KR20170034071A - 항비만 치료용 가역적 마오비 저해제 - Google Patents

항비만 치료용 가역적 마오비 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항비만 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 여러 구현예에 따르면 상기 알파-아미노아미드 유도체는 마오비와 비공유결합을 통해 가역적으로 마오비를 억제할 수 있으며, 종래의 마오비 저해제보다 뛰어난 안정성 및 효능을 가지므로 마오비 제어제로 유용하게 이용할 수 있다. 또한 선택적으로 에너지 소비를 유도하는 POMC 신경세포에 작용하여 비만 치료 효과를 나타낸다.

Description

항비만 치료용 가역적 마오비 저해제{Reversible MAO-B inhibitors for treating obesity}
본 발명은 선택적, 가역적 마오비(MAO-B) 저해제로 작용하는 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항비만 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
비만은 건강에 부정적인 영향을 미칠 정도로 신체에 과도한 지방이 축적되는 의학적 상태를 말한다. 섭취하는 에너지와 사용되는 에너지의 차이로 인하여 남은 에너지가 과량 축적된 상태로 과도한 체중은 다양한 질환과 복합적으로 나타날 수 있다.
섭식 조절에 관련하여 기존의 시상하부 연구는 뇌의 일부분을 차지하는 신경세포(neuron)를 중심으로 수행되어 왔기에, 뇌의 식이/비만의 조절 기능을 제한적으로 이해할 수밖에 없었다. 따라서 뇌 기능의 총체적 이해를 위해서 대다수를 차지하는 신경교세포(glia)에 대한 연구가 필수적으로 병행되어야 하는 실정이다. 또한 신경교세포중에서 가장 숫자가 많은 성상교세포(astrocyte)는 최근 가바(GABA; gamma-aminobutyric acid), glutamate, D-serine, ATP등의 다양한 신호전달물질을 분비하여 주위의 신경세포를 활성화하거나 억제할 수 있는 세포로 부각되고 있다. 시상하부의 성아교세포도 또한 POMC(pro-opiomelanocortin) 신경세포와 밀접한 관계를 이루며 상호작용하고 있으며 렙틴 수용체를 발현하고 있어서 렙틴 신호전달에도 기여할 수 있다.
시상하부에는 식욕저하를 유도하는 군과 에너지 소비를 유도하는 두 가지 군의 POMC신경세포가 존재한다. 정상적인 상황에서의 성상교세포는 근접해있는 에너지 소비를 유도하는 POMC신경세포의 활성화를 돕는다. 하지만 비만상태에서는 정상적인 성상교세포와는 달리 과다한 렙틴 신호 때문에 반응성 교세포로 변질되고 putrescine이 마오비(MAO-B; mono-aminoxidase B)에 의해서 가바(GABA)로 만들어지고 분비된다. 또한 에너지 소비를 유도하는 POMC신경세포는 과다한 렙틴 신호 문에 a4, a5, a6 subunit을 포함한 시냅스 바깥쪽에 GABAa 수용체를 발현하게 되고 반때응성 교세포에서 분비되는 지속성 가바의 영향을 받게 된다. 이로 인하여 POMC 신경세포가 억제 되어 에너지 소비를 줄이게 되며 지방 축적을 일으킨다.
이때 가바생성의 원인효소인 마오비를 억제하면 가바생성 및 분비를 억제하고 POMC 신경세포의 억제를 해소 시켜서 다시 활성화 되어 에너지 소비를 촉진하게 된다. 하지만 식욕저하를 유도하는 POMC 신경세포는 시냅스 바깥쪽의 GABAa 수용체를 발현 안하기 때문에 지속적 가바의 영향을 받지 않는다. 그리하여 마오비 억제제는 선택적으로 에너지 소비를 유도하는 POMC 신경세포에 작용하여 비만 치료의 효과를 나타낸다. 그러나 종래의 마오비 저해제는 비가역적 저해제가 대부분으로 다양한 부작용을 동반하는 문제점이 있다. 이에 가역적으로 마오비를 억제할 수 있는 약물이 연구/개발되고 있으나 비만에 효과적으로 작용할 수 있는 주목할만한 가역적 마오비 저해제는 현재까지 처방되지 않고 있는 실정이다.
