KR20170044647A - 활성제의 즉시 방출을 위한 시스템 - Google Patents

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KR20170044647A
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가르시아 호세 안토니오 토르네로
카르카보소 앙헬 몬테로
카사스 프란세스크 카노
이 야비나 호안 베르트란
Original Assignee
오스피탈 산트 호안 데 데우
유니베르시타트 폴리테크니카 데 카탈루냐
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Abstract

본 발명은 피부 상에 국소 사용을 위한 부직포 멤브레인 (nonwoven fabric membrane)에 관한 것으로서, 상기는 폴리머 나노섬유 및 활성제를 포함하고, 상기 활성제가 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 포함되며, 상기 활성제는 적당한 생체적합성 용매 시스템에 용해가능하고, 상기 활성제가 완전하게 용해되는 상기 적당한 용매 생체적합성 시스템의 적당한 양과 상기 멤브레인이 접촉될 때, 상기 멤브레인은 상기 활성제를 즉시 방출시킬 수 있다. 본 발명은 또한 상기 부직포 멤브레인의 제조 방법, 미용 또는 위생 제품, 및 이를 포함하는 키트 및 그 치료 및 미용 용도에 관한 것이다.

Description

활성제의 즉시 방출을 위한 시스템{SYSTEM FOR THE IMMEDIATE RELEASE OF ACTIVE AGENTS}
본 발명은 활성제 (active agents)의 즉시 방출 (immediate release ) 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 피부 상에 국소 사용을 위한, 폴리머 나노섬유 및 다량의, 적어도, 하나의 활성제를 포함하는 부직포 멤브레인 (nonwoven fabric membrane) 및 상기 멤브레인의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 멤브레인을 포함하는 미용 또는 위생 제품 및 키트, 및 그 치료 및 미용 용도에 관한 것이다.
피부는 표피 (epidermis)와 진피 (dermis)의 두개의 구별되는 층들로 이루어진 인간과 동물의 몸에서 가장 큰 기관이다. 상기 표피는 외층 (outer layer)이고, 주로 각질형성세포 (keratinocytes)와 상당한 양의 멜라닌세포 (melanocytes)로 이루어지고, 그 주요 기능은 미용과 태양광 보호 목적에 중요한 역할을 하는 멜라닌을 생성하는 것이다. 또한, 상기 진피, 또는 내층 (inner layer)은, 콜라겐과 탄력 섬유의 네트워크로 이루어지고; 이는 표피보다 두껍고, 피부에 그 탄력성 (elasticity)과 일관성 (consistency)을 제공한다.
피부는 다수의 기능을 갖는다. 이들은 외부 물질 또는 생물체의 침입 및 내부 구성 요소들의 손실을 방지하는 장벽 기능 (barrier function)을 포함하고, 또한 자외선 복사에 대해 필터 (filter)로서 작용한다. 피부의 다른 기능은 진균, 박테리아, 바이러스 감염, 자가면역 및 신생물 (neoplastic) 질환들을 예방하기 위한 면역 기능; 상처 치유, 피부 궤양 및 자외선 복사에 의한 세포 손상의 복구 기능; 영양소의 흡수, 대사 폐기물의 제거 및 체온 조절에 개입하는 혈관 기능; 외부 환경과의 감각적 또는 소통 (communicative) 기능 및 다른 개체와의 관계 또는 케어 기능이 있다.
피부 상처의 치유는 부상 후 피부가 자가 회복하는 복잡한 과정이다. 정상적인 피부에서, 상기 표피와 진피는 정상 상태의 평형으로 존재하여, 외부 환경에 대한 보호 장벽을 형성한다. 상기 장벽이 손상되면, 상처 치유의 생리학적 과정이 즉시 시작된다.
또한, 피부에 태양광 복사의 유해한 영향을 피하기 위해 중요한 보호 기능이 멜라닌에 의해서 발휘됨에도 불구하고, 상기 색소의 불규칙한 축적 및 비정상적으로 착색된 영역의 형성은 심미적인 문제뿐만 아니라 피부 건강 문제를 일으킬 수 있다. 인종의 차이와는 별도로 태양광의 자외선 복사 (UVR)는 피부 색소침착의 변화의 주요 원인인 것으로 판명되었다. 피부의 비정상적인 흑화 (darkening) 또는 과다색소침착된 국소 영역의 발생을 특징으로 하는 많은 과다색소침착 (hyperpigmentation) 질환은 합성 멜라닌 수준의 증가 또는 표피 중 멜라닌세포의 증가에 기인된다. 멜라닌 생성의 증가는, 예를 들면 흑점 (sunspots)이나 반점 (maculas)과 같은 매우 일반적인 질환, 또한 애디슨병 (Addison's disease) 또는 염증 후 과다색소침착의 원인이다.
예를 들면 상처 치유와 같은 치료 분야, 및 예를 들면 피부의 외관을 개선하기 위한 미용 분야 모두에서, 상기 피부 상에 활성제의 국소 적용이 매우 중요하다. 국소 투여는 상기 활성제의 비경구 또는 경구 투여와 비교하여 전신 부작용이 감소되는 장점이 있다. 국소 투여에서는 급속하게 제거되는 활성제의 반복된 경구 투여에 의해 야기되는 초회 간 단계 (the first hepatic step) 및 혈장 수준 (plasma level)의 변동이 방지된다.
종래에, 피부 상에 활성제의 국소 적용을 위한 방법은 적당한 용매 중 상기 활성제의 용해 및 상기 피부에 상기 용액의 적용 또는 상기 활성제를 포함하는 에멀젼을 적용하여, 상기 피부를 통한 흡수를 증가시키는데 기반했다. 그러나, 이러한 방법은, 상기 활성제와 상용가능하면서, 자극을 일으키지 않고, 좋은 촉감을 갖는 용매의 선택과 같은 다양한 어려움을 갖는다. 또한, 상기 에멀젼은 물리적 및 화학적으로 불안정하고, 유기 또는 무기 오염 물질에 의해 쉽게 손상되며, 이들은 종종 빛에 민감하므로, 장기간의 보관이 어렵고, 비용이 많이 든다. 더욱이, 많은 경우 충분한 양의 활성제를 포함하기 위해 다량의 유화제가 필요로 하고, 이는 피부 자극을 일으킬 수 있다. 또한, 마지막으로, 비타민 C와 같이 용액에서 불안정한 활성제의 경우, 상기 방법은 상기 활성제와 물이 지속적으로 접촉하여 그 산화 및 분해를 일으키기 때문에 적당하지 않다.
폴리머 나노섬유는 활성제의 투여를 위한 국소 담체이고, 낮은 독성과 높은 생체적합성과 같은 이점을 제공한다. 특허 JP2008179629에서는, 비타민 C와 같은 미용 활성제를 포함하는 폴리머 나노섬유의 네트워크가 개시되었으며, 이는 용매의 첨가에 의해 멤브레인으로부터 천천히 또한 점차로 방출된다. 본원에 개시된 폴리머 나노섬유는 미용 활성제와, 나노 섬유를 형성하는 폴리머 용액을 포함하는 혼합물로부터 전기방사 공정 (electrospinning process)에 의해 수득된다. 상기 공정은 몇 가지 단점을 갖는다. 첫째, 사용되는 용매는 나노 섬유를 형성하는 폴리머 및 활성제 모두에 적당해야 한다. 상기 두 생성물 모두에 최적인 용매를 찾는 것은 불가능하기 때문에, 상기 나노섬유는 규칙성 (regularity)이 손실되고, 이러한 사실은 육안으로 볼 수 있다. 또한, 상기 용액은 완전히 균일하지 않기 때문에, 상기 멤브레인 중 활성 성분의 규칙적인 투여량이 보장될 수 없다. 한편, 활성제의 상기 입자가 상기 나노섬유의 폴리머에 의해 코팅되어서, 상기 나노섬유에 포함된 상기 활성제를 방출시키기 위해, 상기 나노섬유는, 적어도, 일부 분해될 필요가 있기 때문에 상기 방출 시스템은 상기 활성제가 즉시 방출되지 않는다. 본 발명자들은 본원에 개시된 나노섬유 시트가 그 적용 후 120 분내에 이에 포함된 활성제의 약 12 중량% 만을 방출시킬 수 있다는 것을 발견했다.
