체 Fab 단편이 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 염증성 질환의 치료 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 완전 사람 단일쇄 항체가 중쇄 가변 도메인 영역 및 경쇄 가변 도메인 영역 둘 다를 갖고, 여기서, 상기 단일쇄 완전 사람 항체가 서열 번호 1/서열 번호 2, 서열 번호 3/서열 번호 4, 서열 번호 5/서열 번호 6, 서열 번호 7/서열 번호 8, 서열 번호 9/서열 번호 10, 서열 번호 11/서열 번호 12, 서열 번호 13/서열 번호 14, 서열 번호 15/서열 번호 16, 서열 번호 17/서열 번호 18, 서열 번호 19/서열 번호 20, 서열 번호 21/서열 번호 22, 서열 번호 23/서열 번호 24, 서열 번호 25/서열 번호 26, 서열 번호 27/서열 번호 28, 서열 번호 29/서열 번호 30, 서열 번호 31/서열 번호 32, 서열 번호 33/서열 번호 34, 서열 번호 35/서열 번호 36, 서열 번호 37/서열 번호 38, 서열 번호 39/서열 번호 40, 서열 번호 41/서열 번호 42, 서열 번호 43/서열 번호 44, 서열 번호 45/서열 번호 46, 서열 번호 47/서열 번호 48, 서열 번호 25/서열 번호 49, 서열 번호 50/서열 번호 51, 서열 번호 52/서열 번호 53, 서열 번호 54/서열 번호 55, 서열 번호 56/서열 번호 57, 서열 번호 58/서열 번호 59, 서열 번호 60/서열 번호 61, 서열 번호 62/서열 번호 63, 서열 번호 64/서열 번호 65, 서열 번호 66/서열 번호 67, 서열 번호 68/서열 번호 69, 서열 번호 70/서열 번호 71, 서열 번호 72/서열 번호 73, 서열 번호 74/서열 번호 75, 서열 번호 76/서열 번호 77, 서열 번호 78/서열 번호 79, 서열 번호 80/서열 번호 81, 서열 번호 82/서열 번호 83, 서열 번호 84/서열 번호 85, 서열 번호 15/서열 번호 86, 서열 번호 87/서열 번호 88, 서열 번호 89/서열 번호 90, 서열 번호 15/서열 번호 91, 서열 번호 92/서열 번호 93, 서열 번호 94/서열 번호 95, 서열 번호 96/서열 번호 97, 서열 번호 98/서열 번호 99, 서열 번호 100/서열 번호 101, 서열 번호 102/서열 번호 103, 서열 번호 104/서열 번호 105, 서열 번호 106/서열 번호 107, 서열 번호 108/서열 번호 109, 서열 번호 110/서열 번호 111, 서열 번호 112/서열 번호 113, 서열 번호 114/서열 번호 115, 서열 번호 116/서열 번호 117, 서열 번호 118/서열 번호 119, 서열 번호 120/서열 번호 121, 서열 번호 122/서열 번호 123, 서열 번호 124/서열 번호 125, 서열 번호 126/서열 번호 127, 서열 번호 128/서열 번호 129, 서열 번호 130/서열 번호 131, 서열 번호 132/서열 번호 133, 서열 번호 134/서열 번호 135, 서열 번호 136/서열 번호 137, 서열 번호 138/서열 번호 139, 서열 번호 114/서열 번호 140, 서열 번호 141/서열 번호 142, 서열 번호 143/서열 번호 144, 서열 번호 145/서열 번호 146, 서열 번호 147/서열 번호 148, 서열 번호 149/서열 번호 150, 서열 번호 151/서열 번호 152, 서열 번호 25/서열 번호 153, 서열 번호 154/서열 번호 155, 서열 번호 156/서열 번호 157, 서열 번호 158/서열 번호 159, 서열 번호 160/서열 번호 161, 서열 번호 162/서열 번호 163, 서열 번호 164/서열 번호 165, 서열 번호 1664/서열 번호 167, 서열 번호 168/서열 번호 169, 서열 번호 170/서열 번호 171, 서열 번호 172/서열 번호 173, 서열 번호 174/서열 번호 175, 서열 번호 176/서열 번호 177, 서열 번호 19/서열 번호 178, 서열 번호 179/서열 번호 180, 서열 번호 181/서열 번호 182, 서열 번호 183/서열 번호 184, 서열 번호 185/서열 번호 186, 서열 번호 187/서열 번호 188, 서열 번호 189/서열 번호 190, 서열 번호 191/서열 번호 192, 서열 번호 193/서열 번호 194, 서열 번호 195/서열 번호 196, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄/경쇄 가변 도메인 서열을 갖는, 염증성 질환의 치료 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 치료될 광범위한 포유동물 암이 CXCR5-양성 암인, 염증성 질환의 치료 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 염증성 질환이 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 만성 관절염, 화농성 관절염(septic arthritis), 라임 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 척추관절병증, 전신홍반루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기 질환, 건선, 피부염 공피증, 이식편대숙주 질환, 장기 이식거부, 장기 이식 관련 만성 또는 급성 면역 질환, 사르코이드증, 죽상동맥경화증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활동 