CN106535936A - 治疗手足综合征及与其相关的症状的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明要求保护治疗正在经受化疗或计划经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法。所述方法包括向受影响的皮肤区域或向手部和足部局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。

Description

治疗手足综合征及与其相关的症状的方法
相关申请的交叉引用
本申请主张2014年6月24日提交的序列号为62/016,324的美国临时专利申请的优先权，其内容通过引用并入本文。
背景技术
随着包括手术、放射、激素疗法、化疗和免疫疗法的各种治疗方法的发展，癌症治疗在过去一个世纪得到极大改善。化疗仍然是癌症最常见的治疗之一。新的化疗药物和联合化疗药物方案不断地被开发和测试以增加效力和减少副作用。
然而，大多数化疗药物具有影响患者生活质量的副作用。一种这样的副作用是手足综合征，即，手掌足底(掌跖)感觉丧失性红斑、肢端红斑，布格多夫综合征(Burgdorfsyndrome)、化疗诱发的肢端红斑、手掌足底(掌跖)感觉丧失、手掌足底红斑、手掌足底红皮病、毒性红斑，根据化疗的类型，手足综合征发生在2％的化疗患者中。
当化疗药物影响手和足，并且较不常见地，面部、生殖器区域和受压力或摩擦影响的区域(例如紧身衣下的皮肤和皮肤褶皱)处的皮肤细胞或毛细血管(小血管)的生长时，发生手足综合征。一旦化疗药物离开血管，该药物可以损伤周围组织。手足综合征的发病机制未知。一种理论是化疗药物通过在外分泌汗管中聚集引起局部损伤。其他理论认为，由于化疗导致的环氧合酶2在皮肤中的过度表达导致炎症。
手足综合征通常首先出现在开始化疗的几天内，虽然出现症状可能需要几个月和一些化疗周期。总是涉及手掌，很少一贯地涉及脚底、手指、脚趾、脚背和手背。不常见的部位包括面部、生殖器区域和受摩擦压力影响的部位，例如紧身衣下的皮肤和皮肤褶皱。
轻度至中度手足综合征包括在手的手掌和/或脚底上的症状，包括水疱、溃疡、疮、肿胀、麻刺感、灼烧感、压痛和皮肤紧绷。手足综合征的更严重的症状包括由于水疱、溃疡、疮、皮肤开裂、皮肤剥落(flaking)或皮肤脱皮(peeling)导致的严重的疼痛和步行或使用手的困难。有时症状非常严重，以至于化疗方案必须改变或停止，直到症状消退。
需要新的治疗方法来治疗和预防手足综合征，使得患者的症状不会非常严重以至于需要改变或停止化疗方案。
附图说明
图1显示了局部施用后酒石酸溴莫尼定对鼠UVB诱导的表皮增生模型的影响的评价结果，特别是小鼠皮肤对一次UVB照射的响应及酒石酸溴莫尼定处理对表皮厚度的影响的评价结果。
图2显示了局部施用后酒石酸溴莫尼定对鼠UVB诱导的表皮增生模型的影响的评价结果，特别是小鼠皮肤对一次UVB照射的响应及酒石酸溴莫尼定处理对角化细胞增殖的影响的评价结果。
发明内容
在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗正在经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法，包括在化疗过程中向受影响的皮肤区域局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。
优选地，所述α肾上腺素能受体激动剂是α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂。所述α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂优选为溴莫尼定、四氢唑啉(tetrahydrozaline)、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素或甲氧胺。最优选地，α-2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。
受影响的皮肤区域包括手部、足部、面部、生殖器、或其组合。特别受影响的手部和足部的区域包括手部的手掌、足部的脚底、手指、脚趾、足部的脚背、手部的手背、或其组合。手部的手掌几乎总是受到影响。
药学上可接受的载体优选为凝胶、乳膏、软膏、洗液或乳液。
溴莫尼定或其药学上可接受的盐优选地按重量计以组合物的约0.5％至约5％的量存在。更优选地，溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以组合物的约0.5％至约2％的量存在。
在本发明的一个优选方面中，载体是凝胶且溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以凝胶的约0.33％的量存在。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种减少计划经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)的症状的方法，所述方法包括在经受化疗之前向患者的手部和足部局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐或它们的组合；以及药学上可接受的载体。
在一个优选的实施方式中，在实施化疗之前三至四小时施用所述组合物。
具体实施方式
