CN113144269A - 用于立即释放活性剂的系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于皮肤局部使用的非织造织物膜，其包含聚合纳米纤维和相对于非织造织物膜的总重量为25重量％至80重量％的活性剂，其中活性剂可溶于合适的生物相容性溶剂系统，并且其中当该膜与能完全溶解活性剂的适当量的合适的溶剂生物相容性系统接触时，该膜能够立即释放活性剂。本发明还涉及制备所述非织造织物膜的方法，涉及美容产品或卫生产品和包含它们的试剂盒以及它们的治疗和美容用途。

Description

用于立即释放活性剂的系统

本申请是申请日为2015年8月3日、申请号为201580040826.3、发明名称为“用于立即释放活性剂的系统”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及活性剂的立即释放系统。特别地，本发明涉及用于皮肤局部使用的非织造织物膜，其包含聚合物纳米纤维和大量的至少一种活性剂，还涉及制备所述膜的方法。本发明还涉及包含所述膜的美容产品或卫生产品和试剂盒以及它们的治疗和美容用途。

背景技术

皮肤是人和动物体的最大的器官，由两个不同的层，表皮和真皮组成。表皮是外层并且主要由角质细胞和显著量的黑素细胞组成，所述黑素细胞主要功能是产生黑色素，黑色素对于美容和防晒目的具有重要作用。此外，真皮或内层由胶原和弹性纤维的网络组成；它比表皮厚，为皮肤提供了弹性和一致性。

皮肤具有多种功能。这些功能包括屏障功能，其防止外部物质或生物体的进入和内部组分的损失，并且还用作紫外线辐射的过滤器。皮肤的其他功能有免疫功能，以防止真菌、细菌、病毒感染、自身免疫和肿瘤疾病；伤口愈合、皮肤溃疡和由紫外线辐射引起的细胞损伤中的恢复功能；允许吸收营养物质、去除代谢废物和干预体温调节的血管功能；对外部环境的感觉或交流功能以及与其他个体的关系或关心的功能。

皮肤伤口的愈合是一个复杂的过程，其中皮肤在损伤后修复自身。在正常皮肤中，表皮和真皮以静止状态平衡存在，形成针对外部环境的保护屏障。一旦屏障破裂，伤口愈合的生理过程立即开始。

此外，尽管黑色素具有避免太阳辐射对我们的皮肤产生有害影响的重要的保护功能，但是这种色素的不规则积累和异常色素沉着区域的形成不仅引起美观问题，而且还可引起皮肤健康问题。已经证明，除了种族差异之外，太阳的紫外线辐射(UVR)是皮肤色素沉着变化的主要原因。许多特征为皮肤异常变黑或出现色素沉着区域的色素沉着障碍是由合成黑色素水平的增加或表皮中黑素细胞的增加引起。这种黑色素产生的增加是非常常见的病症，例如晒斑或雀斑，也是艾迪生病或炎症后色素沉着过度的原因。

在治疗领域(例如伤口愈合)中和在美容产品领域中，例如为了改善皮肤的外观，活性剂在皮肤上的局部施用是非常重要的。与胃肠外或口服施用活性剂相比，局部施用具有降低全身副作用的优点。在局部施用中，避免了反复口服施用会被快速清除的活性剂引起的第一肝脏步骤和血浆水平波动。

传统上，在皮肤上局部施用活性剂的方法是基于活性剂在合适的溶剂中的溶解以及将溶液施用于皮肤或施用含有活性剂的乳剂，从而增加透皮吸收。然而，这些方法存在各种难题，例如选择与活性剂相容的溶剂，其不会引起刺激并且具有良好的触感。此外，乳液在物理和化学上是不稳定的，并且它们容易被有机或无机污染物破坏，并且它们通常对光敏感，因此长期储存是昂贵和困难的。此外，在许多情况下，需要大量的乳化剂以含有足够量的活性剂，这可引起皮肤刺激。最后，对于在溶液中不稳定的活性剂如维生素C，这些方法并不合适，因为活性剂与水的持续接触导致其氧化和降解。

聚合纳米纤维是用于施用活性剂的局部载体，并且提供了诸如低毒性和高生物相容性的优点。文献JP2008179629描述了包含美容产品活性剂(例如维生素C)的聚合物纳米纤维的网络，美容产品活性剂通过添加溶剂从膜中缓慢和逐渐释放。此处所述的聚合物纳米纤维通过静电纺丝法由含有美容活性剂和形成纳米纤维的聚合物溶液的混合物获得。这种方法有几个缺点。首先，所用的溶剂必须适合于形成纳米纤维的聚合物和活性剂。由于不可能为两种产品找到最佳溶剂，纳米纤维失去规整性，这一事实用肉眼即可看到。此外，由于溶液不是完全均匀的，不能确保膜中的活性成分的规律剂量。另一方面，活性剂颗粒被纳米纤维的聚合物涂覆，使得所述释放系统不允许活性剂的立即释放，这是因为为了释放包含在纳米纤维中的活性剂，所述纳米纤维需要至少部分地降解。发明人已经发现，此处所述的纳米纤维片在其施用120分钟后仅能释放约12重量％的包含在其中的活性剂。

活性剂的立即释放使得能够快速吸收并因此快速出现活性剂的美容或治疗效果。此外，这种释放形式可以特别适合于急性病症，例如伤口愈合。

因此，需要开发局部活性剂在皮肤上立即释放的系统，具有快速效果以克服现有技术的问题，特别是活性剂的吸收低或释放差，皮肤刺激和/或活性剂稳定性的问题。

发明内容

发明人已经开发了在皮肤上局部释放治疗或美容活性剂的新的稳定系统，其含有大量的至少一种活性剂，所述活性剂在施用前在膜上保持附着，使得其可以储存，优选在惰性气氛中和缺水情况下储存。膜含有相对于膜的总重量等于或大于25重量％的大量活性剂的事实使在皮肤上的治疗或美容活性增加。