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염 질환, 기생충 질환, 후천성면역결핍 증후군, 급성 횡단척수염, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담관간경화증, 용혈성 빈혈, 악성종양, 심부전, 심근경색증, 애디슨병, 산발성, I형 다선성 결핍 및 II형 다선성 결핍, 슈미츠 증후군, 성인(급성) 호흡곤란 증후군, 탈모, 원형탈모, 혈청반응음성 관절병증, 관절병증, 라이터병, 건선 관절병증, 궤양성 결장염 관절병증, 장병성 윤활막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병증, 척추관절병증, 죽상 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 보통천포창, 낙엽천포창, 유사천포창, 선형 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 쿰스 양성 용혈성 빈혈, 후천 악성 빈혈, 소아 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리병, 만성 점막피부칸디다증, 거대세포 동맥염, 원발성 경화 간염(primary sclerosing hepatitis), 잠복 자가면역 간염, 후천성면역결핍 증후군, 후천성면역결핍 관련 질환, B형 간염, C형 간염, 공통 가변 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임증, 난소기능상실, 조기 난소기능상실, 섬유증 폐질환, 잠복 섬유화 폐포염, 염증-후 간질성 폐질환, 간질성 폐렴, 결합 조직 질환 관련 간질성 폐질환, 혼합 결합 조직 질환 관련 폐질환, 전신경화증 관련 간질성 폐질환, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐질환, 전신홍반루푸스 관련 폐질환, 피부근염/다발근육염 관련 폐질환, 쇼그렌병 관련 폐질환, 강직 척추염 관련 폐질환, 혈관염 광범위 폐질환, 혈철소증 관련 폐질환, 약물-유발 간질성 폐질환, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 호산구 폐렴, 림프구성 침윤 폐질환, 감염후 간질성 폐질환, 통풍 관절염, 자가면역 간염, 1-형 자가면역 간염(전형(classical) 자가면역 또는 루프스양 간염), 2-형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개성 저혈당증, 흑색가시세포증을 갖는 B형 인슐린 내성, 부갑상선기능저하증, 장기 이식 관련 급성 면역 질환, 장기 이식 관련 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소, 자가면역 호중구감소, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원반모양홍반루푸스, 남성 불임증 특발성 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발경화증(모든 아형), 교감성 눈염증, 결합 조직 질환에 부차적인 폐 고혈압, 굿파스처 증후군, 결절다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스 열, 류마티스척추염, 스틸병, 전신경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선기능항진증, 갑상선종 자가면역 갑상선기능저하증(하시모토병), 위축성 자가면역 갑상선기능저하증, 원발성 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 경화증, 알콜-유발 간 손상, 콜레오사타티스(choleosatatis), 특이 간 질환, 약물-유발 간염, 비-알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, 그룹 B 연쇄구균(GBS) 감염, 정신 장애(예를 들면, 우울증 및 정신분열병), Th2형 및 Th1형 매개성 질환, 급성 및 만성 통증(다양한 형태의 통증), 및 암, 예를 들면, 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장 암 및 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종) 무베타지방단백혈증, 말단청색증, 급성 및 만성 기생충 또는 감염 진행, 급성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 또는 급성 바이러스 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전, 샘암종, 공기딴곳박동(aerial ectopic beats), AIDS 치매 복합, 알콜-유발 간염, 알레르기 결막염, 알레르기 접촉 피부염, 알레르기 비염, 동종이식편 거부, 알파-1-항트립신 결핍, 근위축측삭경화중, 빈혈, 가슴조임증, 전각세포 변성, 항 cd3 요법, 항인지질 증후군, 항-수용체 과민성 반응, 대동맥류 및 말초 동맥류, 대동맥 박리, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조, 심방세동(지속 또는 발작), 심방조동, 방실차단, B 세포 림프종, 골 이식편 거부, 골수 이식(BMT) 거부, 다발갈래차단, 버킷 림프종, 화상, 심장 부정맥, 심장 스턴(stun) 증후군, 심장 종양, 심근병증, 심장호흡 우회로 염증 반응, 연골 이식거부, 소뇌 피질 변성, 소뇌 장애, 무질서 또는 다소성 심방빈맥, 화학요법 관련 장애, 만성 골수세포 