KR20170038719A - Use of resveratrol derivatives for preventing the skin aging - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 약학적, 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부노화 예방용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for preventing skin aging comprising an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt of any of the acetylated derivatives as an active ingredient, And its use.
'평균수명 100세 시대'가 다가옴과 동시에 생활수준의 향상으로, 이제 많은 사람들은 단순히 오래 사는 것이 아닌 건강하고 아름다운 삶을 추구하고 있다. 특히, 피부는 외부 환경으로부터 여러 가지 생리기능을 통해 신체를 보호하는 동시에 외적으로 미적 기능을 담당하는 중요한 요소로, 많은 이들이 피부미용 개선에 주목하고 있다. 피부는 노화가 진행됨에 따라 피부의 탄력 감소, 피부색의 변화, 피부면역기능의 저하, 피부 주름 형성 등의 변화를 통해 미적 기능을 포함하는 피부의 기능이 저하된다. 이러한 피부노화는 내인성 노화와 외인성 노화로 분류될 수 있다. 유전적인 요인에 의해 주로 영향을 받으며 나이가 들어감에 따라 자연적으로 일어나는 내인성 노화에 비해, 환경적 요인에 의해 영향을 받는 외인성 노화는 비교적 인위적인 조절을 통한 예방이 가능하다. 따라서 이러한 외인성 노화를 중심으로 피부노화의 예방을 위한 화장품 소재의 연구가 활발해지고 있으며, 특히 기존의 화학합성물로부터 벗어나 자연 친화적이고 부작용이 적은 천연물에서 피부에 대한 안전성이 확보된 소재의 개발이 요구되고 있다.With an 'average age of 100 years' approaching and an improvement in living standards, many people are now seeking a healthy and beautiful life, not just living longer. In particular, skin protects the body through various physiological functions from the external environment, while at the same time, it is an important factor that plays an external aesthetic function, and many people pay attention to improvement of skin beauty. As the skin ages, the function of the skin including the aesthetic function is deteriorated due to changes in the elasticity of the skin, change of the skin color, deterioration of the skin immune function, and formation of the wrinkles of the skin. Such skin aging can be classified as endogenous aging and extrinsic aging. Exogenous aging, which is mainly influenced by genetic factors and is affected by environmental factors, can be prevented through relatively anthropogenic regulation, as compared with endogenous aging that occurs naturally as the age increases. Therefore, studies on cosmetic materials for prevention of skin aging have been actively carried out with the focus on such extrinsic aging. Especially, it is required to develop materials that are safe from skin in natural products which are natural-friendly and have less side effects, have.
외인성 노화를 일으키는 주된 요인인 자외선 노출 뿐 만 아니라 대기오염, 스트레스 등으로 인한 유해환경으로부터 산화적 스트레스에 노출된 피부는 과도한 프리 라디칼(oxygen free radical)을 생성하게 된다. 과도한 프리 라디칼은 DNA손상, 지질 산화 등의 과정을 이끌어 오게 되고, 이는 결과적으로 세포 사멸을 유도하는 등의 정상적인 성장을 방해하며 노화를 일으킨다. Skin exposed to oxidative stress from harmful environments such as air pollution and stress as well as ultraviolet exposure, which is the main cause of extrinsic aging, produces excessive free radicals. Excessive free radicals lead to processes such as DNA damage and lipid oxidation, which in turn interfere with normal growth, such as inducing apoptosis, and cause aging.
특히, 피부가 자외선에 노출되면 MMP-1(matrix metalloproteinase-1)의 발현 및 활성이 증가하는데, MMP-1은 기질 금속 단백질 분해 효소(matrix metalloproteinase; MMPs) 중 콜라겐을 분해하는 콜라게네이즈이다. 콜라겐은 피부 진피층의 약 90%를 차지하는 주요한 구성 성분으로, MMP-1의 발현 및 활성의 증가는 콜라겐의 양을 감소시키고, 결과적으로 피부 탄력 상실 및 주름 생성을 야기하여 피부노화를 촉진시킨다.In particular, when skin is exposed to ultraviolet light, expression and activity of MMP-1 (matrix metalloproteinase-1) are increased. MMP-1 is a collagenase that degrades collagen among matrix metalloproteinases (MMPs). Collagen is a major component that accounts for about 90% of the dermal layer of skin. Increased expression and activity of MMP-1 reduces the amount of collagen, resulting in skin elasticity loss and wrinkle formation, promoting skin aging.
그러므로 피부 내에서의 프리 라디칼 생성 및 MMP-1의 발현을 효과적으로 억제시키는 피부노화 예방 물질의 탐색이 요구되고 있다. 이러한 맥락에서 레스베라트롤과 이의 히드록시 유도체인 옥시레스베라트롤은 강력한 항산화 활성가지는 천연 폴리페놀 성분으로, 피부노화 예방을 위한 소재로 잠재력이 높이 평가되어 왔다. 그러나 이들 화합물은 화학적으로 불안정하며, 특히 제형화시 변색 및 변취 등의 문제점과 함께 피부 자극이 있는 문제점이 있어 화장품 성분으로 활용되는데 제한을 받아왔다. 이러한 문제점을 보완하여 그 활용도를 높이기 위한 노력으로, 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤의 아세틸 유도체가 제조되었으며(국내 출원 번호 10-2013-0007171), 상기 유도체들은 뛰어난 피부 미백 효능을 유지함과 동시에 인체에 무해하며 화학적 안정성이 증가되어 제형화에 적합함이 입증되었다. Therefore, there is a demand for a skin aging prevention substance which effectively inhibits the production of free radicals and the expression of MMP-1 in the skin. In this context, resveratrol and its hydroxy derivative, Oxirresveratrol, have a strong antioxidant activity and are a natural polyphenol component, and their potential as a material to prevent skin aging has been appreciated. However, these compounds are chemically unstable, and in particular, there are problems such as discoloration and deterioration in formulation, and skin irritation, which has been limited to be utilized as a cosmetic ingredient. Resveratrol and oxyreservatrol acetyl derivatives have been prepared (Korean Patent Application No. 10-2013-0007171) in an effort to improve the utilization of these problems, and these derivatives are excellent in whitening effect of skin and harmless to human body, Stability has been demonstrated to be suitable for formulation.