此外，本发明的活性剂释放系统基本上允许在所述膜与完全溶解活性剂的合适的生物相容性溶剂系统接触后立即释放膜中所含的活性剂的总量。因此，本发明的非织造织物膜具有提供可根据需要实现的快速效果的优点，并且在不需要其应用时保持化学和物理稳定性。

另一方面，本发明的释放系统允许控制单位皮肤表面积的活性剂的剂量，这相对于可能导致活性剂的不正确(不足或者太高)的剂量其它制剂如局部乳剂而言是有利的。此外，由于其不是闭塞系统并且其仅含有生物相容性组分，因此其不会对皮肤产生任何不利影响。此外，本发明的释放系统在皮肤上具有舒适的感觉，并且在其施用后除去时不留下不期望的残留物。

另外，本发明的系统具有的优点是：当活性剂在溶液中不稳定时，其使得活性剂在膜中保持稳定，其中活性剂在膜中的稳定性与处于固态的干活性剂的稳定性相当。此外，最终的膜可以储存在活性剂的保护气氛中(例如，不含氧和/或水分)。

因此，本发明的第一方面涉及在皮肤上局部使用的非织造织物膜，其包含聚合纳米纤维和相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％的活性剂，其中所述活性剂可溶于合适的生物相容性溶剂系统，并且其中当所述膜与完全溶解所述活性剂的适当量的合适的生物相容性溶剂系统接触时，所述膜能够立即释放所述活性剂。

在本发明的上下文中，术语“非织造织物膜”涉及在固体表面(收集器)上任意沉积的聚合纳米纤维的多孔片(膜)，并且任选地通过一种或多种以下方法缠结：物理方法，如以生物相容性胶粘合、熔融或溶剂过量；和机械方法，如针刺，和通过水或气动注射器的交织。膜纤维可以是或可以不是互连的，它们可以是切割的或连续的纤维，并且可以仅包含一种材料或不同的材料，作为不同纤维的组合或作为不同材料的类似纤维的组合。这些不同的构造可以在生产过程期间布置在相同膜的不同层中。

在具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的膜具有0.1mm至3mm，更特别地0.3mm至1mm的厚度。

在另一个具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，如图2和3所示，在非织造织物膜中包含的全部量的活性剂布置在膜的聚合纳米纤维之外，这不同于通过静电纺丝聚合物和活性剂二者的混合物获得的膜，其中活性剂布置在聚合物纳米纤维内(如图4所示)。因此，本发明的非织造织物膜在合适的溶剂系统的存在下释放活性剂，即，通过活性剂的溶解而不是通过聚合物纳米纤维的降解进行释放机制。此外，外在涂覆聚合物纳米纤维的活性剂为膜提供了一致性和内聚性，从而改善了膜的处理耐性(参见图2和图3)。

在另一个具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，膜的聚合物纳米纤维是电纺纳米纤维，即通过电纺丝方法获得的纳米纤维。

在另一个具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，膜的聚合物纳米纤维具有50至2000nm，更特别地200至1200nm，400至800nm的平均直径，以及500nm的平均直径。为了本发明的目的，术语“平均直径”是指通过对电子扫描显微镜获得的图像的不同测量，具体是50次测量的算术平均获得的直径。

本发明的非织造织物膜的聚合物纳米纤维由一种或多种生物相容性聚合物组成。用于形成纳米纤维的合适聚合物的实例可以是聚酯、聚酐、聚磷腈、聚醚等。在特定实施方式中，任选地与本发明中所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的纳米纤维包含选自聚乙醇酸(PGA)、聚-D,L-乳酸(PLA)、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚二噁烷酮、聚乙烯醇、胶原、纤维素、透明质酸、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚丙烯、弹性体和其它电纺丝聚合物，以及上述的组合的一种或多种聚合物。更具体地，本发明的纳米纤维包含聚-D,L-乳酸(PLA)。

如上所述，除了聚合物纳米纤维，本发明的膜还包含相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％的量的至少一种活性剂。在具体的实施方式中，任选地与本发明中所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，相对于非织造织物膜的总重量，活性剂以30至70％的量包含在膜中，更特别是30％至55％。

膜的活性剂可以是：固体形式，其布置在纤维之间，能够在这种情况下形成晶体(具有结晶或无定形结构)；或液体形式，其嵌入纤维表面。在一个具体的实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的非织造织物膜包含可以在药物领域和兽医领域中使用的治疗活性剂。在另一个具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的非织造织物膜包含美容剂。在另一个具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的非织造织物膜包含多于一种的活性剂，更特别地，膜包含可溶于合适的生物相容性溶剂系统的第二活性剂，其中当与完全溶解所述第二活性剂的适当量的合适的生物相容性溶剂系统接触时，所述膜能够立即释放所述第二活性剂。

为了本发明的目的，术语“治疗性”是指例如在疾病状态、生理状态或它们的症状的治疗、缓解或减轻中，或其评估或诊断中有治疗用途。术语“美容剂”涉及旨主要提供美观和/或舒适效果，特别是用于改善皮肤的外观，并具体为皮肤性质的用途。

活性剂的实例包括但不限于L-抗坏血酸(维生素C)、白藜芦醇、槲皮素、乳香锯缘镰孢(Boswellia serrata)提取物、姜黄素、乳铁蛋白、氢醌、曲酸、胶原、肉桂酸、过氧化苯甲酰、托酚酮、儿茶酚、巯乙胺、烟酰胺、生育酚、阿魏酸、壬二酸、肉毒杆菌毒素、尿素以及黄嘌呤、类视黄醇、α-羟基酸、β-羟基酸、抗生素、抗炎剂、愈合剂、α2-肾上腺素能抑制剂、β-肾上腺素能激动剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素、皮质类固醇、粘多糖、雌激素、异黄酮或它们的衍生物或盐。

在特定实施方式中，任选地与本发明中所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的非织造织物膜包含L-抗坏血酸(维生素C)或白藜芦醇作为活性剂。

