KR20170037713A

KR20170037713A - 유전자를 이용한 폐암 예후예측용 조성물

Info

Publication number: KR20170037713A
Application number: KR1020150136271A
Authority: KR
Inventors: 오충훈; 강근수; 반주연; 방만석; 이정주
Original assignee: 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
Priority date: 2015-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2017-04-05
Also published as: KR101845590B1

Abstract

본 발명은 폐암조직에서 특이적으로 발현수준이 증가하거나 또는 감소하는 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질을 검출하는 수단을 포함하는 폐암 예후예측용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 폐암 예후예측용 키트 및 상기 조성물 또는 키트를 이용하여 폐암의 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 폐암 예후예측용 조성물은 폐암이 일정수준 진전된 환자의 암발생 영역의 조직에서 특이적으로 발현수준이 변화되는 유전자의 수준을 검출함으로써, 폐암의 치료후 예후를 예측하는데 사용될 수 있으므로, 보다 효과적으로 폐암을 치료하는데 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

유전자를 이용한 폐암 예후예측용 조성물{Novel composition for prognosing lung cancer using gene}

본 발명은 유전자를 이용한 폐암 예후예측용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 폐암조직에서 특이적으로 발현수준이 증가하거나 또는 감소하는 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질을 검출하는 수단을 포함하는 폐암 예후예측용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 폐암 예후예측용 키트 및 상기 조성물 또는 키트를 이용하여 폐암의 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.

폐에서 기원하는 악성 종양인 폐암은 그 조직형태에 따라 크게 소세포성 폐암(small cell lung cancer)과 비 소세포성 폐암(non-small cell lung cancer)으로 구분된다. 상기 소세포폐암은 발병 조직의 위치에 의해 폐암의 일부로 구분되기는 하나, 다른 폐암과는 임상 경과, 치료법 및 예후 면에서 확연히 구분되는 특징이 있어 상기와 같이 구분하고 있다. 또한, 비 소세포성 폐암은 조직형에 따라 선암, 편평상피세포암 및 대세포암으로 구분된다.

구체적으로, 소세포폐암은 대체적으로 종괴가 크며 회백색을 띠고 기관지벽을 따라 증식하는 것으로 알려져 있는데, 대부분 진단 당시 수술적 절제가 어려울 정도로 진행되어 있는 경우가 많고, 악성도가 강하여 급속히 성장하며, 림프관이나 혈액 순환을 통하여 전신으로 용이하게 전이되는 반면, 화학요법이나 방사선요법에 의하여 현저한 치료효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 상기 소세포폐암이 전이되는 주요 장기로는 뇌, 간, 뼈, 폐, 부신, 신장 등이 보고되었는데, 주로 기도(기관지나 세기관지)에서 처음 발병하는 것으로 알져져 있다.

반면, 비 소세포성 폐암은 상술한 바와 같이 선암(adenocarcinoma), 편평상피세포암(squamous cell acrcinoma) 및 대세포암(large-cell carcinoma)으로 구분된다. 먼저, 선암은 폐말초 부위에서 주로 발생하고, 여성 또는 비흡연자에게서도 잘 발생하며, 크기가 작아도 전이가 되어 있는 경우가 많고, 최근 그의 발생 빈도가 증가하는 추세에 있다. 다음으로, 편평상피세포암은 주로 폐 중심부에서 발견되고, 주로 기관지 내강으로 자라 기관지를 막는 증상을 나타내며, 남성에게 흔하고, 흡연과 밀접하게 관련된 것으로 알려져 있다. 끝으로, 대세포암은 폐표면 근처(폐 말초)에서 주로 발생하고, 절반 가량은 큰 기관지에서 발생하며, 전체 폐암의 4 내지 10% 정도를 차지하고, 세포 크기가 대체적으로 크며, 그 중 일부는 빠르게 증식 및 전이되는 경향이 있어 다른 비 소세포성 폐암에 비해 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다.

특히, 비 소세포성 폐암의 경우, 최근 10년간 생존율은 10% 정도에 불과한데, 이같은 낮은 생존율을 나타내는 주된 이유 중의 하나는 폐암의 진단성공율이 매우 낮다는 점이다. 이러한 폐암의 진단성공율을 향상시킬 수 있는 방법으로, 폐암 특이적인 유전자 이상을 검출하는 방법이 제안되었고, 이를 위하여 폐암 특이적인 유전자 변이에 대한 다양한 연구결과가 보고 되고 있으나, 폐암의 진행초기에는 이러한 유전자의 이상여부를 판단할 판정기준이 모호하다는 단점이 있었다. 즉, 특정 유전자의 변이수준과 폐암의 발병가능성 사이의 상관관계가 명확하지 않아, 다양한 폐암 관련 유전자가 어느정도 변이될 경우에 폐암의 발병이 의심되는지에 대한 명확한 기준이 모호하다는 것이며, 이러한 문제점은 폐암 뿐만 아니라 다른 모든 암의 진단에도 공통적으로 발생하고 있다.

이에, 암의 발병여부를 명확히 판단할 수 있는 유전자의 이상여부 판단기준을 결정하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 한국등록특허 제709633호에는 폐암에 대한 위험성 진단용 XPG 다형성 마커를 사용하여 폐암의 위험성을 진단하는 기술이 개시되어 있고, 한국등록특허 제884565호에는 폐암 특이적인 메틸화 마커 유전자(CDO1, CREM, FABP4, G0S2, HYAL1, LPXN, NFKBIA, RRAD, THBD, TNNC1 또는 TOM1)를 사용하여 폐암을 진단하는 기술이 개시되어 있다.

그러나, 폐암의 진단 및 치료에 대한 연구가 활발히 이루어지는 것과 달리, 폐암의 예후를 예측하는 방법에 대하여는 그 연구가 미비한 실정이다. 현재, 수술 후 환자의 체중감소, 식욕부진 등의 국소적 증상, 병리학적 종양의 단계, 복부와 서혜부의 진찰, 직장수지검사, 잠혈반응검사, 에스상결장경검사 등의 임상적인 검사를 통해 폐암 환자의 예후를 판단하고 있다. 그러나, 이러한 방법은 그 기준이 객관적이지 않고, 번거로운 절차를 거쳐야 하며, 그 결과가 정확하지 않는 등의 단점이 있다. 따라서, 폐암의 예후를 예측하는데 사용될 수 있는 유전자를 개발하려는 연구가 지속되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 보고되지 않고 있는 실정이다.