본 발명자들은 이러한 배경을 반영하여 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤의 활용도를 높이고자, 트리아세틸 레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 피부노화 예방 효과에 대해 연구한 결과, 화학적 안정성과 피부 안전성이 확보된 이들 화합물들이 가지는 우수한 피부노화 예방 효과를 실험적으로 입증함으로써 본 발명을 완성하였다.The present inventors have studied the effects of triacetyl resveratrol and tetraacetylox resveratrol to prevent skin aging in order to improve the utilization of resveratrol and oxis resveratrol to reflect the background of the present invention. As a result, they have found that the compounds having excellent chemical stability and skin safety The present invention has been completed by experimentally proving the effect of preventing skin aging.
본 발명자들은 레스베라트롤 및 이의 히드록시 유도체인 옥시레스베라트롤의 활용도를 높이기 위해 화학적 안정성과 피부 안전성이 입증된 상기 화합물들의 아세틸 유도체 즉, 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 피부노화 예방 효과에 대해 예의 연구한 결과, 상기 유도체들 모두 자외선 B에 의해 유도된 MMP-1의 발현 증가 및 이의 활성을 효과적으로 저해하는 것을 실험적으로 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다. The present inventors have made intensive studies on the prevention of skin aging of acetyl derivatives of triacetyl resveratrol and tetraacetylox resveratrol, which have proved chemical stability and skin safety in order to enhance the utility of resveratrol and its hydroxy derivative, As a result, it has been experimentally confirmed that all of the above derivatives effectively inhibit the increase of the expression of MMP-1 induced by ultraviolet B and its activity, and thus the present invention has been completed on the basis thereof.
이에, 본 발명은 레스베라트롤(resveratrol)의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing skin aging, comprising an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the aforementioned acetylated derivatives as an active ingredient. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition.
또한, 본 발명은 레스베라트롤(resveratrol)의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 피부노화 억제용 화장료 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.The present invention also relates to a composition for preventing skin aging, comprising an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a cosmetically acceptable salt of any of the aforementioned acetylated derivatives as an active ingredient. It is another object of the present invention to provide a cosmetic composition for use in cosmetics.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be solved by the present invention is not limited to the above-mentioned problems, and other matters not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 레스베라트롤(resveratrol)의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방용 약학적 조성물을 제공한다. In order to accomplish the object of the present invention as described above, the present invention relates to an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the acetylated derivatives As an active ingredient, a pharmaceutical composition for preventing skin aging.
또한, 본 발명은 레스베라트롤(resveratrol)의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 피부노화 억제용 화장료 조성물을 제공한다. The present invention also relates to a composition for preventing skin aging, comprising an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a cosmetically acceptable salt of any of the aforementioned acetylated derivatives as an active ingredient. The present invention provides a cosmetic composition.
본 발명의 일 구현예로, 상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 트리아세틸 레스베라트롤(triacetyl resveratrol)일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the acetylated derivative of resveratrol may be triacetyl resveratrol represented by the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명의 다른 구현예로, 상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol)일 수 있다. In another embodiment of the present invention, the acetylated derivative of the hydroxy derivative of resveratrol may be tetraacetyl oxyresveratrol represented by the following formula (2).
[화학식 2](2)
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 아세틸화 유도체는 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것일 수 있다. In another embodiment of the present invention, the acetylated derivative may have increased chemical stability compared to the reactant prior to acetylation.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 MMP-1(matrix metalloproteinase-1)의 발현 또는 활성을 저해할 수 있다.In another embodiment of the present invention, the composition may inhibit the expression or activity of MMP-1 (matrix metalloproteinase-1).
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는, 피부 외용제를 제공한다. The present invention also provides an external preparation for skin comprising the above pharmaceutical composition.
또한, 본 발명은 상기 화장료 조성물을 포함하는, 화장품을 제공한다. The present invention also provides cosmetics comprising the above cosmetic composition.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 피부노화 예방방법을 제공한다. The present invention also provides a method for preventing skin aging comprising the step of administering the pharmaceutical composition to an individual.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물의, 피부노화 예방용도를 제공한다. Further, the present invention provides the use of the pharmaceutical composition for preventing skin aging.
본 발명에 따른 화학적 안정성 및 인체 안전성이 확보된 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 외인성 노화의 주된 요인인 자외선이 유도하는 세포 독성을 저해하며, 증가된 MMP-1의 발현 및 이의 활성을 저해하는 것을 확인하였는바, 상기 화합물들은 피부노화 예방 및 억제효과가 뛰어난 의약품 또는 화장품 제조에 유용하게 사용될 수 있다.The triacetyl resveratrol and tetraacetylox resveratrol with chemical stability and human safety according to the present invention inhibit ultraviolet-induced cytotoxicity, which is a main factor of extrinsic aging, and inhibit the expression of MMP-1 and its activity , The compounds are useful for the production of medicines or cosmetics which are excellent in the prevention and inhibition of skin aging.
도 1 및 도 2는 각각 인간 피부 각질 세포(HaCaT 세포)와 인간 피부 섬유아세포에서 레스베라트롤(Res) 및 옥시레스베라트롤(Oxyres), 이들 화합물로부터 유도된 트리아세틸 레스베라트롤(3AcRes) 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(4AcOxyres)의 세포독성 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 레스베라트롤(Res) 및 옥시레스베라트롤(Oxyres)과 이들 화합물로부터 유도된 트리아세틸 레스베라트롤(3AcRes) 및 테트라아세틸 레스베라트롤(4AcOxyres)이 인간 피부 각질 세포에서 자외선 B(UVB)로 유도된 세포독성의 억제 효과를 측정한 것으로, 레인 1은 무처리 대조군, 레인 2는 자외선 B(UVB) 30 mJ/cm2 처리군, 레인 3 내지 14는 자외선 B(UVB) 30 mJ/cm2와 함께 레스베라트롤, 옥시레스베라트롤, 트리아세틸 레스베라트롤, 또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 각각 5, 10, 20 μM의 농도로 처리한 실험군이다.
도 4a는 인간 피부 섬유아세포에서 자외선 B로 유도된 MMP-1 발현 증가에 대한 레스베라트롤의 억제 효과를 측정한 것으로, 레인 1은 무처리 대조군, 레인 2는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2 처리군, 레인 3 내지 5는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2와 함께 레스베라트롤을 각각 5, 10, 20 μM로 처리한 군이다.
도 4b는 인간 피부 섬유아세포에서 자외선 B로 유도된 MMP-1 발현 중가에 대한 트리아세틸 레스베라트롤의 억제 효과를 측정한 것으로, 레인 1은 무처리 대조군, 레인 2는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2 처리군, 레인 3 내지 5는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2와 함께 트리아세틸 레스베라트롤을 각각 5, 10, 20 μM로 처리한 군이다.