如上所述，本发明的非织造织物膜在与完全溶解活性剂的适当量的合适的生物相容性溶剂系统接触时能够立即释放其活性剂，从而使其被吸收在皮肤上。活性剂必须可溶于所述溶剂系统中，并且溶剂系统必须以足以完全溶解膜的全部含量的活性剂的适当量提供。所述量将取决于活性剂的类型和所使用的溶剂系统的类型。如果膜包含多于一种活性剂，则每种活性剂必须可溶于合适的生物相容性溶剂系统中，并且当非织造织物膜与适当量溶剂系统接触时，它们必须能够溶解于该溶剂系统中。在这种情况下，对于每种活性剂，合适的溶剂系统可以相同或不同。

溶解活性剂的溶剂系统可以包含选自水、亲水性溶剂、亲脂性溶剂及其混合物的一种或多种溶剂。术语“亲水性”溶剂涉及对水具有亲和性并能够产生氢键的溶剂，使得其可混溶于水和其它极性溶剂中。术语“亲脂性”溶剂涉及对水没有亲和性并且不具有或几乎不具有形成氢键能力的非极性溶剂。因此，亲脂性溶剂可混溶于脂肪、油、脂质和其它非极性溶剂中。

用于释放膜活性剂的合适溶剂的实例包括但不限于水；(C₂-C₁₂)醇、(C₂-C₁₂)二醇、(C₂-C₆)-二醇(C₂-C₆)醚；癸酸/辛酸的甘油三酯、植物油、矿物油、动物脂肪等，其级分及其混合物。

术语(C₂-C₁₂)醇涉及含有2至12个碳原子和一个或多个羟基(OH)的烃化合物。术语(C₂-C₁₂)二醇涉及含有2至12个碳原子和两个键合至相邻碳原子的羟基(OH)基团的醇。术语(C₄-C₁₂)二醇醚涉及含有4-12个碳原子和至少两个羟基(OH)以及至少一个醚基(O)的烃化合物，其中每个羟基(OH)和醚基(O)独立地与相邻的碳原子结合。醇、二醇和二醇醚的非限制性实例包括例如乙醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、二甘醇、四甘醇、1,2,3-丙三醇(甘油)或苯甲醇。

本文中的术语“生物相容性溶剂系统”涉及与皮肤接触，但不引起有毒或有害的免疫应答或不适当的免疫应答的溶剂系统。

为了使非织造织物膜释放其中包含的活性剂，活性剂应该完全溶解在生物相容性溶剂系统中。在具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，溶解在25℃至36℃之间的温度下进行。

术语“完全溶解的”在本文中涉及作为膜的一部分的活性剂，当接触对其可溶的溶剂系统时，其与溶剂系统形成溶液。

对于每种溶剂各活性剂的溶解度是不同的。此外，对于具体溶剂系统，每种活性剂的溶解度不同。本领域的专家将能够容易且常规地确定用于使每种活性剂释放的合适的生物相容性溶剂系统及使活性剂在其中完全溶解的适当量。

另外一种选择，活性剂的释放可以在使先前定义的非织造织物膜与局部组合物接触之后发生，该局部组合物包含：完全溶解活性剂的合适的生物相容性溶剂系统、与一种或多种赋形剂或合适的局部用载体。通常，任何局部组合物可以适合于本发明的目的，只要其具有合适的粘度并且其在相对短的时间内，例如30分钟的时间，更特别地15分钟的时间内穿透膜。

释放膜的活性剂的合适的局部组合物的实例包括液体、固体和半固体组合物，例如水溶液或悬浮液、无水组合物、水包油乳液、油包水乳液，或者是宏乳液(macroemulsion)、微乳液或纳米乳液、溶液中的油滴、胶束、脂质体、醇质体等。所述组合物可以是液体、凝胶、糊剂、乳膏、乳液、洗剂(lotion)、泡沫剂、喷雾剂、贴剂、棒剂的形式或本领域中任何其它已知形式。此外，所述组合物可以根据本领域中公知的方法制备。合适的赋形剂和/或载体及其量可以由本领域技术人员根据所制备的制剂的类型容易地确定。

任选地，包含释放所述膜的活性剂的合适的生物相容性溶剂系统的局部组合物还可以包含一种或多种活性剂，例如先前为膜定义的那些活性剂。

因此，除了合适的溶剂系统外，这样的局部组合物可以包含皮肤色调剂或对皮肤有益的其它试剂。

术语“局部赋形剂或载体”涉及用于皮肤使用的可接受的材料。每种组分在与局部组合物的其它成分相容的意义上必须是可接受的。它还必须适合用于与人或动物皮肤接触，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等。

术语“立即”释放涉及本发明的非织造织物膜，其在与完全溶解活性剂的合适的溶剂系统接触之后，特别是在25-36℃的温度下在短时间内基本上释放其中包含的全部剂量的活性剂。在一个具体实施方式中，本发明的非织造织物膜在与合适的溶剂系统接触后30分钟内能够释放其中所包含的活性剂的总重量的等于或大于70％，等于或大于80％，等于或大于90％。在一个具体的实施方式中，本发明的非织造织物膜在与合适的溶剂系统接触后10分钟内能够释放其中所包含的活性剂的总重量的等于或大于50％，等于或大于60％，等于或大于70％，等于或大于80％，等于或大于90％。

图6示出了本发明的非织造织物膜在人皮肤上的应用的具体实施方式，在卡波姆(carbopol)凝胶上的具有15mm直径的负载10mg维生素C的所述膜，处于膜润湿的不同阶段：在所述膜与凝胶接触后5分钟(A)、15分钟(B)和25分钟(C)。

