KR20170018964A - 손-발 증후군 및 그와 관련된 증상의 치료방법 - Google Patents

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Abstract

항암 화학요법을 받은 또는 받을 예정인 환자의 손-발 증후군(손바닥-발바닥 홍반성 감각이상) 및 그와 관련된 증상의 치료방법을 주장하고 있다. 그 방법은 알파 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염, 또는 그 조합의 유효량; 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 피부의 환부 또는 손과 발에 국소적으로 투여하는 것을 수반한다.

Description

손-발 증후군 및 그와 관련된 증상의 치료방법{METHOD OF TREATING HAND-FOOT SYNDROME AND SYMPTOMS ASSOCIATED THEREWITH}
본 출원은 2014년 6월 24일에 제출된 미국 가특허출원 제62/016,324호로부터 우선권 주장되고, 그 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
암 치료는 지난 세기 동안 수술, 방사선, 호르몬 요법, 항암 화학요법, 및 면역요법을 포함하는 다양한 요법들의 개발로 대단히 개선되어 왔다. 항암 화학요법은 암을 위한 가장 일반적인 치료 중 하나로 남아있다. 신규 항암 화학요법 약물 및 조합 항암 화학요법의 약물요법은 효능을 높이고 부작용을 감소시키기 위해서 지속적으로 개발되고 시험된다.
그러나, 대부분의 항암 화학요법 약물은 환자의 삶의 질에 영향을 미치는 부작용을 갖는다. 한가지 이러한 부작용은 손-발 증후군, 즉 손바닥 발바닥(손발바닥) 홍반성 감각이상, 말단 홍반, 부르크도르프 증후군, 항암 화학요법-유도 말단 홍반, 손바닥 발바닥(손발바닥) 감각 이상, 손바닥 발바닥 홍반, 발바닥 손바닥 홍피증, 중독성 홍반이고, 이것은 항암 화학요법의 종류에 의존해서 항암 화학요법 환자 중 2% 내에서 발생한다.
손-발 증후군은 항암 화학요법 약물이 손과 발 내에 피부 세포 또는 모세 혈관(작은 혈관)의 성장, 덜 일반적으로 안면, 생식기 부위, 및 꽉 끼는 옷 하에 피부와 피부의 접힘과 같은 압력 또는 마찰에 의해 영향을 받는 부위에 영향을 미칠 경우 발생한다. 항암 화학요법 약물이 혈관 밖으로 나오면, 약물은 주위 조직을 손상시킬 수 있다. 손-발 증후군의 발병은 알려져 있지 않다. 한 가지 이론은 항암 화학요법 약물이 에크린 땀샘관 내에 축적됨으로써 국부적인 손상을 야기한다는 것이다. 다른 사람들은 항암 화학요법의 결과로서 피부 내에 시클로옥시게나아제 2의 과다발현이 염증을 초래한다고 믿는다.
손-발 증후군은 대개 항암 화학요법 시작일 이내에 먼저 나타나지만, 증상이 나타나기까지 몇 달이 걸리고 다수의 항암 화학요법 사이클이 필요할 수 있다. 손바닥은 발바닥, 손가락, 발가락, 발등, 및 손등을 항상 수반하고 지속적이지 않다. 흔하지 않은 부위는 안면, 생식기 부위, 및 꽉 끼는 옷 하에 피부와 피부의 접힘과 같은 마찰 압력에 의해 영향을 받는 부위가 포함된다.
경미한 손-발 증후군은 수포, 궤양, 염증, 붓기, 저림, 작열감, 압통, 및 피부의 긴장을 포함하는 손바닥 및/또는 발바닥에 대한 증상을 포함한다. 보다 심각한 손-발 증후군의 증상은 수포, 궤양, 염증, 갈라짐, 벗겨짐, 또는 박리 피부로 인한 심각한 통증을 포함하고 걷거나 손을 사용하기 어렵다. 때때로, 증상이 너무 심해서 항암 화학요법의 방식을 변경하거나 증상이 호전될 때까지 중단되어야 한다.
