KR20170016931A - 연령-관련 증상 및 질환의 치료를 위한 케토부티레이트 화합물 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에서는 (a) 대상체의 노화를 치료, 억제, 또는 감소, (b) 대상체에서 연령-관련 증상 또는 연령-관련 질환의 치료, 억제, 또는 감소, 및/또는 (c) 1종 이상의 케토부티레이트 화합물 및 이의 조합을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 수명 증가를 위한 방법이 개시되어 있다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2014년 6월 30일에 출원된 미국 출원 제62/019,055호의 혜택을 청구하고, 이를 그 전체로 참조하여 본 명세서에 편입시킨다.
발명의 분야
본 발명은 노화 및 연령-관련 증상 및 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키는 것에 관한 것이다.
대사 및 노화는 밀접하게 연결되어 있다. 임의 섭식과 비교하여, 식이 제한(DR) 또는 칼로리 제한(CR)은 진화적으로 다양한 유기체들에서 일관되게 수명을 연장시키고 연령-관련 질환을 지연시킨다. 영양분 또는 에너지 대사의 유전적 또는 약리적 교란 및 영양분 제한의 유사 조건이 또한 장수 혜택을 갖는다. 대체로 미규정된 분자 기전으로 노화를 조정하는 몇몇 화합물이 동정된 바 있다.
그러나, 대상체의 수명을 연장시키고, 암, 당뇨병, 및 심혈관 질환을 포함한 연령-관련 증상 및 연령-관련 질환의 치료를 위한 요구가 여전히 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 NADH 탈수소효소를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 노화, 연령-관련 증상, 및/또는 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 케토부티레이트 화합물이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 알파-케토부티레이트 또는 알파-케토부티르산이다. 일부 실시형태에서, 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량은 동일한 관찰가능한 차이를 야기시키는데 필요한 알파-케토글루타레이트의 양보다 적다. 문헌[Chin, et al.,(2014) Nature 510:397-401] 및 확장 데이터 도면들을 참조하며, 이를 그 전체로 참조하여 본 명세서에 편입시킨다. 일부 실시형태에서, 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량은 동일한 관찰가능한 차이를 야기시키는데 필요한 알파-케토글루타레이트 양의 절반보다 적다. 일부 실시형태에서, 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량은 동일한 관찰가능한 차이를 야기시키는데 필요한 알파-케토글루타레이트 양의 약 1/16이다. 일부 실시형태에서, 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량은 소정 기간 동안 수회 용량으로서, 예를 들어 1주 또는 그 이상 동안 1일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 케토부티레이트 화합물은 1일 당 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 내지 1.0 그램, 바람직하게 약 0.01 내지 0.5 그램, 보다 바람직하게 약 0.1 내지 0.2 그램의 1일 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 대상체 체중 1킬로그램 당 약 0.05 내지 약 2 그램의 케토부티레이트 화합물이 적어도 1주일 동안 날마다 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 알파-케토부티레이트 수준을 약 30 내지 60%, 약 45 내지 55%, 또는 약 50%만큼 증가시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 콜레스테롤 축적, 동맥벽 경화, 혈압 증가, 면역노화, 근육 손실, 골손실, 관절염, 골다공증, 기억력 손실, 청력 손실, 시력 감퇴, 주름 증가, 탈모, 모발량 감소(hair thinning), 모발 회색화, 스트레스 내성 감소, 치매, 청력의 상실, 시력의 상실, 기동성 상실, 근력의 상실, 체력 상실, 노쇠, 피로, 감염 감수성 증가, 건성 피부, 주름진 피부, 수면 패턴 변경, 생체 일주기 변경, 대사 변화, 생화학적 변화 등이다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 탈모, 모발량 감소, 모발 회색화, 기동성 상실, 체력 상실, 피로, 감염 감수성 증가, 대사 변화, 또는 생화학적 변화이다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 질환은 암(예를 들어, 신경교종, 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 폐암 등), 신경퇴행성 질환(예를 들어, 파킨슨 질환, 알츠하이머병, 헌팅톤 질환, 치매 등), 근육감소증, 골연화증, 골다공증, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 고혈압증, 백내장, 노안, 녹내장, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 탈모증, 만성 염증, 면역노화 등, 또는 연령-관련 병태 예컨대 심장 비대, 심근병증, 심부전, 또는 심혈관 질환이다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 질환은 심장 비대, 심부전, 심근 경색, 허혈성 재관류 손상, 또는 알츠하이머병이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 수명은 