KR20170056102A - 갯질경 및 화합물의 신규 용도 - Google Patents

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KR20170056102A
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Abstract

본 발명은 갯질경 및 그로부터 분리된 화합물의 신규용도를 제공한다. 본 발명에 의해 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상을 효과적으로 치료, 개선 및/또는 예방할 수 있다는 장점이 있다.

Description

갯질경 및 화합물의 신규 용도{Novel use of Limonium tetragonum and compound isolated from the same}
본 발명은 갯질경 및 그로부터 분리된 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 갯질경 및 그로부터 분리된 화합물의 신규 용도에 관한 것이다.
갯질경(Limonium tetragonum)은 갯질경이과(Plumbaginaceae)의 초본식물로, 알츠하이머 등에 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(대한민국 등록특허 제10-0965304호).
한편, 비만은 대표적인 성인형 대사성 질환으로, 의학 발달과 생활 수준의 향상으로 인한 평균 수명의 연장과 도시 중심의 생활 인구 증가로 인한 운동량의 감소에 따라 그 비율이 크게 증가하고 있다.
비만에 의해, 비만합병증이 발병할 수 있으며, 비만합병증으로는 고지혈증, 고혈압, 또는 당뇨 등이 있다.
또한, 대사 증후군(Metabolic Syndrome)은 각종 심혈관계 질환과 제2형 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현상을 한 가지 질환군으로 개념화시킨 것으로, 인슐린 저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사이상과 임상양상을 모두 포괄하여 설명할 수 있는 유용한 개념이다. 대사증후군을 가질 경우 심혈관 질환 혹은 제2형 당뇨병의 발병 위험도가 증가된다.
대사증후군의 원인은 체내에 인슐린이 있더라도 저항성으로 인해 고혈당은 개선되지 않은 채, 인슐린 농도만 높아지는 데 있다. 혈당을 낮추기 위해 과량 분비된 인슐린이 혈당을 정상으로 조절하지 못하고 오히려 혈관세포증식을 유도해 혈관 벽을 두껍게 하거나 신장에서 나트륨 재흡수를 촉진해 혈압을 높이거나 지방 분해를 촉진하여 혈액 내 중성지방을 높이는 동시에 고밀도 콜레스테롤 (HDL-cholesterol)을 낮추며 이와 함께 내장에 지방성분의 저장을 촉진시키는 등의 총체적인 작용에 의해 발병하게 된다.
이러한 인슐린 저항성이 생기는 이유는 아직 확실하게 규명되어 있지 않지만 영향을 미치는 가장 큰 인자로는 복부 비만인 것으로 알려져 있으며, 과도한 스트레스와 노화도 그 원인으로 알려져 있다. 또한 과거에는 인슐린저항성을 대사증후군의 단일병인으로 생각하였으나, 최근에는 인슐린 저항성 이외에 비만과 지방세포의 장애, 그리고 대사증후군 각 인자들의 복합적인 작용을 추가하여 3가지 주요 병인으로 추정하고 있다. 즉, 비만에 의해 대사증후군이 발병 가능하므로, 비만에 대한 치료 내지 예방에 의해 대사증후군 역시 치료 내지 예방이 가능하다.
따라서, 이와 같은 비만, 비만합병증, 대사증후군, 대사증후군 관련 질환 등에 효과를 나타내는 물질의 개발이 필요하다.
대한민국 등록특허 제10-0965304호, (2010.6.22), 청구범위
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 갯질경의 신규 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 갯질경에서 분리된 화합물의 신규 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 과제는 상기에 언급된 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 갯질경(Limonium tetragonum) 또는 그로부터 분리된 화합물이 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 등에 효과를 나타냄을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
상기 화합물은 갯질경에서 새롭게 분리된 것으로, 균등범위에 속하는 화합물을 제외하는 것이 아님은 물론이며, 상기 화합물은, 예를 들어, 갈린신{Gallincin}, 쿠에르세틴{Quercetin}, 아스트라갈린{Astragalin}, (-)-에피갈로카테킨{(-)-Epigallocatechin}, (-)-에피갈로카테킨 3-갈레이트{(-)-Epigallocatechin 3-gallate}, (-)-에피갈로카테킨 3-(3"-O-메틸)갈레이트{(-)-Epigallocatechin 3-(3"-O-methyl)gallate}, 이소마이리시트린{Isomyricitrin}, 갈로마이리시트린{Gallomyricitrin}, 마이리세틴-3-O-(6"-O-갈로일)-베타-디-글루코파이라노사이드{Myricetin-3-O-(6"-O-galloyl)-β-D-glucopyranoside}, 마이리시트린{Myricitrin}, 쿠에르세틴 3-O-베타-디-글루코파이라노사이드{Quercetin 3-O-β-D-glucopyranoside}, 마이리세틴-3-O-알파-엘-아라비노파이라노사이드{Myricetin-3-O-α-L-arabinopyranoside}, 또는 갈로마이리시트린{Gallomyricitrin} 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 비만합병증은 비만 관련하여 생긴 다른 질환으로, 이로써 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심혈관계질환, 뇌혈관계질환, 성기능장애, 관절염 또는 암 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 심혈관계질환은 심혈관계와 관련된 질환으로, 이로써 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 정맥혈전증, 울혈성심부전증, 또는 허혈성심질환 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 뇌혈관계질환은 뇌혈관계와 관련된 질환으로, 이로써 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 수면성무호흡, 불안, 조울증, 뇌혈관장애, 중풍, 알츠하이머성 치매, 파킨슨씨병, 또는 자가면역신경계질환 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 이와 같은 질환은 주로 뇌혈관계 질환 중 중추신경계와 관련된 질환들을 예시한 것이다.
또한, 상기 대사증후군관련질환은 예를 들어, 고혈당, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 또는 당뇨 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 비만합병증, 상기 대사증후군 또는 상기 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상은 비만에 의한 것일 수 있다.
본 발명은 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물의 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 의약 및/또는 식품 용도를 제공한다. 치료는 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상과 관련된 증상의 개선, 경감 등을 포괄하는 의미이고, 예방은 질병 이전 단계에서 질병으로 발전되는 것의 억제를 포괄하는 의미이다.
또한, 본 발명은 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는, 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 갯질경{Limonium tetragonum (Thunb) A.A. Bullock}은 두해살이풀로 원산지는 한국으로, 한국, 일본 등에 분포하며 바닷가에서 자란다. 이와 같은 갯질경은 자연에서 채취하거나 재배된 것일 수 있다.
상기 갯질경은 전초 또는 일부일 수 있으며, 예를 들어 지상부일 수 있다.
상기 갯질경은 생갯질경, 갯질경건조물, 또는 갯질경용매추출물 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 용매는 극성용매일 수 있다.
상기 용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 알코올은 저급알코올일 수 있으며, 탄소수 1 내지 6개의 알코올 중 선택된 하나 이상일 수 있다. 일 구체예로 상기 알코올은 메탄올일 수 있다.
또한, 상기 갯질경 용매추출물은 상기 생갯질경, 또는 상기 갯질경건조물 중에서 선택된 하나 이상을 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매 중에서 선택된 하나 이상으로 추출한 조추출물을 에틸아세테이트로 분획추출한 분획추출물일 수 있다.
상기 분획추출은 노말-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및 노말-부탄올 순으로 상기 조추출물을 분획한 후, 에틸아세테이트 분획을 얻는 것일 수 있다.