이러한 배경하에서, 본 발명자들은 폐암의 예후예측에 특이적으로 사용할 수 있는 유전자를 발굴하기 위하여, 예의 연구노력한 결과, 폐암조직에서 발현수준이 변화되는 10종의 유전자를 폐암의 예후를 예측하기 위한 유전자로서 사용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은 AGER, CAV1, MFAP4, A2M, SPP1, SFTPC, FOSB, HBB, GPX3 및 COL1A1로 구성된 군으로부터 선택되는 폐암 예후예측용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 하나 이상의 제제를 포함하는 폐암 예후예측용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 폐암 예후예측용 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 폐암 예후예측용 조성물을 폐암의 예후를 예측하고자 하는 개체의 정상 폐조직 시료 및 폐암조직 시료에 처리하여, 상기 각 시료로부터 폐암 예후예측용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 폐암의 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 폐암의 예후예측에 특이적으로 사용할 수 있는 유전자를 발굴하기 위하여, 폐암환자의 폐조직에 존재하는 정상영역의 조직시료와 암발생 영역의 조직시료를 각각 수득하고, NGS(Next Generation Sequencing) 분석법을 사용하여 정상영역의 조직에 비하여 암발생 영역의 조직에서 유의한 수준으로 발현수준이 2배 이상 변화(증가 또는 감소)되는 유전자를 검출한 결과, 2배 이상 발현이 증가된 유전자는 7,766개이고, 2배 이상 발현이 감소된 유전자는 6,670개임을 확인하였다. 상기 확인된 각 유전자 중에서 발현수준의 증가 또는 감소수준을 기준으로 각각 상위 100개의 유전자를 선발하고, 새로운 폐암환자의 조직시료에서 상기 200개 유전자의 발현수준을 측정하여, 유의한 수준으로 발현수준이 2배 이상 변화(증가 또는 감소)되는 10종의 유전자(AGER, CAV1, MFAP4, A2M, SPP1, SFTPC, FOSB, HBB, GPX3 및 COL1A1)를 최종 선발하였다.

본 발명자들은 상기 최종 선발된 10종의 유전자가 폐암의 예후예측에 사용될 수 있는지를 확인하고자, 폐암발병 후, 치료시술을 받았으나, 아직 치료되지 않은 것으로 판정된 100여명의 환자로부터 수득한 폐암조직에서 유래된 정상조직에 비하여 폐암조직에서 발현수준이 변화되는지를 확인하였다. 그 결과, 상기 10종의 유전자는 62 내지 88%의 검출율로 상기 환자의 정상조직에 비하여 폐암조직에서 발현수준이 변화됨을 확인하였다.

상기 유전자는 폐암의 치료시술을 받은 후에도 치료되지 않은 환자의 폐암 조직에서 특이적으로 발현수준이 변화되기 때문에, 상기 환자의 폐암조직 시료에서 측정된 상기 유전자의 발현수준이 정상조직에서 측정된 발현수준 보다도 2배 이상 변화된 것으로 확인되었다는 것으로부터 상기 환자의 증상이 더욱 악화될 것이라고 예측할 수 있었는데, 이러한 예측은 상기 각 환자의 병증의 진행상황으로부터 확인할 수 있었다.

즉, 환자의 폐암조직에서 측정된 상기 10종의 유전자 또는 상기 유전자로부터 발현된 단백질의 발현수준이, 환자의 정상조직에서 측정된 수준보다 유의하게 변화(증가 또는 감소)된 경우에는, 상기 환자의 폐암이 악화될 것으로 그의 예후를 예측할 수 있는 반면, 환자의 폐암조직에서 측정된 유전자 또는 단백질의 발현수준이 환자의 정상조직에서 측정된 수준보다 유의하게 변화되지 않는 경우에는, 상기 환자의 폐암이 치료되고 있는 것으로 그의 예후를 예측할 수 있다.

따라서, 상기 유전자는 폐암의 예후예측용 마커로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 뿐만 아니라, 상기 유전자는 환자에 따라 서로다른 수준으로 검출되기 때문에, 이들 유전자는 단독으로도 사용하여도 폐암의 예후예측용 마커로서 사용될 수 있고, 이들을 조합하여 사용할 경우에는 보다 효과적인 폐암의 예후예측용 마커로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 이와 같이, 폐암의 예후예측용 마커로서 10종의 유전자를 사용하는 기술은 지금까지 전혀 보고되지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 개발되었다.

상기 목적을 달성하기 위한 일 실시양태로서, 본 발명은 AGER(advanced glycosylation end product-specific receptor), CAV1(caveolin 1, caveolae protein, 22kDa), MFAP4(microfibrillar-associated protein 4), A2M(alpha-2-macroglobulin), SPP1(secreted phosphoprotein 1), SFTPC(Pulmonary surfactant-associated protein C), FOSB(FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B), HBB(β-globin, haemoglobin beta), GPX3(glutathione peroxidase 3) 및 COL1A1(collagen, type I, alpha 1)로 구성된 군으로부터 선택되는 폐암 예후예측용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 하나 이상의 제제를 포함하는 폐암 예후예측용 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어 "폐암 예후예측용 유전자"란, 폐암 환자로부터 유래된 폐의 암조직에서의 발현수준이 정상조직에서의 발현수준에 비하여 2배 이상 유의하게 변화(증가 또는 감소)되는 유전자를 의미한다.

예를 들어, 본 발명에서 발현수준의 측정대상이 되는 상기 유전자는 특별히 이에 제한되지 않으나, 서열번호 1의 염기서열로 구성되는 AGER, 서열번호 2의 염기서열로 구성되는 CAV1, 서열번호 3의 염기서열로 구성되는 MFAP4, 서열번호 4의 염기서열로 구성되는 A2M, 서열번호 5의 염기서열로 구성되는 SPP1, 서열번호 6의 염기서열로 구성되는 SFTPC, 서열번호 7의 염기서열로 구성되는 FOSB, 서열번호 8의 염기서열로 구성되는 HBB, 서열번호 9의 염기서열로 구성되는 GPX3 또는 서열번호 10의 염기서열로 구성되는 COL1A1가 될 수 있다.