미처리된 대조군 대상체와 비교하여 최대 약 10%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70%까지 연장된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 노화를 치료, 억제, 또는 감소; 대상체에서 연령-관련 증상을 치료, 억제, 또는 감소; 대상체에서 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소; 대상체의 수명을 증가; 또는 대상체에서 심장 비대 및/또는 심근 경색을 치료, 억제, 또는 감소시키는데 사용하기 위한 케토부티레이트 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 케토부티레이트 화합물은 알파-케토부티레이트 또는 알파-케토부티르산이다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 콜레스테롤 축적, 동맥벽 경화, 혈압 증가, 면역노화, 근육 손실, 골손실, 관절염, 골다공증, 기억력 손실, 청력 손실, 시력 감퇴, 주름 증가, 탈모, 모발량 감소, 모발 회색화, 스트레스 내성 감소, 치매, 청력의 상실, 시력의 상실, 기동성 상실, 근력의 상실, 체력 상실, 노쇠, 피로, 감염 감수성 증가, 건성 피부, 주름진 피부, 수면 패턴 변경, 생체 일주기 변경, 대사 변화, 생화학적 변화 등이다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 탈모, 모발량 감소, 모발 회색화, 기동성 상실, 체력 상실, 피로, 감염 감수성 증가, 대사 변화, 또는 생화학적 변화이다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 질환은 암(예를 들어, 신경교종, 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 폐암 등), 신경퇴행성 질환(예를 들어, 파킨슨 질환, 알츠하이머병, 헌팅톤 질환, 치매 등), 근육감소증, 골연화증, 골다공증, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 고혈압증, 백내장, 노안, 녹내장, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 탈모증, 만성 염증, 면역노화 등, 또는 연령-관련 병태 예컨대 심장 비대, 심근병증, 심부전, 또는 심혈관 질환이다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 질환은 심장 비대, 심부전, 심근 경색, 허혈성 재관류 손상, 또는 알츠하이머병이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 정제 및/또는 농축된 양 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 식품을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물에서 정제 또는 농축 수준은 자연계에 천연적으로 존재하는 것이 아니다. 일부 실시형태에서, 담체 또는 식품은 자연계에서 1종 이상의 케토부티레이트 화합물과 회합되어 존재하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명은 그에 1종 이상의 케토부티레이트 화합물이 부가된, 식품, 예컨대 우유 또는 오렌지 주스를 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 하나의 케토글루타레이트 화합물 예컨대 α-케토글루타레이트(α-케토글루타레이트), α-케토글루타레이트의 유도체(예를 들어, 문헌[MacKenzie, et al.(2007) Mol Cell Biol 27(9):3282-3289)]에 기재된 유도체), α-케토글루타레이트의 유사체(예를 들어, 포스포네이트 유사체(예를 들어, 문헌[Bunik, et al.(2005) Biochemistry 44(31):10552-61]에 인용된 것들), α-케토글루타레이트의 에스터(예를 들어, 다이메틸 α-케토글루타레이트 및 옥틸 α-케토글루타레이트), 및 다양한 종 특이적 유사체, 예를 들어, 인간 α-케토글루타레이트, 돼지 α- 케토글루타레이트, 쥐 α-케토글루타레이트, 소 α-케토글루타레이트 등을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물 및 케토글루타레이트 화합물의 양은 자연계에서 발견되지 않는 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 노화, 연령-관련 증상, 및/또는 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키거나, 또는 대상체의 수명을 연장시키기 위한 약물 및 약물의 제조 방법을 제공하고, 상기 약물은 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 알파-케토부티레이트 또는 알파-케토부티르산이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 노화, 연령-관련 증상, 및/또는 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키거나, 또는 대상체의 수명을 연장시키기 위한 약물의 제조에서 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 약물은 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 알파-케토부티레이트 또는 알파-케토부티르산이다.
앞서 말한 전반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 오직 예시적이고 설명을 위한 것이며 청구되는 본 발명의 설명을 더욱 제공하려는 것이다. 수반되는 도면은 본 발명의 추가 이해를 제공하고자 포함되며 본 명세서의 일부에 편입되어 이를 구성하고, 본 발명의 몇몇 실시형태를 예시하며, 그 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된다.