또한, 상기 갯질경 용매추출물은 상기 생갯질경 또는 상기 갯질경건조물 중에서 선택된 하나 이상을 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매 중 하나로 추출하여 조추출물을 얻는 단계; 상기 조추출물과 물을 접촉시켜 접촉물을 얻는 단계; 및 상기 접촉물을 에틸아세테이트로 분획추출하는 단계를 포함하여 수득되는 분획추출물일 수 있다.
상기 분획추출은 노말-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및 노말-부탄올 순으로 상기 접촉물을 분획한 후, 에틸아세테이트 분획을 얻는 것일 수 있다. 분획(fraction)은 당업계에 알려진 통상의 분획법에 의하여 실시할 수 있다.
상기 치료 또는 예방은 상기 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물에 의한 체중 감소, 지방 축적 억제, 내당능 증가, 인슐린 저항성 개선, 혈중 중성지방 축적 저해, 또는 지방세포 내 지방 축적 저해 중에서 선택된 하나 이상에 의한 것일 수 있다. 상기 지방축적 억제는 내장지방 축적 억제를 포함하는 의미이다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.01~99중량% 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는, 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
별도의 언급이 없는 한 상기 식품 조성물은 본 발명의 약학조성물에서 언급된 사항이 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다. 상기 '개선'은 '치료'에 포함되며, 상태 또는 증세가 호전되는 것을 의미한다. 상기 '예방'은 '억제'를 의미할 수 도 있다.
상기 식품조성물은 음료를 포함하는 식품에 다양하게 포함될 수 있고, 음료, 껌, 차, 건강기능식품 등의 형태일 수 있으며, 상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제 등의 제형으로 제제화할 수 있다. 상기 건강기능식품이라 함은 대한민국 건강기능식품에 관한 법률 제12669호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조(가공을 포함한다. 이하 같다)한 식품을 말하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 말한다. 상기 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 식품 첨가물은 케톤류, 글리신, 구연산나트륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다. 또한, 상기 식품조성물은 식품첨가제 등을 포함하는 의미이다.
본 발명은 또한 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물을 투여를 필요로 하는 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 치료 또는 예방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물의 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 치료 또는 예방용 제제 제조를 위한 용도를 제공한다. 상기 투여되는 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물은 유효량의 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물일 수 있다.
별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 약학 조성물, 식품조성물, 방법, 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 각각 동일하게 적용된다.
상기 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물, 또는 상기 조성물은 인간을 포함한 포유류에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며, 유효성분을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 제제화하여 투여할 수 있다. 제제화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 및/또는 젤라틴 등을 첨가하여 제조한다. 또한, 마그네슘, 탈크 등 윤활제도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 주사가능한 액제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 비강세척제 및 좌제가 포함된다. 주사가능한 액제, 현탁제, 유제는 물, 비수성용제나 현탁용제와 유효성분을 혼합하여 제조할 수 있으며, 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등일 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및/또는 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사로 투여가능하다.
본 발명의 조성물에 포함되거나, 용도 또는 방법 중 사용되는 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물은 성인 기준으로 1일 0.01 ~ 1000 mg/kg, 바람직하게는 1~500mg/kg의 용량으로 사용가능하다. 투여는 하루에 한번 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 범주는 상기 투여량 및 투여횟수에 의해 제한되지 않는다.
상기 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물은 약학적으로 또는 식품학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 등의 첨가제를 첨가하여 제제화할 수 있으며, 제제화에 관한 내용은 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 등의 문헌을 참조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은, 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 식품학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하고, 상기 유효성분 및 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 상기 식품학적으로 허용되는 첨가제로 이루어질 수 있다.
본 발명에 의해 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상을 효과적으로 치료, 개선 및/또는 예방할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 체중변화 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1의 비공복혈당 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 내당능 개선 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1의 인슐린 저항성 개선 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1의 혈액분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1의 지방무게 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 1의 부검 결과를 나타낸 사진이다.
도 8은 실시예 2의 지방 세포 내 중성지방의 축적양 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
명세서 전체에 걸쳐 "및/또는"은 언급된 구성요소의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 구성요소 및/또는 단계는 하나 이상의 다른 구성요소 및/또는 단계의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
본 명세서에서, '생갯질경'은 채취 후 별도의 건조과정을 거치지 않은 갯질경의 전초 또는 일부를 의미하고, '갯질경건조물'은 생갯질경을 건조한 것을 의미한다.
이하, 실시예에서는 고지방식이 투여를 통해 비만을 유도시킨 동물모델 또는 지방세포를 이용하여, 갯질경 또는 그로부터 새롭게 분리된 화합물이 비만, 비만합병증, 대사증후군 및/또는 대사증후군관련질환 등에 효과를 나타냄을 확인하였다.
실시예에서 사용한 시약 등은 시중에서 구할 수 있는 최상급을 사용하였으며, 시그마사 등에서 구입한 것을 사용하였다.
<실시예 1> 갯질경의 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 등의 개선, 치료, 및/또는 예방 효과 확인
1-1. 갯질경 준비
야생의 생갯질경 전초를 2013.7. 대한민국 신안군 해변에서 채취하여, 경남과학기술대학교 생약학 실험실에 채집표본(voucher specimen)(GNP-70)으로 기탁하였다. 기탁한 표본과 동일한 갯질경의 지상부를 동결건조기로 건조하여 갯질경건조물(2kg)을 얻은 후 파쇄하고, 건조 시료 부피와 동량 이상의 메탄올을 가하여 섭씨 25도의 저온상태에서 3시간 초음파 추출하여 1차 추출액으로 하고, 상기 방법과 동일한 방법으로 2회 추가 추출하여 2차추출액과 3차추출액을 얻었다. 1차, 2차, 3차 추출액을 모두 혼합하여 여과한 후 감압 농축하여 농축물(569.9g)을 얻었다. 농축물을 증류수에 현탁한 후 동량의 노말-헥산을 가하고 30~60분 분획깔때기에서 방치한 후 층이 완전히 나뉘면 노말-헥산층만을 1차 분획물로 얻는다. 동일한 방법으로 2회 추가 분획하여 2차 분획물과 3차분획물을 얻었고, 1차, 2차, 및 3차 분획물을 모두 혼합하여 노말-헥산 분획으로 하였다. 노말-헥산 분획을 실시하고 남은 증류수 현탁액에 상기 노말-헥산 분획방법과 동일한 방법으로 클로로포름 분획, 에틸아세테이트 분획, 노말-부탄올 분획을 순차적으로 얻었다(식 1 참조). 그 중 에틸아세테이트 분획을 농축한 후 동결건조하여 분말상태의 갯질경 용매추출물을 준비하였다.
1-2. 대조물질 등 준비
대조물질: Orlistat (XENICAL CAP. 120, 종근당)
질환 등 유도물질: 고지방식이
부형제: 0.5% carboxymethylcellulose(CMC)
1-3. 조제
1-3-1. 시험물질, 대조물질 및 부형제의 조제
일정량의 시험물질 및 대조물질을 칭량하여 0.5%의 부형제에 넣어 stirrer로 10분이상 교반하여 조제한다. 대조물질의 경우 캡슐을 제거하고 내용물만 칭량하여 사용한다.
부형제는 일정량을 칭량하여 멸균증류수와 함께 stirrer로 10분이상 교반하여 0.5% 부형제를 조제한다.
1-3-2. 조제빈도 및 보관
시험물질은 매주 1회 조제하며 조제시험물질은 냉장보관한다.
1-4. 실험동물 준비
종: 마우스(특정병원체부재 (SPF))
계통/아계통: C57BL/6J Jms Slc
입수동물수: 48마리(수컷 48마리)
투여동물수: 48마리(수컷 48마리)
주령범위: 약 3주령에 입수하며, 투여개시 시 약 5주령 동물을 사용한다.