在特定实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及非织造织物膜，所述非织造织物膜包含：由选自PLA、聚酯、聚丙烯和聚乙烯的一种或多种聚合物构成的聚合物纳米纤维，特别是由PLA构成的纳米纤维；和，相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％，更具体地30至70重量％，更具体地40至60重量％的量的L-抗坏血酸；其中合适的生物相容性溶剂系统是水，更特别是作为亲水性凝胶(例如0.5-2％重量/体积卡波姆的卡波姆水性凝胶)形式的局部组合物的一部分的水，或作为例如水包油(O/W)，例如霜剂、乳液或洗剂的局部组合物的一部分；生物相容性溶剂系统的适当量为0.05至0.5mL/cm²。

在特定实施方式中，任选地与本文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及非织造织物膜，其包含：由选自PLA、聚酯、聚丙烯和聚乙烯的一种或多种聚合物构成的聚合物纳米纤维，其特别是由PLA纳米纤维构成；和，相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％，更特别地25至60重量％，更特别地25至50重量％的量的白藜芦醇；其中合适的生物相容性溶剂系统选自水、(C₂-C₁₂)醇、(C₂-C₁₂)二醇及其混合物，更特别地所述生物相容性溶剂系统是作为水醇凝胶(例如含有水、1-2％重量/体积的卡波姆、10-25％重量/体积的乙醇或丙二醇的卡波姆水醇凝胶)一部分的水、(C₂-C₁₂)醇、(C₂-C₁₂)二醇的混合物；生物相容性溶剂系统的适当量为0.05至0.5mL/cm²。

包含前述非织造织物膜的美容产品或卫生产品也是本发明的一部分。在具体实施方式中，任选地与本发明中所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，美容产品或卫生产品包含其上可以结合或可以不结合本发明的非织造织物膜的载体。美容产品或卫生产品的实例包括但不限于纱布、粘贴膏药、敷料、绷带、海绵、擦巾、面膜等。

包括前面定义的非织造织物膜和当膜与其接触时能够溶解活性剂的合适的生物相容性溶剂系统的试剂盒也是本发明的一部分。任选地，所述溶剂系统可以是局部组合物的一部分。

涉及上述生物相容性溶剂系统的具体实施方式也是本发明试剂盒的具体实施方式。

本发明的非织造织物膜通过电纺丝/电喷射工艺制备。使用的装置由同时运行的静电纺丝系统和电喷雾系统组成。静电纺丝由沉积在收集器(其可以是旋转圆筒或在静电纺丝和电喷雾的沉积区之间振荡的任何其它收集器)上的一种或多种聚合物的溶液产生聚合物纳米纤维。喷雾系统，例如电喷雾，产生含有活性剂的溶液的微滴。该液滴沉积在涂覆收集器的纳米纤维上。一旦液滴的溶剂蒸发，活性剂就成为固体形式，形成对纤维的涂层或是可以具有结晶或无定形结构的固体颗粒，这取决于产品的性质、其粘度和晶体形成能力的最终处置。在图1中示出了用于制备本发明的非织造织物膜的系统的特定实施方式的图(A：侧视图；B：前视图)，其中a)是活性剂的电喷雾系统，b)获得的非织造织物膜，c)旋转收集器和d)是聚合纳米纤维的静电纺丝系统。

用于沉积该活性剂的喷雾系统在根据活性剂本身所确定的流速和粘度下运转，并且可以是例如电喷雾系统、气动喷雾、超声喷雾或气动/超声组合喷雾。在具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，所使用的喷雾系统是电喷雾。

因此，本发明的另一方面涉及制备如上所定义的非织造织物膜的方法，其包括以下步骤：

a)制备一种或多种生物相容性聚合物在合适的溶剂系统中的溶液；

b)制备活性剂在不溶解步骤a)的聚合物的合适的溶剂系统中的溶液；

c)进行步骤a)的溶液的静电纺丝，并且同时以适当流速的步骤b)的溶液在适当时间内进行步骤b)的溶液的喷雾，从而获得包含活性剂的非织造织物膜，所述活性剂的量相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％；和

d)任选地干燥步骤c)中获得的非织造织物膜。该干燥步骤可以通过蒸发已经使用的任何残留溶剂来进行。

用于步骤(a)的一种或多种生物相容性聚合物的溶液的合适溶剂的一些实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。溶剂可以包括用于改善电纺丝方法的添加剂，如表面活性剂或盐。

在具体实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，步骤a)的聚合物溶液中的聚合物浓度相对于所述溶液总重量为7至18％重量/重量。

为了本发明的目的，在步骤b)中，使用能够溶解活性剂但不能溶解步骤a)中使用的一种或多种聚合物的溶剂系统。因此，步骤b)的溶剂系统不同于步骤a)的溶剂系统。而且，步骤b)的溶剂必须与所期望的活性剂相容，以不导致其降解。用于制备活性剂溶液的合适溶剂的一些实例包括但不限于乙醇、水等或其混合物。

通常，电纺丝/电喷雾的过程在必要的时间内进行，采用的流动聚合物溶液和活性剂溶液的流速可获得活性剂含量如下的非织造织物膜：其含量为相对于非织造织物膜的总重量的25至80重量％。

此外，该方法可以在不同的步骤中进行，其中产生具有不同浓度的活性剂的连续的膜层。

本领域的专家将能够常规地调节合适的溶剂以制备聚合物溶液例如活性剂溶液，以及电纺丝方法的合适参数，以获得具有用于所需应用的适当特性的非织造织物膜。

在溶剂已经从膜蒸发之后，所述膜可以直接施加到皮肤上。在具体实施方式中，本发明的方法包括干燥在静电纺丝/电喷雾方法之后获得的非织造织物膜，更具体地，通过使静电纺丝和电喷雾方法中使用的溶剂放置干燥来进行干燥步骤。