본 발명은 이하의 도면을 참조하여 더욱 이해된다:
도 1은 α-KB가 미처리된 대조군 대상체의 평균 수명과 비교하여 대상체의 수명을 연장시킴을 보여준다.
도 2는 NADH 탈수소효소(복합체 I) 촉진된 커플링 검정(말레이트 및 피루베이트를 보충) 결과를 도시한다. 그래프의 ADP와 올리고 지점 사이, 및 그래프의 FCCP와 AA 지점 사이에서, 위에서 아래로 데이터 지점은 DMSO, 50μM α-KB, 100μM α-KB, 및 200μM α-KB이다.
도 3a는 복합체 II 촉진된 커플링 검정(숙시네이트 및 로테논 보충)에서 α-KB의 결과를 도시한다. 그래프의 ADP와 올리고 지점 사이에서, 위쪽 데이터 지점은 DMSO이고 아래쪽 데이터 지점은 0.5mM α-KB이다.
도 3b는 복합체 II 촉진된 커플링 검정(숙시네이트 및 로테논 보충)에서 옥틸 α-KG(옥틸 α-케토글루타레이트) 및 3-HB의 결과를 도시한다. 그래프의 ADP와 올리고 지점 사이에서, 아래쪽 데이터 지점은 0.6mM 옥틸 α-KG이고 위쪽 데이터 지점은 DMSO, 및 0.1mM, 0.2mM, 1mM, 2mM, 및 4mM의 3-HB이다.
도 4a는 전자 흐름 검정에서 α-KB의 결과를 도시한다. 그래프의 Rote 지점 앞에서, 위쪽 데이터 지점은 비히클이고, 중간 데이터 지점은 100μM α-KB이고, 아래쪽 데이터 지점은 500μM α-KB 및 250μM α-KB이다. 그래프의 Succ와 AA 지점 사이에서, 위쪽 데이터 지점은 비히클이고 아래쪽 데이터 지점은 250μM α-KB이다.
도 4b는 전자 흐름 검정에서 비히클 및 10mM, 0.2mM, 0.5mM, 2mM, 및 4mM 3-HB의 결과를 도시한다.
도 5a는 기초 호흡에 대한 α-KB의 효과를 도시한다.
도 5b는 기초 호흡에 대한 3-HB의 효과를 도시한다.
도 6a는 최대 호흡(FCCP 처리 시 미토콘드리아 호흡)에 대한 α-KB의 효과를 도시한다.
도 6b는 최대 호흡(FCCP 처리시 미토콘드리아 호흡)에 대한 3-HB의 효과를 도시한다.
도 7은 α-KB가 용량 의존적 방식으로 세포의 ROS를 증가시킴을 보여준다.
도 8, 패널 A 내지 C는 α-KB 처리된 노령 마우스에서 연령-관련 증상이 부재함을 보여준다. 패널 A는 α-KB 처리된 마우스가 미처리된 대조군 마우스와 비교하여 모발 밀도가 개선(또는 탈모가 감소)되었음을 보여준다. 패널 B는 α-KB 처리된 마우스가 미처리된 대조군 마우스와 비교하여 감소된 모발 회색화를 나타내고 백내장이 없음을 보여준다. 패널 C는 α-KB 처리된 마우스가 미처리된 대조군과 비교하여 건강한 간(색상, 크기, 지방 함량)을 가짐을 보여준다.
도 9A 내지 도 9C는 α-KB의 허혈 후 투여가 심근 경색 크기를 감소시킴을 보여준다. **P<0.01, n = 군 당 약 5 내지 6마리 마우스.
도 9A는 실험 개략도를 도시한다. LAD를 30분간 수컷 마우스에서 폐색시키고 나서 24시간 재관류를 후속하였다. 재관류 개시 시점에, α-KB 또는 PBS의 1개 볼러스를 꼬리 정맥을 통해 적용하였다.
도 9B는 LV로 나눈 위험시 면적 비율(AAR)을 도시한다.
도 9C는 AAR로 나눈 경색 크기(IS)를 도시한다.