국제공개특허 WO 2001012176 미국등록특허 US 6667327
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 가역적으로 마오비(MAO-B; mono-aminoxidase B)를 억제할 수 있는 알파-아미노아미드 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 종래의 중추 신경계 및 당/지방대사 기능 조절 중심의 비만 치료제가 갖는 부작용과 효능 부족을 해결하기 위한 것으로, 상기 알파-아미노아미드 유도체를 이용하여 시상하부의 반응성 교세포에서 감마아미노 뷰티르산(γ-Aminobutyric acid; GABA)의 과생성 억제함으로써 비만을 치료 또는 예방 할 수 있는 약학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 알파-아미노아미드 유도체를 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 [화학식 1]에서,
상기 R은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
상기 X는 수소, 할로겐, C1-7 알킬, 할로겐화 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 할로겐화 C1-7 알콕시 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 알파-아미노아미드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하여 가역적으로 마오비(MAO-B; Monoamine Oxydase-B)를 조절할 수 있는 마오비 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 비만 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 알파-아미노아미드 유도체는 마오비와 공유결합을 통해 가역적으로 마오비를 조절할 수 있어 종래의 비가역적 마오비 저해제의 부작용을 완화 또는 제거할 수 있으며, 안정성 및 효능이 향상되어 가역적 마오비 저해제로 효과적이다. 또한 상기 알파-아미노아미드 유도체는 마오비를 억제함으로써 시상하부의 반응성 교세포에서 GABA의 과생성을 방지할 수 있으므로 선택적으로 에너지 소비를 유도하는 POMC 신경세포에 작용하여 비만 치료효과를 나타낼 수 있다. 따라서 종래의 중추신경계 및 당/지방 대사 기능 조절 중심의 비만 치료제가 갖는 부작용과 효능 부족을 극복할 수 있어 새로운 비만 치료제로 유용하게 적용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 알파-아미노아미드 유도체의 마오비(MAO-B; Monoamine Oxydase-B)에 대한 가역성 검증 실험의 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 일반 식이 및 고지방 식이를 섭취한 생쥐의 체중변화를 나타낸 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 일반 식이 및 고지방 식이를 섭취한 생쥐의 반응성 교세포 변화를 나타낸 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 고지방 식이 섭취한 비만모델생쥐의 알파-아미노아미드 유도체 투여량에 따른 체중변화를 나타낸 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 일반 식이 섭취 생쥐, 고지방 식이 섭취 생쥐, 알파-아미노아미드 유도체를 함께 제공한 고지방 식이 섭취 생쥐의 반응성 교세포 및 GABA 량의 변화를 나타낸 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 [화학식 1]에서,
상기 R은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
상기 X는 수소, 할로겐, C1-7 알킬, 할로겐화 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 할로겐화 C1 -7 알콕시 중에서 선택될 수 있다.
상기 별표(*)는 광학활성을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 의하면 상기 C1-7 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클리프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 중에서 선택될 수 있으며,
상기 C1-7 알콕시는 산소에 연결된 C1-7 알킬을 의미하는 것으로, 상기 C1-7 알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 할로겐화 C1-7 알킬은 할로겐화 메틸, 할로겐화 에틸, 할로겐화 메톡시 및 할로겐화 에톡시 중에서 선택될 수 있고,
상기 할로겐화 C1-7 알콕시는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리플루오로에톡시 및 트리클로로에톡시 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면 알파-아미노아미드 유도체의 R 및 X가 상기 [화학식 1]과 같은 경우에는 그렇지 않은 경우와 달리 항체의존 세포독성을 완화시키는 효과들을 추가로 보이는 것을 확인하였다.
바람직하게는 상기 R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 중에서 선택될 수 있고,
상기 X는 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메톡시 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 의하면, 알파-아미노아미드 유도체의 R 및 X가 위와 같은 경우에는 그렇지 않은 경우와 달리 채널 저해효과가 거의 없고, 마오비 저해제로 잘 알려진 사핀아미드(safinamide)에 비하여 현저히 낮은 채널 저해효과를 나타냄으로 선택적인 마오비 저해제로서의 안전성을 확보할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 일 구현예에 의하면, 상기 R은 수소, 메틸, 이소프로필 및 이소부틸 중에서 선택될 수 있고, 상기 X는 p-트리플루오로메틸, p-트리플루오로메톡시, m-트리플루오로메틸, m-트리플루오로메톡시, p-클로로, m-클로로, p-메톡시, m-메톡시, p-플루오로 및 m-플루오로 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 의하면, 상기 R은 수소, 메틸, 이소프로필 및 이소부틸 중에서 선택될 수 있고, 상기 X는 p-트리플루오로메틸, p-트리플루오로메톡시, m-트리플루오로메틸, m-트리플루오로메톡시, p-클로로, m-클로로, p-메톡시 및 m-메톡시 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 의하면, 상기 R은 수소 또는 메틸기이고, 상기 X는 p-트리플루오로메틸, p-트리플루오로메톡시, m-트리플루오로메틸, m-트리플루오로메톡시, p-크르로로, m-클로로, p-메톡시 및 m-메톡시 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 의하면, 보다 바람직하게는 상기 R은 수소 또는 메틸기이고, 상기 X는 p-트리플루오로메틸, p-트리플루오로메톡시, m-트리플루오로메틸, m-트리플루오로메톡시 중에서 선택될 수 있다. 특히, 상기 R과 X가 위와 같은 경우에는 그렇지 않은 경우와 달리 항체의존 세포독성을 차단하는 효과를 추가로 보이는 것을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 의하면, 상기 R은 수소 또는 메틸기이고, 상기 X는 p-트리플루오로메틸 또는 p-트리플루오로메톡시일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 상기 R은 메틸기이고, 상기 X는 p-트리프르루오로메틸기일 수 있다.
본 발명에 따른르면, 상기 알파-아미노아미드 유도체는 하기 화합물 중에서 선택될 수 있다.
(S)-2-(((2'-플루오로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((3'-플루오로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((4'-플루오로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((2'-클로로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((3'-클로로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((4'-클로로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((2'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((3'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((3'-트리플루오로메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((4'-트리플루오로메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((3'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(S)-2-(((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(R)-2-(((3'-플루오로메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(R)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
(R)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)아세트아미드 메탄설포네이트,
(R)-3-메틸-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)부탄아미드 메탄설포네이트,
(R)-4-메틸-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)펜탄아미드 메탄설포네이트.
본 발명의 또 다른 일 구현예에 의하면, 본 발명의 여러 구현예에 따른 알파-아미노아미드 유도체는 (S)-이성질체일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화소수산염, 브롬화수소산염, 인산염 또는 황산염과 같은 무기산 염과 카르복시산 염이나 술폰산 염과 같은 유기산 염이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 카르복시산염의 종류에는 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 락트산염 또는 벤조산염이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 술폰산염의 종류에는 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 또는 나프탈렌디술폰산염이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 알파-아미노아미드 유도체의 제조방법을 제공한다.