손-발 증후군을 치료하고 예방하기 위한 신규 요법들이 요구되고 있기 때문에 환자의 증상이 항암 화학요법을 변경하거나 중단할 만큼 심하지 않다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 항암 화학요법을 받은 환자의 손-발 증후군(손바닥-발바닥 홍반성 감각이상) 및 그와 관련된 증상의 치료방법에 관한 것으로, 알파 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염, 또는 그 조합; 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 항암 화학요법 과정 중에 피부의 환부에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게, 알파 아드레날린 수용체 작용제는 알파-1 아드레날린 수용체 작용제 또는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제이다. 알파-1 아드레날린 수용체 작용제 또는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 브리모니딘, 테트라히드로잘린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 또는 메톡시아민이 바람직하다. 가장 바람직하게, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염이다.
피부의 환부는 손, 발, 안면, 생식기, 또는 그 조합을 포함한다. 특히 손과 발의 환부는 손바닥, 발바닥, 손가락, 발가락, 발등, 손등, 또는 그 조합을 포함한다. 손바닥은 거의 항상 영향을 받는다.
약학적으로 허용 가능한 캐리어는 겔, 크림, 연고, 로션, 또는 에멀젼인 것이 바람직하다.
브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 조성물의 약 0.5중량%~약 5중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게, 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 조성물의 약 0.5중량%~약 2중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 캐리어는 겔이고 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 겔의 약 0.33중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 항암 화학요법을 받을 예정인 환자의 손-발 증후군(손바닥-발바닥 홍반 감각이상)의 감소방법에 관한 것이고, 그 방법은 알파 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염 또는 그 조합의 유효량; 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 항암 화학요법을 받기 전 환자의 손과 발에 국소적으로 도포하는 것을 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 약학 조성물은 항암 화학요법의 투여 3~4시간 전에 도포된다.
도 1은 생쥐의 UVB-유도 표피 과형성 모델에 대해 국소적인 투여 후 브리모니딘 타르타르산염의 효과, 및 특히 1회 UVB-조사된 생쥐 피부에 대한 반응과 표피 두께에 따른 브리모니딘 타르타르산염 처리 영향의 평가 결과를 나타낸다.
도 2는 생쥐의 UVB-유도 표피 과형성 모델에 대해 국소적인 투여 후 브리모니딘 타르타르산염의 효과, 및 특히 1회 UVB-조사된 생쥐 피부에 대한 반응과 케라틴세포 증식에 따른 브리모니딘 타르타르산염 처리 영향의 평가 결과를 나타낸다.
본 발명은 손-발 증후군, 즉 손바닥-발바닥 홍반 감각이상, 및 그와 관련된 증상의 치료방법에 관한 것으로, 알파 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염, 또는 그 조합; 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 항암 화학요법의 과정 전, 과정 중 및/또는 과정 후에 피부의 환부 부위에 국소적으로 투여하는 것을 수반한다.
손-발 증후군의 증상은 신체의 다양한 부분에 대해서 수포, 궤양, 염증, 붓기, 저림, 작열감, 압통, 피부의 긴장, 갈라진 피부, 벗겨진 피부, 또는 박리 피부를 포함한다. 증상은 대부분 일반적으로 손바닥, 손가락, 손등, 발가락, 발등, 및 발바닥과 같은 손과 발에 대해서 발생한다. 덜 일반적으로, 증상은 안면, 생식기 부위, 및 꽉 끼는 옷 하에 피부와 피부의 접힘과 같은 압력 또는 마찰에 의해 영향을 받는 부위에서 발생할 수 있다.
알파 아드레날린 수용체 작용제는 기술 분야에 잘 알려져 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 알파 아드레날린 수용체 작용제는 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제일 수 있다. 본 발명에 포함되는 알파 아드레날린 수용체 작용제는 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 중 어느 하나에 대해서 선택성을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. 예를 들면, 일부는 알파-1 및 알파-2 아드레날린 수용체 작용제 모두로 간주될 수 있다. 보다 바람직하게, 알파 아드레날린 수용체 작용제는 선택성 알파-1 또는 선택성 알파-2 아드레날린 수용체 작용제일 수 있다.
선택성 알파-1 아드레날린 수용체 작용제의 예로는 옥시메타졸린, 페닐에프린, 및 메톡시아민을 포함한다. 선택성 알파-2 아드레날린 수용체 작용제의 예로는 브리모니딘, 테트라히드로잘린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 에피네프린, 및 노르에피네프린을 포함한다.