本发明涉及治疗手足综合征(即手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法，包括：在化疗过程之前、期间和/或之后，将包含α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合、和药学上可接受的载体的药物组合物局部施用至受影响的皮肤区域的部位。
手足综合征的症状包括在身体各部位上的水疱、溃疡、疮、肿胀、刺痛感、灼烧感、压痛、皮肤紧绷、皮肤开裂、皮肤剥落或皮肤脱皮。症状最常发生于手部和足部，例如手掌、手指、手背、脚趾、脚背和脚底。较不常见地，症状可以发生于面部、生殖器区域和受压力或摩擦影响的部位，例如紧身衣下的皮肤和皮肤褶皱。
α肾上腺素能受体激动剂是本领域公知的。在优选的实施方式中，α肾上腺素能受体激动剂可以是α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂。包括在本发明中的α肾上腺素能受体激动剂可以显示或不显示对α-1肾上腺素能受体或α-2肾上腺素能受体的选择性。例如，一些可以被认为既是α-1肾上腺素能受体激动剂又是α-2肾上腺素能受体激动剂。更优选地，α肾上腺素能受体激动剂可以是选择性α-1肾上腺素能受体激动剂或选择性α-2肾上腺素能受体激动剂。
选择性α-1肾上腺素能受体激动剂的示例包括羟甲唑啉、去氧肾上腺素和甲氧胺。选择性α-2肾上腺素能受体激动剂的示例包括溴莫尼定、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素和去甲肾上腺素。
一些选择性α-1肾上腺素能受体激动剂和选择性α-2肾上腺素能受体激动剂的化学结构如下所示。
溴莫尼定及其药学上可接受的盐是本发明的优选实施方式。优选地，组合物的活性成分是酒石酸溴莫尼定。
α-1肾上腺素能受体激动剂、α-2肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐可以单独施用或与一种或多种α-1肾上腺素能受体激动剂、α-2肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐组合施用。例如，药物组合物中的活性成分可以包括酒石酸溴莫尼定和盐酸羟甲唑啉。
每种α肾上腺素能受体激动剂的药学上可接受的盐是本领域公知的。药学上可接受的盐是指在哺乳动物中局部使用是安全和有效的并且具有所需生物学活性的本发明化合物的那些盐。药学上可接受的盐包括存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))的盐。本发明的某些化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。在BERGE等的J.PHARM.SCI.(66)1-19(1977)中讨论了药学上可接受的盐，在此通过引用并入本文。
药物组合物包括用于局部递送本发明的化合物的药学上可接受的任何制剂。局部制剂的选择将取决于若干因素，包括本发明的特定化合物和存在的其它赋形剂的理化特性、它们在制剂中的稳定性、可用的制造设备和成本限制。
药学上可接受的组合物以本领域熟知的任何常规方式局部施用于患者的受影响皮肤的部位。例如，组合物可以是能够施用于手部的手掌和足部的脚底的洗液。
可以在化疗之前、期间和/或之后施用组合物，只要手足综合征的症状持续。
施用于皮肤的α肾上腺素能受体激动剂的量是有效治疗手足综合征的任何量。通常，施用于受影响的皮肤区域的本发明局部制剂中的α肾上腺素能受体激动剂的最小量为约0.0001g/cm2皮肤表面积，优选约0.001g/cm2皮肤表面积。施用于受影响的皮肤区域的本发明局部制剂中的α肾上腺素能受体激动剂的最大量为约0.05g/cm2皮肤表面积至约0.008g/cm2皮肤表面积。通常，推荐在治疗期间每天施用一至四次。
剂量和给药频率将由受过训练的医学专业人员根据本发明化合物的活性、特定的局部制剂的特性和所治疗的人的一般身体状况来确定。
例如，可以在化疗过程之前、期间和/或之后施用药物组合物。化疗过程之前和之后的合适时间可以由受过训练的医学专业人员来确定。例如，医生可以在实施化疗之前三至四小时、化疗期间以及实施化疗后五天内开处方施用该组合物。
通常，每种α肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐以制剂总重量的约0.05％、约0.1％或约0.15％的最小量存在于本发明的制剂中。优选地，α-肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐以制剂总重量的约5％、约2％、约1％或约0.5％的最大量存在于本发明的制剂中。
应理解本发明涵盖每一个最小值与最大值组合以产生所有可行范围的实施方式。例如，基于组合物的总重量，每种α-肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐可以约0.05％至约1％的量存在于本发明的组合物中，或者同样地，基于组合物的总重量，以约0.1％至约1％的量存在于本发明的组合物中。
在一个实施方式中，本发明的化合物在药学上可接受的局部载体中被递送至受影响的皮肤区域。如本文所用，药学上可接受的局部载体是可以被施用于皮肤表面用于药物或药剂的局部递送或经皮递送的任何药学上可接受的制剂。药学上可接受的局部载体和本发明的化合物的组合被称为本发明的药物组合物。本发明的药物组合物根据本领域熟知的方法通过将本发明的化合物与局部载体混合来制备，例如由标准参考文本提供的方法，诸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1577-1591,1672-1673,866-885(Alfonso R.Gennaro编辑，第19版，1995)；Ghosh,T.K.等Transdermal and Topical DrugDelivery Systems(1997)，两者都通过引用并入本文。来自美国专利No.7,439,241的含有α肾上腺素能受体激动剂的药物组合物的讨论通过引用并入本文。