本发明的另一方面涉及用于皮肤上局部使用的非织造织物膜，其包含聚合纳米纤维和相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％的活性剂，其中所述活性剂在完全溶解于生物相容性溶剂系统中时能够立即自身释放，其可通过包括以下步骤的方法获得：

a)制备一种或多种生物相容性聚合物在合适的溶剂系统中的溶液；

b)制备活性剂在不溶解步骤a)的聚合物的合适的溶剂系统中的溶液；

c)进行步骤a)的溶液的静电纺丝，并且同时以适当流速的步骤b)的溶液在适当时间内进行步骤b)的溶液的喷雾，从而获得包含活性剂的非织造织物膜，所述活性剂的量相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％；和

d)任选地干燥步骤c)中获得的非织造织物膜。

由上文定义的本发明的方法“可获得的”非织造织物膜在本文中用于以其制备方法限定膜，并且涉及通过包括上述定义的步骤a)、b)、c)和d)的制备方法可获得的膜。为了本发明的目的，表述“可获得的”、“获得的”以及等同表述可互换使用，并且在任何情况下，表述“可获得的”包括表述“获得的”。

本发明的非织造织物膜可用于不同的皮肤处理和美容处理。

当本发明的非织造织物膜包含治疗剂时，其可用于疾病治疗或皮肤病症。因此，本发明的另一方面涉及如前面所定义的非织造织物膜，其中活性剂是治疗剂，用于治疗皮肤的疾病、病症或异常状况。本发明的该方面还可以被变形为活性剂在制备用于皮肤局部使用的非织造织物膜中的应用，非织造织物膜包含聚合物纳米纤维和相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％的活性剂，用于治疗皮肤的疾病、病症或异常病症，其中活性剂是可溶于合适的生物相容性溶剂系统中的治疗剂，并且其中当与完全溶解活性剂的适当量的合适的溶剂生物相容性系统接触时，非织造织物膜能够立即释放活性剂。

本发明的另一方面涉及包含前述非织造织物膜的产品，其中活性剂是治疗剂，该产品用于治疗皮肤的疾病、病症或异常状况。本发明的该方面还可以被变形为活性剂在制备卫生或美容产品产品中的应用，所述卫生或美容产品产品包含在皮肤上局部使用的非织造织物膜，所述非织造织物膜包含聚合物纳米纤维和相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％的活性剂，该产品用于治疗皮肤的疾病、病症或异常病症，其中活性剂是可溶于合适的生物相容性溶剂系统的治疗活性剂，并且其中当与完全溶解活性剂的适当量的合适的溶剂生物相容性系统接触时，非织造织物膜能够立即释放活性剂。

本发明还涉及用于治疗患有皮肤疾病、病症或异常状况的哺乳动物(包括人)的方法，所述方法包括在所述哺乳动物(包括人)的皮肤上局部施用非织造织物膜或先前定义的产品，其中所述活性剂在治疗剂中。

本发明的另一方面涉及如上所定义的试剂盒，其用于治疗皮肤疾病、病症或异常病症，其中所述活性剂是治疗剂。

在特定实施方式中，任选地与本文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，所述疾病、病症或异常皮肤病症选自蜂窝织炎、痤疮(包括寻常痤疮和囊性痤疮)、皮肤老化、色素沉着过度(包括离散和斑驳色素沉着过度)、角化病(包括光化性角化病、太阳性角化病和脂溢性角化病)、头皮屑、疣、光损伤皮肤、慢性皮肤病(例如牛皮癣、皮炎、皮炎包括特应性和脂溢性皮炎)、干燥、鱼鳞病、伤口愈合和由病毒、真菌或细菌引起的皮肤感染。为了本说明书的目的，术语“治疗”是指对生理功能障碍的补偿，更一般地，减少或消除不希望的病症，其表现尤其是这种功能障碍的结果。

此外，如上所述，当活性剂是美容剂时，本发明的非织造织物膜也可用于美容目的。因此，本发明还涉及前面定义的非织造织物膜或包含前述膜的产品的美容产品用途，其中活性剂是美容剂，作为皮肤护理剂。

也是本发明的一部分的是用于包括人的哺乳动物的皮肤护理的美容方法，所述方法包括在所述哺乳动物(包括人)的皮肤上局部施用上述非织造织物膜或产品，其中所述活性剂是美容剂。

在特定实施方式中，任选地与本文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，皮肤护理包括改善以下症状中的至少一种：老化、痤疮、皱纹、果皮雀斑(skin blemishes)、脂肪团(cellulitis)、皮肤瑕疵(skin imperfection)、粗糙、脱皮(scaling)、缺水、紧绷、开裂和缺乏弹性等。

此外，本发明的非织造织物膜或如上定义的美容产品或卫生产品还可用于美白皮肤或去除纹身。

因此，本发明还涉及如先前定义的无纺织物膜的或产品的美容应用，其中所述活性剂是作为皮肤增白剂的美容剂。本发明还涉及用于包括人的哺乳动物的皮肤美白的美容方法，所述方法包括在所述哺乳动物(包括人)的皮肤上局部施用上述非织造织物膜或产品，其中所述活性剂是美容剂。

本发明还涉及前述非织造织物膜或产品的美容应用，其中所述活性剂是用于去除纹身的美容剂。本发明还涉及从哺乳动物(包括人)的皮肤上除去纹身的美容方法，所述方法包括在所述哺乳动物(包括人)的皮肤上局部施用上述非织造织物膜或产品，其中所述活性剂是美容剂。

在特定实施方式中，任选地与本发明中描述的各种实施方式的一个或多个特征组合，膜在其施用于皮肤上之后从皮肤移除。

在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变化并不旨在排除其它技术特征、添加剂、组件或步骤。此外，词语“包括”包括“由...组成”的情况。对于本领域的专家来说，本发明的其它目的、优点和特征部分地来源于本发明的描述和部分地来源于本发明的实践。提供以下实施例和附图作为说明，并且不旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文所述的特定和优选实施方式的所有可能的组合。

附图说明

图1显示用于制备本发明的非织造织物膜的系统的特定实施方式的图(A：侧视图；B：前视图)，其中a)是活性剂的电喷雾系统，b)获得的非织造织物膜，c)旋转收集器和d)是聚合纳米纤维的静电纺丝系统。