도 10은 좌측에, 2-KB의 허혈 후 투여가 허혈 이후에 심장 기능을 복원시킴을 보여준다. 단리된 심장에 30분간 허혈을 가한 후 대조군 완충액, 2-KB, (R)-2-하이드록시부티레이트, (R)-3-하이드록시부티레이트(케톤체라고도 알려짐), α-KG, 및 복합체 I 억제제 로테논으로 60분의 재관류를 후속하였다. LVDP는 시간 함수에 따라 도시하였다.
도 10은 우측에, 재관류 전에 표시된 화합물을 처리하여 얻은 경색 크기를 도시한다. 이 도면은 양호한 재현성을 위해 반전 색상 이미지이다.
도 11은 α-KB가 비히클 처리된 선충과 비교하여 예쁜 꼬마 선충(C. elegans)의 마비를 지연시킴을 보여준다.
도 12A는 α-KB가 용량 의존적 방식으로 HCV 감염을 억제 또는 감소시킴을 보여준다. 버틀러, α-KB.
도 12B는 α-KB에 의한 HCV 감염 억제가 세포독성 결과가 아님을 보여준다. 버틀러, α-KB.
도 13은 α-KB가 피루베이트 탈수소효소를 억제하여서 ETC 복합체 I 활성이 감소됨을 보여준다. 그래프에서, 비히클 다음에, 제1 막대들은 50μM, 200μM, 및 800μM이다.
도 14는 α-KB가 ETC 복합체 I 다이아포라제(NADH: 억셉터 옥시도리덕타제를 직접적으로 억제함을 보여준다. 그래프에서, 비히클 다음에, 제1 막대는 200μM이고 제2 막대는 800μM이다.
도 15A는 α-KB가 장수 nuo-6(qm200) 돌연변이체 예쁜 꼬마 선충 균주의 수명을 더 증가시키지 않음을 보여준다.
도 15B는 α-KB가 보다 더 장수하는 daf-2(e1370) 돌연변이체 예쁜 꼬마 선충 균주의 수명을 증가시킴을 보여준다.
도 15C는 α-KB가 장수 eat-2(ad1116) 돌연변이체 예쁜 꼬마 선충 균주의 수명을 증가시킴을 보여준다.
도 1은 α-KB가 미처리된 대조군 대상체의 평균 수명과 비교하여 대상체의 수명을 연장시킴을 보여준다.
도 2는 NADH 탈수소효소(복합체 I) 촉진된 커플링 검정(말레이트 및 피루베이트를 보충) 결과를 도시한다. 그래프의 ADP와 올리고 지점 사이, 및 그래프의 FCCP와 AA 지점 사이에서, 위에서 아래로 데이터 지점은 DMSO, 50μM α-KB, 100μM α-KB, 및 200μM α-KB이다.
도 3a는 복합체 II 촉진된 커플링 검정(숙시네이트 및 로테논 보충)에서 α-KB의 결과를 도시한다. 그래프의 ADP와 올리고 지점 사이에서, 위쪽 데이터 지점은 DMSO이고 아래쪽 데이터 지점은 0.5mM α-KB이다.
도 3b는 복합체 II 촉진된 커플링 검정(숙시네이트 및 로테논 보충)에서 옥틸 α-KG(옥틸 α-케토글루타레이트) 및 3-HB의 결과를 도시한다. 그래프의 ADP와 올리고 지점 사이에서, 아래쪽 데이터 지점은 0.6mM 옥틸 α-KG이고 위쪽 데이터 지점은 DMSO, 및 0.1mM, 0.2mM, 1mM, 2mM, 및 4mM의 3-HB이다.
도 4a는 전자 흐름 검정에서 α-KB의 결과를 도시한다. 그래프의 Rote 지점 앞에서, 위쪽 데이터 지점은 비히클이고, 중간 데이터 지점은 100μM α-KB이고, 아래쪽 데이터 지점은 500μM α-KB 및 250μM α-KB이다. 그래프의 Succ와 AA 지점 사이에서, 위쪽 데이터 지점은 비히클이고 아래쪽 데이터 지점은 250μM α-KB이다.
도 4b는 전자 흐름 검정에서 비히클 및 10mM, 0.2mM, 0.5mM, 2mM, 및 4mM 3-HB의 결과를 도시한다.
도 5a는 기초 호흡에 대한 α-KB의 효과를 도시한다.
도 5b는 기초 호흡에 대한 3-HB의 효과를 도시한다.