상기 유전자의 구체적인 염기서열 및 단백질 정보는 NCBI에 공지되어 있는데, 예를 들어, AGER(advanced glycosylation end product-specific receptor) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_001206966.1 및 NP_001193883.1에 공지되어 있고; CAV1(caveolin 1, caveolae protein, 22kDa) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_001172897.1 및 NP_001166368.1에 공지되어 있으며; MFAP4(microfibrillar-associated protein 4) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_002404.2 및 NP_001185624.1에 공지되어 있고; A2M(alpha-2-macroglobulin) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_000014.4 및 NP_000005.2에 공지되어 있으며; SPP1(secreted phosphoprotein 1) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_001251830.1 및 NP_001238759.1에 공지되어 있고; SFTPC(Pulmonary surfactant-associated protein C) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_001172357.1 및 NP_001165828.1에 공지되어 있으며; FOSB(FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_001114171.1 및 NP_001107643.1에 공지되어 있고; HBB(β-globin, haemoglobin beta) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_000518.4 및 NP_000509.1에 공지되어 있으며; GPX3(glutathione peroxidase 3) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_002084.3 및 NP_002075.2에 공지되어 있고; COL1A1(collagen, type I, alpha 1) 유전자의 염기서열 및 단백질서열은 각각 NM_000088.3 및 NP_000079.2에 공지되어 있다.

본 발명의 용어 "유전자로부터 발현되는 단백질"이란, 상기 유전자로부터 발현되고, 폐암 조직에서 특이적으로 발현수준이 2배 이상 변화되며, 폐암의 예후예측에 사용될 수 있는 단백질을 의미한다.

본 발명의 목적상 상기 단백질은 상기 유전자의 핵산서열로부터 코딩된 펩티드서열을 포함할 수 있고, 이는 항체에 의하여 검출되어 폐암의 예후를 예측하는데 사용될 수 있는데, 상기 단백질은 특별히 이에 제한되지 않으나, 유전자 AGER(서열번호 1)로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 11); 유전자 CAV1(서열번호 2)으로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 12); 유전자 MFAP4(서열번호 3)로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 13); 유전자 A2M(서열번호 4)으로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 14); 유전자 SPP1(서열번호 5)으로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 15); 유전자 SFTPC(서열번호 6)로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 16); 유전자 FOSB(서열번호 7)로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 17); 유전자 HBB(서열번호 8)로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 18); 유전자 GPX3(서열번호 9)로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 19); 유전자 COL1A1(서열번호 10)으로부터 발현되는 폴리펩티드(서열번호 20) 등이 될 수 있다.

상기 유전자 또는 단백질은 폐암이 계속적으로 진행되어 병세가 악화되고 있는 암조직에서 특이적으로 발현수준이 변화되기 때문에, 폐암의 예후를 예측하는 마커로서 사용될 수 있다. 즉, 상기 유전자 또는 단백질의 발현수준이 정상조직의 발현수준과 유의하게 변화될 경우에는 폐암이 그의 예후가 나쁘다고 예측할 수 있고, 상기 유전자 또는 단백질의 발현수준이 정상조직의 발현수준과 유의하게 변화되지 않을 경우에는 그의 예후가 좋다고 예측할 수 있다.

본 발명의 용어 "예후예측"이란, "예후"와 동일한 의미로 사용되는데, 질환의 경과 및 결과를 미리 예측하는 행위를 의미한다. 보다 구체적으로, 예후예측이란 질환의 치료 후 경과는 환자의 생리적 또는 환경적 상태에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 환자의 상태를 종합적으로 고려하여 치료 후 병의 경과를 예측하는 모든 행위를 의미하는 것으로 해석될 수 있다.

본 발명의 목적상 상기 예후예측은 폐암의 치료 후, 질환의 경과 및 완치여부를 미리 예상하여 폐암 환자의 무병생존율 또는 생존율을 예측하는 행위로 해석될 수 있다. 예를 들어, "예후가 좋다"라고 예측하는 것은 폐암 치료 후 환자의 무병생존율 또는 생존율이 높은 수준을 나타내어, 폐암 환자가 치료될 가능성이 높다는 것을 의미하고, "예후가 나쁘다"라고 예측하는 것은 폐암 치료 후 환자의 무병생존율 또는 생존율이 낮은 수준을 나타내어, 폐암 환자로부터 암이 재발하거나 또는 폐암으로 인하여 사망할 가능성이 높다는 것을 의미한다.

본 발명의 용어 "무병생존율"이란, 폐암의 치료 후, 환자가 암의 재발없이 생존할 수 있는 가능성을 의미한다.

본 발명의 용어 "생존율"이란, 폐암의 치료 후, 환자가 암의 재발여부에 관계 없이 생존할 수 있는 가능성을 의미한다.

한편, 상기 유전자에 의하여 예후예측이 가능한 폐암은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 소세포성 폐암(small cell lung cancer); 또는 선암, 편평상피세포암, 대세포암 등의 비 소세포성 폐암(non-small cell lung cancer)이 될 수 있다.

본 발명의 용어 "유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제"란, 시료에 포함된 상기 유전자의 발현여부를 확인하기 위하여, 상기 유전자로부터 전사된 mRNA의 수준을 측정하는 방법에 사용되는 제제를 의미하는데, 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 RT-PCR, 정량적 실시간 PCR(quantified real time PCR), 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블럿팅(Northern blotting), DNA 칩 분석법 등의 방법에 사용되는 표적 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머 염기쌍, 프로브 등이 될 수 있다.

본 발명의 용어 "프라이머"란, 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미하는데, 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 프라이머를 포함하는 조성물을 이용하면 상기 유전자를 대상으로 PCR 증폭을 실시할 수 있어, 상기 유전자의 검출 여부를 통해 폐암의 예후를 예측할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다. 예를 들어, 본 발명자들은 서열번호 1 내지 10의 염기서열을 포함하는 유전자의 발현수준을 서열번호 21 내지 40의 폴리뉴클레오티드로 구성된 프라이머를 이용한 PCR 방법에 의해 측정하고, 상기 발현수준에 따라 폐암의 예후를 예측할 수 있었다.