图2显示通过扫描电子显微镜(SEM)在不同放大倍数下获得的实施例1的本发明膜的图像。

图3显示通过扫描电子显微镜(SEM)在不同放大倍数下获得的实施例2的本发明膜的图像。

图4显示通过扫描电子显微镜(SEM)在不同放大倍数下获得的根据现有技术的方法制备的比较例1膜的图像。

图5显示相对于根据实施例1制备的纳米纤维膜(A)和根据比较例1制备的纳米纤维膜(B)的总理论量而言以份数(％)计的随时间释放的L-抗坏血酸的量。

图6显示本发明的非织造织物膜在人皮肤上的应用的具体实施方式，所述膜具有15mm直径，负载10mg维生素C，在卡波姆(carbopol)凝胶上出于膜润湿的不同阶段：在所述膜与凝胶接触后5分钟(A)、15分钟(B)和25分钟(C)。

实施例

用于定量L-抗坏血酸的高效液相色谱(HPLC)技术。

用于检测L-抗坏血酸的HPLC技术的选择条件如下：

-HPLC岛津设备，由等度泵LC 20AD，SIL HT 20A自动注射器，20A SPD UV检测器组成。

-HPLC柱Tracer Excel 120ODSA，粒径5μm，15×0.4cm。

-流动相65％甲醇，35％水，流速0.75mL/分钟。

-样品体积10μL。

-标准浓度：50、100、250和500μg/mL(在磷酸盐缓冲盐水PBS中制备)。

-质量控制浓度：150ng/mL(在PBS中制备)。

在这些条件下，L-抗坏血酸的峰出现在保留时间＝2.1分钟。校准线在所研究的浓度范围内是线性的。

实施例1：具有L-抗坏血酸的非织造织物膜的制备

在40％二噁烷和60％丙酮的混合物中制备17％(按质量计)的PLA溶液。将溶液搅拌24小时以确保其规整性。将该溶液用于在距离为100mm和电压差为15kV(针中为正)的筒形旋转收集器上静电纺丝(纤维的产生)。聚合物溶液的注入流量为15.5mL/h。同时，在相同圆筒上且位于180°的位置(如图1所示)，进行活性剂溶液的电喷雾。通过将2.6％(质量)的维生素C溶解在乙醇中并搅拌6小时制备该溶液。在距收集器25mm的距离和10kV的电压(针中为正)下进行电喷雾。直径为80mm的筒以16分钟^-1的角速度旋转。在56分钟期间保持同时进行的静电纺丝和电喷雾过程，获得平均厚度为0.352mm的膜，膜中的活性剂的比例为51％(w/w)。图2显示通过扫描电子显微镜(SEM)得到的在不同放大倍数下获得的膜图像。

实施例2：具有白藜芦醇的非织造织物膜的制备

在40％二噁烷和60％丙酮的混合物中制备15.8％(按质量计)的PLA溶液。将溶液搅拌24小时以确保其规整性。将该溶液用于在距离为100mm和电压差为15kV(针中为正)的筒形旋转收集器上静电纺丝(纤维的产生)。聚合物溶液的注入流量为15.5mL/h。同时，在相同圆筒上且位于180°的位置(如图1所示)，进行活性剂溶液的电喷雾。通过将1.47％(质量)的白藜芦醇溶解在乙醇中并搅拌6小时制备该溶液。在距收集器25mm的距离和10kV的电压(针中为正)下进行电喷雾。直径为80mm的筒以16分钟^-1的角速度旋转。在60分钟期间保持同时进行的静电纺丝和电喷雾过程，获得平均厚度为0.326mm的膜，膜中的活性剂的比例为30％(w/w)。图3显示通过扫描电子显微镜(SEM)得到的在不同放大倍数下获得的膜图像。

比较例1：根据现有技术(JP2008179629)中描述的相应方法制备具有L-抗坏血酸 的无纺布膜

1在40％二噁烷和60％丙酮的混合物中制备1.3％(按质量计)的PLA溶液。向溶液中加入5.7％(质量)的维生素C。将溶液搅拌24小时以确保其规整性。将该溶液用于在距离为100mm和电压差为15kV(针中为正)的筒形旋转收集器上的静电纺丝(产生其中具有维生素C的纤维)。聚合物溶液的注入流量为15.5mL/h。直径为80mm的筒以16分钟^-1的角速度旋转。在117分钟期间保持静电纺丝的过程，获得平均厚度为0.306mm、膜中活性剂的比例为33％(w/w)的膜。图4显示通过扫描电子显微镜(SEM)获得的不同放大倍数下的比较例1膜的图像。

实施例3：释放测试

在塑料材料的6孔培养板中，每孔沉积0.50g的卡波姆凝胶(在蒸馏水中至1％w/v的卡波姆凝胶940)，然后在凝胶上放置根据实施例1制备的负载10mg L-抗坏血酸(理论负载)的纳米纤维膜(直径15mm)和根据比较例1制备的负载12mg L-抗坏血酸(理论负载)的纳米纤维膜(直径15mm)。在本发明的膜的情况下，通过HPLC技术测试，理论负载和实际总负载(计算为释放的L-抗坏血酸的量和保留在膜中的L-抗坏血酸的量的总和)相等。将平板在37℃下从那一刻起温育并覆盖。为了测量在设定的时间(在根据实施例1制备的膜的情况下为30分钟，在根据比较例1制备的膜的情况下30、60、90和120分钟)释放的L-抗坏血酸的量，除去膜，向每个孔中加入9.5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)，并通过在相同的孔中抽吸凝胶将它们混合。从中取出1mL的样品并在12mL琥珀色小瓶中用1mL PBS稀释。使用1mL一次性注射器，吸出部分小瓶内容物，并将内容物以0.45μm一次性过滤器过滤至HPLC小瓶以除去不溶性化合物。将小瓶中的样品在前述条件下注入HPLC装置。每次释放的抗坏血酸的量表示为相对于总量(制造过程的理论负载)的分数(％)。一式三份进行研究。