用于局部递送本发明的化合物的局部载体可以是本领域已知的用于局部施用药物的任何载体，包括但不限于药学上可接受的溶剂，诸如多元醇或水；乳液(水包油或油包水乳液)，诸如乳膏或洗液；微乳液；凝胶；软膏；脂质体；粉末；以及水性溶液或混悬液。优选的载体为凝胶、乳膏、软膏、洗液和乳液。
实施例
实施例1
凝胶组合物
组分 重量百分数
酒石酸溴莫尼定 0.33％
盐酸羟甲唑啉 0.2％
卡波姆934P 1.25％
尼泊金甲酯 0.3％
苯氧乙醇 0.4％
甘油 5.5％
10％二氧化钛 0.625％
丙二醇 5.5％
10％NaOH溶液 6.5％
去离子水 适量
总计 100％
实施例2
乳膏组合物
实施例3
洗液组合物
实施例4
将含有0.25重量％的酒石酸溴莫尼定的洗液施用于正在经受化疗的患者手部的手掌和足部的脚底。患者在其化疗的整个过程中每日两次将洗液施用至其皮肤上。
实施例5
溴莫尼定在下述鼠模型上测试并显示减少表皮增生和角化细胞增殖。
材料和方法
UVB照射
使用配备有在312nm处具有最大发射峰的UVB太阳灯的Biospectra系统将SKH1小鼠的背部皮肤暴露于120mJ/cm2的中波紫外线(UVB)。在异氟烷气体麻醉下进行照射。通过局部途径(100μl)在背部10cm2区域上使用微量移液管施用媒介物(PEG400/EtOH/PHY(30/20/50)p/p)或0.2％或2％的溴莫尼定。该区域位于背部的上部分以防止动物舔自己。
根据两种处理方案进行三次施用：
-预处理：第一次施用在UVB照射前1小时，然后间隔23小时又施用两次；
-后处理：第一次施用紧随UVB照射之后，然后间隔23小时又施用两次。
还在预处理中施用参照化合物，ETOH/H2O(76/24)中的4％的EGFR抑制剂。
在第三次局部处理后1小时且在安乐死前1小时，小鼠接受腹腔注射100mg/kg的5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(EdU)。小鼠安乐死(使用颈脱位法)后摘除背部皮肤并立即固定在甲醛中。将甲醛固定的皮肤样品包埋在石蜡中，然后进行免疫组织学研究(表皮厚度测量和EdU检测)。对于表皮厚度，将每只动物的两个切片(7μm)在H&E中染色。使用图像分析(mScope 3.9，Aurora mScope)对扫描的载玻片图片(NanoZoomer C9600-12，HamamatsuPhotonics K.K)分析皮肤组织结构和表皮厚度。对于EdU检测，将每只动物的两个或三个切片(7μm)进行EdU染色：简单地说，将石蜡切片复水，然后用反应混合物(来自Life Technologies的利用Alexa594叠氮化物的EdU成像试剂盒)孵育30分钟。在用于荧光的Vectashield Hard Set封固剂(编号：H-1400，VectorLaboratories)中稀释的DAPI(5mg/ml)将细胞核也染色。从数字图像(NanoZoomer C9600-12，Hamamatsu Photonics K.K)对用Alexa594染色的角化细胞的数量计数，并使用内部(in-house)专用工具测定每个切片的表皮长度。
数据分析
使用用于验证UV照射的非配对t检验和用于分析治疗效果的单因素ANOVA及Dunnett多重比较检验分析数据(Prism 6；GraphPad Software Inc.，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)。P值<0.05被认为是显著的。
结果
溴莫尼定减少表皮增生和角化细胞增殖
评价局部施用后酒石酸溴莫尼定对鼠UVB诱导的表皮增生模型的影响。
H&E染色的皮肤切片的组织学分析显示，在照射后48小时，对小鼠皮肤的UVB-照射(120mJ/cm2)产生高度可见的表皮棘皮症(与媒介物处理的小鼠相比，表皮厚度增加+127％)。该棘皮症通过利用参照处理(4％的EGFR抑制剂)的局部预处理被完全抑制(-96％)，而通过施用2％的酒石酸溴莫尼定(在UVB照射前1小时施用一次，然后间隔23小时又施用两次)被部分抑制(-23％)。然而，在较低剂量(0.2％)下未观察到效果。
为了排除溴莫尼定的UVB过滤效应并支持药理活性，在后处理中进行相同的实验。在这种情况下获得类似的结果，在0.2％酒石酸溴莫尼定时表皮厚度具有轻微下降且在2％酒石酸溴莫尼定时表皮厚度具有最大和显著的下降(分别为-16％和-32％)。
为了更好地表征酒石酸溴莫尼定对表皮增生的影响，对增殖标记进行分析：在DNA复制期间将胸苷类似物EdU整合至细胞DNA中，并通过与荧光Alexa 594叠氮化物的“点击(Click)”反应检测整合的EdU(Zeng，Bain Res.2010)。结果证实一次UVB照射产生了用Alexa594染色的增殖性角化细胞的增加(大于4倍)。如图2所示，参照化合物EGFR抑制剂使增殖性角化细胞的数量减少64％。在预处理和后处理中，2％酒石酸溴莫尼定成功地减少了EdU阳性细胞的数量(分别为-59％和-64％)。在后处理中用较低剂量(0.2％)也观察到该效果(减少25％)。