(A) 하기 [화학식 1a]의 화합물과 하기 [화학식 1b]의 화합물을 반응시켜 하기 [화학식 1c]의 화합물을 합성하는 단계:
[화학식 1a]
Figure pat00003
[화학식 1b]
Figure pat00004
[화학식 1c]
Figure pat00005
;
(B) 상기 [화학식 1c]의 화합물과 하기 [화학식 1d]의 화합물을 반응시켜 하기 [화학식 1e]의 화합물을 합성하는 단계:
[화학식 1d]
Figure pat00006
[화학식 1e]
Figure pat00007
(C) 상기 [화학식 1e]의 화합물을 하기 [화학식 1]의 알파-아미노아미드 유도체로 변환시키는 단계:
[화학식 1]
Figure pat00008
상기 [화학식 1] 및 [화학식 1b] 내지 [화학식 1e]에서,
상기 R은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
상기 X는 수소, 할로겐, C1-7 알킬, 할로겐화 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 할로겐화 C1-7 알콕시 중에서 선택된다.
상기 제조방법은 하기 [반응식 1]로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00009
상기 화합물은 별표(*)로 표시한 탄소에 의해 광학활성을 가지므로 R형 화합물과 S형 화합물을 하기 각 단계의 합성과정을 통해 각각 따로 합성할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 마오비(MAO-B; monoamine Oxidase B) 저해제를 제공한다.
본 발명에 따른 알파-아미노아미드 유도체는 모노아민 산화효소 B의 활성을 억제하는 효과가 우수하여 마오비 저해제로 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 감마아미노 뷰티르산(γ-Aminobutyric acid; GABA) 생성 저해제를 제공한다.
본 발명에 따른 알파-아미노아미드 유도체는 가바(GABA) 생성의 원인효소인 마오비를 억제함으로써 가바 생성 및 분비를 억제할 수 있어 가바생성 저해제로 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 알파-아미노아미드 유도체는 선택적으로 에너지 소비를 유도하는 POMC 신경세포의 억제를 해소 또는 활성화 시켜 에너지 소비를 촉진시킴으로 비만 치료 효과를 나타낼 수 있으므로, 상기 알파-아미노아미드 유도체는 비만 치료 또는 예방용 약학조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
또한, 치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나 그럼에도 불구하고, 본 명세서의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명하다.
실시예
제조예
(1) 단계 (A)
하기 [반응식 1a]와 같이, 4-Bromobenzaldehyde와 Boronic acid 및 팔라듐 촉매를 이용하여 Suzuki cross coupling reaction을 통해 한계 반응물로 이용하였다. 구체적으로, 4-Bromobenzaldehyde와(3 g, 16.21 mmol), Boronic acid(1.28당량), tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0)(4-8 mol%), 탄산나트륨(4.86당량)을 탈기한 톨루엔/증류수(150 mL/21.6 mL)에 넣고 18시간 동안 가열하며 환류하였다. 반응 혼합액을 셀라이트를 통해 여과한 뒤, 여과액을 에틸아세테이트(200 mL), 물(200 mL)로 두 번 씻어주었다. 유기 층을 모아 소듐설페이트로 말려준 뒤, 진공에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 통해 분리, 정제하였다.
Figure pat00010

(2) 단계 (B) 및 (C)
L-Alaninamide hydrochloride또는 D-Alaninamide hydrochloride를 이용하여 (a) 단계의 화합물과 Reductive amination 반응을 진행하여 이민 화합물을 얻은 뒤(b 단계, 반응식 1b) Sodium cyanoborohydride로 환원시켜 아민 화합물을 얻었다(c 단계, 반응식 1c).
무수 메탄올에 0.92 몰농도로 Glycinamide hydrochloride 또는 L-Alaninamide hydrochloride 또는 D-Alaninamide hydrochloride 또는 L-Valinamide hydrochloride 또는 L-Leucinamide hydrochloride를 1.2당량을 넣은 뒤 트리에틸아민 1.5 당량을 넣는다. 용액이 투명해지면 (a)단계에서 합성한 알데히드 1.0 당량을 넣는다. 두 시간 뒤, 에틸아세테이트와 증류수로 씻어주었다. 유기 층을 소듐 설페이트로 말려준 뒤 진공에서 농축한 뒤, 농축된 반응액을 1.0 몰농도로 무수 메탄올에 녹이고, 4.0 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드를 0 ℃에서 넣어주었다. 그 뒤 상온에서 18 시간 동안 반응시키고, 반응 종료 후, 상기 반응액을 에틸아세테이트와 증류수로 씻어주었다. 유기 층을 소듐 설페이트로 말려준 뒤 진공에서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리, 정제하였다.
[반응식 1b]
Figure pat00011
[반응식 1c]
Figure pat00012

(3) 염의 제조 단계
상기 염의 제조 단계는 필요성에 따라 수행할 수도 있고, 생략할 수도 있는 임의적이고 선택적인 단계이다. 상기 단계에서 합성한 아민 화합물의 용해도를 개선하기 위하여 염 형태의 화합물을 합성한다. 상기 염 형태의 화합물은 산을 이용하여 합성할 수 있으며, 상기 산의 종류는 앞에서 제시한 바와 같으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 단계에서는 구체적으로 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)를 이용하여 염 형태의 화합물을 합성하였다. 에틸아세테이트를 50 내지 55 ℃로 가열하여 1.0 당량의 (c)단계 화합물을 모두 녹인 뒤 메탄술폰산 1.25 당량을 넣었다. 1시간 뒤 반응 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 진공 여과장치를 이용하여 거르고, 여과물을 에틸아세테이트로 씻어준 뒤, 별도의 정제 과정 없이 건조하였다.