图4显示了各时间释放的抗坏血酸的量，以相对于理论总量的分数(％)表示。已经观察到，在30分钟后，从本发明的纳米纤维膜(根据实施例1制备)中释放的L-抗坏血酸为87±24％。此外，通过HPLC证明活性剂以未改变的形式释放。此外，L-抗坏血酸从现有技术的纳米纤维膜(根据比较例1制备)中的释放为：在30分钟后低于5％，在60分钟后10.2±0.7％，在90分钟后11.0±0.7％，在120分钟后12.7±7.0％。

结果分析：

本发明的膜能够在与凝胶基质接触时实际上快速释放膜中所含的全部量的活性剂，而现有技术的具有相当载量活性剂的膜仅能够立即释放小部分(小于5％)，甚至在长时间温育(120分钟)时，也仅获得13％的非常缓和的释放。

本申请中引用参考文献

JP2008179629

本申请还包括下述具体实施方案：

1.一种用于皮肤局部使用的非织造织物膜，其包含聚合物纳米纤维和相对于所述非织造织物膜的总重量为25重量％至80重量％的量的活性剂，其中

a)所述活性剂可溶于合适的生物相容性溶剂系统，

b)当与完全溶解活性剂的适当量的所述合适的生物相容性溶剂系统接触后30分钟内，所述膜能够释放等于或大于所述活性剂的总重量的70％的量，并且

c)其中全部含量的所述活性剂设置在所述膜的聚合物纳米纤维之外，

其中所述非织造织物膜通过电纺丝/电喷雾工艺制备，使用的装置由同时运行的电纺丝系统和电喷雾系统组成，所述电纺丝由沉积在收集器上的一种或多种聚合物的溶液产生聚合物纳米纤维，电喷雾产生含有所述活性剂的溶液的微滴，该微滴沉积在涂覆收集器的纳米纤维上。

2.根据具体实施方案1所述的非织造织物膜，其还包含可溶于合适的生物相容性溶剂系统的第二活性剂，其中当与完全溶解第二活性剂的适当量的合适的所述生物相容性溶剂系统接触时，所述膜能够立即释放所述第二活性剂。

3.根据具体实施方案1所述的非织造织物膜，其中，所述膜的聚合物纳米纤维的平均直径为50nm至2000nm。

4.根据具体实施方案1所述的非织造织物膜，其中，所述聚合物纳米纤维包含选自聚乙醇酸、聚-D,L-乳酸、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚乙烯醇、胶原、纤维素、透明质酸、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚丙烯、弹性体及其组合的一种或多种聚合物。

5.根据具体实施方案1所述的非织造织物膜，其中，所述活性剂相对于所述非织造织物膜的总重量为30重量％至70重量％的量。

6.根据具体实施方案1所述的非织造织物膜，其中，所述活性剂是治疗剂和/或美容剂。

7.根据具体实施方案1所述的非织造织物膜，其中，所述活性剂是白藜芦醇或维生素C。

8.一种制备具体实施方案1-7中任一项所述的非织造织物膜的方法，所述方法包括以下步骤：

a)制备一种或多种生物相容性聚合物在合适的溶剂系统中的溶液；

b)制备活性剂在不溶解步骤a)的聚合物的合适的溶剂系统中的溶液；

c)进行步骤a)的溶液的电纺丝，并且同时以一流速的步骤b)的溶液在适当时间内进行步骤b)的溶液的喷雾，从而获得包含活性剂的非织造织物膜，所述活性剂的量相对于非织造织物膜的总重量为25重量％至80重量％；和

d)任选地干燥步骤c)中获得的非织造织物膜。

9.一种试剂盒，其包含具体实施方案1-7中任一项所定义的非织造织物膜、和当与所述膜接触时能够溶解所述膜的活性剂的合适的生物相容性溶剂系统。

10.根据具体实施方案9所述的试剂盒，其中，所述生物相容性溶剂系统包含一种或多种选自水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、二甘醇、四甘醇、1,2,3-丙三醇(甘油)、苯甲醇、癸酸/辛酸的甘油三酯、植物油、矿物油、动物脂肪、及其级分和混合物的溶剂。

11.根据具体实施方案9所述的试剂盒，其中，所述生物相容性溶剂系统是还包含一种或多种适当的局部赋形剂或载体的局部组合物的一部分。

12.根据具体实施方案11所述的试剂盒，其中，所述局部组合物选自液体、凝胶、糊剂、乳膏、乳液、洗剂、泡沫剂、喷雾剂、贴剂和棒剂。

13.一种美容产品或卫生产品，其包含具体实施方案1-7中任一项所定义的非织造织物膜。

14.活性剂在制备用于皮肤局部使用的非织造织物膜中的应用，所述非织造织物膜包含聚合物纳米纤维和相对于所述非织造织物膜的总重量为25至80重量％的量的所述活性剂，该非织造织物膜用于治疗皮肤的疾病、病症或异常状况，其中所述活性剂是能够溶于合适的生物相容性溶剂系统中的治疗剂，并且其中当与完全溶解活性剂的适当量的合适的生物相容性溶剂系统接触时，所述非织造织物膜能够立即释放所述活性剂，其中所述非织造织物膜通过电纺丝/电喷雾工艺制备，使用的装置由同时运行的电纺丝系统和电喷雾系统组成，所述电纺丝由沉积在收集器上的一种或多种聚合物的溶液产生聚合物纳米纤维，电喷雾产生含有所述活性剂的溶液的微滴，该微滴沉积在涂覆收集器的纳米纤维上。

15.根据具体实施方案14所述的应用，其中，所述皮肤的疾病、病症或异常状况选自蜂窝织炎、痤疮、皮肤老化、色素沉着过度、角化病、头皮屑、疣、光损伤皮肤、慢性皮肤病、干燥、鱼鳞病、伤口愈合和由病毒、真菌或细菌引起的皮肤感染。