상기 활성제의 즉시 방출로 빠르게 흡수될 수 있어서, 상기 활성제의 미용 또는 치료 효과가 신속하게 나타날 수 있다. 또한, 상기 방출 형태는 상처 치유와 같은 심각한 상태에 특히 적합할 수 있다.
그러므로, 종래 기술의 문제, 특히 상기 활성제의 낮은 흡수 또는 불량한 방출, 피부 자극 및/또는 상기 활성제의 안정성의 문제를 극복하는, 빠른 효과를 가지면서 피부 상에 국소 활성제의 즉시 방출하는 시스템을 개발하는 것이 필요하다.
본 발명자들은 상기 피부 상에 치료 또는 미용 활성제의 국소 방출의 신규하고 안정한 시스템을 개발하였고, 상기 시스템은 그 사용 때까지 상기 멤브레인에 부착되어 있는 다량의 적어도 하나의 활성제를 포함하고, 바람직하게 비활성 대기 및 물의 부재하에 보관할 수 있다. 상기 멤브레인이 다량의 활성제, 즉 상기 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 이상을 포함한다는 사실은 상기 피부 상에서 치료 또는 미용 활성을 증가시킨다.
또한, 본 발명의 활성제의 방출을 위한 시스템은, 상기 활성제가 완전하게 용해되는 적당한 생체적합성 용매 시스템과 상기 멤브레인을 접촉시킨 후에, 상기 멤브레인에 포함된 활성제의 전체 양을 실질적으로 즉시 방출시킨다. 그러므로, 본 발명의 부직포 멤브레인은 빠른 효과를 제공한다는 장점을 가지며, 필요에 따라 실시될 수 있고, 그 적용이 요구되지 않으면 화학적 및 물리적으로 안정하게 남아 있다.
한편, 본 발명의 방출 시스템은 피부의 표면적 당 활성제의 투여량을 제어할 수 있어서, 불충분하게 투여되거나 또는 너무 많이 투여되어서 상기 활성제의 부정확한 투여량을 이끌 수 있는 국소 에멀젼과 같은 기타 조제보다 장점을 갖는다. 또한, 상기는 폐쇄 시스템 (occlusive system)이 아니고, 생체적합성 성분만을 포함하기 때문에, 이는 상기 피부 상에 임의의 역효과를 일으키지 않는다. 또한, 본 발명의 방출 시스템은 피부 상에 쾌적한 느낌을 가지며. 그 적용 후 제거되었을 때 바람직하지 않은 잔류물을 남기지 않는다.
또한, 본 발명의 시스템은 상기 활성제가 용액에서 불안정한 경우, 상기 활성제를 상기 멤브레인에 안정하게 유지시킬 수 있어서, 상기 멤브레인에서 상기 활성제의 안정성은 고체 상태의 상기 무수 활성제의 안정성에 상응한다는 장점을 갖는다. 또한, 최종 멤브레인이 상기 활성제를 위한 보호 대기 (protective atmosphere) (예를 들어, 산소 및/또는 습기가 없는)에서 보관될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 제1 양태는 피부 상에 국소 사용을 위한 부직포 멤브레인에 관한 것으로서, 상기는 폴리머 나노섬유 및 활성제를 포함하고, 상기 활성제가 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해서 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 포함되며, 상기 활성제는 적당한 생체적합성 용매 시스템에 용해가능하고, 상기 활성제가 완전하게 용해되는 상기 적당한 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양과 상기 멤브레인이 접촉될 때, 상기 멤브레인은 상기 활성제를 즉시 방출시킬 수 있다.
본 발명에서, 용어 "부직포 멤브레인 (nonwoven fabric membrane)"은 고체 표면 (수집기)상의 임의적으로-도포된 폴리머 나노섬유의 다공성 시트 (필름)와 관련되고, 하기 방법들 중 하나 이상에 의해 선택적으로 얽혀 있다: 생체적합성 접착제와의 접착, 용융 또는 용매 과량과 같은 물리적 방법 및 니들 펀칭 (needle punching) 및 물 또는 공기 주입기에 의한 인터레이싱 (interlacing)과 같은 기계적 방법. 상기 멤브레인 섬유는 서로 연결될 수도 있고 또는 연결되지 않을 수도 있으며, 이들은 절단되거나 또는 연속 섬유일 수 있으며, 하나의 물질만 또는 상이한 물질들을, 상이한 섬유들의 조합으로서 또는 상이한 물질들의 유사한 섬유들의 조합으로서 포함할 수 있다. 이러한 상이한 구성이 제조 공정 중에 상이한 층들로 동일한 멤브레인에 배열될 수 있다.
본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 본 발명의 멤브레인은 0.1 mm 내지 3 mm, 더 바람직하게 0.3 mm 내지 1 mm의 두께를 갖는다.
본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 다른 특정 구현예에서, 상기 부직포 멤브레인에 포함된 활성제의 전체 양이 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이 상기 멤브레인의 폴리머 나노섬유에 외부적으로 배열되며, 이는 상기 활성제가 상기 폴리머 나노섬유에서 내부적으로 배열되는 (도 4에 도시됨), 상기 폴리머와 활성제의 혼합물의 전기방사에 의해서 수득되는 멤브레인과는 다르다. 그러므로, 본 발명의 부직포 멤브레인은 적당한 용매 시스템의 존재하에 상기 활성제를 방출하며, 즉 상기 방출 메카니즘은 상기 활성제의 용해를 통해서 일어나며, 상기 폴리머 나노섬유의 분해에 의한 것은 아니다. 또한, 상기 폴리머 나노섬유 외부를 코팅하는 상기 활성제는 상기 멤브레인에 일관성 (consistency) 및 응집 (cohesion)을 제공하므로, 상기 멤브레인의 핸들링 저항성 (handling resistance)을 개선하였다 (도 2 및 도 3 참조).
본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 다른 특정 구현예에서, 상기 멤브레인의 상기 폴리머 나노섬유는 전기방사 나노섬유, 즉 전기방사 공정에 의해서 수득된 나노섬유이다.
본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 다른 특정 구현예에서, 상기 멤브레인의 폴리머 나노섬유는 50 nm 내지 2000 nm, 더 특히 200 nm 내지 1200 nm, 400 nm 내지 800 nm의 평균 직경, 및 500 nm의 평균 직경을 갖는다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "평균 직경 (average diameter)"은 전자 주사 현미경에 의해서 수득된 이미지에 있어서, 상이한 측정들, 특히 50회의 측정들의 산술적 평균에 의해서 수득된 직경과 관련된다.