공급원: 중앙 실험동물
순화: 모든 동물은 실험실 환경에 적응하기 위해 17일간의 순화기간을 둔다.
군 분리: 질병이나 상처 등의 임상증상을 보이지 않고, 적절한 체중을 나타내는 동물을 선택하여 시험에 사용한다. 가장 최근에 측정된 체중을 근거로 Path/Tox System을 이용하여 대조군과 투여군에 무작위로 배치한다.
사육: 순화기간 및 투여기간에 6마리 이하로 폴리카보네이트 사육상자에 수용하여 사육한다.
동물실 환경: 온도(섭씨 23±3도), 습도(30 - 70%), 조명 12 hour light/12 hour dark cycle (08:00 점등 ~ 20:00 소등), 조도(150 - 300 Lux), 환기횟수(10 - 20 times/hour)
사료와 물: 순화기간에는 감마선이 조사된 실험동물용 고형사료 (Lab Diet(R)#5002 Lab Diet(R) #5053 PMI Nutrition International, USA)를 자유 급여한다. 순화기간 이후에는 고지방식이군 동물은 60 kcal% 지방이 함유된 고지방식이를, 정상식이군 동물은 이에 대한 대조사료인 10 kcal% 사료 (High Fat Diet #D12492, #D12451, Research Diets Inc., USA)를 실험 설계에 따라 매일 조제하여 급여한다. 물은 미세여과기와 자외선 유수살균장치를 통과한 상수도수를 자유급여 한다.
1-5. 실험군
하기 표와 같이 실험군을 구성하였다.
군 마릿수 유도물질 시험물질
정상대조군 12 Rodent diet with 10kcal% fat 0.5% CMC
10ml/kg
양성대조군 12 Rodent diet with 60kcal% fat Orlistat
15mg/kg
고지방식이군 12 Rodent diet with 60kcal% fat 0.5% CMC
10ml/kg
갯질경투여군 12 Rodent diet with 60kcal% fat 실시예 1-1. 추출물
200mg/kg
1-6. 투여
1-6-1. 사료 적응기간
동물 입수 후 군 분리를 실시하고 7일간 일반사료를 급여하고, 이후 10일간은 일반사료와 고지방사료를 동일 비율로 섞어 급여함으로써 사료에 동물을 순응시킨다.
1-6-2. 고지방식이 투여에 의한 비만 유도
순응기간 후 정상대조군에는 10 kcal% 식이를, 양성대조군, 고지방식이군 및 갯질경투여군에는 60 kcal% 식이를 자율급여한다.
1-6-3. 투여방법
10 kcal% 식이 또는 60 kcal% 식이사료를 급여함과 동시에 시험물질의 투여를 시작한다. 시험물질은 8주간 투여하며 투여 방법은 가장 최근의 체중을 기준으로 정상대조군과 고지방식이군에 0.5% CMC 10ml/kg를, 양성대조군에는 orlistat 15 mg/kg, 갯질경투여군에는 실시예 1-1. 추출물 200mg/kg를 매일 1회 경구 투여한다. 투여는 매일 오전 중 같은 시간에 실시하며 시험물질은 동물실에서 투여 전과 투여 중 지속적으로 교반한다.
1-7. 체중 및 사료 섭취량 측정
고지방식이 급여 및 시험물질 투여 시작 후 주 1회 각 실험동물의 체중을 측정하고, 케이지 내 사료잔량을 측정하여 사료섭취량을 산정하였다.
총 8주간 실험군별 체중변화를 도 1에 나타내었다. 도 1은 실시예 1의 체중변화 결과를 나타낸 그래프이다. x축은 경과시간(주)을 나타내고, y축은 체중(g)을 나타낸다. 고지방식이군은 정상대조군에 비해 유의하게 체중이 증가하고 체증증가폭이 상승하였으며, 고지방식이에 갯질경추출물을 투여한 군에서는 체중이 유의하게 감소하였다.
1-8. 비공복혈당 검사
고지방식이 및 시험물질 투여 시작 후 주 1회 혈당측정기를 이용하여 비공복혈당을 측정하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2는 실시예 1의 비공복혈당 측정 결과를 나타낸 그래프이다. x축은 경과시간(주)을 나타내고, y축은 체중(g)을 나타낸다. 시험 시작 후 1-4주간 갯질경 추출물을 투여한 군의 경우 고지방식이군에 비해 비공복혈당이 유의적으로 감소하였고, 5-7주에는 통계적 유의성은 관찰되지 않았으나 감소하는 경향을 나타내었다.
1-9. 당부하 검사 및 인슐린 저항성 검사
고지방식이 및 시험물질 투여 시작 7주 후, 각 군별 30 g 이상 동물을 골라 6시간 절식 후 공복혈당을 측정하고, 즉시 경구로 2 g/kg의 glucose를 투여하고 난 뒤 15, 30, 60, 90, 120분에 소형 혈당측정기를 이용하여 혈당을 측정하였다 (당부하 검사). 당부하 검사 이후 수일 이내에 30g 이상의 동물을 골라 4시간 절식 후 공복혈당을 측정 후 insulin 1U/kg을 복강 내 주사하고 15, 30, 60, 90, 120분에 소형 혈당측정기를 이용하여 혈당을 측정하였다 (인슐린 저항성 검사).
당부하검사 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 실시예 1의 내당능 개선 측정결과를 나타낸 그래프이다. 도 3의 A는 시간별 혈당변화 그래프로 x축은 glucose 투여 후 경과시간(minute, 분)을 나타내고, y축은 혈중 glucose 농도(mg/dl)를 나타낸다. 도 3의 B는 각 실험군별 곡선하면적 (AUC, Area under curves) 그래프로, x축은 실험군을 나타내고 y축은 AUC를 나타낸다. 도 3의 수치는 평균±표준편차를 나타내고, #은 정상대조군 대비 p<0.01을 나타내고, *은 고지방식이군 대비 p<0.01을 나타낸다.
도 3에서 보는 바와 같이, 갯질경 추출물 200 mg/kg을 투여한 군의 곡선하 면적은 36304±3613으로, 고지방식이군의 곡선하면적 48753±5215에 비해 약 25% 감소하여 당내성이 개선되었음을 알 수 있다.
인슐린저항성검사 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4는 실시예 1의 인슐린 저항성 개선 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 도 4의 A는 시간별 혈당변화 그래프로 x축은 인슐린 투여 후 경과시간(minute, 분)을 나타내고, y축은 혈중 glucose 농도(mg/dl)를 나타낸다. 도 3의 B는 각 실험군별 곡선하면적 (AUC, Area under curves) 그래프로, x축은 실험군을 나타내고 y축은 AUC를 나타낸다. 도 4의 수치는 평균±표준편차를 나타내고, #은 정상대조군 대비 p<0.01을 나타내고, *은 고지방식이군 대비 p<0.01을 나타낸다.
도 4에서 보는 바와 같이, 갯질경을 투여한 경우 인슐린 투여 후 혈당의 감소폭이 고지방식이군에 비해 현저하게 높은 것으로 나타나 인슐린 저항성이 개선되었음을 알 수 있다.