图1，小鼠皮肤对一次UVB照射的响应及酒石酸溴莫尼定处理对表皮厚度的影响。
通过局部途径在背部施用媒介物或2％溴莫尼定。上图，背部皮肤切片的H&E染色：用媒介物处理的未照射的皮肤(A)；在预处理中，用媒介物处理的照射的皮肤(C)或用2％酒石酸溴莫尼定处理的照射的皮肤(D)；在后处理中，用媒介物处理的照射的皮肤(E)或用2％酒石酸溴莫尼定处理的照射的皮肤(F)。棘皮症通过用4％EGFR抑制剂局部预处理被抑制：用乙醇/水处理的未照射的皮肤(B)；在预处理中，用乙醇/水处理的照射的皮肤(G)或用4％EGFR抑制剂处理的照射的皮肤(H)。下图，分别用0.2％溴莫尼定和2％溴莫尼定预处理和后处理对表皮厚度的影响的定量分析。对于2％的剂量，用酒石酸溴莫尼定后处理引起的表皮厚度的减少是统计学显著的(**p<0.01)。EGFR抑制剂用作参照处理。平均值±标准差。
图2，小鼠皮肤对一次UVB照射的响应及酒石酸溴莫尼定处理对角化细胞增殖的影响。
通过局部途径在背部施用媒介物或2％溴莫尼定。上图，分别为增殖角化细胞的EdU染色(粉红色)和增殖细胞核的DAPI染色(蓝色)：用媒介物处理的未照射的皮肤(A)；在预处理中，用媒介物处理的照射的皮肤(C)或用2％酒石酸溴莫尼定处理的照射的皮肤(D)；在后处理中，用媒介物处理的照射的皮肤(E)或用2％酒石酸溴莫尼定处理的照射的皮肤(F)。棘皮症通过用4％EGFR抑制剂局部预处理被抑制：用乙醇/水处理的未照射的皮肤(B)；在预处理中，用乙醇/水处理的照射的皮肤(G)或用4％EGFR抑制剂处理的照射的皮肤(H)。下图，分别用0.2％溴莫尼定和2％溴莫尼定预处理和后处理对表皮增殖的影响的定量分析。EdU整合被计算为表皮基底层中的EdU阳性细胞相对于表皮长度的数目。对于两个剂量(0.2％和2％)，用酒石酸溴莫尼定处理引起的表皮增殖的减少都是统计学显著的(*p<0.05和****p<0.0001)，除了预处理中的0.2％剂量。EGFR抑制剂用作参照处理。平均值±标准差。

Claims (21)

1.一种治疗正在经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法，包括在所述化疗过程中向受影响的皮肤区域局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述α肾上腺素能受体激动剂是α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素或甲氧胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受影响的皮肤区域是手部、足部、面部、生殖器、或其组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受影响的皮肤区域是所述手部的手掌、所述足部的脚底、手指、脚趾、脚背、手背、或其组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受影响的皮肤区域是所述手部的手掌。
8.根据权利要求1所述的方法，其中手足综合征的症状包括水疱、胼胝、肿胀、溃疡、疮、或其组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是凝胶、乳膏、软膏、洗液或乳液。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以所述组合物的约0.5％至约5％的量存在。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以所述组合物的约0.5％至约2％的量存在。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述载体是凝胶，且所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以所述凝胶的约0.33％的量存在。
13.一种减少计划经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)的症状的方法，所述方法包括在经受所述化疗之前向所述患者的手部和足部局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述α肾上腺素能受体激动剂是α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素或甲氧胺。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是凝胶、乳膏、软膏、洗液或乳液。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以所述组合物的约0.5％至约5％的量存在。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以所述组合物的约0.5％至约2％的量存在。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述载体是凝胶，且所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以所述凝胶的约0.33％的量存在。
21.根据权利要求13所述的方法，其中在实施所述化疗之前三小时至四小时施用所述药物组合物。
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