본 발명의 부직포 멤브레인의 폴리머 나노섬유는 하나 이상의 생체적합성 폴리머로 이루어진다. 상기 나노섬유를 형성하기 위한 적당한 폴리머의 예로는 폴리에스테르, 폴리안히드리드 (polyanhydride), 폴리포스파젠 (polyphosphazene), 폴리에테르 등일 수 있다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 본 발명의 나노섬유는 폴리글리콜산 (polyglycolic acid: PGA), 폴리-D,L-락트산 (poly-D,L-lactic acid: PLA), 폴리-D,L-락티드-코-글리콜리드 (poly-D,L-lactide-co-glycolide: PLGA), 폴리카프로락톤 (polycaprolactone: PCL), 폴리디옥사논 (polydioxanone), 폴리비닐알콜 (polyvinylalcohol), 콜라겐, 셀룰로스, 히알루론산, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 다른 전기방사 폴리머 중 엘라스탄 (elastanes), 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리머를 하나 이상 포함한다. 특히, 본 발명의 나노섬유는 폴리-D,L-락트산 (PLA)을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 멤브레인은 폴리머 나노섬유 이외에, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 상기 활성제가 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 30 중량% 내지 70 중량%, 특히 30 중량% 내지 55 중량%의 양으로 상기 멤브레인에 포함된다.
상기 멤브레인의 활성제는 고체 형태일 수 있고, 상기 섬유 중에 배열되며, 상기 경우에 결정 (결정성 또는 비결정성 구조를 가짐)을 형성할 수 있거나, 또는 액체 형태인 경우, 상기 섬유의 표면에 내포될 수 있다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 본 발명의 부직포 멤브레인은 약학 분야 및 수의학 분야 모두에 사용될 수 있는 치료 활성제를 포함한다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성과 선택적으로 조합되는, 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 부직포 멤브레인은 미용제 (cosmetic agent)를 포함한다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 다른 특정 구현예에서, 본 발명의 부직포 멤브레인은 하나 초과의 활성제를 포함하고, 특히 상기 멤브레인은 적당한 생체적합성 용매 시스템에 용해가능한 제2 활성제를 포함하고, 상기 제2 활성제가 완전히 용해되는 적당한 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양과 상기 멤브레인이 접촉하는 경우, 상기 멤브레인은 상기 제2 활성제를 즉시 방출시킬 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서, 용어 "치료 (therapeutic)"는 예를 들어 질병 상태, 생리학적 상태, 또는 그 증상의 치료 (treatment), 완화 (remission) 또는 약화 (attenuation), 또는 그 평가 또는 진단에 치료적으로 유용하다는 것을 의미한다. 용어 "미용제 (cosmetic agent)"는 주로 심미적 및/또는 위안 효과를 제공하고, 특히 피부의 외관, 특별히 상기 피부의 특성을 개선시키기 위해 의도된 용도와 관련된다.
활성제의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, L-아스코르브산 (비타민 C), 레스베라트롤 (resveratrol), 퀘르세틴 (quercetin), 보스웰리아 세라타 (Boswellia serrata)의 추출물, 커큐민 (curcumin), 락토페린 (lactoferrin), 히드로퀴논 (hydroquinone), 코지산 (kojic acid), 콜라겐. 신남산 (cinnamic acid), 벤조일 퍼옥시드, 트로폴론 (tropolone), 카테콜 (catechol), 메르캅타민 (mercaptamine), 니아신아미드 (niacinamide), 토코페롤 (tocopherol), 페룰산 (ferulic acid), 아젤라산 (azelaic acid), 보툴린 독소 (botulin toxin), 우레아 (urea), 뿐만 아니라 크산틴 (xanthine), 레티노이드 (retinoids), α-히드록시산, β-히드록시산, 항생제, 항-염증제, 치유제 (healing agents), α2-아드레날린 (adrenergic) 억제제, β-아드레날린 작용제, 아로마타제 (aromatase) 억제제, 항에스트로겐 (antiestrogens), 코르티코스테로이드 (corticosteroids), 뮤코폴리사카리드 (mucopolysaccharides), 에스트로겐 (oestrogens), 이소플라본 (isoflavones) 또는 그 유도체 또는 염을 포함한다.
본 발명에서 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 본 발명의 부직포 멤브레인은 활성제로서 L-아스코르브산 (비타민 C) 또는 레스베라트롤을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 부직포 멤브레인은 그 활성제를 즉시 방출할 수 있어서, 상기 활성제가 완전하게 용해되는 적당한 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양과 상기 멤브레인이 접촉될 때 피부에 흡수된다. 상기 활성제는 상기 용매 시스템에 용해가능해야 하고, 상기 용매 시스템이 상기 멤브레인 중 상기 활성제의 전체 함량을 완전히 용해시키기에 충분한 적당한 양으로 제공되어야 한다. 상기 양은 사용되는 활성제의 형태 또는 용매 시스템의 형태에 따라 달라질 것이다. 상기 멤브레인이 하나 초과의 활성제를 포함하는 경우, 각 활성제가 적당한 생체적합성 용매 시스템에 용해가능해야 하고, 상기 부직포 멤브레인이 그 적당한 양과 접촉될 때 이에 용해될 수 있어야 한다. 이러한 경우에, 상기 적당한 용매 시스템은 각 활성제에 대해서 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
상기 활성제를 용해시키는 용매 시스템은 물, 친수성 용매, 친지성 용매 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 하나 이상 포함할 수 있다. 용어 "친수성 (hydrophilic)" 용매는 물과 친화성을 가지며, 수소 결합을 형성할 수 있어서, 물 및 다른 극성 용매에 혼화가능한 용매를 나타낸다. 용어 "친지성 (lipophilic)" 용매는 물과 친화성을 갖지 않으며, 수소 결합을 거의 형성하지 않거나 또는 전혀 형성하지 않는 비극성 용매를 나타낸다. 그러므로, 친지성 용매는 지방 (fats), 오일 (oils), 지질 (lipids), 및 기타 비극성 용매에 혼화가능하다.
상기 멤브레인 활성제의 방출을 위한 적당한 용매의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 물; (C2-C12) 알콜, (C2-C12) 글리콜, (C2-C6) 글리콜 (C2C6) 에테르; 카프릭/카프릴산 (capric/caprylic acid)의 트리글리세리드, 식물성 오일, 미네랄 오일 (mineral oils), 동물 지방 (animal fat) 등, 그 분획물 및 혼합물을 포함한다.
용어 (C2-C12) 알콜은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 히드록실기 (OH)를 포함하는 탄화수소 화합물을 나타낸다. 용어 (C2-C12) 글리콜은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 인접한 탄소 원자에 결합되는 2개의 히드록실 (OH) 기를 포함하는 알콜을 나타낸다. 용어 (C4-C12) 글리콜 에테르는 4개 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 둘의 히드록실 (OH) 및 적어도 하나의 에테르기 (O)를 포함하는 탄화수소 화합물을 나타내며, 상기 히드록실기 (OH) 및 상기 에테르기 (O) 각각이 인접한 탄소 원자에 독립적으로 결합된다. 알콜, 글리콜 및 글리콜 에테르의 비제한적인 예로는 예를 들어 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 1,2,3-프로판트리올 (글리세린) 또는 벤질 알콜을 포함한다.
본원에서 용어 "생체적합성 용매 시스템 (biocompatible solvent system)"은 피부와 접촉 시에, 독성 또는 유해한 면역 반응 또는 과도한 면역 반응을 일으키지 않는 용매 시스템을 나타낸다.
상기 부직포 멤브레인에 포함된 상기 활성제를 방출하기 위한 부직포 멤브레인에 있어서, 상기 활성제는 생체적합성 용매 시스템에 완전히 용해되어야 한다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 상기 용해화는 25 ℃ 내지 36 ℃ 사이의 온도에서 실시된다.