도 5a는 인간 피부 섬유아세포에서 자외선 B로 유도된 MMP-1 발현 증가에 대한 옥시레스베라트롤의 억제 효과를 측정한 것으로, 레인 1은 무처리 대조군, 레인 2는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2 처리군, 레인 3 내지 5는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2와 함께 옥시레스베라트롤을 각각 5, 10, 20 μM로 처리한 군이다.
도 5b는 인간 피부 섬유아세포에서 자외선 B로 유도된 MMP-1 발현 증가에 대한 테트라아세틸 옥시레스베라트롤의 억제 효과를 측정한 것으로, 레인 1은 무처리 대조군, 레인 2는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2 처리군, 레인 3 내지 5는 자외선 B(UVB) 20 mJ/cm2와 함께 테트라아세틸 옥시레스베라트롤을 각각 5, 10, 20 μM로 처리한 군이다.
도 6은 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체의 MMP-1 활성 저해능을 알아보기 위한 것으로, 레인 1은 무처리 대조군, 레인 2는 MMP-1 효소 15.3 U/mL 및 기질 처리군, 레인 3은 MMP-1 효소 및 기질과 함께 양성대조군인 NNGH 1.3 μM 처리군, 레인 4 내지 15는 기질 및 MMP-1 효소 및 기질과 함께 레스베라트롤(Res), 옥시레스베라트롤(Oxyres), 트리아세틸 레스베라트롤(3AcRes), 또는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(4AcOxyres)을 각각 5, 10, 20 μM의 농도로 처리한 실험군이다. FIGS. 1 and 2 are graphs showing the effect of resveratrol (Res) and oxyreservatol (Oxyres) on human dermal keratinocytes (HaCaT cells) and human dermal fibroblasts, triacetyl resveratrol (3AcRes) and tetraacetylox resveratrol ). ≪ / RTI >
Figure 3 shows the inhibition of ultraviolet B (UVB) -induced cytotoxicity in human dermal keratinocytes by resveratrol (Res) and oxyreservatrix (Oxyres) and triacetyl resveratrol (3AcRes) and tetacetyl resveratrol (4AcOxyres) as a measure of the effect,
FIG. 4A shows the inhibitory effect of resveratrol on the increase of MMP-1 expression induced by ultraviolet B in human skin fibroblasts.
FIG. 4B shows the inhibitory effect of triacetyl resveratrol on the expression of MMP-1 induced by ultraviolet B in human skin fibroblasts.
FIG. 5A shows the inhibitory effect of oxyreservatrix on the increase of MMP-1 expression induced by ultraviolet B in human skin fibroblasts.
FIG. 5B shows the inhibitory effect of tetraacetylox resveratrol on the increase of MMP-1 induced by ultraviolet B in human skin fibroblasts.
FIG. 6 is a graph showing the inhibition of MMP-1 activity of resveratrol and oxys resveratrol and their acetyl derivatives.
본 발명은 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 약학적, 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부노화 예방용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for preventing skin aging comprising an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt of any of the acetylated derivatives as an active ingredient, And its use.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명하고자 한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명자들은 피부노화 예방 또는 치료 물질을 탐색하는 과정에서 레스베라트롤에 주목하게 되었다.The present inventors paid attention to resveratrol in the search for a substance for preventing or treating skin aging.
상기 레스베라트롤은 5-[2-(4-히드록시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디올(5-[2-(4-hydroxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diol)이라는 IUPAC 명을 갖는 화합물로 상기 화합물은 하기의 별칭으로 표기될 수 있다: 3,5,4'-트리히드록시-트랜스-스틸벤(3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene); 트랜스-3,5,4'-트리히드록시스틸벤(trans-3,5,4'-Trihydroxystilbene); 3,4',5-스틸벤트리올(3,4',5-Stilbenetriol); 트랜스-레스베라트롤(trans-Resveratrol); (E)-5-(p-히드로록시스티릴)레솔시놀((E)-5-(p-Hydroxystyryl)resorcinol); (E)-5-(4-히드록시스티릴)벤젠-1,3-디올((E)-5-(4-hydroxystyryl)benzene-1,3-diol).The resveratrol has an IUPAC name of 5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethenyl] benzene-1,3-diol as 5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethenyl] The compound may be represented by the following alias: 3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene; Trans-3,5,4'-trihydroxystilbene; 3,4 ', 5-Stilbenetriol; Trans-Resveratrol; (E) -5- (p-Hydroxystyryl) resorcinol); (E) -5- (4-hydroxystyryl) benzene-1,3-diol) (E) -5- (4-Hydroxystyryl) benzene-1,3-diol.
레스베라트롤은 자연계에 존재하는 천연 폴리페놀성 화합물로, 포도, 땅콩, 베리류 등 다양한 식물에서 발견되어왔고, 1970년대 처음 발견된 레스베라트롤은 1990년대에 들어서 프렌치 패러독스(French paradox)라고 하는 현상의 해답으로 크게 주목받게 되었다. 프렌치 패러독스란 프랑스인들이 고지방과 고 콜레스테롤 식사를 유지하는데에 비해 심혈관계 질환의 사망률이 낮은 현상을 일컫는 말로, 레스베라트롤이 함유된 대표적인 식품인 와인의 섭취가 영향을 미칠 것이라는 주장이 대두되었다. 그 이후 레스베라트롤의 생리활성 기능을 밝히기 위한 많은 연구들이 진행되어왔다. 그 결과, 레스베라트롤은 강력한 항산화 활성과 함께 항암, 항응고, 항염증, 항노화, 혈당 및 혈중지질 감소 등의 다양한 생리학적, 약학적 기능이 보고되어 왔다. 특히, 레스베라트롤은 강력한 항산화 활성으로 인해 자외선으로부터 피부 세포의 자외선 손상을 방지하여 피부노화 예방을 위한 소재로 잠재력이 높이 평가되어 왔으며, 피부 색소 침착에 관여하는 티로시나아제(tyrosinase)의 강력한 저해제로써 피부 미백에도 효능을 가짐이 밝혀졌다. 이와 유사한 히드록시 유도체인 옥시레스베라트롤 또한 높은 항산화 활성 및 티로시나아제 저해활성을 가지는 등, 레스베라트롤과 함께 우수한 기능성 화장품 조성물로써 주목받게 되었다. 그러나 뛰어난 효능에도 불구하고, 레스베라트롤과 옥시레스베라트롤은 모두 화학적으로 불안정하다는 특성으로 인해 화장품 제형으로 생산되었을 때 변색 및 변취 등의 문제점을 야기하여 활용에 제한을 받아왔으며, 뿐만 아니라 희망 사용 농도에서 피부자극을 일으켜 인체 안전성에서도 문제가 되어왔다.Resveratrol is a natural polyphenolic compound found in nature and has been found in a variety of plants such as grapes, peanuts, and berries. Resveratrol, first discovered in the 1970s, was the answer to the phenomenon called the French paradox in the 1990s I got attention. French paradoxes have been argued that the consumption of wine, a typical food containing resveratrol, will affect the mortality rate of cardiovascular diseases compared to maintaining a high fat and high cholesterol diet in the French. Since then, many studies have been conducted to reveal the physiological activity of resveratrol. As a result, resveratrol has been reported to exhibit various physiological and pharmacological functions such as anticancer, anticoagulant, antiinflammation, anti-aging, blood glucose and blood lipid lowering as well as strong antioxidant activity. In particular, resveratrol has a strong antioxidant activity, and its potential has been highly evaluated as a material for prevention of ultraviolet damage of skin cells from ultraviolet rays to prevent skin aging. As a powerful inhibitor of tyrosinase involved in skin pigmentation, It has also been shown that it has efficacy in whitening. Oxirreservat, a similar hydroxy derivative, also has high antioxidative activity and tyrosinase inhibitory activity, and has attracted attention as an excellent functional cosmetic composition together with resveratrol. Despite its excellent efficacy, however, both resveratrol and oxys resveratrol are chemically unstable, resulting in problems such as discoloration and irritation when they are produced in cosmetic formulations and have been limited in their use, It has become a problem in human safety.