[반응식 1d]
Figure pat00013

실시예 1: (S)-2-(((2'- 플루오로바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00014
하얀 고체; 수율: 90%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (br s, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.30-7.94 (m, 9H), 4.16 (m, 2H), 3.80 (q, J = 6.54 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.93 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 161.2, 157.9, 136.2, 131.7, 131.2, 131.1, 130.8, 130.5, 130.3, 129.5, 129.4, 128.1, 127.9, 125.5, 125.4, 116.8, 116.5 (ArC), 55.1 (C(O)CH+NH2), 48.7 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 2: (S)-2-(((3'- 플루오로바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00015
하얀 고체; 수율: 97%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.25 Hz, 2ArH), 7.68 (br s, 1H), 7.49-7.60 (m, 5ArH), 7.20-7.27 (m, 1ArH), 4.15 (s, 2H), 3.76 (q, J = 9.24 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 9.28 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 171.0 (C(O)), 164.9, 161.8, 161.6, 142.4, 142.3, 139.8, 132.0, 131.5, 131.4, 131.2, 127.5, 123.3, 115.2, 114.9, 114.1, 113.8 (ArC), 55.0 (C(O)CH+NH2), 48.6 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 3: (S)-2-(((4'- 플루오로바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
*
Figure pat00016
하얀 고체; 수율: 88%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (br s, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.72-7.77 (m, 4ArH), 7.65 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.16 Hz, 2ArH), 7.28-7.34 (m, 2ArH), 4.12-4.15 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.93 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 171.0 (C(O)), 164.9, 161.8, 161.6, 142.4, 142.3, 139.8, 132.0, 131.5, 131.4, 131.2, 127.5, 123.3, 115.2, 114.9, 114.1, 113.8 (ArC), 55.0 (C(O)CH+NH2), 48.6 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 4: (S)-2-(((2'- 클로로바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00017
하얀 고체; 수율: 62%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (br s, +NH 2 ), 7.96 (br s, 1C(O)NHH'), 7.67 (br s, 1C(O)NHH'), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 3ArH), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2ArH), 7.39-7.47 (m, 3ArH), 4.09-4.28 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 139.8, 139.6, 131.9, 131.8, 131.7, 130.4, 130.0, 128.1, 55.2 (C(O)CH+NH2),48.7 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3), SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침. 남은 피크는 검출되지 않았거나 다른 시그널과 겹친 것으로 추정됨.
실시예 5: (S)-2-(((3'- 클로로바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00018
하얀 고체; 수율: 90%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.14 Hz, 2ArH), 7.77 (br s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2ArH), 7.59 (d, J = 8.14 Hz, 1ArH), 7.52 (t, J = 7.88 Hz, 1ArH), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1ArH), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 141.9, 139.5, 134.3, 132.0, 131.3, 131.2, 128.7, 127.5, 126.9, 125.9 (ArC), 55.1 (C(O)CH+NH2), 48.6 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 6: (S)-2-(((4'- 클로로바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00019
하얀 고체; 수율: 84%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.73-7.78 (m, 4ArH), 7.66 (br s, 1H), 7.53-7.60 (m, 4ArH), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.93 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 139.9, 138.6, 133.2, 131.7, 131.2, 129.5, 129.4, 129.0, 127.3 (ArC), 54.9, (C(O)CH+NH2), 48.5 (+NH2 CH2Ph), 16.3 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 7: (S)-2-(((2'- 트리플루오로메틸바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00020
하얀 고체; 수율: 87%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (br s, +NH 2 ), 7.94 (br s, 1C(O)NHH'), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1ArH), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1ArH), 7.61-7.67 (m, 2ArH), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1ArH), 7.39-7.41 (m, 2ArH, 1C(O)NHH'), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.86-3.88 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 140.5, 140.4, 132.8, 132.5, 131.9, 130.1, 129.4, 128.7, 127.3 (q, J C-F = 29.2 Hz), 126.5 (q, J C-F = 5.2 Hz), 124.6 (q, J C-F = 270.5 Hz), 55.4 (C(O)CH+NH2), 48.8 (+NH2 CH2Ph), 40.2 (SCH3), 16.4 (CH3).