본원에서 용어 "완전하게 용해된 (completely solubilised)"은 상기 멤브레인의 일부로서 상기 활성제가 용해가능한 용매 시스템과 접촉할 때, 상기 용매 시스템을 갖는 용액을 형성하는 것을 나타낸다.
각 활성제의 용해도는 각 용매에 대해서 상이하다. 또한, 구체적인 용매 시스템에 있어서, 각 활성제의 용해도는 상이하다. 당분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 활성제가 그 안에 완전하게 용해되는, 방출될 각 활성제에 대한 적당한 생체적합성 용매 시스템 및 그 적당한 양을 용이하고 일상적으로 결정할 수 있을 것이다.
대안으로서, 상기 활성제의 방출은, 상기 활성제가 하나 이상의 부형제 또는 적당한 국소 담체와 함께 완전히 용해되는 적당한 생체적합성 용매 시스템을 포함하는 국소 조성물과 상기 정의되어진 부직포 멤브레인을 접촉시킨 후에, 일어날 수 있다. 일반적으로, 임의의 국소 조성물은, 적당한 점도를 가지며, 또한 상대적으로 단시간내에, 예를 들어 30분내, 특히 15분 내에 상기 멤브레인을 침투한다면, 본 발명의 목적에 적당할 수 있다.
상기 멤브레인 중 상기 활성제를 방출하기 위한 적당한 국소 조성물의 예로는 액체, 고체 및 반-고체 조성물, 예를 들어 수용액 또는 현탁액, 무수 조성물, 수중유형 에멀젼, 유중수형 에멀젼을 포함하고, 마크로에멀젼, 미크로에멀젼 또는 나노에멀젼, 용액 중 오일 액적, 미셀 (micelles), 리포좀 (liposomes), 에토좀 (ethosomes) 등일 수 있다. 상기 조성물은 액체, 겔, 페이스트, 크림, 에멀젼, 로션, 폼 (foam), 스프레이, 패치, 스틱 또는 당 분야에 알려져 있는 임의의 기타 형태일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 당분야에 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 적당한 부형제 및/또는 담체, 및 그 양은 제조될 조제의 형태에 따라서 당분야의 전문가에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.
선택적으로, 상기 멤브레인 중 상기 활성제를 방출하기 위한 적당한 생체적합성 용매 시스템을 포함하는 국소 조성물은 상기 멤브레인에 대해 상기 정의한 것과 같이 하나 이상의 활성제를 또한 포함할 수 있다.
그러므로, 이러한 국소 조성물은 적당한 용매 시스템 이외에, 스킨 토닝 제제 (skin toning agents) 또는 피부에 유익한 기타 제제를 포함할 수 있다.
용어 "국소 부형제 또는 담체 (topical excipients or carriers)"는 피부 사용에 있어서 허용가능한 물질을 나타낸다. 각 성분은 상기 국소 조성물의 기타 성분들과 상용성이 있다는 의미에서 허용가능해야 한다. 또한, 이들 중 과도한 독성, 부적합성, 불안정성, 알레르기 반응을 나타내지 않는, 사람 또는 동물 피부와 접촉시에 사용에 적당해야 한다.
용어 "즉시 (immediate)" 방출은, 상기 활성제가, 특히 25 ℃ 내지 36 ℃의 온도에서 완전히 용해되는 적당한 용매 시스템과 본 발명의 부직포 멤브레인을 접촉시킨 후에, 상기 부직포 멤브레인에 포함된 상기 활성제의 전체 용량이 단시간 내에 실질적으로 방출되는 것과 관련이 있다. 특정 구현예에서, 상기 적당한 용매 시스템과 상기 멤브레인을 접촉시킨 후 30분 내에, 본 발명의 부직포 멤브레인은 그 안에 포함된 상기 활성제의 전체 중량의 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상의 양을 방출시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 적당한 용매 시스템과 상기 멤브레인을 접촉시킨 후 10분 내에, 본 발명의 부직포 멤브레인은 그 안에 포함된 활성제의 전체 중량의 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상의 양을 방출시킬 수 있다.
도 6은 사람 피부 상에 본 발명의 부직포 멤브레인의 적용의 특정 구현예를 보여주며, 상기 멤브레인은 15 mm 직경을 가지며, 카르보폴의 겔 상에서 비타민 C의 10 mg으로, 상기 멤브레인 습윤의 상이한 단계들: 상기 겔과 상기 멤브레인을 접촉시킨 후 5분 (A), 15분 (B) 및 25분 (C)에, 로딩되었다.
본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 본 발명은 PLA, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌의 군으로부터 선택된 폴리머 하나 이상으로 이루어진 폴리머 나노섬유, 특히 PLA로 이루어진 나노섬유; 및 L-아스코르브산을, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%, 특히 30 중량% 내지 70 중량%, 특히 40 중량% 내지 60 중량%의 양으로 포함하는 부직포 멤브레인에 관한 것으로서; 상기 적당한 생체적합성 용매 시스템은 물, 특히 친수성 겔의 형태로 국소 조성물의 일부로서 물, 예를 들어, 0.5-2 %의 중량/부피 카르보폴로 카르보폴의 수성 겔, 또는 국소 조성물의 일부로서, 예컨대 수중유형 (O/W) 예컨대, 크림, 에멀젼 또는 로션이며; 상기 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양은 0.05 내지 0.5 mL/cm2 이다.
본원에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 본 발명은 PLA, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌의 군으로부터 선택된 폴리머 하나 이상으로 이루어진 폴리머 나노섬유, 특히 PLA 나노섬유; 및 레스베라트롤을, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%, 특히 25 중량% 내지 60 중량%, 특히 25 중량% 내지 50 중량%를 포함하는 부직포 멤브레인에 관한 것으로서; 적당한 생체적합성 용매 시스템이 물, (C2-C12) 알콜, (C2-C12) 글리콜 및 그 혼합물로부터 선택되고, 특히 상기 생체적합성 용매 시스템은 물, (C2-C12) 알콜, 히드로알콜 겔의 일부인 (C2-C12) 글리콜, 예를 들어 물을 포함하는 카르보폴의 히드로알콜 겔, 1-2 % 중량/부피 카르보폴, 10-25 % 중량/부피의 에탄올 또는 프로필렌 글리콜의 혼합물이고; 또한 상기 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양은 0.05 내지 0.5 mL/cm2 이다.
상기에 정의된 바와 같은 상기 부직포 멤브레인을 포함하는 미용 또는 위생 제품이 또한 본 발명의 일부이다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 상기 미용 또는 위생 제품은, 본 발명의 부직포 멤브레인이 결합되거나 또는 결합되지 않을 수 있는 지지체 (support)를 포함한다. 미용 또는 위생 제품의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 거즈 (gauzes), 반창고 (sticking plasters), 드레싱 (dressings), 붕대 (bandages), 스폰지 (sponges), 와이프 (wipes), 마스크 (masks) 등을 포함한다.
상기 정의한 부직포 멤브레인, 및 상기 멤브레인과 접촉했을 때 상기 활성제를 용해시킬 수 있는 적당한 생체적합성 용매 시스템을 포함하는 키트가 또한 본 발명의 일부이다. 선택적으로, 상기 용매 시스템은 국소 조성물의 일부일 수 있다.
전술한 상기 생체적합성 용매 시스템에 관련된 특정 구현예들은 또한 본 발명의 키트의 특정 구현예들이다.