이에, 본 발명자들은 화학적 안정성이 입증된, 레스베라트롤과 옥시레스베라트롤의 아세틸 유도체인 트리아세틸 레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤에 주목하였으며, 상기 유도체들이 자외선으로 유도되는 MMP-1의 발현에 어떠한 영향을 미치며, 피부노화 예방효과를 나타내는지 알아보고자 하였다. Accordingly, the present inventors paid attention to acetyl derivatives of resveratrol and oxyreservatrol, triacetyl resveratrol and tetraacetyloxym resveratrol, which have proven their chemical stability. They have an effect on the expression of MMP-1 induced by ultraviolet rays, Aging of the human body.
따라서 본 발명에서는 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 화학적 변형을 통해 얻은 이들의 아세틸 유도체를 이용하여 자외선에 의한 세포 독성에 대해 방어 효과뿐만 아니라, 자외선으로 유도되는 MMP-1의 발현에 미치는 영향 또한 규명하였다.Therefore, in the present invention, the effects of resveratrol and oxyreservatrol and their acetyl derivatives obtained through chemical modification on the cytotoxicity by ultraviolet light as well as the effect of ultraviolet-induced MMP-1 were also determined.
이에, 본 발명은 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부노화 예방용 약학적 조성물을 제공한다. Accordingly, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing skin aging comprising an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the aforementioned acetylated derivatives as an active ingredient .
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 피부 외용제를 제공한다. The present invention also provides an external preparation for skin comprising the above pharmaceutical composition.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 피부노화를 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. As used herein, the term " prevention " means any action that inhibits or delay skin aging by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
본 발명에 있어서, 상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 트리아세틸 레스베라트롤(triacetyl resveratrol)일 수 있다. In the present invention, the acetylated derivative of resveratrol may be triacetyl resveratrol represented by the following formula (1).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 트리아세틸 레스베라트롤은 바람직하게는 트랜스-트리아세틸레스베라트롤(trans-Triacetylresveratrol); 아세틸-레스베라트롤(Acetyl-resveratrol); 아세틸-트랜스-레스베라트롤(Acetyl-trans-resveratrol); 트랜스-레스베라트롤 트리아세테이트(trans-resveratrol triacetate); 5-[(1E)-2-[4-(아세틸옥시)페닐]에테닐]-1,3-벤젠디올-1,3-디아세테이트(5-[(1E)-2-[4-(Acetyloxy)phenyl]ethenyl]-1,3-benzenediol-1,3-diacetate); 4-[(E)-2-(3,5-디아세토페닐)비닐]페닐 아세테이트(4-[(E)-2-(3,5-Diacetoxphenyl)vinyl]phenyl acetate); 레스베라트롤 3,5,4'-트리아세테이트(Resveratrol 3,5,4'-triacetate); 3,5,4'-트리-O-아세틸레스베라트롤(3,5,4'-Tri-O-acetylresveratrol); 3,5,4'-트리아세톡시-트랜스-스틸벤(3,5,4'-triacetoxy-trans-stilbene); 및 트랜스-3,5,4'-트리아세톡시스틸벤(trans-3,5,4'-Triacetoxystilbene) 등으로 달리 표기될 수 있다. The triacetyl resveratrol is preferably trans-Triacetylresveratrol; Acetyl-resveratrol; Acetyl-trans-resveratrol; Trans-resveratrol triacetate; [(1E) -2- [4- (Acetyloxy) phenyl] ethane] -1,3-benzenediol-1,3-diacetate ) phenyl] ethenyl] -1,3-benzenediol-1,3-diacetate; 4 - [(E) -2- (3,5-Diacetoxphenyl) vinyl] phenyl acetate;
상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시되는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol)일 수 있으며, 상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체는 옥시레스베라트롤(oxyresveratrol)일 수 있다. The acetylated derivative of the hydroxy derivative of resveratrol is preferably tetraacetyl oxyresveratrol represented by the following formula (2), and the hydroxy derivative of resveratrol may be oxyresveratrol.