16.活性剂在制备卫生或美容产品中的应用，所述卫生或美容产品包含在皮肤上局部使用的非织造织物膜，所述非织造织物膜包含聚合物纳米纤维和相对于非织造织物膜的总重量为25至80重量％的所述活性剂，该产品用于治疗皮肤的疾病、病症或异常状况，其中所述活性剂是能够溶于合适的生物相容性溶剂系统的治疗剂，并且其中当与完全溶解活性剂的适当量的合适的生物相容性溶剂系统接触时，所述非织造织物膜能够立即释放所述活性剂，其中所述非织造织物膜通过电纺丝/电喷雾工艺制备，使用的装置由同时运行的电纺丝系统和电喷雾系统组成，所述电纺丝由沉积在收集器上的一种或多种聚合物的溶液产生聚合物纳米纤维，电喷雾产生含有所述活性剂的溶液的微滴，该微滴沉积在涂覆收集器的纳米纤维上。

17.根据具体实施方案16所述的应用，其中，所述皮肤的疾病、病症或异常状况选自蜂窝织炎、痤疮、皮肤老化、色素沉着过度、角化病、头皮屑、疣、光损伤皮肤、慢性皮肤病、干燥、鱼鳞病、伤口愈合和由病毒、真菌或细菌引起的皮肤感染。

Claims (20)

1.一种用于皮肤局部使用的非织造织物膜，其包含聚合物纳米纤维和相对于所述非织造织物膜的总重量为25重量％至80重量％的量的活性剂，其中所述活性剂可溶于合适的生物相容性溶剂系统，并且其中当与完全溶解活性剂的适当量的所述合适的生物相容性溶剂系统接触时，所述膜能够立即释放所述活性剂。

2.根据权利要求1所述的非织造织物膜，其还包含可溶于合适的生物相容性溶剂系统的第二活性剂，其中当与完全溶解第二活性剂的适当量的合适的所述生物相容性溶剂系统接触时，所述膜能够立即释放所述第二活性剂。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的非织造织物膜，其中，全部含量的所述活性剂设置在所述膜的聚合物纳米纤维之外。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的非织造织物膜，其中，所述聚合物纳米纤维是电纺纳米纤维。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的非织造织物膜，其中，所述膜的聚合物纳米纤维的平均直径为50nm至2000nm。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的非织造织物膜，其中，所述聚合物纳米纤维包含选自聚乙醇酸、聚-D,L-乳酸、聚-D,L-丙交酯-co-乙交酯、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚乙烯醇、胶原、纤维素、透明质酸、聚酰胺、聚酯、聚氨酯、聚丙烯、弹性体及其组合的一种或多种聚合物。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的非织造织物膜，其中，所述活性剂相对于所述非织造织物膜的总重量为30重量％至70重量％的量。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的非织造织物膜，其中，所述活性剂是治疗剂和/或美容剂。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的非织造织物膜，其中，所述活性剂是白藜芦醇或维生素C。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的非织造织物膜，当所述膜与完全溶解活性剂的适当量的合适的生物相容性溶剂系统接触时，其能够在30分钟期间释放等于或大于所述膜中所含活性剂的总重量的70％量的活性剂。

11.一种制备权利要求1-10中任一项所述的非织造织物膜的方法，所述方法包括以下步骤：

a)制备一种或多种生物相容性聚合物在合适的溶剂系统中的溶液；

b)制备活性剂在不溶解步骤a)的聚合物的合适的溶剂系统中的溶液；

c)进行步骤a)的溶液的静电纺丝，并且同时以一流速的步骤b)的溶液在适当时间内进行步骤b)的溶液的喷雾，从而获得包含活性剂的非织造织物膜，所述活性剂的量相对于非织造织物膜的总重量为25重量％至80重量％；和

d)任选地干燥步骤c)中获得的非织造织物膜。

12.一种试剂盒，其包含权利要求1-10中任一项所定义的非织造织物膜、和当与所述膜接触时能够溶解所述膜的活性剂的合适的生物相容性溶剂系统。

13.根据权利要求12所述的试剂盒，其中，所述生物相容性溶剂系统包含一种或多种选自水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、二甘醇、四甘醇、1,2,3-丙三醇(甘油)、苯甲醇、癸酸/辛酸的甘油三酯、植物油、矿物油、动物脂肪、及其级分和混合物的溶剂。

14.根据权利要求12-13中任一项所述的试剂盒，其中，所述生物相容性溶剂系统是还包含一种或多种适当的局部赋形剂或载体的局部组合物的一部分。

15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中，所述局部组合物选自液体、凝胶、糊剂、乳膏、乳液、洗剂、泡沫剂、喷雾剂、贴剂和棒剂。

16.一种美容产品或卫生产品，其包含权利要求1-10中任一项所定义的非织造织物膜。

17.如权利要求1-10中任一项所述的非织造织物膜，其用于治疗皮肤的疾病、病症或异常状况，其中所述活性剂是治疗剂。

18.如权利要求16所述的产品，其用于治疗皮肤的疾病、病症或异常状况，其中所述活性剂是治疗剂。

19.根据权利要求17-18中任一项所述的用途，其中，所述皮肤的疾病、病症或异常状况选自蜂窝织炎、痤疮、皮肤老化、色素沉着过度、角化病、头皮屑、疣、光损伤皮肤、慢性皮肤病、干燥、鱼鳞病、伤口愈合和由病毒、真菌或细菌引起的皮肤感染。

20.根据权利要求1-10中任一项所述的非织造织物膜或根据权利要求16所述的产品的美容用途，其中，所述活性剂是作为皮肤护理剂的美容剂，其中皮肤护理包括改善至少一种以下症状：老化、痤疮、皱纹、果皮雀斑、脂肪团、皮肤瑕疵、粗糙、脱皮、缺水、紧绷、开裂和缺乏弹性。

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