본 발명의 부직포 멤브레인이 전기방사 (electrospinning)/전기분사 (electrospray) 공정에 의해서 제조된다. 사용된 장치는 동시에 구동되는 전기방사 시스템 및 전기분사 시스템으로 이루어진다. 상기 전기방사는 수집기에 도포된 하나 이상의 폴리머의 용액으로부터 폴리머 나노섬유를 생성한다 (상기 수집기는 회전 실린더 또는 상기 전기방사와 전기분사의 도포 영역들 사이에서 진동하는 임의의 기타 수집기일 수 있음). 전기분사와 같은 분사 시스템은 상기 활성제를 포함하는 용액의 미크로액적 (microdrops)을 생성한다. 상기 액적이 상기 나노섬유에 도포되어서 상기 수집기를 코팅한다. 상기 액적의 용매가 증발되면, 상기 활성제가 고체 형태로 남아서, 상기 제품의 특성의 최종 배열 (disposition), 그 점도 및 결정을 형성하는 능력에 따라서, 상기 섬유, 또는 결정 또는 비결정 구조를 가질 수 있는 고형 입자에 코팅을 형성한다. 도 1에서, 본 발명의 부직포 멤브레인의 제조를 위한 시스템의 특정 구현예의 다이아그램 (A: 측면도; B: 정면도)이 도시되며, (a)는 상기 활성제의 전기분사 시스템이고, (b)는 수득된 부직포 멤브레인이며, (c)는 회전 수집기이고, 또한 (d)는 폴리머 나노섬유의 전기방사 시스템이다.
상기 활성제를 도포하기 위한 분사 시스템은 상기 활성제 자체에 의해서 결정된 유속 및 점도로 구동되고, 예를 들어 전기분사 시스템, 공기 분사 (pneumatic spray), 초음파 분사 (ultrasonic spray) 또는 조합된 공기/초음파 분사 (combined spray pneumatic/ultrasound)일 수 있다. 본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 사용된 분사 시스템은 전기분사이다.
그러므로, 본 발명의 다른 양태는 전술한 바와 같이 정의된 부직포 멤브레인의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 적당한 용매 시스템에서 하나 이상의 생체적합성 폴리머의 용액을 제조하는 단계;
(b) 적당한 용매 시스템에서 상기 활성제의 용액을 제조하는 단계로서, 상기 단계 (a)의 상기 폴리머 또는 폴리머들이 불용성인 단계;
(c) 상기 단계 (a)의 상기 용액의 전기방사를 실시하고, 동시에 상기 단계 (b)의 상기 용액을 상기 단계 (b)의 용액의 적당한 유속으로 적당한 시간 동안 분사하여, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 상기 활성제를 포함하는 부직포 멤브레인을 수득하는 단계; 및
(d) 선택적으로 상기 단계 (c)에서 수득된 상기 부직포 멤브레인을 건조시키는 단계. 상기 건조 단계가 사용되어진 임의의 남아 있는 용매를 증발시킴으로써 실시될 수 있다.
상기 단계 (a)의 하나 이상의 생체적합성 폴리머의 용액을 위한 적당한 용매의 몇가지 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸설폭시드 (DMSO) 또는 그 혼합물을 포함한다. 상기 용매는 상기 전기방사 공정을 개선시키는 첨가제를, 계면활성제 또는 염으로서 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 상기 단계 (a)의 폴리머 용액 중 상기 폴리머 농도는 상기 용액의 전체 중량에 대해 7 내지 18 % 중량/중량이다.
본 발명의 목적에 있어서, 단계 (b)에서, 상기 활성제를 용해시킬 수 있지만 단계 (a)에 사용된 폴리머 또는 폴리머들을 용해시킬 수 없는 용매 시스템이 사용된다. 그러므로, 단계 (b)의 용매 시스템은 단계 (a)의 용매 시스템과 상이하다. 또한, 단계 (b)의 용매는 상기 원하는 활성제와 상용성이 있어서 그 분해가 일어나지 않아야 한다. 활성제 용액의 제조를 위한 적당한 용매의 몇가지 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 에탄올, 물 등 또는 그 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 전기방사/전기분사의 공정이, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해서 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 포함된 활성제를 포함하는 부직포 멤브레인을 수득하기 위해서 유동 폴리머 용액 및 활성제 용액의 유속으로 필요한 시간 동안 실시된다.
또한, 상기 공정이 상이한 단계들로 실시될 수 있고, 활성제의 상이한 농도들을 갖는 멤브레인의 연속 층들이 생성된다.
당분야의 전문가라면 상기 활성제 용액과 같은 폴리머 용액을 제조하기 위한 적당한 용매 뿐만 아니라, 상기 전기방사 공정의 적당한 파라미터들을 일상적으로 조절하여, 원하는 적용을 위한 적당한 특징을 갖는 부직포 멤브레인을 수득할 수 있다.
상기 용매가 상기 멤브레인으로부터 증발되어진 후에, 상기 멤브레인이 피부에 직접 적용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 전기방사/전기분사 공정 이후에 수득된 부직포 멤브레인을 건조하는 단계를 포함하고, 특히 상기 건조 단계는 전기방사 및 전기분사의 공정에 사용된 용매를 건조시키기 위해 정치함으로써 실시된다.
본 발명의 다른 양태는 피부 상에 국소 사용을 위한 부직포 멤브레인에 관한 것으로서, 상기는 폴리머 나노섬유 및 활성제를 포함하고, 상기 활성제가 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해서 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 포함되고, 상기 활성제는 생체적합성 용매 시스템에서 완전히 용해될 때 스스로 즉시 방출할 수 있고, 하기 단계들을 포함하는 공정에 의해서 수득가능하다:
(a) 적당한 용매 시스템에서 하나 이상의 생체적합성 폴리머의 용액을 제조하는 단계;
(b) 적당한 용매 시스템에서 상기 활성제의 용액을 제조하는 단계로서, 상기 단계 (a)의 상기 폴리머 또는 폴리머들이 불용성인 단계;
(c) 상기 단계 (a)의 상기 용액의 전기방사를 실시하고, 동시에 상기 단계 (b)의 상기 용액을 상기 단계 (b)의 상기 용액의 적당한 유속으로 적당한 시간 동안 분사하여, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 상기 활성제를 포함하는 부직포 멤브레인을 수득하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 상기 단계 (c)에서 수득된 상기 부직포 멤브레인을 건조시키는 단계.
상기에 정의된 본 발명의 방법"에 의해 수득가능한 (obtainable by)" 부직포 멤브레인이 그 제조 방법에 의해 상기 멤브레인을 정의하기 위해서 본원에 사용되고, 전술한 단계들 (a), (b), (c) 및 (d)를 포함하는 제조 방법에 의해서 수득가능한 멤브레인에 관한 것이다. 본 발명의 목적에 있어서, 표현 "수득가능한 (obtainable)", "수득된 (obtained)" 및 균등한 표현들이 상호교환적으로 사용되고, 임의의 경우에, 상기 표현 "수득가능한"은 상기 표현 "수득된"을 포함한다.
본 발명의 부직포 멤브레인이 상이한 피부 치료 및 미용 관리에 유용하다.