일부 선택성 알파-1 및 선택성 알파-2 아드레날린 수용체 작용제의 화학 구조를 하기에 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
브리모니딘 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 바람직한 실시형태이다. 바람직하게, 조성물의 활성 성분은 브리모니딘 타르타르산염이다.
알파-1 아드레날린 수용체 작용제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 단독 또는 하나 이상의 알파-1 아드레날린 수용체 작용제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 조합해서 투여될 수 있다. 예를 들면, 약학 조성물의 활성 성분은 브리모니딘 타르타르산염 및 옥시메타졸린 염화수소산염을 포함할 수 있다.
각 알파 아드레날린 수용체 작용제를 위한 약학적으로 허용 가능한 염은 기술 분야에 잘 알려져 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 포유 동물에 국소 사용되는 안전하고 효과적이며 바람직한 생물학적 활성을 가진 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성기 또는 염기성기의 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 첨가 염은 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 산성 주석산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레인산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이것에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 소정 화합물은 다양한 아미노산으로 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기성 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 및 디에탄올아민염을 포함하지만, 이것에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염은 참조로 본원에서 인용된 BERGER ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)에 기재되어 있다.
약학 조성물은 본 발명의 화합물의 국소 전달을 위해 약학적으로 허용 가능한 여하의 제제를 포함한다. 국소 제제의 선택은 본 발명의 특정 화합물(들) 및 다른 부형제 존재의 생리화학적 특징, 제제에서의 그들의 안정성, 이용 가능한 제조 장비, 및 비용 제한을 포함하는 여러 요인에 의존될 것이다.
약학적으로 허용 가능한 조성물은 기술 분야에 잘 알려진 여하의 종래 방식으로 환자의 환부 부위에 국소적으로 도포된다. 예를 들면, 조성물은 손바닥 및 발바닥에 도포될 수 있는 로션일 수 있다.
조성물은 손-발 증후군의 증상이 지속되는 한, 항암 화학요법 전, 항암 화학요법 중, 및/또는 항암 화학요법 후에 도포될 수 있다.
피부에 도포되는 알파 아드레날린 수용체 작용제의 양은 손-발 증후군을 치료할 경우 효과적인 여하의 양이다. 일반적으로, 환부 부위에 도포되는 본 발명의 국소 제제로 알파 아드레날린 수용체 작용제의 최소량은 피부 면적의 약 0.0001 g/㎠, 바람직하게는 약 0.001 g/㎠이다. 환부 부위에 도포되는 본 발명의 국소 제제로 알파 아드레날린 수용체 작용제의 최대량은 피부 면적의 약 0.05 g/㎠~약 0.008 g/㎠이다. 통상적으로, 치료 기간 중에 1~4일 도포를 권장한다.
투여량 및 투여 빈도는 본 발명의 화합물의 활성, 특정 국소 제제의 특징, 및 치료받는 사람의 일반적인 신체 상태에 따라 훈련된 의료 전문가에 의해 결정될 것이다.
예를 들면, 약학 조성물은 항암 화학요법의 과정 전, 과정 중 및/또는 과정 후에 도포될 수 있다. 항암 화학요법의 과정 전과 후에 적절한 시간은 훈련된 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 의사는 항암 화학요법의 투여 3~4시간 전, 항암 화학요법의 과정 중, 항암 화학요법의 투여 5일 후에 조성물의 도포를 처방할 수 있다.
일반적으로, 각 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 제제의 총 중량의 약 0.05%, 약 0.1%, 또는 약 0.15%의 최소량으로 본 발명의 제제 내에 존재한다. 바람직하게, 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 제제의 총 중량의 약 5%, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0.5%의 최대량으로 본 발명의 제제 내에 존재한다.