도 6a는 최대 호흡(FCCP 처리 시 미토콘드리아 호흡)에 대한 α-KB의 효과를 도시한다.
도 6b는 최대 호흡(FCCP 처리시 미토콘드리아 호흡)에 대한 3-HB의 효과를 도시한다.
도 7은 α-KB가 용량 의존적 방식으로 세포의 ROS를 증가시킴을 보여준다.
도 8, 패널 A 내지 C는 α-KB 처리된 노령 마우스에서 연령-관련 증상이 부재함을 보여준다. 패널 A는 α-KB 처리된 마우스가 미처리된 대조군 마우스와 비교하여 모발 밀도가 개선(또는 탈모가 감소)되었음을 보여준다. 패널 B는 α-KB 처리된 마우스가 미처리된 대조군 마우스와 비교하여 감소된 모발 회색화를 나타내고 백내장이 없음을 보여준다. 패널 C는 α-KB 처리된 마우스가 미처리된 대조군과 비교하여 건강한 간(색상, 크기, 지방 함량)을 가짐을 보여준다.
도 9A 내지 도 9C는 α-KB의 허혈 후 투여가 심근 경색 크기를 감소시킴을 보여준다. **P<0.01, n = 군 당 약 5 내지 6마리 마우스.
도 9A는 실험 개략도를 도시한다. LAD를 30분간 수컷 마우스에서 폐색시키고 나서 24시간 재관류를 후속하였다. 재관류 개시 시점에, α-KB 또는 PBS의 1개 볼러스를 꼬리 정맥을 통해 적용하였다.
도 9B는 LV로 나눈 위험시 면적 비율(AAR)을 도시한다.
도 9C는 AAR로 나눈 경색 크기(IS)를 도시한다.
도 10은 좌측에, 2-KB의 허혈 후 투여가 허혈 이후에 심장 기능을 복원시킴을 보여준다. 단리된 심장에 30분간 허혈을 가한 후 대조군 완충액, 2-KB, (R)-2-하이드록시부티레이트, (R)-3-하이드록시부티레이트(케톤체라고도 알려짐), α-KG, 및 복합체 I 억제제 로테논으로 60분의 재관류를 후속하였다. LVDP는 시간 함수에 따라 도시하였다.
도 10은 우측에, 재관류 전에 표시된 화합물을 처리하여 얻은 경색 크기를 도시한다. 이 도면은 양호한 재현성을 위해 반전 색상 이미지이다.
도 11은 α-KB가 비히클 처리된 선충과 비교하여 예쁜 꼬마 선충(C. elegans)의 마비를 지연시킴을 보여준다.
도 12A는 α-KB가 용량 의존적 방식으로 HCV 감염을 억제 또는 감소시킴을 보여준다. 버틀러, α-KB.
도 12B는 α-KB에 의한 HCV 감염 억제가 세포독성 결과가 아님을 보여준다. 버틀러, α-KB.
도 13은 α-KB가 피루베이트 탈수소효소를 억제하여서 ETC 복합체 I 활성이 감소됨을 보여준다. 그래프에서, 비히클 다음에, 제1 막대들은 50μM, 200μM, 및 800μM이다.
도 14는 α-KB가 ETC 복합체 I 다이아포라제(NADH: 억셉터 옥시도리덕타제를 직접적으로 억제함을 보여준다. 그래프에서, 비히클 다음에, 제1 막대는 200μM이고 제2 막대는 800μM이다.
도 15A는 α-KB가 장수 nuo-6(qm200) 돌연변이체 예쁜 꼬마 선충 균주의 수명을 더 증가시키지 않음을 보여준다.
도 15B는 α-KB가 보다 더 장수하는 daf-2(e1370) 돌연변이체 예쁜 꼬마 선충 균주의 수명을 증가시킴을 보여준다.
도 15C는 α-KB가 장수 eat-2(ad1116) 돌연변이체 예쁜 꼬마 선충 균주의 수명을 증가시킴을 보여준다.
장수를 촉진하고, 노화 및 연령-관련 질환에 대항하는 화합물을 동정하기 위해, 노화 모델 유기체인 예쁜 꼬마 선충(Caenorhabditis elegan)을 사용해서 몇몇 소형 분자들이 스크리닝되었다. 본 명세서에서 개시하는 바와 같이, 한 가지 분자, α-케토부티레이트(α-KB)가 α-케토글루타레이트(α-KG)와 비교하여 현저하게 적은 양으로 예쁜 꼬마 선충의 평균 수명을 예상치 않게 연장시켰다.