1-11. 채혈 및 혈액생화학 검사
1-11-1. 혈액 채취 및 검사방법
계획 도살되는 시험 동물을 대상으로 부검 전에 혈액을 채취한다. 부검 전날overnight으로 절식시킨 동물을 CO2 마취 하에 개복 후 후대정맥에서 2ml가량 채혈하여 전혈을 채혈튜브에 넣는다. 채취한 혈액을 부드럽게 섞은 후 약 60분간 실온에 방치하였다가 원심분리(3000 rpm, 10분)하여 혈청을 분리한다. 분리된 혈청은 미리 표시된 polypropylene 튜브에 옮긴 후, 혈액생화학적 항목인 Total cholesterol (TCHO), Triglyceride (TG)에 관하여 측정한다. 상기의 항목에 대해서는 혈액생화학자동분석장치(HITACHI Automatic analyzer 7180 Hitachi Co., Japan)를 이용하여, 제조사의 지시에 따라 측정하였다.
얻어진 자료에 대한 통계분석은 다중비교검정법을 실시한다. 검사항목에 대해 Levene 등분산 검정을 실시하여 모두 유의성이 인정되지 않을 경우 모수적 방법인 일원배치분산분석(ANOVA)으로 유의수준 0.05로 검정한다. 검정 결과 유의성이 인정된 항목에 대해서는 Tukey post hoc test로 각 시험군 사이에 차이가 있는지 사후검정 한다. Levene 검정에서 유의성이 인정된 경우는 비모수 방법인 Kruskal-Wallis로 유의수준 0.05로 검정한다. 검정 결과 유의성이 인정된 항목에 대해서는 순위변수(rank)를 부여한 후 Tukey post hoc test를 실시한다. 이러한 분석은 SPSS 17.0 프로그램을 이용하여 실시한다.
혈중 콜레스테롤, 및 혈중 트리글리세라이드의 변화는 비만, 고지혈증, 고혈압, 당뇨병 및 대사증후군 등과 관련되어 있음이 알려져 있으므로, 그를 이용하여 갯질경추출물이 비만, 비만합병증, 대사증후군, 및 대사증후군관련질환 등에 효과적임을 확인하고자 하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 실시예 1의 혈액분석 결과를 나타낸 그래프이다.
갯질경 추출물 투여군의 경우, 고지방식이군에 비해 혈 중 중성지방(TG)의 수치가 크게 감소하였으며 그 수치는 양성대조군인 orlistat를 투여한 군보다 우수한 것으로 나타났다. 또한, 혈 중 총콜레스테롤(TCHO)의 경우 고지방식이군 대비 감소하는 것으로 나타났다.
이와 같은 결과로부터, 갯질경에 의해 비만, 비만합병증, 대사증후군, 대사증후군관련질환 등의 개선, 치료, 및/또는 예방이 가능함을 알 수 있다.
1-12. 부검 및 병리조직학적 검사
1-12-1. 부검 및 장기중량 측정, 조직의 고정
시험 동물은 CO2 흡입을 이용하여 채혈 후 안락사 시키며, 후대정맥과 복대동맥을 절단하여 방혈치사 시킨다. 부검 전 육안소견을 확인하고 완전하게 방혈 된 것을 확인하고 복강과 흉강의 비정상 유무를 관찰한 후 고환주위지방과 신장주위지방을 각각 적출하였다. 적출한 지방은 증류수(D.W)에 씻어 남은 혈액을 제거하고 무게를 측정한 후, 고정 대상 위치를 trimming하여 슬라이드 제작에 필요한 부분을 즉시 10% 중성 완충 포르말린에 고정한다. 고정하지 않은 지방의 나머지 부분은 50ml conical tube에 넣어 deep freezer (-72°C)에 보관한다.
지방무게 측정결과를 도 6에 나타내었다. 도 6은 실시예 1의 지방무게 측정결과를 나타낸 그래프이다. x축은 실험군을 나타내고, y축은 지방무게(g)를 나타낸다. 시험 시작 8주 후 정상대조군, 고지방식이군, 갯질경투여군의 고환주위지방무게는 각각 0.3138±0.0602g, 1.2863±0.1979g, 0.7638±0.3934g이었고, 신장주위지방무게는 각각 0.0900±0.0130g, 0.5488±0.1198g, 0.2688±0.1653g으로 갯질경투여군의 경우 고지방식이군에 비해 고환지방과 신장지방이 모두 유의성있게 감소하였다. 도 7은 부검 결과를 나타낸 사진이다.
이와 같이 갯질경은 혈중 중성지방 축적 억제, 내장지방 축적 억제, 내당능 회복 및/또는 인슐린저항성 개선 등을 통해 비만, 비만합병증, 대사증후군, 및/또는 대사증후군관련질환 등의 개선, 치료, 및/또는 예방이 가능함을 알 수 있다.
<실시예 2> 갯질경으로부터 분리된 화합물의 효과 확인
2-1. 화합물 준비
실시예 1-1.과 동일한 방법으로, 갯질경 용매추출물을 준비하였다. 그 과정에서 얻어진 에틸아세테이트 분획물을 CHCl3과 MeOH 혼합용매(CHCl3=10:1→1:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(CC)를 수행하여 19개의 소분획(fr.1-fr.19)으로 나누었다. 소분획 fr.5 에 대하여 다시 H2O와 MeOH의 혼합용매(H2O:MeOH=75:25 →→ H2O:MeOH=38:62)로 ODS RP CC(C18 옥타데실 역상 컬럼크로마토그래피)를 실시하여 5개의 소분획 (fr.5-1 - fr. 5-5)으로 나누었다. 소분획 fr.5-1과 fr.5-3으로부터 각각 화합물 1과 화합물 2를 얻었다. 소분획 fr. 9에 대하여 H2O와 MeOH의 혼합용매(H2O:MeOH=95:5 →→ H2O:MeOH=65:35)로 ODS RP CC를 실시하여 7개의 소분획 (fr. 9-1 - fr. 9-7)으로 나누었다. 소분획 fr. 9-5에 대하여 다시 H2O와 MeOH의 혼합용매(H2O:MeOH=50:50)로 ODS RP CC를 실시하여 11개의 소분획 (fr. 9-5-1 - fr. 9-5-11)으로 나누었다. 소분획 (fr. 9-5-1)로부터 추가 HPLC(고속액체크로마토그래피) 정제를 통해 화합물 3과 화합물 4를 분리하였다. 소분획 fr. 10에 대하여 Sephadex LH-20 CC를 실시하여 14개의 소분획 (fr. 10-1 fr. 10-14)을 얻었다. 소분획fr. 10-11과 fr. 10-13으로부터 추가 HPLC 정제를 통해 각각 화합물 5와 화합물 6을 분리하였다. 소분획 fr. 14와 fr. 15를 합하여 H2O와 ACN(아세토니트릴)의 혼합용매(H2O:ACN=95:5 →→ H2O:ACN=20:80)로 ODS RP CC를 실시하여 11개의 소분획 (fr.1415-1 - fr. 1415-11)으로 나누었다. 소분획 fr.14515-10에 대하여 H2O와 ACN의 혼합용매(H2O:ACN=80:20)로 HPLC를 실시하여 화합물 7~11를 분리하였다. 소분획 fr.14515-11에 대하여 H2O와 ACN의 혼합용매(H2O:ACN=26:74)로 HPLC를 실시하여 화합물 12와 화합물 13을 분리하였다(식 1 참조).