[화학식 2](2)
상기 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 아세틸-옥시레스베라트롤(acetyl-oxyresveratrol); 트랜스-테트라아세틸옥시레스베라트롤(trans-Tetraacetyloxyresveratrol); 아세틸-트랜스-옥시레스베라트롤(acetyl-trans-oxyresveratrol); 트랜스-옥시레스베라트롤 테트라아세테이트(trans-oxyresveratrol tetraacetate); 4-[(E)-2-(3,5-디아세톡시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디아세테이트(4-[(E)-2-(3,5-diacetoxyphenyl)ethenyl]benzene-1,3-diacetate); 2,3',4,5'-테트라아세톡시-트랜스-스틸벤(2,3',4,5'-Tetraacetoxy-trans-stilbene); 2,3',4,5'-테트라아세톡시스틸벤(2,3',4,5'-Tetraacetoxystilbene); 및 테트라 아세톡시스틸벤(tetraacetoxystilbene) 등으로 달리 표기될 수 있다.The tetraacetyloxyreservatase may be selected from the group consisting of acetyl-oxyresveratrol; Trans-Tetraacetyloxyresveratrol; Acetyl-trans-oxyresveratrol; Trans-oxyresveratrol tetraacetate; (4 - [(E) -2- (3,5-diacetoxyphenyl) ethenyl] benzene -1,3-diacetate); 2,3 ', 4,5'-tetraacetoxy-trans-stilbene (2,3', 4,5'-Tetraacetoxy-trans-stilbene); 2,3 ', 4,5'-tetraacetoxystilbene (2,3', 4,5'-Tetraacetoxystilbene); And tetraacetoxystilbene. ≪ / RTI >
상기 아세틸화 유도체 즉, 트리아세틸 레스베라트롤 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것을 특징으로 한다. The acetylated derivatives, i.e., triacetyl resveratrol and tetraacetylox resveratrol, are characterized by increased chemical stability compared to the reactants prior to acetylation.
본 발명의 일실시예에서는, 상기 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들의 아세틸 유도체의 세포독성을 검증한 결과 인간 피부 각질 형성세포 및 인간 섬유아세포에서 모두 20 μM 농도에서 세포독성이 나타나지 않는 것을 확인하였다(실시예 1 참고).In one embodiment of the present invention, the cytotoxicity of resveratrol and oxyreservatrol and acetyl derivatives thereof was examined. As a result, it was confirmed that no cytotoxicity was observed at a concentration of 20 μM in human dermal keratinocytes and human fibroblasts Example 1).
본 발명의 다른 실시예에서는, 상기 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들의 아세틸 유도체들이 자외선 B에 의한 세포독성을 억제할 수 있는지 검증한 결과 레스베라트롤, 옥시레스베라트롤, 및 테트라아세틸 옥시레스베라트롤이 자외선 B로 유도된 세포독성을 유의하게 억제하는 것을 알 수 있었다(실시예 2 참고).In another embodiment of the present invention, resveratrol, oxys resveratrol, and acetyl derivatives thereof were tested for inhibition of cytotoxicity by ultraviolet B, and resveratrol, ox resveratrol, and tetra acetylox resveratrol were added to ultraviolet B- It was found that the toxicity was significantly inhibited (see Example 2).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 상기 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들의 아세틸 유도체들이 자외선 B에 의해 유도되는 MMP-1의 발현 및 활성을 저해할 수 있는지 검증한 결과, 레스베라트롤을 제외한 화합물들 모두 처리농도에 의존적으로 MMP-1의 발현 증가를 억제하였으며, 상기 4가지 화합물 모두 MMP-1의 활성을 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다(실시예 3 및 4 참고).In another embodiment of the present invention, it was confirmed that the resveratrol and oxys resveratrol and their acetyl derivatives could inhibit the expression and activity of MMP-1 induced by UVB. As a result, all of the compounds except resveratrol Dependent inhibition of the expression of MMP-1 and that the above four compounds significantly inhibited the activity of MMP-1 (see Examples 3 and 4).
따라서 본 발명에 따른 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤의 아세틸 유도체인 트리아세틸 레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 자외선에 의한 MMP-1의 발현 또는 활성을 효과적으로 저해함으로써 피부노화를 예방하는데 유용하게 이용될 수 있다.Therefore, triacetyl resveratrol and tetra acetylox resveratrol, which are acetyl derivatives of resveratrol and oxyreservatrol according to the present invention, can be effectively used to prevent skin aging by effectively inhibiting the expression or activity of MMP-1 by ultraviolet light.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제, 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있다. The pharmaceutical composition according to the present invention comprises an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the aforementioned acetylated derivatives as an active ingredient, Acceptable carrier. Such pharmaceutically acceptable carriers are those conventionally used in the field of application and include, but are not limited to, saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, cyclodextrin, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, And may further contain other conventional additives such as antioxidants and buffers as needed. In addition, it may be formulated into injectable formulations, pills, capsules, granules, or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like by additionally adding diluents, dispersants, surfactants, binders, lubricants and the like. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations can be suitably formulated according to the respective ingredients using the methods disclosed in Remington's reference. The pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited to a formulation, but may be formulated into an injection, an inhalant, an external preparation for skin, or an oral ingestion agent.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 피부, 비강, 기도에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (for example, intravenous, subcutaneous, skin, nasal, or airway) according to the desired method, The type of administration, the route of administration, and the time, but may be suitably selected by those skilled in the art.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.The composition according to the invention is administered in a pharmaceutically effective amount. In the present invention, " pharmaceutically effective amount " means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dosage level is determined depending on the type of disease, severity, , Sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts. The composition according to the present invention can be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and can be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and can be administered singly or in multiple doses. It is important to take into account all of the above factors and to administer the amount in which the maximum effect can be obtained in a minimal amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.Specifically, the effective amount of the composition according to the present invention may vary depending on the age, sex, and body weight of the patient. In general, 0.001 to 150 mg, preferably 0.01 to 100 mg, It may be administered one to three times a day. However, the dosage may be varied depending on the route of administration, the severity of obesity, sex, weight, age, etc. Therefore, the dosage is not limited to the scope of the present invention by any means.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 화장품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부노화 억제용 화장료 조성물 및 이를 포함하는 화장품을 제공한다. In another aspect of the present invention, the present invention provides a method for treating skin aging comprising administering an effective amount of an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a cosmetically acceptable salt of any of the above- And cosmetics containing the same.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 화장품학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다. The cosmetic composition of the present invention may contain not only an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a cosmetically acceptable salt of any of the above-mentioned acetylated derivatives, And may contain conventional auxiliaries such as, for example, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments, and perfumes, and carriers.