상기 유전자의 mRNA를 검출하는 제제로서 상기 서열번호 21 내지 40의 폴리뉴클레오티드로 구성된 프라이머 염기쌍을 폐암 예후예측용 조성물의 구성요소로 사용할 경우, 각 유전자를 검출하기 위한 각각의 프라이머 염기쌍을 단독으로 포함할 수도 있고, 이들 각 프라이머 염기쌍을 복합적으로 포함할 수도 있는데, 각 프라이머 염기쌍을 단독으로 포함하는 조성물을 사용할 경우에는, 폐암의 예후예측에 소요되는 비용과 시간을 절감할 수 있고, 각 프라이머 염기쌍을 복합적으로 포함하는 조성물을 사용할 경우에는, 폐암의 예후예측 성공율을 향상시킬 수 있다.

예를 들어, 폐암의 예후예측용 유전자의 하나인 AGER 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 21 및 22로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있고; CAV1 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 23 및 24로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있으며; MFAP4 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 25 및 26으로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있고; A2M 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 27 및 28로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있으며; SPP1 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 29 및 30으로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있고; SFTPC 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 31 및 32로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있으며; FOSB 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 33 및 34로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있고; HBB 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 35 및 36으로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있으며; GPX3 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 37 및 38로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있고; COL1A1 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머는 서열번호 39 및 40으로 구성된 프라이머 염기쌍이 될 수 있다.

본 발명의 용어 "프로브"란, mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미한다. 상기 프로브는 표지용 물질로 표지하여 특정 mRNA를 검출할 수 있도록 제작될 수 있는데, 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다.

본 발명의 목적상 상기 프로브는 상기 유전자의 mRNA와 상보적으로 혼성화되는지의 여부를 확인함으로써, 폐암의 예후를 예측할 수 있다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.

본 발명의 용어 "표지용 물질"이란, 상기 프로브의 존재여부를 가시적으로 확인하도록 보조하는 물질을 의미하는데, 대체로 효소, 형광물, 리간드, 발광물, 미소입자(microparticle), 레독스 분자 및 방사선 동위원소 등이 될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 이용 가능한 효소로는 β-글루쿠로니다제, β-D-글루코시다제, β-D-갈락토시다제, 우레아제, 퍼옥시다아제 또는 알칼라인 포스파타아제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코즈 옥시다제, 헥소키나제와 GDPase, RNase, 글루코즈 옥시다제와 루시페라제, 포스포프럭토키나제, 포스포에놀피루베이트 카복실라제, 아스파르테이트 아미노트랜스페라제, 포스페놀피루베이트 데카복실라제, β-라타마제 등이 될 수 있고, 이용 가능한 형광물로는 플루오레신, 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리테린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈데히드, 플루오레스카민 등이 될 수 있으며, 이용 가능한 리간드로는 바이오틴 유도체 등이 될 수 있고, 이용 가능한 발광물로는 아크리디늄 에스테르, 루시페린, 루시퍼라아제 등이 될 수 있으며, 이용 가능한 미소입자로는 콜로이드 금, 착색된 라텍스 등이 될 수 있고, 이용 가능한 레독스 분자로는 페로센, 루테늄 착화합물, 바이올로젠, 퀴논, Ti 이온, Cs 이온, 디이미드, 1,4-벤조퀴논, 하이드로퀴논 등이 될 수 있으며, 이용 가능한 방사선동위원소로는 ³H, ¹⁴C, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁵¹Cr, ⁵⁷Co, ⁵⁸Co, ⁵⁹Fe, ⁹⁰Y, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸⁶Re 등이 될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법, 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비-제한적인 예로는 메틸화, "캡화", 천연 뉴클레오타이드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형이 있다.

본 발명의 용어 "단백질 발현수준 측정"이란, 목적하는 개체에서 폐암의 예후를 예측하기 위하여 상기 개체로부터 수득한 생물학적 시료에서 상기 유전자에서 발현된 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정을 의미하는데, 통상적으로는 상기 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체 또는 앱타머를 이용하여 단백질의 양을 확인함으로써 수행될 수 있다. 이를 위하여 웨스턴 블럿(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩(protein chip) 분석법 등이 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 용어 "항체"란, 당해 분야에서 공지된 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 상기 항체는 본 발명의 상기 유전자로부터 발현되는 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 이러한 항체는, 각 유전자를 통상적인 방법에 따라 발현벡터에 클로닝하여 상기 마커 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 얻고, 얻어진 단백질로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기에는 상기 단백질에서 만들어질 수 있는 부분 펩티드도 포함되며, 본 발명의 부분 펩티드로는, 최소한 7개 아미노산, 바람직하게는 9개 아미노산, 더욱 바람직하게는 12개 이상의 아미노산을 포함한다. 본 발명의 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 본 발명의 항체에 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함된다. 나아가, 본 발명의 항체에는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다.

본 발명의 유전자로부터 발현된 단백질의 검출에 사용되는 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며 Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.

본 발명의 용어 "앱타머(aptamer)"란, 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질로 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지는 단일 가닥 핵산(DNA, RNA, 또는 변형 핵산)을 의미하는데, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있다. 상기 앱타머의 제조는 일반적인 앱타머의 제조 방법에 따라, 확인하고자 하는 표적 단백질에 대해 선택적이고 높은 결합력을 가지는 올리고뉴클레오티드의 서열을 결정하여 합성한 후, 올리고뉴클레오티드의 5' 말단이나 3' 말단을 링커의 작용기에 결합할 수 있도록, -SH, -COOH, -OH 또는 -NH2로 변형시킴으로써 이루어질 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 앱타머는 본 발명에서 제공하는 폐암 예후예측용 유전자로부터 발현되는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 앱타머가 될 수 있고, 일 예로서, 상기 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 DNA 앱타머가 될 수 있다.

본 발명은 다른 양태로서, 상기 폐암 예후예측용 조성물을 포함하는 폐암 예후예측용 키트를 제공한다.

본 발명의 키트는 폐암 특이적 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 검출여부를 확인함으로써 폐암의 예후를 예측할 수 있다. 본 발명의 폐암 예후예측용 키트에는 폐암 특이적 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 프라이머, 프로브 또는 단백질을 특이적으로 검출할 수 있는 항체뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.

구체적인 일 예로서, 본 발명의 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 마커로 사용된 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조구로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.

다른 예로서, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다.

또 다른 예로서, 본 발명의 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기에서 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(Alkaline Phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질액은 ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘)가 사용될 수 있다.