α-KB는 아미노산 이화작용 및 숙시닐 CoA 합성에 관여하는 케토산이다. 단리된 미토콘드리아 커플링 및 전자 흐름 검정을 이용하여, α-KB가 NADH 탈수소효소(전자 전달계의 복합체 I)를 억제하여 생체 내에서 별개의 분자 표적을 끌어들임을 발견하였다. α-KG와 달리, α-KB는 ATP 신타제 또는 TOR(라파마이신의 표적)을 억제하지 않는다. NADH 탈수소효소의 유전자 돌연변이(예를 들어, 넉다운) 및 약리적 교란이 예쁜 꼬마 선충의 수명을 연장시키는 것을 또한 발견하였다. 부가적으로, α-KB가 세포 호흡을 억제하고 반응성 산소종(ROS)을 유도시킴을 발견하였다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 케토부티레이트 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 노화, 연령-관련 증상, 및/또는 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 케토부티레이트 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 수명을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 노화, 연령-관련 증상, 및/또는 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 적어도 하나의 케토부티레이트 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체의 수명을 증가시키기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 적어도 하나의 케토부티레이트 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 동물이고, 이러한 동물은 노화, 연령-관련 증상, 및/또는 연령-관련 질환의 동물 모델이거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 선충, 설치류, 또는 인간 이외의 영장류이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "연령-관련 증상"은 노화로 인한 생물학적 및/또는 신체적 증상을 의미하며, 콜레스테롤 축적, 동맥벽 경화, 혈압 증가, 면역노화, 근육 손실, 골손실, 관절염, 골다공증, 기억력 손실, 청력 손실, 시력 감퇴, 주름 증가, 탈모, 모발량 감소, 모발 회색화, 스트레스 내성 감소, 치매, 청력의 상실, 시력의 상실, 기동성 상실, 근력의 상실, 체력 상실, 노쇠, 피로, 감염 감수성 증가, 건성 피부, 주름진 피부, 수면 패턴 변경, 생체 일주기 변경, 대사 변화, 생화학적 변화 등을 포함한다. 대사 및/또는 생화학적 변화는 당분야에 알려진 다양한 생체 마커로 입증할 수 있다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 노령의 미처리 대조군 대상체를 가리키는 생체마커의 증가를 의미한다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 노령인 미처리 대조군 대상체를 가리키는 생체마커의 증가를 의미한다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 노령인 미처리 대조군 대상체를 가리키는 생체마커 프로파일을 의미한다. 일부 실시형태에서, 연령-관련 증상은 노령인 미처리 대조군 대상체를 가리키는 생체마커 프로파일을 의미한다. 노화된 대상체 및/또는 노령 대상체를 가리키는 생체마커 및 생체마커 프로파일은 심방 나트륨이뇨 인자(ANF), B형 나트륨이뇨 펩타이드(BNP), 및 그 전체로 참조하여 본 명세서에 편입된, US20080124752에 기재된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "노화"된 대상체는 미처리 대조군 대상체가 신체적으로, 정신적으로, 및/또는 생물학적으로 악화되기 시작하는 삶의 시기인 대상체를 의미한다. 일부 실시형태에서, 노화된 대상체는 그의 생활 연령이 미처리 대조군 대상체의 평균 수명의 적어도 중간 지점인 대상체이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "노령" 대상체는 그의 생활 연령이 미처리 대조군 대상체의 평균 기대 수명의 적어도 2/3인 대상체이다. 예를 들어, 실험실 마우스의 소정 품종의 평균 기대 수명이 2년이면, 그 품종의 노령 마우스는 적어도 16개월이고, 실험실 마우스의 다른 품종의 평균 기대 수명이 3년이면, 그 품종의 노령 마우스는 24개월이다. 인간의 경우, 인간의 평균 기대 수명이 약 80세이면, 노령 인간은 약 53세이다. 노화된 대상체는 노령 대상체이거나 또는 노령 대상체가 아닐 수 있음을 주의한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "연령-관련 질환"은 종종 노화와 연관된 질환 및 질병을 의미하고, 암(예를 들어, 신경교종, 백혈병, 림프종, 유방암, 전립선암, 폐암 등), 신경퇴행성 질환(예를 들어, 파킨슨 질환, 알츠하이머병, 헌팅톤 질환, 치매 등), 근육감소증, 골연화증, 골다공증, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 고혈압증, 백내장, 노안, 녹내장, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 탈모증, 만성 염증, 면역노화 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "연령-관련 심장 병태"는 심장 비대, 심근병증, 심부전, 및 심혈관 질환을 의미한다.