본 발명의 부직포 멤브레인이 치료제를 포함하는 경우, 질병 치료 또는 피부 질환에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 다른 양태는 전술한 바와 같이 상기 부직포 멤브레인에 관한 것으로서, 상기 활성제는 상기 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태의 치료에 사용되기 위한 치료제이다. 본 발명의 상기 양태는 피부 상에 국소 사용을 위한 부직포 멤브레인의 제조를 위한 활성제의 용도로서 조제될 수 있고, 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태의 치료를 위해, 폴리머 나노섬유 및, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해서 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 활성제를 포함하고, 상기 활성제는 적당한 생체적합성 용매 시스템에 용해가능한 치료제이고, 상기 부직포 멤브레인은, 상기 활성제가 완전하게 용해되는 상기 적당한 용매 생체적합성 시스템의 적당한 양과 접촉하는 경우, 상기 활성제를 즉시 방출할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 상기에 정의된 부직포 멤브레인을 포함하는 제품에 관한 것으로서, 상기 활성제는 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태의 치료에 사용하기 위한 치료제이다. 본 발명의 상기 양태는 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태의 치료를 위해, 폴리머 나노섬유 및 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해서 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 활성제를 포함하고, 상기 피부 상에 국소 사용하기 위한 부직포 멤브레인을 포함하는 위생 또는 미용 제품의 제조를 위한 활성제의 용도로서 조제될 수 있고, 상기 활성제는 적당한 생체적합성 용매 시스템 중 용해가능한 치료 활성제이고, 상기 부직포 멤브레인은, 상기 활성제가 완전히 용해되는 상기 적당한 용매 생체적합성 시스템의 적당한 양과 접촉하는 경우 상기 활성제를 즉시 방출할 수 있다.
본 발명은 또한 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태로 고생하는, 사람을 포함하는 포유류를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 사람을 포함하는 상기 포유류의 피부 상에, 상기 부직포 멤브레인 또는 상기에 정의된 제품의 국소 적용을 포함하고, 상기 활성제는 치료제이다.
본 발명의 다른 양태는 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태의 치료에 사용하기 위한 상기에 정의된 키트에 관한 것으로서, 상기 활성제는 치료제이다.
본원에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태가 연조직염 (cellulitis), 여드름 (보통 여드름 (acne vulgaris) 및 낭포 여드름(cystic acne)을 포함함), 피부 노화 (skin aging), 과다색소침착 (불연속 (discrete) 및 반상 (mottled) 과다색소침착을 포함함), 각화증 (keratoses) (광선 각화증 (actinic keratosis), 일광 각화증(solar keratosis), 및 지루 각화증 (seborrheic keratosis)을 포함함), 비듬 (dandruff), 사마귀 (warts), 광손상된 피부 (photodamaged skin), 만성 피부 질환 (예컨대, 건선 (psoriasis), 피부염 (dermatitis), 아토피를 포함하는 피부염 및 지루 피부염), 건조증 (dryness), 비늘증 (ichthyosis), 상처 치유 (wound healing) 및 바이러스, 진균 또는 박테리아에 의한 피부 감염증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서의 목적에 있어서, 용어 "치료 (treatment)"는 생리학적 기능이상에 대한 보상, 특히 바람직하지 않은 질환, 그 소견이 특히 상기 기능이상의 결과인 질환의 감소 또는 제거를 의미한다.
또한, 전술한 바와 같이, 본 발명의 부직포 멤브레인은, 상기 활성제가 미용제인 경우, 미용 목적을 위해 또한 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의된 부직포 멤브레인의 미용 용도 또는 상기에 정의된 상기 멤브레인을 포함하는 제품의 미용 용도에 관한 것으로서, 상기 활성제는 피부 케어 제제로서 미용제이다.
사람을 포함하는 포유류의 피부 케어를 위한 미용 방법이 또한 본 발명의 일부이고, 상기 방법은 사람을 포함하는 포유류의 피부 상에 상기 부직포 멤브레인 또는 상기에 정의된 제품의 국소 적용을 포함하고, 상기 활성제는 미용제이다.
본원에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 피부 케어는 하기 증상들의 적어도 하나를 개선하는 것을 포함한다: 노화, 여드름, 주름, 피부 잡티 (skin blemishes), 연조직염, 피부 결함 (skin imperfections), 거칠음 (roughness), 낙설 (scaling), 탈수 (dehydration), 긴장 (strain), 크래킹 (cracking) 및 탄력 부족 (lack of elasticity).
더욱이, 본 발명의 부직포 멤브레인 또는 상기에 정의된 미용 또는 위생 제품이 피부 미백 또는 문신 제거에 또한 유용할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 부직포 멤브레인 또는 상기에 정의된 제품의 미용 용도에 관한 것으로서, 상기 활성제는 피부 미백 제제로서 미용제이다. 본 발명은 또한 사람을 포함하는 포유류의 피부 미백을 위한 미용 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 사람을 포함하는 포유류의 피부상에 상기 부직포 멤브레인 또는 상기에 정의된 제품의 국소 도포를 포함하고, 상기 활성제는 미용제이다.
본 발명은 또한 상기 부직포 멤브레인 또는 상기에 정의된 제품의 미용 용도에 관한 것으로서, 상기 활성제는 문신 제거를 위한 미용제이다. 본 발명은 또한 사람을 포함하는 포유류의 피부로부터 문신을 제거하기 위한 미용 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 사람을 포함하는 포유류의 피부 상에, 상기 부직포 멤브레인 또는 상기 정의된 제품의 국소 적용 단계를 포함하고, 상기 활성제는 미용제이다.
본 발명에 개시된 다양한 구현예들의 하나 이상의 특성들과 선택적으로 조합되는, 특정 구현예에서, 상기 멤브레인이 상기 피부 상에 그 적용 후에 피부로부터 제거된다.
상기 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐서, 단어 "포함하는 (comprise)" 및 그 변화가 기타 기술적 특성, 첨가제들, 성분들 또는 단계들을 배제하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 또한, 단어 "포함하는 (comprise)"은 "로 이루어진 (consists of)"의 경우를 포함한다. 당분야의 전문가에 있어서, 본 발명의 기타 목적, 이점 및 특성들이 상기 명세서로부터 일부 나오고, 또한 본 발명의 실시로부터 일부 나올 것이다. 하기 실시예 및 도면은 설명을 위해서 제공되며, 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 더욱이, 본 발명은 본원에 명시된 특정 및 바람직한 구현예들의 모든 가능한 조합을 포함한다.
도 1은 본 발명의 부직포 멤브레인의 제조를 위한 시스템의 특정 구현예의 다이아그램 (A: 측면도; B: 정면도)을 나타내고, 여기에서, (a) 상기 활성제의 전기분사 시스템, (b) 수득된 부직포 멤브레인, (c) 회전 수집기, 및 (d) 상기 폴리머 나노섬유의 전기방사 시스템이다.
도 2는 실시예 1의 본 발명의 멤브레인의 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해서 수득된 이미지를 상이한 배율로 나타내었다.
도 3은 실시예 2의 본 발명의 멤브레인의 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해서 수득된 이미지를 상이한 배율로 나타내었다.
도 4는 종래 기술의 방법에 따라 제조된, 비교 실시예 1의 멤브레인의 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해서 수득된 이미지를 상이한 배율로 나타내었다.
도 5는 실시예 1에 따라 제조된 나노섬유 멤브레인 (A) 및 비교 실시예 1에 따라 제조된 나노섬유 멤브레인 (B)의 전체 이론 양에 대해서 분율 (%)로서 경시적으로 방출되는 L-아스코르브산의 양을 나타내었다.
도 6은 사람 피부 상에 본 발명의 부직포 멤브레인의 적용의 특정 구현예를 나타내고, 상기 멤브레인은 15 mm 직경을 가지며, 카르보폴의 겔 상에서 비타민 C의 10 mg으로, 상기 멤브레인 습윤의 상이한 단계들: 상기 겔과 상기 멤브레인을 접촉시킨 후 5 분 (A), 15 분 (B) 및 25 분 (C)에, 로딩하였다.
