KR20170032802A

KR20170032802A - 여드름 치료제 전달을 위한 용해성 미세바늘 패치

Info

Publication number: KR20170032802A
Application number: KR1020150166698A
Authority: KR
Inventors: 이선화; 심우선; 황영민; 강내규
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-09-15
Filing date: 2015-11-26
Publication date: 2017-03-23
Also published as: KR102486502B1

Abstract

본 발명은 여드름 치료제를 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달함으로서, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 여드름 치료제의 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, 여드름 치료제를 포함하는 미세바늘인 것을 기술적 특징으로 한다.

Description

여드름 치료제 전달을 위한 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for delivery of anti-acne drug}

본 발명은 미세바늘 및 미세바늘 패치에 관한 것이다.

일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.

이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.

한편, 여드름은 얼굴, 목, 가슴, 등, 어깨 등에 막힌 털구멍(개방 면포와 폐쇄 면포), 뾰루지, 깊은 종기(낭종 또는 결절) 등이 발생하는 염증성 피부질환이다. 여드름은 대개 10대 초반에 발생하나, 20대 전후에 증상이 심해질수도 있으며, 30대와 40대 성인에게도 발생할 수 있다. 일반적으로 치료를 하지 않아도 여드름은 보통 수년 후에 없어지지만, 적절한 치료를 치료하지 않을 경우 영구적인 흉터를 남길 수가 있다. 따라서, 초기에 적절하게 치료를 하는 것이 중요하다.

여드름 치료제인 아다팔렌(adapalene), 아젤라산(azelaic acid), 레조르시놀(resorcinol) 등과 같은 의약품의 경우 많은 연구를 통해 피부 여드름 치료에 대한 효과가 알려져 있지만 피부 친화성(지질 친화성)이 부족하여 피부 투과가 용이하지 않다.

따라서, 여드름 치료제의 적용에 있어서, 피부 장벽으로 인한 효능 물질 전달의 한계를 극복하고 피부 투과 효율을 개선시키기 위해 이용할 수 있는 새로운 방법이 필요한 실정이다.

대한민국 공개특허 제10-2014-0125364호

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 여드름 치료제를 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, 여드름 치료제를 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 여드름 치료제를 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.

또한, 본 발명은 여드름 치료제를 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 여드름 치료제를 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 여드름 치료제가 피부 내로 방출되게 된다.

본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 여드름 치료제를 함침시켜 여드름 치료제가 효과적으로 피부 내로 전달될 수 있다는 사실뿐만 아니라 종래 사용되는 연고 또는 크림 제형의 경우 도포량 조절이 쉽지 않고, 일반적으로 여드름 치료제는 피부 투과성이 낮아 일반 화장품 및/또는 연고 제형에 포함시키는데 제한이 되며, 연고 도포시 오염된 손에 의한 여드름 악화 등의 문제를 원천적으로 해결하여 본 발명을 완성하였다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "여드름 치료제"는 여드름 치료에 사용되는 모든 물질 및/또는 제품을 포함하는 용어로서, 여드름 치료 효과를 나타내는 물질 및/또는 제품이라면 어떠한 것에 한정되지 않는다. 따라서, 경구 투여용, 피부 도포용 등을 가리지 않고 사용할 수 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 여드름 치료제로는 바람직하게는 레티노이드 화합물일 수 있으며, 상기 레티노이드는 비타민 A나 피부에서 비타민 A의 생물학적 활성을 가진 레티놀 유사 화합물의 모든 천연 및/또는 합성 유사체와, 이들 화합물의 기하 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 레티노이드는 바람직하게는 레티놀, 레티놀 에스테르(예를 들어, 레티닐 팔미케이트, 레티닐 아세테이트, 레티닐 프로피오네이트를 포함하는 레티놀의 C₂-C₂₂ 알킬 에스테르), 레티놀 알데하이드, 레티날, 베타-카로틴 및/또는 레틴산(올-트랜스 레틴산 및/또는 13-시스-레틴산), 더욱 바람직하게는 레티놀 에스테르일 수 있다. 이러한 화합물 중에서도 아다팔렌 {6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산}, 토코페릴-레티노에이트 [레틴산의 토코페롤 에스테르(트랜스- 또는 시스-) 및 타자로텐 (에틸 6-[2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)-에티닐]니코티네이트)가 바람직하게 사용될 수 있다.

특히 본 발명에서는 아다팔렌(adapalene)을 사용하여 현저한 효과를 확인하여 상기 여드름 치료제 중에서도 더욱 바람직하게는 아다팔렌을 사용할 수 있다.

본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 여드름 치료제의 용해성 미세바늘에 함침하는 방법과 유사하지 않다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 미세바늘에 여드름 치료제를 함침함으로써 여드름 치료제의 피부 투과도 문제를 원천적으로 해결하고, 부작용없이 현저한 효과를 확인하였다는 놀라운 발명을 하였다. 또한, 본 발명에 다른 미세바늘을 이용하면 숙련되지 않은 일반인도 비침습적인 방법으로 부작용없이 쉽게 여드름 치료제의 적용이 가능하며, 미세바늘을 적용함에 따라 발생하는 일정한 통증이 가려움증을 완화시켜 주는 효과를 가지며 내부에 포함된(분산된) 여드름 치료제가 피부 내부에서 즉시 효과를 발휘하여 우수한 여드름 치료 및/또는 완화 효과를 발휘할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 여드름 치료제가 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 여드름 치료제를 함유(미세바늘 구조체 내에 여드름 치료제가 분산된 형태를 포함), 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 여드름 치료제를 함유할 수 있다. 상기 i) 및 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 여드름 치료제가 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 여드름 치료제의 낮은 피부 투과도 문제를 원천적으로 해결할 수 있고 제형 내에 안정하게 여드름 치료제를 함침시킬 수 있다.