본 발명은 또 다른 양태로서, 상기 폐암 예후예측용 조성물을 폐암의 예후를 예측하고자 하는 개체의 정상 폐조직 시료 및 폐암조직 시료에 처리하여, 상기 각 시료로부터 폐암 예후예측용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 폐암의 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명의 용어 "개체"란, 폐암의 예후을 예측하고자 하는 대상을 의미하는데, 대체로 폐암발병 후, 폐암치료 시술을 받은 개체를 의미한다. 이때, 상기 개체는 사람을 비롯하여, 개, 말, 소, 쥐, 염소, 토끼, 닭, 오리, 거위 등의 폐암이 발병될 수 있는 동물이라면 제한없이 포함할 수 있다.

상기 방법을 통하여, 폐암의 예후를 예측하고자 하는 개체의 폐암조직 시료에서 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하고, 정상조직의 발현수준과 비교함으로써, 상기 환자의 예후가 좋은지 아니면 나쁜지를 예측하기 위한 정보를 제공할 수 있다. 즉, 폐암조직에서 측정된 상기 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 폐조직에서의 발현수준에 비하여, 2배 이상 증가하거나 또는 감소할 경우, 상기 개체의 예후가 나쁘다고 판정할 수 있고, 이에 반하여, 폐암조직에서 측정된 상기 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 폐조직에서의 발현수준에 비하여 큰 차이를 나타내지 않는 경우(예를 들어, 2배 미만으로 증가하거나 감소되는 경우), 상기 개체의 예후가 좋다고 판정할 수 있다.

일 예로서, 폐암조직 시료로부터 측정된 폐암 예후예측용 유전자인 SPP1 또는 COL1A1의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 폐조직 시료로부터 측정된 발현수준에 비하여 2배 이상 증가되는 경우, 폐암의 예후가 나쁘다고 판정할 수 있고, 다른 예로서, 폐암조직 시료로부터 측정된 폐암 예후예측용 유전자인 AGER, CAV1, MFAP4, SFTPC, A2M, FOSB, HBB 또는 GPX3의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 폐조직 시료로부터 측정된 발현수준에 비하여 2배 이상 감소되는 경우, 폐암의 예후가 나쁘다고 판정할 수 있다.

이때, 상기 유전자를 mRNA 수준에서 검출하기 위하여 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 방법(DNA chip technology) 등의 분석방법을 사용할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.

또한, 상기 단백질을 검출하기 위하여 웨스턴 블랏(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radial immunodiffusion), 오우크테로니 면역 확산법(Ouchterlony immunodiffusion), 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complement Fixation Assay), 면역형광법(immunofluorescence), 면역크로마토그래피법(immunochromatography), FACS 분석법(fluorescenceactivated cell sorter analysis), 단백질 칩 방법(protein chip technology) 등의 분석방법을 사용할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 폐암 예후예측용 조성물은 폐암이 일정수준 진전된 환자의 암발생 영역의 조직에서 특이적으로 발현수준이 변화되는 유전자의 수준을 검출함으로써, 폐암의 치료후 예후를 예측하는데 사용될 수 있으므로, 보다 효과적으로 폐암을 치료하는데 널리 활용될 수 있을 것이다.

도 1은 통계적으로 유의한 조건에서, 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 변화(증가 또는 감소)되는 유전자를 2차 선발한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 통계적으로 유의한(p value가 0.05이하인) 조건에서 2배 이상 변화되는 유전자의 히트맵 분석결과를 나타내는 그래프이다.
도 2b는 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 통계적으로 유의한(p value가 0.05이하인) 조건에서 2배 이상 변화되는 유전자의 스캐터 플롯 분석결과를 나타내는 그래프이다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 폐암 특이적인 유전자의 발굴

실시예 1-1: 후보 유전자의 발굴

NCBI Gene Expression Omnibus(GEO)에서 얻은 71명 폐암환자로부터 얻어진 폐조직 데이터를 분석하여, 정상영역의 폐조직과 암발병 영역의 폐조직으로부터 유래된 각각의 RNA-서열 데이터를 수득하고, 상기 수득한 RNA-서열 데이터를 FusionMap tool에 적용하여, 상기 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 변화(증가 또는 감소)되는 유전자를 1차 선발하였다. 상기 1차 선발된 총 20,990개의 유전자 중에서 통계적으로 유의한(p value가 0.05이하인) 조건에서 발현수준이 2배 이상 변화되는 유전자를 2차 선발하였다(도 1).

도 1은 통계적으로 유의한 조건에서, 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 변화(증가 또는 감소)되는 유전자를 2차 선발한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, 2배 이상 발현이 증가된 유전자는 7,766개 이고, 2배 이상 발현이 감소된 유전자는 6,670개임을 확인하였다.

또한, 상기 2차 선발된 유전자를 히트맵(heatmap) 분석 또는 스캐터 플롯(scatter plot) 분석에 적용하여, 상기 선발된 유전자를 시각적으로 표시하였다(도 2a 및 2b).

도 2a는 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 통계적으로 유의한(p value가 0.05이하인) 조건에서 2배 이상 변화되는 유전자의 히트맵 분석결과를 나타내는 그래프이고, 도 2b는 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 통계적으로 유의한(p value가 0.05이하인) 조건에서 2배 이상 변화되는 유전자의 스캐터 플롯 분석결과를 나타내는 그래프이다.

실시예 1-2: 후보 유전자의 선발

상기 실시예 1-1에서 확인된, 정상영역의 폐조직에 비하여 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 증가된 7,766개 유전자 및 암발병 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 감소된 6,670개 유전자 중에서, 발현수준의 증가 또는 감소수준을 기준으로 각각 상위 100개씩 총 200개의 유전자를 3차 선발하였다.

상기 3차 선발된 200개의 유전자 중에서, 실질적인 폐암 예후예측용 마커로 사용될 수 있는 유전자를 최종 선발하기 위하여, 23명의 폐암환자로부터 유래된 폐조직을 대상으로 이들 200개 유전자의 발현수준을 검출하여, 정상영역의 폐조직 보다 암발생 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 증가 또는 감소되는 유전자를 최종선발하였다.