실시예
L-아스코르브산의 정량화를 위한 고성능 액체 크로마토그래피 ( HPLC )의 기술
L-아스코르브산의 검출의 HPLC 기술을 위해 선택된 조건은 하기와 같다:
- 등용매 펌프 (isocratic pump) LC 20 AD, SIL HT 20A 자동주입기 (autoinjector), 20A SPD UV 검출기로 이루어진 HPLC 시마즈 (Shimadzu) 장비.
- HPLC 컬럼 트레이서 엑셀 (Column Tracer Excel) 120 ODSA, 입자 크기 5 μm, 15 x 0.4 cm.
- 이동상 65 % 메탄올, 35 % 물, 유속 0.75 mL/분.
- 시료 부피 10 μL.
- 표준 농도: 50, 100, 250 및 500 μg/mL (포스페이트 완충 식염수 (PBS)에서 제조됨)
- 품질 제어 농도 (Quality Control Concentration): 150 ng/mL (PBS에서 제조됨).
상기 조건하에, L-아스코르브산의 피크 (peak)가 보유 시간 = 2.1분에서 나타났다. 검정선 (calibration line)은 연구된 농도의 범위에서 선형이다.
실시예 1: L-아스코르브산을 갖는 부직포 멤브레인의 제조
PLA의 17 % (질량)의 용액이 40 %의 디옥산 및 60 %의 아세톤의 혼합물에서 제조되었다. 상기 용액이 24 시간동안 교반되어 그 규칙성 (regularity)을 유지시켰다. 상기 용액이 100 mm의 거리 및 15 kV의 전압 차이 (바늘에서 양성)에서 원통형 회전 수집기상에서 전기방사 (상기 섬유의 형성)를 위해 사용되었다. 상기 폴리머 용액의 주입 유속은 15.5 mL/h이었다. 동시에, 동일 실린더 및 180 °의 배치에서 (도 1에 도시된 바와 같음), 상기 활성제 용액의 전기분사가 실시되었다. 상기 용액이, 에탄올 중 비타민 C의 2.6 % (질량)를 용해시키고, 6시간 동안 교반함으로써, 제조되었다. 상기 전기분사가 상기 수집기로부터 25 mm의 거리에서 10 kV의 전압 (바늘에서 양성)으로 실시되었다. 80 mm-직경의 실린더가 16 분-1의 각 속도로 회전되었다. 전기방사와 전기분사의 동시 공정이 56분 동안 유지되어서, 0.352 mm의 평균 두께를 가지며, 51 % (w/w)의 멤브레인 중 활성제의 비율을 갖는 멤브레인이 수득되었다. 도 2는 수득된 멤브레인의 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해서 수득된 이미지를 상이한 배율로 나타내었다.
실시예 2: 레스베라트롤을 갖는 부직포 멤브레인의 제조
PLA의 15.8 % (질량)의 용액이 40 %의 디옥산 및 60 %의 아세톤의 혼합물에서 제조되었다. 상기 용액이 24 시간동안 교반되어 그 규칙성을 유지시켰다. 상기 용액이 100 mm의 거리 및 15 kV의 전압 차이 (바늘에서 양성)에서 원통형 회전 수집기상에서 전기방사 (상기 섬유의 형성)를 위해 사용되었다. 상기 폴리머 용액의 주입 유속은 15.5 mL/h이었다. 동시에, 동일 실린더 및 180 °의 배치에서 (도 1에 도시된 바와 같음), 상기 활성제 용액의 전기분사가 실시되었다. 상기 용액이, 에탄올 중 레스베라트롤의 1.47 % (질량)를 용해시키고, 6시간 동안 교반함으로써, 제조되었다. 상기 전기분사가 상기 수집기로부터 25 mm의 거리 및 10 kV의 전압 (바늘에서 양성)으로 실시되었다. 80 mm-직경의 실린더가 16 분-1의 각 속도로 회전되었다. 전기방사와 전기분사의 동시 공정이 60분 동안 유지되어서 0.326 mm의 평균 두께를 가지며, 30 % (w/w)의 멤브레인 중 활성제의 비율을 갖는 멤브레인이 수득되었다. 도 3은 수득된 멤브레인의 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해서 수득된 이미지를 상이한 배율로 나타내었다.
비교 실시예 1: 종래 기술 (JP2008179629)에 개시된 상응하는 방법에 따라 L-아스코르브산을 갖는 부직포 멤브레인의 제조
PLA의 11.3 % (질량)의 용액이 40 %의 디옥산 및 60 %의 아세톤의 혼합물에서 제조되었다. 비타민 C의 5.7 % (질량)가 상기 용액에 첨가되었다. 상기 용액이 24 시간동안 교반되어 그 규칙성을 유지시켰다. 상기 용액이 100 mm의 거리 및 15 kV의 전압 차이 (바늘에서 양성)에서 원통형 회전 수집기상에서 전기방사 (그 중에 비타민 C를 갖는 섬유의 형성)를 위해 사용되었다. 상기 폴리머 용액의 주입 유속은 15.5 mL/h이었다. 80 mm-직경의 실린더가 16 분-1의 각 속도로 회전되었다. 전기방사의 공정이 117분 동안 유지되어서 0.306 mm의 평균 두께 및 33 % (w/w)의 멤브레인 중 활성제의 비율을 갖는 멤브레인이 수득되었다. 도 4는 비교 실시예 1의 멤브레인의 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해서 수득된 이미지를 상이한 배율로 나타내었다.
실시예 3: 방출 분석
6개의 웰로 이루어진 플라스틱 물질로 만들어진 배양 플레이트에서, 웰당 카르보폴 겔 (증류수 중 1 % w/v로 카르보폴 겔 940)의 0.50 g이 도포되고, 그 후 상기 겔 상에, L-아스코르브산의 10 mg (이론적 로드)이 로딩된 나노섬유 멤브레인 (15 mm의 직경을 가짐)이 실시예 1에 따라 제조되거나, 또는 L-아스코르브산의 12 mg (이론적 로드)이 로딩된 나노섬유 멤브레인 (15 mm 직경)이 비교 실시예 1로 제조되었다. 본 발명의 멤브레인의 경우에, 이론적 충전 및 실제 전체 로딩 (방출된 L-아스코르브산의 양과 상기 멤브레인 중에 남아 있는 L-아스코르브산의 양의 합으로 산출됨)이 동등했다는 것이 HPLC 기술에 의해서 검정되었다. 상기 플레이트가 37 ℃로 인큐베이션되고, 상기 순간부터 포함되었다. 설정된 시간 (실시예 1에 따라 제조된 멤브레인의 경우에 30분 및 비교 실시예 1에 따라 제조된 멤브레인의 경우에 30분, 60분, 90분 및 120분)에 방출된 L-아스코르브산의 양을 측정하기 위해서, 상기 멤브레인이 제거되고, 9.5 mL의 포스페이트 완충 식염수 (PBS)가 각 웰로 첨가되었고, 상기 동일한 웰에서 상기 겔을 피펫팅함으로써 혼합되었다. 상기로부터, 1 mL의 시료가 채취되고, 12 mL-앰버 바이알에서 1 mL의 PBS로 희석되었다. 1 mL-일회용 주사기를 사용하여, 상기 바이알 내용물의 일부가 흡인 (aspirated)되고, 상기 내용물이 0.45 μm-일회용 필터를 갖춘 HPLC 바이알로 여과되어서 불용성 화합물이 제거되었다. 상기 바이알에서 시료가 전술한 조건하에 HPLC 장치로 주입되었다. 각 시간에서 방출된 아스코르브산의 양이 전체 양 (상기 제조 공정의 이론적 로딩)에 대한 분율 (%)로서 나타내었다. 연구가 3회로 실시되었다.