실시예 8: (S)-2-(((3'- 트리플루오로메틸바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00021
하얀 고체; 수율: 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (br s, 2H), 7.988.02 (m, 2ArH), 7.90 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.10 Hz, 2ArH), 7.69-7.76 (m, 2ArH), 7.65 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 8.10 Hz, 2ArH), 4.14 (m, 2H), 3.76 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 2.27 (S, 3H), 1.43 (d, J = 6.88 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 140.9, 139.5, 132.2, 131.3, 131.2, 130.7, 130.5, 130.2, 129.9, 128.7, 127.7, 126.0, 124.8, 123.6, 123.3 (ArC), 55.0 (C(O)CH+NH2), 48.5 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 9: (S)-2-(((4'- 트리플루오로메틸바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00022
하얀 고체; 수율: 82%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (br s, 2H), 7.93-7.96 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.65 Hz, 4H), 7.63-7.66 (m, 3H), 4.12-4.23 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.93 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 143.8, 139.6, 132.4, 131.3, 128.8, 128.4, 128.0, 127.8, 126.6, 126.3, 126.2, 123.0 (ArC), 54.9 (C(O)CH+NH2), 48.5 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 10: (S)-2-(((3'- 트리플루오로메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00023
하얀 고체; 수율: 90%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.22 Hz, 2ArH), 7.77 (d, J = 8.22 Hz, 1ArH), 7.59-7.69 (m, 5H), 7.39-7.42 (m, 1ArH), 4.16 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.08 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.99 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 149.5, 142.2, 139.4, 132.2, 131.5, 131.3, 131.2, 127.6, 126.3, 124.4, 121.9, 120.5, 119.8, 119.7, 119.3 (ArC), 55.0, (C(O)CH+NH2), 48.5 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 11: (S)-2-(((4'- 트리플루오로메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00024
하얀 고체; 수율: 92%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.68 Hz, 2ArH), 7.78 (d, J = 8.16 Hz, 2ArH), 7.67 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 8.12 Hz, 2ArH), 7.48 (d, J = 8.20 Hz, 2ArH), 4.16 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 148.5, 139.7, 139., 131.8, 131.3, 131.2, 129.2, 129.1, 127.6, 127.5, 124.4, 122.1, 121.9, 121.8, 119.8, 116.7 (ArC), 55.3, 55.1, 54.9, 54.7 (C(O)CH+NH2), 48.6 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 12: (S)-2-(((3'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00025
하얀 고체; 수율: 91%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (br s, 2H), 7.91 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 8.16 Hz, 2ArH), 7.66 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.40 (t, J = 7.92 Hz, 3ArH), 7.26 (d, J = 7.76 Hz, 1ArH), 7.21 (m, 1ArH), 6.95-6.98 (m, 1ArH), 4.14 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (q, J = 6.96 Hz, 1H), 2.30 (S, 3H), 1.44 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 160.3, 141.3, 141.1, 131.4, 131.1, 130.6, 127.4, 119.5, 113.8, 112.7 (ArC), 55.6, 54.9 (C(O)CH+NH2), 48.6 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 13: (S)-2-(((4'- 메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00026
하얀 고체; 수율: 84%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (br s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.64-7.72 (m, 5H), 7.54 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.79 Hz, 2ArH), 4.13 (s, 2H), 3.72-3.89 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.96 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 159.6, 140.9, 132.1, 131.0, 128.4, 128.2, 126.8, 115.2, 115.0, 114.8, 114.6 (ArC), 55.8, 55.6, 54.9, 54.8 (C(O)CH+NH2), 48.7 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 14: (R)-2-(((3'- 플루오로메톡시바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00027
하얀 고체; 수율: 87%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (br s, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.49-7.60 (m, 5ArH), 7.23 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.79 (q, J = 6.93 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.90 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9,(C(O)), 164.8, 161.6, 142.3, 142.2, 139.7, 139.6, 132.0, 131.5, 131.4, 131.2, 127.5, 123.3, 123.2, 115.1, 114.8, 114.0, 113.7 (ArC), 55.0 (C(O)CH+NH2), 48.6 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 15: (R)-2-(((4'- 트리플루오로메틸바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 프로판아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00028
하얀 고체; 수율: 87%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (br s, 2H), 7.93-7.95 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.89 Hz, 4H), 7.62-7.66 (m, 3H), 4.12-4.22 (m, 2H), 3.80 (q, J = 6.27 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.78 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 170.9 (C(O)), 143.8, 139.5, 132.4, 131.3, 130.2, 129.2, 128.8, 128.4, 128.0, 127.7, 126.6, 126.3, 126.2, 123.0, 119.4 (ArC), 55.1 (C(O)CH+NH2), 48.6 (+NH2 CH2Ph), 16.4 (CH3). SCH3 시그널은 DMSO 시그널과 겹침.
실시예 16: (R)-2-(((4'- 트리플루오로메틸바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 아세트아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00029
하얀 고체; 수율: 90%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (br s, +NH2), 7.91-7.93 (m, 2ArH, 1C(O)NHH'), 7.79-7.82 (m, 4ArH), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2ArH), 7.58 (br s, C(O)NHH'), 4.25 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 167.3 (C(O)), 143.8, 139.6, 132.3, 131.4, 128.6 (q, J C-F = 31.7 Hz), 128.0, 127.7, 126.3 (q, J C-F = 3.7 Hz), 124.8 (q, J C-F = 270.2 Hz) (ArC), 49.9 (C(O)CH+NH2), 47.3 (+NH2CH2Ph), 40.1 (SCH3).
실시예 17: (R)-3- 메틸 -2-(((4'- 트리플루오로메틸바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 부탄아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00030
하얀 고체; 수율: 74%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (br s, +NHH'), 8.95 (br s, +NHH'), 7.78-7.96 (m, 6ArH, C(O)NH 2 ), 7.60-7.65 (m, 2ArH), 4.02-4.18 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.22 (m, 1H), 0.92-1.00(m, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 168.4 (C(O)), 143.8, 139.6, 131.8, 131.7, 128.6 (q, J C-F = 31.8 Hz), 126.3 (q, J C-F = 3.7 Hz), 124.8 (q, J C-F = 270.2 Hz), 64.1 (C(O)CH+NH2), 49.7 (+NH2 CH2Ph), 40.2 (SCH3), 29.3 (CHCH2), 19.1 (CH3), 18.1(CH3).