그 결과, 10종의 유전자인 AGER(advanced glycosylation end product-specific receptor)(서열번호 1), CAV1(caveolin 1, caveolae protein, 22kDa)(서열번호 2), MFAP4(microfibrillar-associated protein 4)(서열번호 3), A2M(alpha-2-macroglobulin)(서열번호 4), SPP1(secreted phosphoprotein 1)(서열번호 5), SFTPC(Pulmonary surfactant-associated protein C)(서열번호 6), FOSB(FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B)(서열번호 7), HBB(β-globin, haemoglobin beta)(서열번호 8), GPX3(glutathione peroxidase 3)(서열번호 9) 및 COL1A1(collagen, type I, alpha 1)(서열번호 10)를 최종 선발하였다. 상기 선발된 유전자 중에서, AGER, CAV1, MFAP4, SFTPC, A2M, FOSB, HBB 및 GPX3는 정상 영역의 폐조직에서 보다도 암발생 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 감소되는 유전자이고; SPP1 및 COL1A1은 정상 영역의 폐조직에서 보다도 암발생 영역의 폐조직에서 발현수준이 2배 이상 증가되는 유전자인 것으로 확인되었다.

실시예 2: 폐암 특이적인 유전자 의 검증

상기 실시예 1-3에서 최종 선발된 10종의 유전자(AGER, CAV1, MFAP4, A2M, SPP1, SFTPC, FOSB, HBB, GPX3 및 COL1A1)가 폐암환자의 예후를 예측하는데 사용될 수 있는지의 여부를 확인하고자 하였다.

먼저, 상기 10종의 유전자를 증폭시킬 수 있는 프라이머를 설계하고 합성하였다.

AGER F: 5'-GGCAGCCGGAACAGCAGTT-3'(서열번호 21)

AGER R: 5'-GCCCCCTTACACTTCAGCACC-3'(서열번호 22)

CAV1 F: 5'-GGCAGACGAGCTGAGCGAGA-3'(서열번호 23)

CAV1 R: 5'-TGCCGTCAAAACTGTGTGTCCC-3'(서열번호 24)

MFAP4 F: 5'-GATGGCGGGGCAGGTGACT-3'(서열번호 25)

MFAP4 R: 5'-GCTGCGGAACCAGAAGGCTC-3'(서열번호 26)

A2M F: 5'-TGTCAGTTACACAGGGAGCCGC-3'(서열번호 27)

A2M R: 5'-GCTGCTGACTTCTGTCCGGCT-3'(서열번호 28)

SPP1 F: 5'-GCCCCACAGACCCTTCCAAG-3'(서열번호 29)

SPP1 R: 5'-CGTTCGAGTCAATGGAGTCCTG-3'(서열번호 30)

SFTPC F: 5'-GCATCCCCAGTCTTGAGGCTC-3'(서열번호 31)

SFTPC R: 5'-GTGCTGAGCCTGCATCTCGC-3'(서열번호 32)

FOSB F: 5'-GCTCACCCCAGAGGAAGAGGA-3'(서열번호 33)

FOSB R: 5'-CCTCCAACTGATCTGTCTCCGC-3'(서열번호 34)

HBB F: 5'-ACGTGGATGAAGTTGGTGGTGA-3'(서열번호 35)

HBB R: 5'-GGGTTGCCCATAACAGCATCA-3'(서열번호 36)

GPX3 F: 5'-GTCCGACCAGGTGGAGGCTT-3'(서열번호 37)

GPX3 R: 5'-CGAGGTGGGAGGACAGGAGTTC-3'(서열번호 38)

COL1A1 F: 5'-GGCAACCTCAAGAAGGCCCT-3'(서열번호 39)

COL1A1 R: 5'-GGTGTGACTCGTGCAGCCATC-3'(서열번호 40)

다음으로, 폐암발병 후, 치료시술을 받았으나, 아직 치료되지 않은 것으로 판정된 104명의 폐암환자의 정상 폐조직 및 암발생 폐조직으로부터 각각의 총 RNA를 수득하고, 수득한 총 RNA로부터 각각의 cDNA를 합성하였다. 이때, 조직시료를 제공한 104명의 환자에 대한 임상정보는 표 1에 기재된 바와 같다.

폐암환자의 임상정보

확인항목	구분	측정수치
성별	남성 여성 불명	74 19 11
폐암진행도	Ⅰa Ⅰb Ⅱa Ⅱb Ⅲa Ⅲb Ⅳ 불명	16 27 18 7 8 1 2 25
흡연여부	과다흡연 흡연중 비흡연 불명	21 41 21 21
병력	SQ(squamous carcinoma) AD(adenocarcinoma) Large 불명	45 54 3 2
연령	65세 이상 65세 미만 블명	47 46 11

상기 합성된 각각의 cDNA를 주형으로 하고, 상기 합성된 각 프라이머를 이용한 qPCR을 수행한 다음, 정상 폐조직 보다도 암발생 폐조직으로부터 2배 이상 발현수준이 변화(증가 또는 감소)된 시료를 검출하고, 이의 검출율을 산출하였다(표 2).

폐암조직에서 유전자의 발현수준이 2배 이상 변화된 시료의 검출결과

유전자	검출율(%)
AGER CAV1 MFAP4 A2M SPP1 SFTPC FOSB HBB GPX3 COL1A1	88 87 86 86 85 83 81 80 77 62

상기 표 2에서 보듯이, 상기 각 유전자는 62 내지 88%의 검출율로 정상 폐조직에 비하여 폐암조직에서 발현수준이 변화됨을 확인하였다.

상기 유전자는 폐암의 치료시술을 받은 후에도 치료되지 않은 환자의 폐암 조직에서 특이적으로 발현수준이 변화되기 때문에, 상기 104명 환자의 폐암조직 시료에서 측정된 상기 유전자의 발현수준이 정상조직에서 측정된 발현수준 보다도 2배 이상 변화된 것으로 확인되었다는 것으로부터 상기 환자의 증상이 더욱 악화될 것이라고 예측할 수 있었는데, 이러한 예측은 상기 각 환자의 병증의 진행상황으로부터 확인할 수 있었다.

따라서, 상기 유전자는 폐암의 예후예측용 마커로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 뿐만 아니라, 상기 유전자는 환자에 따라 서로다른 수준으로 검출되기 때문에, 이들 유전자는 단독으로도 사용하여도 폐암의 예후예측용 마커로서 사용될 수 있고, 이들을 조합하여 사용할 경우에는 보다 효과적인 폐암의 예후예측용 마커로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다.