본 발명은 모든 가능한 범위를 생성하기 위해 각 최소치가 각 최대치와 결합하는 실시형태를 고려해야 함을 이해해야 한다. 예를 들면, 각 알파 아드레날린 수용체 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.05%~약 1%, 마찬가지로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1%~약 1%의 양으로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 국소 캐리어로 피부의 환부에 전달된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 국소 캐리어는 약학 또는 약제의 국소 또는 진피 전달을 위해 피부면에 도포될 수 있는 여하의 약학적으로 허용 가능한 제제이다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 국소 캐리어 및 화합물의 조합은 본 발명의 약학 조성물이라 지칭된다. 본 발명의 약학 조성물은 기술 분야에 잘 알려진 방법, 예를 들면 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T.K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997)과 같은 표준 참고 문헌에 의해 제공되는 방법에 따라 국소 캐리어와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조되고, 이들 문헌 모두는 참조로 본원에 포함된다. 미국 특허출원 제7,439,241호로부터 알파 아드레날린 수용체 작용제를 함유하는 약학 조성물의 논의가 참조로 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 전달에 유용한 국소 캐리어는 약제를 국소적으로 투여하기 위해 기술 분야에 알려진 여하의 캐리어, 예를 들면 폴리알콜 또는 수와 같은 약학적으로 허용 가능한 용제; 크림 또는 로션과 같은 에멀젼(수중유 또는 유중수 에멀젼 중 어느 하나); 마이크로 에멀젼; 겔; 연고; 리포좀; 분말; 및 수용액 또는 현탁액일 수 있지만, 이것에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 캐리어는 겔, 크림, 연고, 로션, 및 에멀젼이다.
실시예 1
겔 조성물
Figure pct00003
실시예 2
크림 조성물
Figure pct00004
실시예 3
로션 조성물
Figure pct00005
실시예 4
0.25중량% 브리모니딘 타르타르산염을 함유하는 로션은 항암 화학요법을 받은 환자의 손바닥과 발바닥에 투여된다. 환자는 그의 항암 화학요법 과정 동안 하루에 2번 그의 피부에 로션을 도포한다.
실시예 5
브리모니딘은 후술되는 생쥐 모델에 대해서 시험되었고 표피 과형성 및 케라틴세포 증식을 감소시키는 것으로 나타났다.
물질 및 방법
UVB 조사
SKH1 생쥐의 등 피부를 312 ㎚의 최대 방출 피크를 가진 UVB 태양등이 장착된 바이오스펙트라 시스템을 사용하여 120 mJ/㎠ UVB에 노출시켰다. 조사를 이소플루란 가스의 마취 하에서 행했다. 0.2% 또는 2%의 비히클(PEG400/EtOH/PHY(30/20/50) p/p) 또는 브리모니딘을 마이크로피펫을 사용하여 등에 10 ㎠-부위에 국소 루트(100 ㎕)에 의해 투여했다. 이 부위는 동물이 그들 자신을 핥는 것을 방지하기 위해서 등의 상부에 위치된다.
2가지의 처리 계획에 따라 3가지의 도포가 행해진다:
-전처리: 제 1 도포, UVB 조사 1시간 전, 그 다음 23시간 간격으로 2회 추가
-후처리: UVB 조사 직후 제 1 도포, 그 다음 23시간 간격으로 2회 추가
또한, ETOH/H2O(76/24)의 4%의 EGFR 억제제인 화합물 기준은 전처리에서 투여되었다.
제 3 국소 처리 1시간 후 및 안락사 1시간 전, 생쥐는 100 ㎎/㎏의 i.p. 5-에티닐-2'-데옥시우리딘(EdU)의 주사를 받았다. 생쥐의 안락사(경추 탈골을 사용) 후, 등 피부가 제거되고 바로 포르말린에 고정되었다. 포르말린-고정 피부 샘플은 파라핀에 내장된 다음, 면역 조직학 연구(표피 두께 측정 및 EdU 검출)에 제출된다. 표시 두께에 대해서, 동물당 2개의 부분(7 ㎛)이 H&E로 착색된다. 피부 조직학 및 표피 두께는 스캔된 슬라이드 사진(NanoZoomer C9600-12, Hamamatsu Photonics K.K. 사제)에 대해서 이미지 분석(mScope 3.9, Aurora mScope)을 사용하여 분석했다. EdU 검출에 대해서, 각 동물에 대해 2개 또는 3개 부분(7 ㎛)을 EdU 착색에 제출했다: 간략하게, 파라핀 부분을 다시 수화시킨 다음, Click-iT® 반응 칵테일(Life Technologies 사제의 Alexa Fluor® 594 Azide를 가진 Click-iT® EdU Imaging Kit)을 사용하여 30분 배양했다. 또한, 세포핵을 Fluorescence ref: H-1400 Vector Laboratories의 Vectashield Hard Set Mounting medium에서 희석된 DAPI(5 ㎎/㎖)로 착색되었다. Alexa Fluor® 594로 착색된 케라틴세포의 수는 디지털 이미지(NanoZoomer C9600-12, Hamamatsu Photonics K.K 사제)로 카운트되고 각 부분의 표피 길이는 내부의 전용 도구를 사용하여 결정되었다.