실시예 18: (R)- 4- 메틸 -2-(((4'- 트리플루오로메틸바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노)펜탄아미드 메탄설포네이트 합성
Figure pat00031
하얀 고체; 수율: 77%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (br s, +NHH'), 9.16 (br s, +NHH'), 8.13 (br s, C(O)NHH'), 7.94 (d, J = 7.85 Hz, 2ArH), 7.84 (d, J = 7.80 Hz, 4ArH), 7.79 (br s, C(O)NHH'), 7.63 (d, J = 7.85 Hz, 2ArH), 4.05-4.25 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.59-1.79 (m, 1CH, 2CHCH 2),0.80-1.03(m,6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 169.9 (C(O)), 143.8, 139.6, 132.2, 131.4, 128.6 (q, J C-F = 31.9 Hz), 128.4, 127.7, 126.3 (q, J C-F = 3.7 Hz), 124.8 (q, J C-F = 270.3 Hz), 58.4 (C(O)CH+NH2), 49.0 (+NH2 CH2Ph), 40.2 (SCH3), 24.4, 23.5, 22.3.
시험예 1. 모노아민 산화효소 B 활성 억제 효과(MAO-B assay)
(가) 10 mM 화합물을 10배 희석하여 각각 1 mM, 0.1 mM, 0.01 mM, 0.001 mM, 0.0001 mM로 5가지 농도로 나누어 준비하고, 0.05 M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼를 준비하였다.
(나) 5 mg/mL 모노아민산화효소 B형 인간 유래 효소를 0.05 M 소듐 포스페이트 버퍼로 1/200 희석한 뒤, 상기 5가지 농도의 화합물 용액 2 μL와 섞어 총 100 μL라 되도록 효소 버퍼를 제조하여 96-well 플레이트에 넣고 1시간 동안 반응시켰다
(다) 0.05 M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼(9.5 mL)에 20 mM Amplex red(200 μL), 100 mM benzylamine 기질(200 μL), 200 U/mL 호스래디시 퍼록시데이즈(100 μL)를 넣어 만든 워킹 버퍼 100 μL 를 상기 (나) 단계에서 반응시킨 효소 버퍼와 1:1로 섞어 2시간 인큐베이션 한 후 흡광으로 측정(570 nm)하였으며, 본 발명의 화합물의 활성을 검증하여 하기 표 1에 나타내었다.
대조군으로는 기존에 가역적 마오비 저해제로 잘 알려진 사핀아미드(safinamide)를 사용하였다. 사핀아미드는 하기 [화학식 2]에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 알파-아미노아미드에서 바이페닐기 대신에 벤질옥시페닐기가 결합되어 있는 것으로 그 구조는 하기 [화학식 2]와 같다.
[화학식 2]
Figure pat00032
사핀아미드는 우수한 마오비 저해효과와 동물에서 효능을 나타내는 물질로 잘 알려져 있다. 그러나 칼슘채널과 나트륨 채널 저해제로도 작용하고 있으므로 선택적인 마오비 저해제로서 이용되기에는 한계를 가지고 있다.
Figure pat00033
구분 stereo R X MAO-B
(IC50, μm)		 MAO-A
(IC50, μm)
실시예1 S CH3 2'-F > 10 > 100
실시예2 S CH3 3'-F > 10 > 100
실시예3 S CH3 4'-F > 10 > 100
실시예4 S CH3 2'-Cl > 10 > 100
실시예5 S CH3 3'-Cl 0.442 > 100
실시예6 S CH3 4'-Cl 0.416 > 100
실시예7 S CH3 2'-CF3 > 10 > 100
실시예8 S CH3 3'-CF3 0.316 > 100
실시예9 S CH3 4'-CF3 0.042 > 500
실시예10 S CH3 3'-OCF3 0.216 > 100
실시예11 S CH3 4'-OCF3 0.098 > 100
실시예12 S CH3 3'-OCH3 3.33 > 100
실시예13 S CH3 4'-OCH3 1.06 > 100
실시예14 R CH3 3'-F > 10 > 100
실시예15 R CH3 4'-CF3 0.082 > 100
실시예16 S H 4'-CF3 0.126 > 100
실시예17 S CH(CH3)2 4'-CF3 4.073 > 100
실시예18 S CH2CH(CH3)2 4'-CF3 5.302 > 100
s-safinamide 0.112 > 100
selegilne 0.009 ~ 1
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 바이페닐의 X 위치에 여러 기능기를 도입한 결과 오르쏘, 메타 위치 보다 파라 위치에 기능기를 도입했을 때 활성이 우수하게 나타났으며, F, Cl 보다 -CF3와 -OCF3를 도입했을 때 뛰어난 저해 효과를 확인하였다. 특히, 실시예 9의 화합물이 가장 우수한 활성을 나타내었으며, 사핀아미드보다 2배 이상 좋은 활성을 보였다. 실시예 9의 스테레오 이성질체인 실시예 15의 화합물도 우수한 활성을 보였지만 실시예 9의 화합물에 비해서는 약간 감소하는 경향을 보였다. 또한, R 위치의 메틸기 대신 수소, 아이소프로필, 아이소부틸기 같은 알킬기를 도입하여 보았다. 수소기를 도입한 실시예 16의 화합물은 약간의 활성 감소를 가져온 반면, 메틸기에 비해 사이즈가 큰 아이소프로필기와 아이소부틸기를 도입하였을 때는 활성의 감소를 확인하였다.
한편, 본 발명에 따른 실시예 화합물들의 세포독성 및 혈뇌장벽(blood-brain barrier; BBB) 통과 여부 확인을 통해 아래와 같은 결론을 확인하였다.