식 1
Figure pat00001

화합물 1 { Gallincin }
Figure pat00002
화학식 (1)
1H NMR(CD3OD): 7.05(1H,s,H-2',6'), 3.82(3H,s,H-8); 13C(CD3OD): 169.0(C-7), 146.5(C-3,-5), 139.7(C-4), 121.4(C-1), 110.0(C-2,-6), 52.3(C-8); LRESIMS[M-H]+=183
화합물 2 { Quercetin }
Figure pat00003
화학식 (2)
1H NMR(CD3OD): 7.72(1H,d,J=2.2Hz,H-6'), 7.62(1H,dd,J=8.6,2.2Hz,H-2'), 6.87(1H,d,J=8.6Hz,H-6'), 6.38(1H,J=2.0Hz,H-8), 6.17(1H,d,J=2.0Hz,H-6); 13C(CD3OD): 177.3(C-4), 165.6(C-7), 162.5(C-5), 148.0(C-2), 158.2(C-9), 146.2(C-5'), 148.8(C-4'), 137.2(C-3), 121.6(C-2'), 124.1(C-1'), 116.0(C-6'), 116.2(C-3'), 104.5(C-10), 99.2(C-6), 94.4(C-8); LRESIMS[M-H]+=463
화합물 3 { Astragalin }
Figure pat00004
화학식 (3)
1H NMR (CD3OD): 8.04 (2H,s,H-2',H-6'), 6.92 (2H,s,H-3',H-5'), 6.39 (1H,d,J=2.0Hz,H-8), 6.20 (1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.19 (1H,d,J=1.7Hz,H-1''), 3.86 (1H,t,J=3.2Hz,H-4''), 3.81 (1H,dd,J=3.2,1.7Hz,H-2''), 3.64 (1H,dd,J=11.3,6.1Hz,H-6''), 3.58 (1H,dd,J=11.3,6.1Hz,H-6''), 3.57 (1H,dd,J=9.5,6.4Hz,H-3''), 3.48 (1H,m,H-5''); 13C(CD3OD): 179.4(C-4), 166.1(C-7), 163.0(C-5), 158.7(C-2), 158.4(C-9), 138.1(C-4'), 136.0(C-3), 132.6(C-2',6'), 115.3(C-3',5'), 105.6(C-10), 105.5(C-1'), 99.9(C-6), 94.6(C-8), 75.1(C-3''), 77.2(C-5''), 70.0(C-4''), 73.3(C-2''), 61.9(C-6''); LRESIMS[M-H]+=447
화합물 4 {(-)- Epigallocatechin }
Figure pat00005
화학식 (4)
1H NMR (CD3OD): 6.51 (2H,s,H-2',H-6'), 5.89 (1H,s,H-8), 5.91 (1H,s,H-6), 4.16 (1H,m,H-3), 4.73 (1H,brs,H-2), 2.84 (1H,dd,J=17.4,4.7Hz,H-4), 2.71 (1H,dd,J=17.4,2.5Hz,H-4); 13C(CD3OD): 157.7(C-9), 158.0(C-5), 157.3(C-7), 146.7(C-3',5'), 133.6(C-4'), 130.9(C-1'), 106.9(C-2',6'), 100.1(C-10), 96.3(C-6), 95.8(C-8), 79.0(C-2), 67.5(C-3), 29.2(C-4); LRESIMS[M-H]+=305
화합물 5 {(-)- Epigallocatechin 3- gallate }
Figure pat00006
화학식 (5)
1H NMR (CD3OD): 6.94 (2H,s,H-3'',H-7''), 6.49 (2H,s,H-2',H-6'), 5.94 (2H,s,H-6,8), 5.52 (1H,m,H-3), 4.96 (1H,brs,H-2), 2.97 (1H,dd,J=17.4,4.7Hz,H-4), 2.82 (1H,dd,J=17.4,2.5Hz,H-4); 13C(CD3OD): 167.6(C-1''), 157.8(C-5,7), 157.2(C-8), 146.7(C-3',5'), 146.3(C-4'',6''), 139.8(C-5''), 133.7(C-4'), 130.8(C-1'), 121.5(C-2''), 110.2(C-3'',7''), 106.8(C-2',6'), 99.4(C-10), 96.5(C-6), 95.9(C-8), 78.6(C-2), 69.9(C-3), 26.8(C-4); LRESIMS[M-H]+=457
화합물 6 {(-)- Epigallocatechin 3-(3"-O-methyl) gallate }
Figure pat00007
화학식 (6)
1H NMR (CD3OD): 6.94 (1H,s,H-3'',H-7''), 6.48 (2H,s,H-2',H-6'), 5.95 (1H,s,H-6,-8), 5.52 (1H,m,H-3), 4.94 (1H,brs,H-2), 2.97 (1H,dd,J=17.4,4.7Hz,H-4), 2.83 (1H,dd,J=17.4,2.5Hz,H-4); 13C(CD3OD): 167.6(C-1''), 157.2(C-9), 157.8(C-5,7), 149.0(C-6''), 146.7(C-3',5'), 146.3(C-4'',-6''), 139.8(C-5''), 133.7(C-4'), 130.9(C-1'), 121.5(C-2''), 110.2(C-3'',7''), 106.8(C-2',6'), 99.4(C-10), 96.5(C-6), 95.9(C-8), 78.6(C-2),69.9(C-3), 26.8(C-4); LRESIMS[M-H]+=457
화합물 7 { Isomyricitrin }
화학식 (7)
1H NMR (CD3OD): 7.37 (2H,s,H-2',H-6'), 6.39 (1H,d,J=2.0Hz,H-8), 6.20 (1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.19 (1H,d,J=1.7Hz,H-1''), 3.86 (1H,t,J=3.2Hz,H-4''), 3.81 (1H,dd,J=3.2,1.7Hz,H-2''), 3.64 (1H,dd,J=11.3,6.1Hz,H-6''), 3.58 (1H,dd,J=11.3,6.1Hz,H-6''), 3.57 (1H,dd,J=9.5,6.4Hz,H-3''), 3.48 (1H,m,H-5''); 13C(CD3OD): 179.4(C-4), 166.1(C-7), 163.0(C-5), 158.7(C-2), 158.4(C-9), 146.4(C-3',5'), 138.1(C-4'), 136.0(C-3), 109.9(C-2',6'), 105.6(C-10), 105.5(C-1'), 99.9(C-6), 94.6(C-8), 75.1(C-3''), 77.2(C-5''), 70.0(C-4''), 73.3(C-2''), 61.9(C-6''); LRESIMS[M-H]+=479
화합물 8 { Gallomyricitrin }
Figure pat00009
화학식 (8)
1H NMR (CD3OD): 7.06 (2H,s,H-3''',H-7'''), 6.97 (2H,s,H-2',H-6'), 6.36 (1H,d,J=2.0Hz,H-8), 6.18 (1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.62 (1H,dd,J=3.4,1.7Hz,H-2''), 5.50 (1H,d,J=1.7Hz,H-1''), 4.03 (1H,dd,J=9.3,3.4Hz,H-3''), 3.48 (1H,m,H-5''), 3.46 (1H,t,J=9.3Hz,H-4''), 1.04 (3H,d,J=5.6Hz,H-6''); 13C(CD3OD): 179.4(C-4), 167.4(C-1'''), 165.9(C-7), 163.2(C-5), 159.4(C-2), 158.5(C-9), 146.9(C-3',5'), 146.4(C-4''',6'''), 140.0(C-5'''), 138.0(C-4'), 135.6(C-3), 121.8(C-1'), 121.2(C-2'''), 110.3(C-3''',7'''), 109.5(C-2',6'), 105.8(C-10), 100.5(C-1''), 99.8(C-6), 94.7(C-8), 73.8(C-4''), 73.5(C-2''), 72.2(C-5''), 70.7(C-3''), 17.8(C-6''); LRESIMS[M-H]+=615
화합물 9 { Myricetin -3-O-(6"-O- galloyl )-β-D- glucopyranoside }