일부 실시형태에서, 대상체에서 "노화"를 치료, 억제, 또는 감소시키는 본 발명의 방법 및 조성물은 미처리 대조군 대상체와 비교하여 연령-관련 증상이 치료되거나, 억제되거나, 또는 감소되는 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 "노화"를 치료, 억제, 또는 감소시키는 본 발명의 방법 및 조성물은 미처리 대조군 대상체와 비교 및/또는 치료 전 대상체의 기준치와 비교하여 대상체에서 연령-관련 질환의 임상적 증상의 임상적 호전을 일으키는 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 "노화"를 치료, 억제, 또는 감소시키는 방법 및 조성물은 처리된 대상체보다 연대순으로 어린 미처리 대조군 대상체를 대표하는 생물학적 연령 및/또는 대사 연령을 갖는 대상체를 야기시키는 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 "노화"를 치료, 억제, 또는 감소시키는 방법 및 조성물은 치료 전 대상체의 생물학적 연령 및/또는 대사 연령과 비교하여 대상체의 생물학적 연령 및/또는 대사 연령의 감소를 일으키는 것이다. 대상체의 생물학적 연령 및/또는 대사 연령을 측정하고 그의 생활 연령과 비교하는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, US 7,273,453 및 US 20080124752를 참조하며, 이들을 그 전체로 참조하여 본 명세서에 편입시킨다. 일부 실시형태에서, 대상체의 "수명"을 증가시키는 방법 및 조성물은 미처리 대조군 대상체의 평균 수명보다 길어진 수명을 갖는 대상체를 야기시키는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "케토부티레이트 화합물"은 α-케토부티레이트, α-케토부티르산, 및 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물, 염, 프로드러그, 및 대사산물을 포함한다:
상기 식에서,
Ra는 음전하, H, -CH3, -CH2-CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, -CH2=CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알케닐, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C10 알케닐이고,
Rb는 H, -CH3, -CH2-CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, -CH2 = CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알케닐, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C10 알케닐이고,
Rc는 경우에 따라 존재하고, 존재하면, Rc는 H, -CH3, -CH2-CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, -CH2=CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알케닐, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C10 알케닐이고, 부재하면, Z는 이중 결합이다.
일부 실시형태에서, Ra는 음전하, H, 또는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, Rb는 H, -CH3, -CH2-CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, -CH2=CH3, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C3 알케닐이다. 일부 실시형태에서, Z는 이중 결합이다. 일부 실시형태에서, Ra는 음전하, H, 또는 -CH3이고 Rb는 H, -CH3, -CH2-CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 직선형 또는 분지형 C1-C10 알킬, -CH2=CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C4 알케닐, 직선형 또는 분지형 C1-C5 알케닐, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C10 알케닐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 음전하, H, 또는 -CH3이고 Rb는 H, -CH3, -CH2-CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, -CH2=CH3, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C3 알케닐이다. 일부 실시형태에서, Ra는 음전하, H, 또는 -CH3이고, Rb는 H, -CH3, -CH2-CH3, 직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬, -CH2=CH3, 또는 직선형 또는 분지형 C1-C3 알케닐이고, Z는 이중 결합이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "C1-Cn 알킬"은 1-n개 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미하고, 여기서 "n"은 양의 정수이다. 유사하게, "C1-Cn 알케닐"은 1-n개 탄소 원자를 갖는 알케닐을 의미하고, 여기서 "n"은 양의 정수이다. 화학식 I에 대해 기재된 알킬 및 알케닐은 NADH 탈수소효소의 활성을 억제 또는 감소시키는 화합물의 능력을 증가 또는 감소시키지만, 완전하게 폐기시키지는 않는 1 이상의 적합한 작용기로 치환되거나 또는 미치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약어 "KB"는 용어 "케토부티레이트"를 의미하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어, α-케토부티레이트는 α-KB로 축약된다. 케토부티레이트 화합물은 또한 다양한 종 특이적 유사체를 포함한다. 