데이터 분석
데이터를 UV 조사의 검증을 위해 비쌍체 t-검정 및 처리 효과의 분석을 위해 던네트의 다중 비교 시험(Prism 6; GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA)을 사용한 일원배치 분산 분석(one-way ANOVA)을 사용하여 분석했다. <0.05의 P값은 유의성으로 간주했다.
결과
브리모니딘은 표피 과형성 및 케라틴세포 증식을 감소시킨다.
생쥐 UVB-유도 표피 과형성 모델에 대해 국소 투여 후에 브리모니딘 타르타르산염의 효과를 평가했다.
생쥐 피부 상에 UVB-조사(120 mJ/㎠)가 조사 48시간 후에 매우 가시적인 표피 가시세포증(비히클-처리 생쥐에 비해 +127% 증가된 표피 두께)을 생성했다는 것을 H&E-착색된 피부 부분의 조직학적 분석으로 나타났다. 이 가시세포증은 전체적으로(-96%) 기준 처리(4%의 EGFR 억제제)를 사용하여 국소 전처리 및 부분적으로(-23%) 2%의 브리모니딘 타르타르산염의 도포에 의해 억제되었다(UV 조사 1시간 전에 1번 도포한 다음, 23시간 간격으로 2회 추가 도포). 그러나, 낮은 투여량(0.2%)으로는 효과가 관찰되지 않았다.
브리모니딘의 UVB-필터 효과를 배제하고 약리학적 활성을 지지하기 위해서, 동일한 실험이 후처리에서 행해졌다. 유사한 결과가 0.2%의 표피 두께의 약간의 감소, 및 2% 브리모니딘 타르타르산염의 표피 두께의 최대 감소와 상당한 감소인 경우에 얻어졌다(각각 -16% 및 -32%).
표피 과형성에 대해 브리모니딘 타르타르산염의 효과를 보다 잘 특성화하기 위해서, 증식 마커를 분석했다: DNA 복제 중에 티미딘 유사체인 EdU가 세포 DNA에 포함되고 포함된 EdU가 형광 Alexa Fluor® 594 아지드(Zeng, Bain Res. 2010)와 "클릭" 반응을 통해 검출되었다. 1번 UVB-조사가 Alexa Fluor® 594로 착색된 케라틴세포 증식의 증가를 생성한다는 것을 확인했다(4배 이상). 도 2에 나타낸 바와 같이, 기준 화합물 EGFR 억제제는 케라틴세포 증식의 수를 64%까지 감소시켰다. 전- 및 후처리로 2%의 브리모니딘 타르타르산염이 EdU 양성 세포의 수를 성공적으로 감소시켰다(각각 -59% 및 -64%). 이 효과는 후처리에서 0.2%인 낮은 투여량으로도 관찰되었다(25% 감소).
도 1. 1번 UVB-조사된 생쥐 피부에 대한 반응 및 표피 두께에 따른 브리모니딘 타르타르산염 처리 영향.
2%의 비히클 또는 브리모니딘은 등 쪽의 국소 경로로 투여된다. 물고기나 동물의 등에 있는 피부 부분: 비히클(A)로 처리된 비조사된 피부; 비히클(C) 또는 브리모니딘 타르타르산염 2%(D)를 사용하여 전처리로 처리된 조사된 피부; 비히클(E) 또는 브리모니딘 타르타르산염 2%(F)를 사용하여 후처리로 처리된 조사된 피부를 Top, H&E으로 착색했다. 가시세포증은 4%의 EGFR 억제제를 사용하여 국소 전처리: EtOH/H2O(B)로 처리된 비조사된 피부; EtOH/H2O(G) 또는 EGFR 억제제 4%(H)를 사용하여 전처리로 처리된 조사된 피부에 의해 억제되었다. 이하, 표피 두께에 대하여 0.2% 및 2%의 브리모니딘 전- 및 후처리의 효과를 정량 분석했다. 브리모니딘 타르타르산염으로 후처리에 의해 야기되는 표피 두께의 감소는 2%의 투여량에 대해 통계적으로 상당했다(**p<0.01). EGFR 억제제를 기준 처리로 사용했다. 평균±SD.