Figure pat00010
화학식 (9)
1H NMR (CD3OD): 7.35(2H,s,H-2',H-6'), 6.89 (2H,s,H-3''',H-7'''), 6.36 (1H,d,J=2.0Hz,H-8), 6.17 (1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.18 (1H,d,J=8.1Hz,H-1''), 4.30 (1H,dd,J=11.2Hz,6.6,H-6''), 4.25 (1H,dd,J=11.2,6.6Hz,H-6''), 3.91 (1H,d,J=3.2Hz,H-4''), 3.85 (1H,dd,J=9.8,8.1Hz,H-2''), 3.81 (1H,t,J=6.6Hz,H-5''), 3.61 (1H,dd,J=9.8,3.2Hz,H-3''); 13C(CD3OD): 179.3(C-4), 167.9(C-1'''), 166.2(C-7), 162.8(C-5), 158.7(C-2), 158.3(C-9), 146.3(C-3',5',6''',5'''), 139.9(C-5'''), 138.2(C-4'), 135.8(C-3), 121.6(C-1'), 121.0(C-2'''), 110.0(C-3''',7'''), 109.9(C-2',6'), 105.5(C-1''), 105.4(C-10), 100.0(C-6), 94.8(C-8), 75.0(C-3''), 74.4(C-5''), 73.2(C-2''), 70.0(C-3''), 63.6(C-6''); LRESIMS[M-H]+=631
화합물 10 { Myricitrin }
Figure pat00011
화학식 (10)
1H NMR (CD3OD): 6.93(1H,s,H-2',-6'), 6.35(1H,J=2.0Hz,H-8), 6.17(1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.30(1H,d,J=1.2Hz,H-1''), 4.21(1H,dd,J=3.2,1.2Hz,H-2''), 3.78(1H,dd,J=9.5,3.2Hz,H-3''), 3.51(1H,J=9.5,6.1Hz,H-5''), 3.34(1H,m,H-4''), 0.95(1H,d,J=6.1Hz,H-6''); 13C(CD3OD): 179.6(C-4), 166.1(C-7), 163.2(C-5), 159.4(C-2), 158.5(C-9), 146.9(C-3',5'), 137.9(C-4'), 136.3(C-3), 121.9(C-1'), 109.5(C-2',6'), 105.8(C-10), 103.6(C-1''), 99.9(C-6), 94.7(C-8), 73.3(C-4''), 72.1(C-3''), 72.0(C-5''), 71.9(C-2''), 17.7(C-6''); LRESIMS[M-H]+=463
화합물 11 { Quercetin 3-O-β-D- glucopyranoside }
Figure pat00012
화학식 (11)
1H NMR (CD3OD): 7.84(1H,d,J=2.2Hz,H-6'), 7.58(1H,dd,J=8.6,2.2Hz,H-2'), 6.86(1H,d,J=8.6Hz,H-6'), 6.38(1H,J=2.0Hz,H-8), 6.20(1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.16(1H,d,J=7.8Hz,H-1''), 3.84(1H,t,J=3.2Hz,H-4''), 3.81(1H,dd,J=9.5,7.8Hz,H-2''), 3.63(1H,dd,J=11.3,6.1Hz,H-6''), 3.55(1H,dd,J=9.5,6.4Hz,H-3''), 3.54(1H,dd,J=11.3,6.1Hz,H-6''), 3.46(1H,m,H-5''); 13C(CD3OD): 179.5(C-4), 166.2(C-7), 163.0(C-5), 158.7(C-2), 158.5(C-9), 149.95(C-5'), 149.85(C-4'), 135.8(C-3), 122.9(C-2'), 122.85(C-1'), 117.8(C-6'), 116.1(C-3'), 105.4(C-10,-1''), 99.9(C-6), 94.7(C-8), 77.0(C-5''), 75.1(C-3''), 73.2(C-2''), 70.0(C-4''), 61.9(C-6''); LRESIMS[M-H]+=463
화합물 12 { Myricetin -3-O-α-L- arabinopyranoside }
Figure pat00013
화학식 (12)
1H NMR (CD3OD): 7.30(1H,s,H-2',H-6'), 6.34(1H,J=2.0Hz,H-8), 6.18(1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.17(1H,d,J=6.9Hz,H-1''), 3.88(1H,dd,J=8.6,6.9Hz,H-2''), 3.84(1H,dd,J=11.3,3.7Hz,H-5''), 3.82(1H,m,H-4''), 3.63(1H,dd,J=8.6,3.2Hz,H-3''), 3.46(1H,brd,J=11.3Hz,H-5''); 13C(CD3OD): 179.5(C-4), 166.4(C-7), 163.0(C-5), 159.6(C-2), 158.6(C-9), 146.5(C-3',5'), 138.2(C-4'), 135.7(C-3), 121.7(C-1'), 109.8(C-2',6'), 105.8(C-10), 104.8(C-1''), 100.1(C-6), 94.8(C-8), 74.2(C-3''), 73.0(C-2''), 69.3(C-4''), 67.1(C-5''); LRESIMS[M-H]+=463
화합물 13 { Myricetin -3-O-(2"-O- galloyl )-α-L- arabinopyranoside, Gallomyricitrin}
Figure pat00014
화학식 (13)
1H NMR (CD3OD): 7.17(2H,s,H-3''',H-7'''), 6.99(2H,s,H-2',H-6'), 6.37(1H,d,J=2.0Hz,H-8), 6.20(1H,d,J=2.0Hz,H-6), 5.25(1H,dd,J=9.3,3.2Hz,H-3''), 5.28(1H,d,J=1.7Hz,H-1''), 4.48(1H,dd,J=3.2,1.7Hz,H-2''), 3.72(1H,m,H-5''), 3.67(1H,t,J=9.3Hz,H-4''), 1.04(3H,d,J=6.1Hz,H-6''); 13C(CD3OD): 179.4(C-4), 167.4(C-1'''), 165.9(C-7), 163.2(C-5), 159.4(C-2), 158.5(C-9), 146.9(C-3',5'), 146.4(C-6''',5'''), 140.0(C-5'''), 138.0(C-4'), 135.6(C-3), 121.8(C-1'), 121.2(C-2'''), 110.3(C-3''',7'''), 109.5(C-2',6'), 105.8(C-10), 103.7(C-1''), 99.8(C-6), 94.7(C-8), 75.4(C-3''), 72.3(C-5''), 70.9(C-4''), 70.0(C-2''), 17.7(C-6''); LRESIMS[M-H]+=615
2-2. 3T3-L1 지방세포 분화
실험에 사용될 마우스 유래 3T3-L1 세포는 American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD, USA)에서 분양받아 사용하였다. 3T3-L1 전지방 세포는 10% FCS(fetal calf serum)와 100 unit/ml의 penicillin-streptomycin이 함유된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 환경에서 배양된다. 3T3-L1 전지방세포를 지방세포로 분화시키기 위하여, 전지방 세포가 confluent 상태가 된 2일 후 분화유도 배지로 교체하며, 분화유도 배지(Differentiation medium; DM)로 교체한 날을 Day 0라 표기한다. 분화유도 배지는 10% FBS와 100 unit/ml의 penicillin-streptomycin이 함유된 DMEM 배지에 500 μM의 isobutylmethylxanthine(IBMX), 1 μM의 dexamethasone, 167 nM의 insulin을 포함하도록 준비하여 사용한다. 분화유도 배지는 Day 0에서 Day 2까지 48 h 동안 사용한다. Day 2에서 Day 6 까지는 DMEM에 167 nM의 insulin만 포함된 분화유도 후 배지(Post differentiation medium; Post-DM)를 사용하며, 지방세포분화는 Day 6에 종료한다.