(1) X 치환기의 위치는 파라, 메타, 오르쏘의 순서로 바람직하며, 특히 파라의 위치인 경우에는 마오비 저해활성 면에서 가장 바람직할 뿐만 아니라 오르쏘, 메타에 위치하는 경우와는 달리 항체의존 세포독성이 현저하게 낮아지는 효과도 추가로 얻을 수 있어 바람직하다.
(2) X 의 치환기의 종류는 -OCF3, -CF3 및 -Cl인 경우 마오비 저해활성이 우수하였다. 특히, -OCF3 또는 -CF3인 경우 -Cl나 -OCH3 또는 -F에 비하여 마오비 저해활성히 우수할 뿐만 아니라, 혈뇌장벽 통과가 용이한 효과를 추가로 얻을 수 있어 바람직하다.
(3) S 타입 이성질체가 R 타입 이성질체보다 마오비 저해 활성면에서 바람직할 뿐만 아니라 복구된 마오비 활성이 현저히 우수하였고, 대사안정성 및 세포독성이 현저하게 낮은 결과를 추가로 얻을 수 있어 바람직하다.
(4) R 치환기의 종류는 -CH3와 -H가 마오비 활성 면에서 우수하고, 특히 -CH3가 -H나 -CH(CH3)2와 -CH2CH(CH3)2에 비하여 마오비 활성 면에서 우수할 뿐만 아니라, 혈뇌장벽 통과가 더 용이한 결과를 추가로 얻을 수 있어 바람직하다.
이하에서는 위 화합물 중 대표적으로 실시예 9의 화합물을 이용하여 추가적인 효능을 검증한 시험예를 제시하였으며, 다만 다른 화합물의 경우에도 본 발명의 개시 내용에 기초하여 동일한 방법으로 용이하게 시험을 수행하고 효과를 확인할 수 있음은 명백하다.
시험예 2: 가역적 저해효과 검증
하기 도 1에 나타낸 방법으로 가역적 저해효과를 검증하였다.
5 mg/mL 농도의 모노아민 산화효소 B형 인간 유래 효소를 0.05 M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼로 1/40 희석하여 효소버퍼를 준비하고, 상기 효소 버퍼 441 μL와 0.1 mM 실시예 9의 화합물 9 μL를 섞어 2시간 동안 반응시켰다.
반응한 화합물 용액을 200 μL씩 둘로 나누어 하나는 96 well plate에 옮기고(A) 나머지는 원심 여과 필터(Amicon®Ultra-3K)에 넣은 후 원심분리기를 이용해 14,000g로 20분 원심 분리하였다(B). 원심 여과 필터에 0.05 M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼를 500 μL를 넣어 준 후 14000g로 20분 원심 분리를 하고 같은 방법으로 2번 반복하였다.
원심 여과 필터에 0.05 M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼 200 μL를 넣어 원심 여과 필터에 남아있는 모노아민산화효소 B형 인간 유래 효소를 희석하여 96 well 플레이트에 옮겼다. 그 다음, 0.05 M 소듐 포스페이트(pH 7.4) 버퍼(9.5 mL)에 20 mM Amplex red(200 μL), 100 mM benzylamine 기질(200 μL), 200 U/mL 호스래디시 퍼록시데이즈(100 μL)를 넣어 만든 워킹 버퍼 100 μL를 반응시킨 효소 버퍼와 1:1로 섞어 2시간 인큐베이션한 후 흡광으로 측정(570 nm)하였다.
또한, 비가역적 마오비 저해제로 잘 알려진 셀레질린(selegiline)을 대조군으로 사용하여 본 발명의 화합물의 가역성을 검증하여 하기 표 2에 나타내었다.
구분 용량 A. 마오비 저해효능 B. 마오비 저해효능 복구된 마오비 활성 가역성
Selegiline 1 μM > 90% > 90% 0% 비가역
실시예 9 1 μM 82% <15% >85% 가역
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 두 화합물 모두 1 μM을 처리하였을 때에는 80% 이상의 저해 효과를 보였다. 버퍼를 사용하여 마오비 엔자임을 세 차례 세척하여 준 후 다시 마오비의 활성을 검증하였을 때 비가역적으로 저해하는 셀레질린은 그대로 저해 효능을 유지하였으나, 본 발명의 화합물은 세척과정에서 씻겨 나가서 저해 효능을 보이지 않았다. 저해 화합물이 세척으로 제거가 되면서 마오비 엔자임 활성이 복구된 것을 바탕으로 본 발명의 화합물이 가역적 저해제임을 확인하였다.
시험예 3: 비만 억제 효능의 검증
가. 고지방 식이 투여 비만모델 생쥐 확립
7주령의 생쥐를 2개 군으로 나누어 각각 일반 식이(white, Chow) 및 고지방 식이(blue, HFD)를 제공하며 8주간 관찰하였으며 이를 하기 도 2에 나타내었다.
이 때, 일반 식이 및 고지방 식이 생쥐에게 제공되는 총 칼로리는 동일하도록 하였다. 일반 식이 생쥐군의 평균 무게는 8주 후 3 g으로 측정되어 실험초기의 무게인 2.5 g에서 약 20% 증가하였으나, 고지방 식이를 제공한 섭취한 생쥐군의 평균 무게는 약 4.8 g으로 2배 가량 증가하였다.
나. 비만모델 생쥐에서 반응성 교세포 출현 확인
고지방 식이를 8주 섭취한 생쥐는 궁상핵에서 반응성 교세포의 변화를 관찰하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 고지방 식이 생쥐의 궁상핵에서 반응성 교세포의 바이오마커인 GFAP가 일반 식이 생쥐에 비해 현저하게 증가한 것을 확인하였다. 또한 반응성 교세포 증가와 함께 감마-아미노뷰티르산(γ-Aminobutyric acid; GABA)의 과생성을 확인하였다.