도 4는 이론 전체 양에 대해서 분율 (%)로서 표시되는 각 시간에 방출된 아스코르브산의 양을 나타낸다. 본 발명의 나노섬유 멤브레인 (실시예 1에 따라 제조됨)으로부터 L-아스코르브산의 방출은 30 분 후에 87 ± 24 %인 것이 관찰되었다. 더욱이, 상기 활성제가 변경되지 않는 형태로 방출되는 것이 HPLC에 의해서 판명되었다. 또한, 종래 기술의 나노섬유 멤브레인 (비교 실시예 1에 따라 제조됨)으로부터 L-아스코르브산의 방출이 30분 후에 5 %, 60분 후에 10.2 ± 0.7 %, 90분 후에 11.0 ± 0.7 %, 및 120분 후에 12.7 ± 7.0 %로 보다 떨어졌다.
결과의 분석:
본 발명의 멤브레인은, 상기 겔 베이스과 접촉될 때 상기 멤브레인 중 포함된 활성제의 전체 양을 실제로 빠르게 방출시킬 수 있고, 활성제의 상응하는 양이 로딩된 종래의 멤브레인은 소량 (5% 미만)만을 즉시 방출하였고, 연장된 인큐베이션 (120분)에 의해서도, 13 %의 매우 중간의 방출만이 이루어졌다.
본 출원에 인용된 참조문
JP2008179629

Claims (20)

  1. 피부 상에 국소 사용을 위한 부직포 멤브레인 (nonwoven fabric membrane)으로서, 상기는 폴리머 나노섬유 및 활성제를 포함하고, 상기 활성제가 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 포함되며, 상기 활성제는 적당한 생체적합성 용매 시스템에 용해가능하고, 상기 활성제가 완전하게 용해되는 상기 적당한 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양과 상기 멤브레인이 접촉될 때, 상기 멤브레인은 상기 활성제를 즉시 방출시킬 수 있는 부직포 멤브레인.
  2. 청구항 1에 있어서, 제2 활성제를 더 포함하고, 상기 제2 활성제는 적당한 생체적합성 용매 시스템에 용해가능하며, 상기 제2 활성제가 완전하게 용해되는 상기 적당한 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양과 상기 멤브레인이 접촉될 때, 상기 멤브레인은 상기 제2 활성제를 즉시 방출시킬 수 있는 것인 부직포 멤브레인.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 활성제의 전체 함량이 상기 멤브레인의 폴리머 나노섬유에 외부적으로 배열되는 것인 부직포 멤브레인.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 나노섬유는 전기방사 나노섬유인 것인 부직포 멤브레인.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멤브레인의 상기 폴리머 나노섬유는 50 nm 내지 2000 nm의 평균 직경을 갖는 것인 부직포 멤브레인.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머 나노섬유는 폴리글리콜산 (polyglycolic acid), 폴리-D,L-락트산 (poly-D,L-lactic acid), 폴리-D,L-락티드-코-글리콜리드 (poly-D,L-lactide-co-glycolide), 폴리카프로락톤 (polycaprolactone), 폴리디옥사논 (polydioxanone), 폴리비닐 알콜 (polyvinyl alcohol), 콜라겐, 셀룰로스, 히알루론산, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 엘라스탄 (elastanes), 및 그 조합 중 선택된 하나 이상의 폴리머를 포함하는 것인 부직포 멤브레인.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 30 중량% 내지 70 중량%의 양으로 포함하는 것인 부직포 멤브레인.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 치료제 (therapeutic agent) 및/또는 미용제 (cosmetic agent)인 것인 부직포 멤브레인.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 레스베라트롤 (resveratrol) 또는 비타민 C인 것인 부직포 멤브레인.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 완전히 용해되는 상기 적당한 생체적합성 용매 시스템의 적당한 양과 상기 멤브레인을 접촉시켰을 때, 30분 동안에 상기 멤브레인 중에 포함된 상기 활성제의 전체 중량의 70 % 이상의 양을 방출시킬 수 있는 것인 부직포 멤브레인.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 상기 부직포 멤브레인의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함하는 방법:
    (a) 적당한 용매 시스템에서 하나 이상의 생체적합성 폴리머의 용액을 제조하는 단계;
    (b) 적당한 용매 시스템에서 상기 활성제의 용액을 제조하는 단계로서, 상기 단계 (a)의 상기 폴리머 또는 폴리머들이 불용성인 단계;
    (c) 상기 단계 (a)의 상기 용액의 전기방사를 실시하고, 동시에 상기 단계 (b)의 상기 용액을 상기 단계 (b)의 용액의 유속으로 적당한 시간 동안 분사하여, 상기 부직포 멤브레인의 전체 중량에 대해 25 중량% 내지 80 중량%의 양으로 상기 활성제를 포함하는 부직포 멤브레인을 수득하는 단계; 및
    (d) 선택적으로, 상기 단계 (c)에서 수득된 상기 부직포 멤브레인을 건조시키는 단계.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 상기 부직포 멤브레인, 및 이와 접촉했을 때 상기 멤브레인의 상기 활성제를 용해시킬 수 있는 적당한 생체적합성 용매 시스템을 포함하는 키트 (kit).
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 생체적합성 용매 시스템은 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 1,2,3-프로판트리올 (글리세린), 벤질 알콜, 카프릭/카프릴산 (capric/caprylic acid)의 트리글리세리드, 식물성 오일, 미네랄 오일 (mineral oils), 동물 지방 (animal fat), 그 분획물 및 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함하는 것인 키트.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서, 상기 생체적합성 용매 시스템은 하나 이상의 적당한 국소 부형제 또는 담체를 더 포함하는 국소 조성물의 일부인 것인 키트.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 국소 조성물이 액체, 겔, 페이스트, 크림, 에멀젼, 로션, 폼 (foam), 스프레이, 패치 및 스틱 (stick)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  16. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 상기 부직포 멤브레인을 포함하는 미용 또는 위생 제품.
  17. 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 부직포 멤브레인으로서, 상기 활성제는 치료제인 부직포 멤브레인.
  18. 피부의 질병, 질환 또는 비정상 상태의 치료에 사용하기 위한, 청구항 16에 따른 제품으로서, 상기 활성제는 치료제인 제품.
  19. 청구항 17 또는 청구항 18에 있어서, 상기 질병, 피부 질환 또는 비정상 상태는 연조직염 (cellulitis), 여드름, 피부 노화 (skin aging), 과다색소침착 (hyperpigmentation), 각화증 (keratoses), 비듬 (dandruff), 사마귀 (warts), 광손상된 피부 (photodamaged skin), 만성 피부병, 건조증 (dryness), 비늘증 (ichthyosis), 상처 치유 (wound healing), 및 바이러스, 진균 또는 박테리아에 의한 피부 감염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  20. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 부직포 멤브레인 또는 청구항 16에 따른 제품의 미용 용도로서, 상기 활성제는 피부 케어를 위한 제제로서 미용제이고, 피부 케어는 하기 증상들 중 적어도 하나를 개선시키는 것을 포함하는 미용 용도: 노화, 여드름, 주름, 피부 잡티 (skin blemishes), 연조직염, 피부 결함 (skin imperfections), 거칠음 (roughness), 낙설 (scaling), 탈수 (dehydration), 긴장 (strain), 크래킹 (cracking) 및 탄력 부족 (lack of elasticity).
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