2-3. 3T3-L1 지방세포 분화모델에서 항비만 효능 평가
항비만 활성을 평가하기 위해서 지방세포로 분화시킨 3T3-L1 세포의 지방축적량을 Oil Red O(ORO) 염색법을 통해 정성 및 정량분석한다. 3T3-L1 전지방 세포에 Day 2에서 Day 6까지 분화를 유도하는 동시에 갯질경에서 분리한 화합물 1~13 각각을 10uM의 농도로 함께 처리한다. 분화된 3T3-L1 지방세포(Day 6)는 3%(v/v)의 formaldehyde로 1시간 동안 실온에서 고정시킨다. 고정된 세포는 3 mg/ml의 ORO를 이용해 1 h 동안 실온에서 염색시키며, 염색 후에는 증류수를 이용해 3회 씻어 준다. 염색된 12 well plate는 scanner를 이용하여 이미지를 얻고, ORO 정량분석은 염색된 12 well plate에 200 μl의 isopropanol을 가하여 세포내 ORO를 녹여낸 후 96well plate에 50 μl/well 씩 옮겨 ELISA reader을 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정한다. 화합물을 처리하지 않은 분화된 지방세포를 대조군으로 하여 lipid accumulation (% of control)을 계산한다.
갯질경 분리 화합물의 항비만 활성을 평가하기 위하여 분화된 지방 세포 내 중성지방의 축적양을 Oil red O 염색법을 통해 측정하였다. Day 2부터 Day 6까지 갯질경 추출물에서 분리한 화합물 1~13을 지방세포에 각각 10uM의 농도로 처리하는 동안에 세포 사멸이나 부착된 세포가 변형되는 형태학적인 변화 및 세포 독성은 관찰되지 않았다. 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8은 실시예 2의 화학식 (1) 화합물 내지 화학식 (13) 화합물의 항비만 활성 평가 측정 결과를 나타낸 그래프로, x축은 처리한 화합물을 나타내고, y축은 중성지방(TG)축적양(%)을 나타낸다. 도 8은 지방구에 염색된 염색액을 추출하여 OD값을 측정한 결과값을 나타낸 것으로, 갯질경에서 분리한 화합물, 특히 화학식 (2)~(13) 화합물을 처리한 군에서 모두 유의성 있게 지방세포 내 중성지방 축적량이 감소하였다(p<0.01). 특히 화학식 (7)~(10), (12), 및 (13) 화합물 처리군은 염색된 지방의 양이 대조군에 비해 약 40~50% 감소하는 것으로 관찰되었다.
이와 같은 화합물은 중성지방 축적 억제 등에 의해 항비만 작용을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 이와 같은 작용에 의해, 비만합병증, 대사증후군, 및/또는 대사증후군관련질환에도 효과를 나타냄을 알 수 있다.
따라서, 이와 같은 화합물에 의해 비만, 비만합병증, 대사증후군 및/또는 대사증후군관련질환 등의 질환 및/또는 증세의 치료, 개선 및/또는 예방이 가능할 것으로 보인다.
결과적으로, 실시예 1 내지 2의 결과로부터, 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물은 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 등의 질환 및/또는 증세의 치료, 개선 및/또는 예방이 가능할 것으로 판단된다.
이와 같은 치료, 개선 및/또는 예방은 상기 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물에 의한 체중 감소, 지방 축적 억제, 내당능 증가, 인슐린 저항성 개선, 혈중 중성지방 축적 저해, 또는 지방세포 내 지방 축적 저해 등에 의한 것으로 판단된다.
비만은 하기와 같이 비만합병증{예, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심혈관계질환(예, 죽상동맥경화증, 정맥혈전증, 울혈성심부전증, 및/또는 허혈성심질환 등), 뇌혈관계질환(예, 수면성무호흡, 불안, 조울증, 뇌혈관장애, 중풍, 알츠하이머성 치매, 파킨슨씨병, 및/또는 자가면역신경계질환 등), 성기능장애, 관절염 및/또는 암 등)}, 대사증후군 및/또는 대사증후군관련질환(예, 고혈당, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 및/또는 당뇨 등) 등과의 연관성이 알려져 있으므로, 이와 같은 질환 및/또는 증세의 치료, 개선 및/또는 예방이 가능한 것으로 판단되는 것이다.
비만은 다양한 질환의 유병률 및 사망률과 밀접한 연관관계를 가지고 있다. 비만은 당뇨병, 고혈압, 지질대사 이상 및 고지혈증, 허혈성심질환, 관상동맥질환 및 뇌혈관질환의 발생을 증가시키거나 이러한 대사적 이상이 동반되는 것이 일반적이다(Arch Intern Med, 2000;160:898 / Am J Epidemiol 1988;128(1):179-89). 특히 심혈관계 질환의 독립적인 위험인자로 알려져 있으며(Circulation, 1998, 97, 2099), 암 발생율을 높이고 조기 사망의 원인이 되는 것으로 보고된다(J Clin Oncol 2005 Jul 20;23(21):4742-54 / N Engl J Med 2006 Apr 24;348(17):1623-4 / Nutr Rev 2003 Feb;61(2):73-6 / N Engl J Med 2006 Aug 24;355(8):763-78). 뇌혈관질환 관련하여서는, 수면성무호흡, 불안, 조울증 장애, 뇌혈관장애, 중풍을 비롯하여　알츠하이머성 치매, 파킨슨씨병, 자가면역신경계질환 등과 같은 퇴행성뇌신경계질환과 비만의 연관성이 보고된 바 있다(Whitmer RA. The epidemiology of adiposity and dementia. Curr Alzheimer Res 2007; 4(2) 117-22, Palaniyandi R, Awada R, Harry GJ and Lefebvre d’Hellencourt C. White fat tissue, obesity and possible role in neurodegeneration in Harry GJ and Tilson HA (ed) White fat tissue, obesity and possible role in neurodegeneration. Book 2010, Rana Awada , Avinash Parimisetty and Christian Lefebvre d’Hellencourt. Influence of Obesity on Neurodegenerative Diseases. Neurodegenerative Diseases. Chapter 16. 381-402. book 2013., Kurth T, Gaziano JM, Berger K, Kase CS, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Manson JE. Body mass index and the risk of stroke in men. Arch Intern Med. 2002; 162: 2557-2562 등 참조) 이와 같은 질환은 주로 뇌혈관질환 중 중추신경계와 관련된 질환들에 해당한다. 또한, 심혈관계질환 관련하여서는, 죽상동맥경화증, 정맥혈전증, 울혈성심부전증, 부정맥, 허혈성심질환 등과 비만의 연관성이 보고된 바 있다(Obesity and Cardiovascular Disease: Pathophysiology, Evaluation, and Effect of Weight Loss. Circulation. 113;898-918. 2006). 또한, 비만환자에게 제2형 당뇨병이 흔히 동반된다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며, 비만도 증가에 따른 제2형 당뇨병 발생 위험도의 증가현상은 모든 인종에서 성별과 관계없이 이미 확인된 바 있다 (Ann Intern Med 1995;22:481-6). 제2형 당뇨병은 모든 인종에서 성별과 상관없이 과체중과 연관되어 있다 (Diabetes Care 1993;16:232-8). 비만 발생의 원인에 있어 유전적 성향을 배제할 수 없으며 비만과 당뇨병의 인과관계에 대한 병인은 아직 불명확한 상태이긴 하나, 특징적으로 인슐린 저항성을 나타내는 점이 비만과 당뇨병과의 관련성을 설명할 수 있는 대표적인 병인인자로 제시되고 있다. 비만은 인슐린 분비와 저항을 증가시키며 체질량지수가 클수록 인슐린 분비도 증가하는 경향을 나타낸다. 