또한, 본 발명의 조성물은 레스베라트롤의 아세틸화 유도체, 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체, 또는 상기 아세틸화 유도체들 중 어느 하나의 화장품학적으로 허용 가능한 염과 반응하여 피부보호 효과를 손상시키지 않는 한도에서 종래부터 사용되어오던 유기 자외선 차단제를 혼합하여 사용할 수도 있다. 상기 유기 자외선 차단제로는 글리세릴파바, 드로메트리졸트리실록산, 드로메트리졸, 디갈로일트리올리에이트, 디소듐페닐디벤즈이미다졸테트라설포네이트, 디에틸헥실부타미도트리아존, 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트, 디이에이-메톡시신나메이트, 로우손과 디하이드록시아세톤의 혼합물, 메틸렌비스-벤조트리아졸릴테트라메칠부틸페놀, 4-메틸벤질리덴캠퍼, 멘틸안트라닐레이트, 벤조페논-3(옥시벤존),벤조페논-4, 벤조페논-8(디옥시페벤존), 부틸메톡시디벤조일메탄, 비스에틸헥실옥시페놀메톡시페닐트리아진, 시녹세이트, 에틸디하이드록시프로필파바, 옥토크릴렌, 에틸헥실디메틸파바, 에틸헥실메톡시신나메이트, 에틸헥실살리실레이트, 에틸헥실트리아존, 이소아밀-p-메톡시신나메이트, 폴리실리콘-15(디메치코디에틸벤잘말로네이트), 테레프탈릴리덴디캠퍼설포닉애씨드 및 그 염류, 티이에이-살리실레이트 및 아미노벤조산(파바)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. In addition, the composition of the present invention can also be used as an anti-inflammatory agent to the extent that it does not impair the skin protection effect by reacting with an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a cosmetically acceptable salt of any of the acetylated derivatives The organic UV blocking agent which has been used conventionally may be mixed and used. Examples of the organic UV blocking agent include glyceryl paraben, drometrizol trisiloxane, drometrizol, dipaloyyl triolate, disodium phenyldibenzimidazole tetrasulfonate, diethylhexylbutamidotriazone, diethylamino Hydroxybenzoylhexyl benzoate, di-methoxycinnamate, a mixture of Rawson and dihydroxyacetone, methylene bis-benzotriazolyltetramethylbutylphenol, 4-methylbenzylidene camphor, menthyl anthranylate, benzophenone (Benzophenone-4), benzophenone-8 (dioxyphenylbenzone), butylmethoxydibenzoylmethane, bisethylhexyloxyphenol methoxyphenyltriazine, synoxate, ethyl dihydroxypropylparaben, Ethylhexyldimethylpivalate, ethylhexylmethoxycinnamate, ethylhexylsalicylate, ethylhexyltriazone, isoamyl-p-methoxy cinnamate, polysilicon-15 (dimethicodimethylbenzalmate, At least one selected from the group consisting of terephthalylidene dicam peresophilic acid and its salts, thiai-salicylate and aminobenzoic acid (parabe) can be used.
본 발명의 화장료 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종 크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있다. 본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이크업 베이스, 파운데이션, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다. Examples of products to which the cosmetic composition of the present invention can be added include cosmetics such as astringent lotion, softening longevity lotion, nutrition lotion, various creams, essences, packs, foundation and the like, cleansing, cleanser, soap, . Specific formulations of the cosmetic composition of the present invention include skin lotions, skin softeners, skin toners, astringents, lotions, milk lotions, moisturizing lotions, nutrition lotions, massage creams, nutritional creams, It includes formulations such as soap, shampoo, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, body lotion, body cleanser, latex, lipstick, makeup base, foundation, press powder, loose powder, eye shadow and the like.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 유효성분 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.00001-30중량%이며, 바람직하게는 0.5-20%이며, 보다 바람직하게는 1.0-10중량%이다. 상기 유효성분의 함량이 0.00001중량% 미만이면 자외선 흡수 효과가 크게 감소되고, 30중량%를 초과하는 경우에는 피부 자극을 초래할 수 있으며, 제형상의 문제점이 발생할 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the active ingredient content of the present invention is 0.00001-30 wt%, preferably 0.5-20 wt%, more preferably 1.0-10 wt%, based on the total weight of the composition. If the content of the active ingredient is less than 0.00001% by weight, the effect of absorbing ultraviolet light is greatly reduced. If the content of the active ingredient is more than 30% by weight, skin irritation may be caused.
본 발명에 있어서, 상기 염은 약학적 또는 화장품학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.In the present invention, the salt is useful as an acid addition salt formed by a pharmaceutically or cosmetically acceptable free acid. Acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, and aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxyalkanoates, Dioleate, aromatic acid, aliphatic and aromatic sulfonic acids. Such pharmaceutically innocuous salts include, but are not limited to, sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, Butyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, succinate, maleic anhydride, maleic anhydride, , Sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, chlorobenzene sulfide Propyl sulphonate, naphthalene-1-yne, xylenesulfonate, phenylsulfate, phenylbutyrate, citrate, lactate,? -Hydroxybutyrate, glycolate, maleate, Sulfonate, naphthalene-2-sulfonate or mandelate.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.The acid addition salt according to the present invention may be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the compound represented by
또한, 염기를 사용하여 약학적 또는 화장품학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. The base may also be used to make a pharmaceutically or cosmetically acceptable metal salt. The alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess amount of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is preferable for the metal salt to produce sodium, potassium or calcium salt. The corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable salt (such as silver nitrate).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in order to facilitate understanding of the present invention. However, the following examples are provided only for the purpose of easier understanding of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.
[실시예][Example]
실시예 1. 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체의 세포독성 검사Example 1. Cytotoxicity test of resveratrol and oxyreservatrol and their acetyl derivatives
상기 화합물들의 세포독성을 검사하기 위해 인간 피부 각질 형성 세포(HaCaT 세포)와 인간 섬유아세포를 이용하여 MTT 어세이를 수행하였다.MTT assays were performed using human skin keratinocytes (HaCaT cells) and human fibroblasts to examine the cytotoxicity of the compounds.
먼저, 인간 피부 각질 형성 세포(HaCaT 세포)는 3×103 cell/well, 인간 섬유 아세포는 5×103 cell/well가 되도록 96-웰 플레이트에 시딩(seeding)하고 각각 10% 우태아 혈청(fetal bovine serum; FBS)과 페니실린-스트렙토마이신(GIBCO Invitrogen, Auckland, NZ)을 함유하고 있는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 및 M199(Medium 199)와 DMEM이 1:5로 혼합된 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 6시간 동안 배양하였다. 한편, MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분말 200 ㎎을 PBS 40 ㎖에 녹인 후 여과하여 5 ㎎/㎖의 MTT 용액을 준비하였다. First, seeds were seeded on 96-well plates so that human dermal keratinocytes (HaCaT cells) were 3 × 10 3 cells / well and human fibroblasts were 5 × 10 3 cells / well. (DMEM) supplemented with DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) and M199 (Medium 199) containing fetal bovine serum (FBS) and penicillin-streptomycin (GIBCO Invitrogen, Auckland, NZ) Lt; 0 > C, 5% CO 2 for 6 hours. Meanwhile, 200 mg of MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) powder was dissolved in 40 ml of PBS and filtered to prepare a 5 mg / ml MTT solution.