<110> Dankook University Cheonan Campus Industry Academic Cooperation Foundation <120> Novel composition for prognosing lung cancer using gene <130> KPA151041-KR <160> 40 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 1029 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA <400> 1 atggcagccg gaacagcagt tggagcctgg gtgctggtcc tcagtctgtg gggggcagta 60 gtaggtgctc aaaacatcac agcccggatt ggcgagccac tggtgctgaa gtgtaagggg 120 gcccccaaga aaccacccca gcggctggaa tggaaactgg gaggaggccc ctgggacagt 180 gtggctcgtg tccttcccaa cggctccctc ttccttccgg ctgtcgggat ccaggatgag 240 gggattttcc ggtgccaggc aatgaacagg aatggaaagg agaccaagtc caactaccga 300 gtccgtgtct accagattcc tgggaagcca gaaattgtag attctgcctc tgaactcacg 360 gctggtgttc ccaataaggt ggggacatgt gtgtcagagg gaagctaccc tgcagggact 420 cttagctggc acttggatgg gaagcccctg gtgcctaatg agaagggagt atctgtgaag 480 gaacagacca ggagacaccc tgagacaggg ctcttcacac tgcagtcgga gctaatggtg 540 accccagccc ggggaggaga tccccgtccc accttctcct gtagcttcag cccaggcctt 600 ccccgacacc gggccttgcg 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Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Thr 1 5 10 15 Ala Leu Leu Thr His Gly Gln Glu Glu Gly Gln Val Glu Gly Gln Asp 20 25 30 Glu Asp Ile Pro Pro Ile Thr Cys Val Gln Asn Gly Leu Arg Tyr His 35 40 45 Asp Arg Asp Val Trp Lys Pro Glu Pro Cys Arg Ile Cys Val Cys Asp 50 55 60 Asn Gly Lys Val Leu Cys Asp Asp Val Ile Cys Asp Glu Thr Lys Asn 65 70 75 80 Cys Pro Gly Ala Glu Val Pro Glu Gly Glu Cys Cys Pro Val Cys Pro 85 90 95 Asp Gly Ser Glu Ser Pro Thr Asp Gln Glu Thr Thr Gly Val Glu Gly 100 105 110 Pro Lys Gly Asp Thr Gly Pro Arg Gly Pro Arg Gly Pro Ala Gly Pro 115 120 125 Pro Gly Arg Asp Gly Ile Pro Gly Gln Pro Gly Leu Pro Gly Pro Pro 130 135 140 Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Leu Gly Gly Asn Phe Ala 145 150 155 160 Pro Gln Leu Ser Tyr Gly Tyr Asp Glu Lys Ser Thr Gly Gly Ile Ser 165 170 175 Val Pro Gly Pro Met Gly Pro Ser Gly Pro Arg Gly Leu Pro Gly Pro 180 185 190 Pro Gly Ala Pro Gly Pro Gln Gly Phe Gln Gly Pro Pro Gly Glu Pro 195 200 205 Gly Glu Pro Gly Ala Ser Gly Pro Met Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly 210 215 220 Pro Pro Gly Lys Asn Gly Asp Asp Gly Glu Ala Gly Lys Pro Gly Arg 225 230 235 240 Pro Gly Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Gln Gly Ala Arg Gly Leu Pro 245 250 255 Gly Thr Ala Gly Leu Pro Gly Met Lys Gly His Arg Gly Phe Ser Gly 260 265 270 Leu Asp Gly Ala Lys Gly Asp Ala Gly Pro Ala Gly Pro Lys Gly Glu 275 280 285 Pro Gly Ser Pro Gly Glu Asn Gly Ala Pro Gly Gln Met Gly Pro Arg 290 295 300 Gly Leu Pro Gly Glu Arg Gly Arg Pro Gly Ala Pro Gly Pro Ala Gly 305 310 315 320 Ala Arg Gly Asn Asp Gly Ala Thr Gly Ala Ala Gly Pro Pro Gly Pro 325 330 335 Thr Gly Pro Ala Gly Pro Pro Gly Phe Pro Gly Ala Val Gly Ala Lys 340 345 350 Gly Glu Ala Gly Pro Gln Gly Pro Arg Gly Ser Glu Gly Pro Gln Gly 355 360 365 Val Arg Gly Glu Pro Gly Pro Pro Gly Pro Ala Gly Ala Ala Gly Pro 370 375 380 Ala Gly Asn Pro Gly Ala Asp Gly Gln Pro Gly Ala Lys Gly Ala Asn 385 390 395 400 Gly Ala Pro Gly Ile Ala Gly Ala Pro Gly Phe Pro Gly Ala Arg Gly 405 410 415 Pro Ser Gly Pro Gln Gly Pro Gly Gly Pro Pro 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Gly Pro Ala Gly 835 840 845 Pro Pro Gly Pro Ile Gly Asn Val Gly Ala Pro Gly Ala Lys Gly Ala 850 855 860 Arg Gly Ser Ala Gly Pro Pro Gly Ala Thr Gly Phe Pro Gly Ala Ala 865 870 875 880 Gly Arg Val Gly Pro Pro Gly Pro Ser Gly Asn Ala Gly Pro Pro Gly 885 890 895 Pro Pro Gly Pro Ala Gly Lys Glu Gly Gly Lys Gly Pro Arg Gly Glu 900 905 910 Thr Gly Pro Ala Gly Arg Pro Gly Glu Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro 915 920 925 Gly Pro Ala Gly Glu Lys Gly Ser Pro Gly Ala Asp Gly Pro Ala Gly 930 935 940 Ala Pro Gly Thr Pro Gly Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln Arg Gly Val 945 950 955 960 Val Gly Leu Pro Gly Gln Arg Gly Glu Arg Gly Phe Pro Gly Leu Pro 965 970 975 Gly Pro Ser Gly Glu Pro Gly Lys Gln Gly Pro Ser Gly Ala Ser Gly 980 985 990 Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Met Gly Pro Pro Gly Leu Ala Gly Pro 995 1000 1005 Pro Gly Glu Ser Gly Arg Glu Gly Ala Pro Gly Ala Glu Gly Ser Pro 1010 1015 1020 Gly Arg Asp Gly Ser Pro Gly Ala Lys Gly Asp Arg Gly Glu Thr Gly 1025 1030 1035 1040 Pro Ala Gly Pro Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Pro 1045 1050 1055 Val Gly Pro Ala Gly Lys Ser Gly Asp Arg Gly Glu Thr Gly Pro Ala 1060 1065 1070 Gly Pro Ala Gly Pro Val Gly Pro Val Gly Ala Arg Gly Pro Ala Gly 1075 1080 1085 Pro Gln Gly Pro Arg Gly Asp Lys Gly Glu Thr Gly Glu Gln Gly Asp 1090 1095 1100 Arg Gly Ile Lys Gly His Arg Gly Phe Ser Gly Leu Gln Gly Pro Pro 1105 1110 1115 1120 Gly Pro Pro Gly Ser Pro Gly Glu Gln Gly Pro Ser Gly Ala Ser Gly 1125 1130 1135 Pro Ala Gly Pro Arg Gly Pro Pro Gly Ser Ala Gly Ala Pro Gly Lys 1140 1145 1150 Asp Gly Leu Asn Gly Leu Pro Gly Pro Ile Gly Pro Pro Gly Pro Arg 1155 1160 1165 Gly Arg Thr Gly Asp Ala Gly Pro Val Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly 1170 1175 1180 Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ser Ala Gly Phe Asp Phe Ser Phe 1185 1190 1195 1200 Leu Pro Gln Pro Pro Gln Glu Lys Ala His Asp Gly Gly Arg Tyr Tyr 1205 1210 1215 Arg Ala Asp Asp Ala Asn Val Val Arg Asp Arg Asp Leu Glu Val Asp 1220 1225 1230 Thr Thr Leu Lys Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg Ser Pro 1235 1240 1245 Glu Gly Ser Arg Lys Asn Pro Ala Arg Thr Cys Arg Asp Leu Lys Met 1250 1255 1260 Cys His Ser Asp Trp Lys Ser Gly Glu Tyr Trp Ile Asp Pro Asn Gln 1265 1270 1275 1280 Gly Cys Asn Leu Asp Ala Ile Lys Val Phe Cys Asn Met Glu Thr Gly 1285 1290 1295 Glu Thr Cys Val Tyr Pro Thr Gln Pro Ser Val Ala Gln Lys Asn Trp 1300 1305 1310 Tyr Ile Ser Lys Asn Pro Lys Asp Lys Arg His Val Trp Phe Gly Glu 1315 1320 1325 Ser Met Thr Asp Gly Phe Gln Phe Glu Tyr Gly Gly Gln Gly Ser Asp 1330 1335 1340 Pro Ala Asp Val Ala Ile Gln Leu Thr Phe Leu Arg Leu Met Ser Thr 1345 1350 1355 1360 Glu Ala Ser Gln Asn Ile Thr Tyr His Cys Lys Asn Ser Val Ala Tyr 1365 1370 1375 Met Asp Gln Gln Thr Gly Asn Leu Lys Lys Ala Leu Leu Leu Gln Gly 1380 1385 1390 Ser Asn Glu Ile Glu Ile Arg Ala Glu Gly Asn Ser Arg Phe Thr Tyr 1395 1400 1405 Ser Val Thr Val Asp Gly Cys Thr Ser His Thr Gly Ala Trp Gly Lys 1410 1415 1420 Thr Val Ile Glu Tyr Lys Thr Thr Lys Thr Ser Arg Leu Pro Ile Ile 1425 1430 1435 1440 Asp Val Ala Pro Leu Asp Val Gly Ala Pro 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cgaggtggga ggacaggagt tc 22 <210> 39 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 39 ggcaacctca agaaggccct 20 <210> 40 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 40 ggtgtgactc gtgcagccat c 21