다. 비만모델 생쥐에서 실시예 9의 화합물에 의한 몸무게 감소효능 검증
비만 동물 모델인 HFD(high fat diet) 생쥐 모델에서 실시예 9의 화합물에 의한 몸무게 감소 효능을 검증하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 9의 화합물을 각각 여러가지 농도로 투여한 결과 농도 의존적으로 고지방 섭취에 의한 몸무게 증가를 억제하였으며, 이때, 생취의 먹이 섭취량은 차이가 없음을 확인하였다. 구체적으로, 고지방 식이 생쥐모델은 일반 생쥐(control)에 비해 몸무게가 20%이상 증가되어 있음을 확인하였으며, 실시예 9의 화합물을 투여에 의해 전체적으로 몸무게가 감소되는 경향을 보였다. 특히 10 mg/kg/day 군과 100 mg/kg/day 군에서 농도 의존적으로 몸무게가 감소하는 효능을 확인하였다.
라. 미만도벨 생쥐의 궁상핵의 반응성 교세포에서 GABA증가 및 실시예 9의 화합물에 의한 GABA 감소 효능 검증
실시예 9의 화합물을 고지방 식이 생쥐모델에 투여를 한 후, 그 결과를 하기 도 5에 나타내었다. 궁상핵에서 반응성 교세포의 바이오 마커인 GFAP가 현저히 감소하였으며, 더불어 GABA의 과생성이 효과적으로 억제되었음을 확인하였다.
상기와 같은 결과들을 통해 본 발명에 따른 알파-아미노아미드 유도체는 가역적으로 MAO-B를 저해하여 항비만 치료에 효능을 나타낼 수 있으므로 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 항비만 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00034

    상기 [화학식 1]에서,
    상기 R은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    상기 X는 수소, 할로겐, C1-7 알킬, 할로겐화 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 할로겐화 C1-7 알콕시 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 C1-7 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클리프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 C1-7 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐화 C1-7 알킬은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로에틸 및 트리클로로에틸 중에서 선택되며,
    상기 할로겐화 C1-7 알콕시는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리플루오로에톡시 및 트리클로로에톡시 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R은 수소, 메틸기, 이소프로필기 및 이소부틸기 중에서 선택되고;
    상기 X는 플루오로기, 클로로기, 트리클로로메틸기, 트리클로로메톡시기 및 메톡시기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R은 수소, 메틸기, 이소프로필기 및 이소부틸기 중에서 선택되고;
    상기 X는 p-트리클로로메틸기, p-트리클로로메톡시기, m-트리클로로메틸기, m-트리클로로메톡시기, p-클로로기, m-클로로기, p-메톡시기, m-메톡시기, p-플루오로기 및 m-플루오로기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R은 수소, 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기 중에서 선택되고;
    상기 X는 p-트리클로로메틸기, p-트리클로로메톡시기, m-트리클로로메틸기, m-트리클로로메톡시기, p-클로로기, m-클로로기, p-메톡시기, m-메톡시기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 R은 수소 또는 메틸기이고;
    상기 X는 p-트리클로로메틸기, p-트리클로로메톡시기, m-트리클로로메틸기, m-트리클로로메톡시기, p-클로로기, m-클로로기, p-메톡시기 및 m-메톡시기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R은 메틸기이고;
    상기 X는 p-트리클로로메틸기인 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 알파-아미노아미드 유도체는 하기 화합물 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (S)-2-(((2'-플루오로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((3'-플루오로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((4'-플루오로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((2'-클로로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((3'-클로로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((4'-클로로바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((2'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((3'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((3'-트리플루오로메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((4'-트리플루오로메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((3'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (S)-2-(((4'-메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (R)-2-(((3'-플루오로메톡시바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (R)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)프로판아미드 메탄설포네이트,
    (R)-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)아세트아미드 메탄설포네이트,
    (R)-3-메틸-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)부탄아미드 메탄설포네이트,
    (R)-4-메틸-2-(((4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-일)메틸)아미노)펜탄아미드 메탄설포네이트.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 알파-아미노아미드 유도체는 (S)-이성질체인 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. (A) 하기 [화학식 1a]의 화합물과 하기 [화학식 1b]의 화합물을 반응시켜 하기 [화학식 1c]의 화합물을 합성하는 단계:
    [화학식 1a]
    Figure pat00035

    [화학식 1b]
    Figure pat00036

    [화학식 1c]
    Figure pat00037
    ;
    (B) 상기 [화학식 1c]의 화합물과 하기 [화학식 1d]의 화합물을 반응시켜 하기 [화학식 1e]의 화합물을 합성하는 단계:
    [화학식 1d]
    Figure pat00038

    [화학식 1e]
    Figure pat00039

    (C) 상기 [화학식 1e]의 화합물을 하기 [화학식 1]의 알파-아미노아미드 유도체로 변환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 알파-아미노아미드 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00040

    상기 [화학식 1] 및 [화학식 1b] 내지 [화학식 1e]에서,
    상기 R은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    상기 X는 수소, 할로겐, C1-7 알킬, 할로겐화 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 할로겐화 C1-7 알콕시 중에서 선택된다.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 모노아민 옥시다아제 B(MAO B) 저해제.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 감마아미노 뷰티르산(γ-Aminobutyric acid; GABA) 생성 저해제.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 알파-아미노아미드 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 비만 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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