사람뿐만 아니라 영장류에서도 나이가 들수록 비만 발생율이 증가하는 것으로 보고되며, 비만 동물의 50% 이상이 당뇨병으로 발전한다. 체중이 증가한 후에 동물에서 발견되는 특이적인 변화는 당 제거 장애(impaired glucose removal) 및 인슐린 저항성의 증가이며, 고인슐린혈증은 간의 VLDL(very low-density lipoprotein) 중성지방 합성과 분비를 증가시키고, PAI-1(Plasminogen activator inhibitor-1)의 합성을 증가시켜 고지혈증 및 고혈압의 발생률을 높이게 된다. 또한, 인슐린 저항성을 기저로 하여 심혈관계 질환을 비롯한 관련된 여러 위험요인들을 동시다발적으로 포함하여 발생하는 질환군을 대사증후군이라 한다(FEBS Lett 2006;580(12):2917-21). 대사증후군이란 복부비만, 당뇨, 고밀도 콜레스테롤, 고혈압, 중성지방 등의 5가지 지표 중 3가지 이상이 기준치를 초과한 상태를 말한다. 특히 비만환자들에게서 관찰되는 인슐린 저항성의 증가는 대사증후군의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다 (Diabetes Care 2002;25(12):2342-9 / Circulation 2005;112(17):2735-52). 대사증후군 환자들은 일반인에 비해 심혈관계 질환의 위험도가 높고 (Diabetes Care 2001;24(4):683-9.), 내장지방의 축적, 특히 복부 비만의 유병률 증가는 직접적으로 대사증후군의 유병률 증가와 관련이 있음이 보고된다. 지방세포에서 분비되는 호르몬인 아디포카인(adipokine)은 인슐린 저항성을 유발하고 이로 인해 제2형 당뇨와 대사증후군을 일으킨다고 밝혀진 바 있다 (FEBS Lett 2006;580(12):2917-21). 또한, 대표적인 남성 성기능장애인 발기부전증은 고혈압과 같은 심혈관계 질환이나 당뇨와 같은 만성질환에 동반되어 생기는 경우가 많기 때문에 이러한 질환을 야기하는 비만이 발기부전증과 연관되어 있을 것이라는 주장은 오래전부터 있어 왔다. 실제 비만남성을 대상으로 한 연구에서 체질량지수가 높은 군이 낮은 군보다 1.4배 정도 발기부전 유병률의 위험도가 높게 나타났으며(Ann Intern Med 2003;139:161-8), 대사증후군 환자를 대상으로 한 조사에서도 체질량지수와 발기부전 유병률간의 높은 연관성이 보고된 바 있다(Asian J Androl 2004; 6:355-8). 또한, 관절염은 연골 파괴에 기인하여 발생하는 통증 및 운동장애를 특징으로 하는 퇴행성 질환으로, 성별, 유전적 요인, 비만, 특정 관절 부위 등이 선행인자로 알려져 있다(Ann Rheum Dis 1975;34(5):379-87). 특히 비만에 의한 하지관절에 부하되는 과체중의 기계적 효과는 골관절염을 유발시킨다는 보고와 함께 비만 환자에서 관찰되는 슬골관절염의 높은 유병율을 설명하게 되었으며(Br Med J, 1961, 5243, 1-6). 비만 환자의 체중감량은 관절염 치료에서 교정이 가능한 위험인자로 보고된 바 있다(Arthritis Care Res, 2000, 13(6):398-405).
따라서, 갯질경 또는 그로부터 분리된 화합물은 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 등의 질환 및/또는 증세의 치료, 개선 및/또는 예방이 가능한 것으로 판단된다.
<제조예 1> 약학 조성물의 제조
실시예 1-1과 동일한 방법으로 준비한 갯질경 추출물 100mg, 옥수수 전분 100mg, 유당 100mg, 스테아린산 마그네슘 2mg을 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제조예 2> 약학 조성물의 제조
실시예 2-1과 동일한 방법으로 준비한 화학식 (1) 화합물 내지 화학식 (13) 화합물 중에서 선택된 하나의 화합물 10mg, 옥수수 전분 100mg, 유당 100mg, 스테아린산 마그네슘 2mg을 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제조예 3> 식품 조성물의 제조
실시예 1-1과 동일한 방법으로 준비한 갯질경 추출물(10중량 %), 액상과당(0.5중량%), 올리고당(2중량%), 설탕(2중량%), 및 식염(0.5중량%)에 물을 추가하여 잔량을 맞춘 후 균질하게 배합하여 순간 살균을 하여 건강음료를 제조하였다.
<제조예 4> 식품 조성물의 제조
실시예 2-1과 동일한 방법으로 준비한 화학식 (1) 화합물 내지 화학식 (13) 화합물 중에서 선택된 하나의 화합물(1중량 %), 액상과당(0.5중량%), 올리고당(2중량%), 설탕(2중량%), 및 식염(0.5중량%)에 물을 추가하여 잔량을 맞춘 후 균질하게 배합하여 순간 살균을 하여 건강음료를 제조하였다.

Claims (11)

  1. 갯질경을 유효성분으로 포함하는, 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 갯질경은 생갯질경, 갯질경건조물 또는 갯질경용매추출물 중에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매 중에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 알코올은 탄소수 1 내지 6개의 알코올 중 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 갯질경 용매추출물은 상기 생갯질경 또는 상기 갯질경건조물 중에서 선택된 하나 이상을 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매 중에서 선택된 하나 이상으로 추출한 조추출물을 에틸아세테이트로 분획추출한 분획추출물인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 상기 갯질경에 의한 체중 감소, 지방 축적 억제, 내당능 증가, 인슐린 저항성 개선, 혈중 중성지방 축적 저해, 또는 지방세포 내 지방 축적 저해 중에서 선택된 하나 이상에 의한 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 비만합병증은 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심혈관계질환, 뇌혈관계질환, 성기능장애, 관절염 또는 암 중에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 대사증후군관련질환은 고혈당, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 또는 당뇨 중에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  9. 갯질경을 유효성분으로 포함하는 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
  10. 갈린신, 쿠에르세틴, 아스트라갈린, (-)-에피갈로카테킨, (-)-에피갈로카테킨 3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨 3-(3"-O-메틸)갈레이트, 이소마이리시트린, 갈로마이리시트린, 마이리세틴-3-O-(6"-O-갈로일)-베타-디-글루코파이라노사이드, 마이리시트린, 쿠에르세틴 3-O-베타-디-글루코파이라노사이드, 마이리세틴-3-O-알파-엘-아라비노파이라노사이드, 또는 갈로마이리시트린 중에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  11. 갈린신, 쿠에르세틴, 아스트라갈린, (-)-에피갈로카테킨, (-)-에피갈로카테킨 3-갈레이트, (-)-에피갈로카테킨 3-(3"-O-메틸)갈레이트, 이소마이리시트린, 갈로마이리시트린, 마이리세틴-3-O-(6"-O-갈로일)-베타-디-글루코파이라노사이드, 마이리시트린, 쿠에르세틴 3-O-베타-디-글루코파이라노사이드, 마이리세틴-3-O-알파-엘-아라비노파이라노사이드, 또는 갈로마이리시트린 중에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 비만, 비만합병증, 대사증후군 또는 대사증후군관련질환 중에서 선택된 하나 이상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
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