따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 여드름 치료제가 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 여드름 치료제가 피부 내부에 효과적으로 침투하며, 상기 미세바늘은 용해성 고분자를 포함하고 있어 피부 내에서 여드름 치료제를 소량씩 방출하여 장시간 효과를 지속할 수 있어 적용 횟수를 줄일 수 있고, 여드름 치료제의 효과를 극대화할 수 있다. 특히, 피부 내에서 여드름 치료제가 소량씩 방출되기 위하여 상기 미세바늘은 서방성 고분자를 포함할 수 있다. 상기 서방성 고분자는 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리우레탄 및 이들의 공중합체 등의 생분해성 고분자일 수 있다. 특히 이들의 공중합 시 공중합 물질의 분율 또는 분자량의 조절에 따라 고분자의 분해 속도를 변화시켜 방출 거동을 조절할 수 있다.

본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하면 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.

상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 여드름 치료제는 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 포함될 수 있다. 0.001 중량% 미만으로 포함되는 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있고, 10 중량% 초과로 포함되는 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있으므로 바람직하지 않다.

본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 즉 상기 미세바늘이 부착되어 있는 여드름 치료제 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.

본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 여드름 치료제가 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 여드름 치료제의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.

또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 여드름 치료제를 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 여드름 치료제가 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 우수한 피부 투여 효과를 달성하기 위하여 여드름 치료제는 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 S1) 여드름 치료제 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 혼합하여 몰드에 채우는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 여드름 치료제를 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법은 여드름 치료제를 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 여드름 치료제를 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 여드름 치료제를 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 여드름 치료제를 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 여드름 치료제를 함께 혼합하여 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채운 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.

본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명은 여드름 치료제의 효과적인 피부전달을 통해 우수한 효과를 나타낼 수 있는 여드름 치료제의 투여 시스템의 제조 방법을 제공한다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 여드름 치료제(adapalene) 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<용해성 미세바늘의 제조>

용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution 을 몰드 (mold)에 캐스팅(casting) 하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.

미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.

<아다팔렌(adapalene) 함유 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)>

성분	실시예 1 (단위: 중량%)
oligo-HA	6
Na-CMC	6
Trehalose	10
Glycerin	4
디프로필렌글리콜	2.7
PEG-40 하이드로제네이티드케스터오일	1
adapalene	0.3
물	To 100

Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후, 글리세린(Glycerin), PEG-40 하이드로제네이티드 케스터 오일(HCO-40) 및 adapalene solution(adapalene 10%, dipropylene glycol 90%)을 첨가하여 adapalene이 분산된 미세바늘 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).

<아다팔렌(adapalene) 함유 크림 제조(비교예 1)>

성분	비교예 1 (단위: 중량%)
C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드 (혼합물 C14-22알코올:C12-20알킬글루코사이드 = 80:20 중량비)	1.5
글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트 (혼합물 50:50 중량비)	1.2
글리세릴스테아레이트	0.9
세테아릴알코올	1.5
폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트	1.5
하이드로제네이티드폴리데센	4.5
사이클로헥사실록산	3.5
카보머	0.2
트로메타민	0.2
글리세린	3
디프로필렌글리콜	5
1,2-헥산디올	2
adapalene	1
정제수	To 100

미세바늘에 함침된 유효성분과 수중유화제형의 크림에 적용한 유효성분의 효과를 비교하기 위하여 상기 표 2의 조성으로 adapalene이 함유된 크림을 제조하였다(비교예 1).

<실험예 1>

약물 방출 거동

본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 adapalene 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 실시예 1을 부착 및 비교예 1을 도포하여 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후, 미세바늘 및 크림을 제거하였다.

실시예 1 및 비교예 1에 의해 adapalene이 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어(도 2), 시간에 따른 adapalene의 피부 투과량을 비교하였다.

그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 비교예 1은 피부를 통해 투과되는 양이 약 1.6μg 정도로 그 양이 미미하였으나, 미세바늘에 함침된 adapalene은 니들에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 약 17μg 이상으로 약 10배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.

Claims

여드름 치료제를 포함하는 용해성 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제2항에 있어서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone), 당류 또는 이들의 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제3항에 있어서,
상기 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 물질 이외에 가소제(plasticizer)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 여드름 치료제는 아다팔렌(adapalene)인 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 여드름 치료제는 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항에 있어서,
상기 미세바늘은 여드름 치료제의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 미세바늘.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치.
S1) 여드름 치료제 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 혼합하여 몰드에 채우는 단계; 및
S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 여드름 치료제를 포함하는 미세바늘의 제조 방법.