도 2. 1번 UVB-조사된 생쥐 피부에 대한 반응 및 케라틴세포 증식에 따른 브리모니딘 타르타르산염 처리 영향.
2%의 비히클 또는 브리모니딘은 등 쪽의 국소 경로로 투여된다. 케라틴세포 증식 및 세포핵: 비히클(A)로 처리된 비조사된 피부; 비히클(C) 또는 브리모니딘 타르타르산염 2%(D)를 사용하여 전처리로 처리된 조사된 피부; 비히클(E) 또는 브리모니딘 타르타르산염 2%(F)를 사용하여 후처리로 처리된 조사된 피부를 각각에 대해서 Top, EdU(핑크) 및 DAPI(블루)로 착색했다. 가시세포증은 4%의 EGFR 억제제를 사용한 국소 전처리: EtOH/H2O(B)로 처리된 비조사된 피부; EtOH/H2O(G) 또는 EGFR 억제제 4%(H)를 사용한 전처리로 처리된 조사된 피부에 의해 억제되었다. 이하, 표피 증식에 대하여 0.2% 및 2%의 브리모니딘 전- 및 후처리의 효과를 정량 분석했다. EdU 포함은 표피 길이에 대한 표피의 기저층 내에 EdU 양성 세포의 수로서 산출되었다. 브리모니딘 타르타르산염을 사용한 처리에 의해 야기되는 표피 증식의 감소는 전처리에서 0.2% 투여량을 제외한 모든 투여량(0.2% 및 2%)에 대해 통계적으로 상당했다(*p<0.05 및 ****p<0.0001). EGFR 억제제를 기준 처리로 사용했다. 평균±SD.

Claims (21)

  1. 항암 화학요법을 받은 환자의 손-발 증후군(손바닥-발바닥 홍반성 감각이상) 및 그와 관련된 증상의 치료방법으로서,
    알파 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염, 또는 그 조합의 유효량; 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 항암 화학요법 과정 중에 피부의 환부에 국소적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 알파 아드레날린 수용체 작용제는 알파-1 아드레날린 수용체 작용제 또는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 알파-1 아드레날린 수용체 작용제 또는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 브리모니딘, 테트라히드로잘린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 또는 메톡시아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염, 또는 그 조합은 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 피부의 환부는 손, 발, 안면, 생식기, 또는 그 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 피부의 환부는 손바닥, 발바닥, 손가락, 발가락, 발등, 손등, 또는 그 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 피부의 환부는 손바닥인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 손-발 증후군의 증상은 수포, 굳은살, 붓기, 궤양, 염증, 또는 그 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 캐리어는 겔, 크림, 연고, 로션, 또는 에멀젼인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4 항에 있어서,
    상기 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 조성물의 약 0.5중량%~약 5중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 조성물의 약 0.5중량%~약 2중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 캐리어는 겔이고 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 겔의 약 0.33중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 항암 화학요법을 받을 예정인 환자의 손-발 증후군(손바닥-발바닥 홍반성 감각이상)의 증상 감소방법으로서,
    항암 화학요법을 받기 전 환자의 손과 발에 알파 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염, 또는 그 조합의 유효량; 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 국소적으로 도포하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 알파 아드레날린 수용체 작용제는 알파-1 아드레날린 수용체 작용제 또는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 알파-1 아드레날린 수용체 작용제 또는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 브리모니딘, 테트라히드로잘린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 에피네프린, 노르에피네프린, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 또는 메톡시아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 약학적으로 허용 가능한 그 염, 또는 그 조합은 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 캐리어는 겔, 크림, 연고, 로션, 또는 에멀젼인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 조성물의 약 0.5중량%~약 5중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 조성물의 약 0.5중량%~약 2중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 캐리어는 겔이고 브리모니딘 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 겔의 약 0.33중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 13 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 항암 화학요법의 투여 3~4시간 전에 도포되는 것을 특징으로 하는 방법.
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