시딩 6시간 후, 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들의 아세틸 유도체가 포함된 배지를 세포에 처리하였고, 24시간 후 5 ㎎/㎖의 MTT 용액을 각 웰에 20 ㎕씩 첨가하였다. 이후 동일한 조건으로 3시간 동안 배양한 후 배지와 MTT 용액을 제거하고 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 200 ㎕씩 넣어 실온에서 30분간 혼합시켰다. 반응혼합물은 마이크로 플레이트 리터(microplate reader, Sunrise-Basic Tecan, Austria)를 이용하여 570 nm에서 측정 되었고, 하기에 표기된 수학식 1에 따라 세포생존율을 계산하였다.After 6 hours of seeding, cells were treated with resveratrol and a medium containing acetyl derivatives of oxys resveratrol and their acetyl derivatives, and after 24 hours, 5 mg / ml of MTT solution was added to each well in an amount of 20 占 퐇. After incubation under the same conditions for 3 hours, the medium and MTT solution were removed, and 200 μl of DMSO (dimethyl sulfoxide) was added thereto. The mixture was then mixed at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was measured at 570 nm using a microplate reader (Sunrise-Basic Tecan, Austria) and the cell viability was calculated according to the following equation (1).
[수학식 1][Equation 1]
그 결과, 도 1 내지 2에서 볼 수 있듯이, 이들 화합물 모두 20 μM 이하의 농도에서 세포독성이 나타나지 않음을 확인하였다.As a result, as shown in FIGS. 1 and 2, it was confirmed that these compounds did not show cytotoxicity at a concentration of 20 μM or less.
실시예 2. 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체의 자외선 B에 의해 유도된 세포독성의 억제 효과Example 2. Inhibitory effect of resveratrol and oxyreservatrol and cytotoxicity induced by ultraviolet B on these acetyl derivatives
상기 화합물들의 자외선 B에 의해 유도된 세포독성 억제 효과를 알아보기 위해, 인간 피부 각질 형성 세포(HaCaT)를 3×103 cell/well가 되도록 96-웰 플레이트에 시딩(seeding)하였다. 다음으로 10% FBS와 페니실린-스트렙토마이신을 함유하고 있는 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 48시간 동안 배양시킨 후, 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체 5, 10, 및 20 μM을 포함하는 100 ㎕의 PBS 존재 하에 자외선 B 30 mJ/cm2을 처리하였다. PBS 제거 후, 다시 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체 5, 10, 20 μM을 포함하는 기존 배지를 넣어 준 다음 24시간 후 실시예 1과 동일한 방법으로 세포생존율을 측정하였다.In order to examine the cytotoxicity-inhibiting effect induced by ultraviolet B of the above compounds, human skin keratinocytes (HaCaT) were seeded in a 96-well plate at 3 × 10 3 cells / well. Next, the cells were cultured in a DMEM medium containing 10% FBS and penicillin-streptomycin for 48 hours at 37 ° C and 5% CO 2. Then , resveratrol and oxyreservatrol and the
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 기존 연구된 바와 동일하게 레스베라트롤과 옥시레스베라트롤은 자외선 B에 의해 감소된 세포생존율을 유의적으로 증가시켰다. 비록, 트리아세틸 레스베라트롤은 이와 같은 효과를 나타내지 않았지만, 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 자외선 B로 유도된 세포독성을 유의적으로 억제한다는 것을 확인하였다. As a result, as shown in Fig. 3, resveratrol and oxis resveratrol significantly increased the cell viability reduced by ultraviolet B, as previously studied. Although triacetyl resveratrol did not show such an effect, it was confirmed that tetra acetylox resveratrol significantly inhibited ultraviolet B induced cytotoxicity.
실시예 3. 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체의 자외선 B에 의해 유도된 MMP-1 발현의 억제 효과Example 3: Inhibitory effect of resveratrol and oxys resveratrol on the expression of MMP-1 induced by ultraviolet B of these acetyl derivatives
레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체가 자외선 B에 의해 유도된 MMP-1의 발현을 억제시킬 수 있는지 확인하기 위해, 웨스턴 블롯팅(western blotting)을 이용하여 상기 MMP-1 단백질의 발현량을 분석하였다. 인간 피부 섬유아세포를 1×105 cell/㎖가 되도록 시딩한 다음, M199와 DMEM을 1:5로 혼합한 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 배양하였다. 24시간 후 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지로 교체하고, 24시간 뒤 각각의 화합물들을 농도별로 처리하였다. 처리 1시간 후, PBS 존재 하에서 자외선 B 20 mJ/cm2를 처리하였고, 다시 각각의 화합물들을 농도별로 함유하고 있는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배지를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 다음으로, 세포용해액(cell lysis buffer)을 이용하여 바닥에 부착된 세포 단백질을 회수한 다음, 14,000 rpm에서 10분 동안 원심분리 하였다. 각각의 상층액을 취한 후, 상층액 내의 단백질 농도를 BSA(bovine serum albumin)를 표준물질로 사용하여 단백질 어세이 키트(protein assay kit, BIO-RAD, USA)로 정량하였다. 이후 각각의 단백질 추출물로부터 15 ㎍에 해당하는 단백질을 8% SDS-PAGE에 넣어 전기영동 하고, 크기별로 분리된 단백질은 membrane으로 이동시킨 후 MMP-1 단일클론 항체(Neo Markers, Fremont, CA)를 이용하여 반응시킨 다음, ECL 키트(Amersham, Denver, USA)를 이용하여 감지하였다. In order to confirm that resveratrol and oxys resveratrol and these acetyl derivatives can inhibit the expression of MMP-1 induced by ultraviolet B, the expression level of the MMP-1 protein was analyzed using Western blotting . Human skin fibroblasts were seeded at a density of 1 × 10 5 cells / ml, and then cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 using a mixture of M199 and DMEM at a ratio of 1: 5. After 24 hours, the cells were replaced with DMEM medium not containing FBS, and after 24 hours, each compound was treated by concentration. One hour after the treatment, the cells were treated with 20 mJ / cm 2 of ultraviolet B in the presence of PBS, and further treated with DMEM medium containing no FBS containing the respective compounds in concentrations, and cultured for 24 hours. Next, the cell protein attached to the bottom was recovered using cell lysis buffer, and then centrifuged at 14,000 rpm for 10 minutes. After each supernatant was taken, the protein concentration in the supernatant was quantitated with a protein assay kit (BIO-RAD, USA) using bovine serum albumin (BSA) as a standard. Then, 15 μg of protein from each protein extract was electrophoresed on 8% SDS-PAGE, and the separated proteins were transferred to the membrane, and then MMP-1 monoclonal antibody (Neo Markers, Fremont, CA) And then detected using an ECL kit (Amersham, Denver, USA).