백혈병(CML), 만성 알콜중독, 만성 염증성 병리, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성폐쇄성폐질환(COPD), 만성 살리실산염 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉 피부염, 폐심장증, 심장동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 배양 음성 패혈증, 낭성 섬유증, 사이토킨 요법 관련 장애, 권투선수치매, 탈수초 질환, 출혈뎅기열, 피부염, 피부과적 상태, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 죽상경화 질환, 광범위레비소체 질환, 확장성 울혈성 심근병증, 기저핵의 장애, 중년 다운 증후군, CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유발된 약물-유발 운동 장애, 약물 민감도, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비병증, 후두개염, 엡슈타인-바르 바이러스 감염, 홍색사지통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성적혈구포식성림프조직구증식증, 태아 가슴샘 이식 거부, 프리드리히 운동실조, 기능성 말초 동맥 장애, 진균 패혈증, 가스괴저, 위궤양, 사구체 신염, 임의의 기관 또는 조직의 이식편 거부, 그램 음성 패혈증, 그램 양성 패혈증, 세포내 유기체로 인한 육아종, 털세포 백혈병, 할러로덴-스파츠병, 하시모토 갑상선염, 건초열, 심장 이식거부, 혈색소침착증, 혈액투석, 용혈 요독성 증후군/혈전용해 저혈소판자색반, 출혈, 간염(A), 히스다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨병, 운동과다 운동 장애, 과민성 반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동감소 운동 장애, 시상하부-뇌하수체-부신축 평가, 특발성 애디슨병, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개성 세포독성, 무력증, 소아척수근위축증, 대동맥의 염증, 인플루엔자 에이, 이온화 방사선 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 허혈-재관류 손상, 허혈 뇌졸중, 소아 류마티스 관절염, 소아척수근위축증, 카포시 육종, 신장 이식거부, 레기오넬라, 리슈만편모충증, 나병, 피질척수계통의 병소, 지방부종, 간 이식거부, 림프부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막알균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다계통 장애, 혼합 결합 조직 질환, 단세포군감마글로불린병증, 다발성 골수종, 다발계통 변성(만셀 데제린-토마스 시-드라거 및 마카도-조셉병), 중증근육무력증, 미코박테륨 아비움 인트라셀룰라레(mycobacterium avium intracellulare), 미코박테륨 투베르쿨로시스, 골수형성이상 증후군, 심근경색증, 심근 허혈 장애, 코인두 암종, 신생아 만성 폐질환, 신염, 신증, 신경변성 질환, 신경성 I 근위축, 호중구감소성 열, 비-호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 가지의 폐색, 폐쇄 동맥 장애, okt3 요법, 고환염/부고환염, 고환염/정관절제 역전 수술, 장기비대, 골다공증, 췌장 이식거부, 췌장 암종, 신생물딸림 증후군/악성종양의 고칼슘혈증, 부갑상선 이식거부, 골반 염증성 질환, 사계절 비염, 심낭 질환, 말초 죽상경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군(다발신경병증, 장기비대, 내분비병증, 단세포군감마글로불린병증, 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 심장절개후 증후군, 자간전증, 진행 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상 및 병, 레이노병, 레프섬병, 규칙적 협소 QRS 빈맥, 신장혈관 고혈압, 재관류 손상, 제한 심근병증, 육종, 공피증, 노년무도병, 레비소체형의 노인 치매, 혈청반응음성 관절병증, 쇼크, 낫적혈구빈혈, 피부 동종이식편 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식거부, 고형 종양, 특이 부정맥, 척수 운동실조, 척수소뇌 변성, 연쇄구균 근염, 소뇌의 구조 병변, 아급성 경화 범뇌염, 실신, 심장혈관계의 매독, 전신 아나필락시스, 전신 염증성 반응 증후군, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장증, 폐쇄혈전혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민성, 불안정 협심증, 요독증, 요로성패혈증, 두드러기, 판막 심장 질환, 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이탈(vital) 뇌염/무균수막염, 바이탈-관련 적혈구포식성 증후군, 베르니케-코르샤코프 증후군, 윌슨병, 및 임의의 기관 또는 조직의 이종이식편 거부로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 염증성 질환의 치료 방법.
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