Claims

AGER(advanced glycosylation end product-specific receptor), CAV1(caveolin 1, caveolae protein, 22kDa), MFAP4(microfibrillar-associated protein 4), A2M(alpha-2-macroglobulin), SPP1(secreted phosphoprotein 1), SFTPC(Pulmonary surfactant-associated protein C), FOSB(FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B), HBB(β-globin, haemoglobin beta), GPX3(glutathione peroxidase 3) 및 COL1A1(collagen, type I, alpha 1)로 구성된 군으로부터 선택되는 폐암 예후예측용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 하나 이상의 제제를 포함하는 폐암 예후예측용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 유전자는 서열번호 1 내지 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기서열로 구성되는 것인 조성물.
제1항에 있어서,
상기 단백질은 서열번호 11 내지 20으로 구성된 군으로부터 선택되는 염기서열로 구성되는 것인 조성물.
제1항에 있어서,
상기 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 염기쌍 또는 프로브인 것인 조성물.
제4항에 있어서,
상기 프라이머 염기쌍은 서열번호 21 내지 40으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드로 구성되는 것인 조성물.
제1항에 있어서,
상기 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 앱타머인 것인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 폐암 예후예측용 조성물을 포함하는 폐암 예후예측용 키트.
제7항에 있어서,
상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질 칩 키트인 것인 폐암 예후예측용 키트.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 폐암 예후예측용 조성물을 폐암의 예후를 예측하고자 하는 개체에서 분리된 정상 폐조직 시료 및 폐암조직 시료에 처리하여, 상기 각 시료로부터 폐암 예후예측용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는, 폐암의 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
제9항에 있어서,
상기 개체는 폐암발병 후, 폐암치료 시술을 받은 개체인 것인 방법.
제9항에 있어서,
상기 유전자의 mRNA의 발현수준 측정은 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩 방법(DNA chip technology)에 의해 수행되는 것인 방법.
제9항에 있어서,
상기 단백질의 발현수준 측정은 웨스턴 블랏(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radial immunodiffusion), 오우크테로니 면역 확산법(Ouchterlony immunodiffusion), 로케트 면역전기영동(rocket immunoelectrophoresis), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complement Fixation Assay), 면역형광법(immunofluorescence), 면역크로마토그래피법(immunochromatography), FACS 분석법(fluorescenceactivated cell sorter analysis) 또는 단백질 칩 방법(protein chip technology)에 의해 수행되는 것인 방법.
제9항에 있어서,
상기 폐암조직 시료로부터 측정된 폐암 예후예측용 유전자인 SPP1 또는 COL1A1의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 폐조직 시료로부터 측정된 발현수준에 비하여 2배 이상 증가되는 경우, 폐암의 예후가 나쁘다고 판정하는 것인 방법.
제9항에 있어서,
상기 폐암조직 시료로부터 측정된 폐암 예후예측용 유전자인 AGER, CAV1, MFAP4, SFTPC, A2M, FOSB, HBB 또는 GPX3의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 폐조직 시료로부터 측정된 발현수준에 비하여 2배 이상 감소되는 경우, 폐암의 예후가 나쁘다고 판정하는 것인 방법.