그 결과, 각각 도 4a 및 4b에서 볼 수 있듯이, 레스베라트롤은 자외선 B 20 mJ/cm2에 의해 유도되는 MMP-1의 발현을 감소시키지 않는 반면, 20 μM의 트리아세틸 레스베라트롤은 MMP-1의 발현을 효과적으로 억제한다는 것을 확인하였다. 또한, 각각 도 5a 및 도 5b에 나타낸 바와 같이, 옥시레스베라트롤과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤은 모두 자외선 B 20 mJ/cm2에 의해서 유도되는 MMP-1의 발현을 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인하였다.As a result, resveratrol did not decrease the expression of MMP-1 induced by 20 mJ / cm 2 of UVB, as shown in FIGS. 4A and 4B, respectively, while 20 μM of triacetyl resveratrol inhibited the expression of MMP-1 Respectively. In addition, as shown in Figs. 5A and 5B, it was confirmed that both oxir reseratrol and tetraacetylox resveratrol inhibited the expression of MMP-1 induced by
실시예 4. 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체의 MMP-1 저해활성 측정Example 4. Measurement of MMP-1 inhibitory activity of resveratrol and oxyreservatrol and their acetyl derivatives
상기 실시예 3의 결과를 바탕으로, 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체가 MMP-1의 활성을 저해할 수 있는지 검증하기 위해 MMP-1 활성을 분석하였다. Based on the results of Example 3 above, MMP-1 activity was assayed to confirm that resveratrol and oxys resveratrol and these acetyl derivatives could inhibit the activity of MMP-1.
이를 위해, 96-웰 플레이트를 이용하여 어세이 완충액을 대조군(90 ㎕), MMP-1 enzyme(70 ㎕), NNGH(60 ㎕) 및 각각의 화합물 즉, 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체(60 ㎕)가 있는 각각의 웰에 넣었으며, 상기의 과정은 3회 이상 반복 수행하였다. 이후 대조군을 제외한 각각의 웰에 MMP-1을 20 ㎕씩 넣어주었고, 양성대조군으로는 NNGH(최종 농도 1.3 uM)를 이용하였고, 시험물질인 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤과 이들 아세틸 유도체와 동일하게 각각의 웰에 10 ㎕씩 넣어주었다. 이후 37℃에서 5분 반응시킨 다음 모든 웰에 기질(최종 농도 5uM)을 처리하여 1시간 후 Ex/Em:540/590 nm 형광 값을 측정하였다.To this end, assay buffer was added to a control (90 μl), MMP-1 enzyme (70 μl), NNGH (60 μl) and each compound, ie, resveratrol and oxyreservatrol, Mu] l), and the above procedure was repeated three or more times. Then, 20 μl of MMP-1 was added to each well except for the control group. As a positive control, NNGH (final concentration: 1.3 uM) was used. Resveratrol and ox reseratrol, which are test substances, Was added to each well. After incubation at 37 ° C for 5 minutes, all wells were treated with substrate (
그 결과, 레스베라트롤(Res) 및 옥시레스베라트롤(Oxyres)이 농도 의존적으로 MMP-1의 활성을 저해하는 것을 확인하였다. 마찬가지로 레스베라트롤 및 옥시레스베라트롤의 아세틸 유도체인 트리아세틸 레스베라트롤(3AcRes)과 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(4AcOxyRes)도 MMP-1의 활성에 유의적으로 저해효능이 있는 것을 알 수 있었다. As a result, it was confirmed that resveratrol (Res) and oxyreservatrol (Oxyres) inhibited the activity of MMP-1 in a concentration-dependent manner. Likewise, the acetyl derivatives of resveratrol and oxyreservatrol, triacetyl resveratrol (3AcRes) and tetraacetylox resveratrol (4AcOxyRes), also showed significant inhibitory effects on the activity of MMP-1.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the present invention without departing from the spirit or scope of the invention. There will be. It is therefore to be understood that the above-described embodiments are illustrative in all aspects and not restrictive.
Claims (12)
A pharmaceutical composition for preventing skin aging, which comprises as an active ingredient an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the aforementioned acetylated derivatives.
상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 트리아세틸 레스베라트롤(triacetyl resveratrol)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
[화학식 1]
The method according to claim 1,
Wherein the acetylated derivative of resveratrol is triacetyl resveratrol represented by the following formula (1).
[Chemical Formula 1]
상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
[화학식 2]
The method according to claim 1,
Wherein the acetylated derivative of the hydroxy derivative of resveratrol is tetraacetyl oxyresveratrol represented by the following formula (2).
(2)
상기 아세틸화 유도체는 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the acetylated derivative is more chemically stable than the reactant prior to acetylation.
상기 조성물은 MMP-1(matrix metalloproteinase-1)의 발현 또는 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said composition inhibits expression or activity of MMP-1 (matrix metalloproteinase-1).
An external preparation for skin comprising the pharmaceutical composition for preventing skin aging according to any one of claims 1 to 5.
A cosmetic composition for inhibiting skin aging comprising an acetylated derivative of resveratrol, an acetylated derivative of a hydroxy derivative of resveratrol, or a cosmetically acceptable salt of any of the acetylated derivatives as an active ingredient.
상기 레스베라트롤의 아세틸화 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 트리아세틸 레스베라트롤(triacetyl resveratrol)인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
[화학식 1]
8. The method of claim 7,
Wherein the acetylated derivative of resveratrol is triacetyl resveratrol represented by the following formula (1).
[Chemical Formula 1]
상기 레스베라트롤의 히드록시 유도체의 아세틸화 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 테트라아세틸 옥시레스베라트롤(tetraacetyl oxyresveratrol)인 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
[화학식 2]
8. The method of claim 7,
Wherein the acetylated derivative of the hydroxy derivative of resveratrol is tetraacetyl oxyresveratrol represented by the following formula (2).
(2)
상기 아세틸화 유도체는 아세틸화 이전의 반응물에 비해 화학적 안정성이 증가된 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
8. The method of claim 7,
Wherein the acetylated derivative is more chemically stable than the reactant prior to acetylation.
상기 조성물은 MMP-1(matrix metalloproteinase-1)의 발현 또는 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
8. The method of claim 7,
Wherein the composition inhibits the expression or activity of MMP-1 (matrix metalloproteinase-1).
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