예를 들어, 구체적인 종으로 명확하게 특정하지 않으면, "α-KB"는 인간 α-케토부티레이트, 돼지 α-케토부티레이트, 쥐 α-케토부티레이트, 소 α-케토부티레이트 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 용매화물"은 그러한 화합물의 생물학적 유효성을 보유하는 명시된 화합물의 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예에는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸 설폭사이드, 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 아세톤과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 유기 화학 분야의 숙련가들은 많은 유기 화합물이 그들이 반응하거나 또는 그들이 침전 또는 결정화되는 용매와 착체를 형성할 수 있음을 이해한다. 이들 착체가 "용매화물"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착체는 "수화물"이라고 알려져 있다. 화학식 I의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한 많은 유기 화합물들이 1 이상의 결정형으로 존재할 수 있음을 유기 화학의 숙련가들은 이해한다. 예를 들어, 결정형은 용매화물마다 다양할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모든 결정 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물은 본 발명의 범주에 속한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물이 처리되는 대상체에게 실질적으로 무독성이고 약리적으로 허용되는 염 형태를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 포함한다. 예시적인 산-부가 염은 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 및 질산에서 유도된 것들, 및 유기산 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄-다이설폰산, 이세티온산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 글루탐산, 살리실산, 설파닐산, 및 푸마르산에서 유도된 것들을 포함한다. 예시적인 염기-부가 염은 수산화암모늄에서 유도된 것들(예를 들어, 4차 수산화암모늄 예컨대 수산화사메틸암모늄), 무기 염기 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 또는 마그네슘) 수산화물에서 유도된 것들, 및 무독성 유기 염기 예컨대 염기성 아미노산에서 유도된 것들을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 프로드러그"는 명시된 화합물 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 생리적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해서 전환될 수 있는 화합물이다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 물질대사를 통해 생성되는 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 프로드러그 및 활성 대사산물은 당분야에 알려진 통상의 기술을 사용해서 동정할 수 있다. 예를 들어, 하기의 문헌들을 참조한다: Bertolini, G. et al.,(1997) J. Med. Chem. 40:2011-2016; Shan, D. et al., J. Pharm. Sci., 86(7):765-767; Bagshawe K.,(1995) Drug Dev. Res. 34:220-230; Bodor, N.,(1984) Advances in Drug Res. 13:224-331; Bundgaard, H., Design of Prodrugs(Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
일부 실시형태에서, 대상체에 투여되는 케토부티레이트 화합물의 양은 치료적 유효량이다. "치료적 유효량"은 대상체에 투여시, 대조군과 비교하여, (i) 특정 질환, 병태, 또는 질병을 치료 또는 억제, (ii) 특정 질환, 병태, 또는 질병의 1 이상의 증상을 약화, 완화, 또는 제거, 및/또는 (iii) 특정 질환, 병태, 또는 질병의 1 이상의 증상의 개시를 억제 또는 지연시키는 본 발명의 1 이상의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 1 이상의 화합물의 치료적 유효량은 요인들 예컨대 소정 화합물(들), 약제학적 제제, 투여 경로, 질환 또는 질병의 유형, 질환 또는 질병의 정도, 및 치료하려는 대상체의 정체 등에 따라서 가변적이지만, 그럼에도 불구하고 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 "치료적 유효량"은 대상체에서 노화를 치료, 억제, 또는 감소시키는 양이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 "치료적 유효량"은 대상체에서 1 이상의 연령-관련 증상을 치료, 억제, 또는 감소시키는 양이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 "치료적 유효량"은 대상체에서 1 이상의 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키는 양이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 "치료적 유효량"은 대상체의 수명을 증가시키는 양이다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량은 1일 당 대상체의 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 내지 2 그램, 약 0.25 내지 2 그램, 약 0.5 내지 2 그램, 약 1 내지 2 그램, 또는 약 2 그램의 1일 용량으로서 투여된다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, α-KB는 노화 및 연령-관련 증상을 치료, 억제, 또는 감소시키는데 있어서 α-KG 보다 약 1배 더 강력하다. 따라서, 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 치료적 유효량은 1일 당 대상체의 체중 1 킬로그램 당 약 0.1 내지 1 그램, 약 0.25 내지 1 그램, 약 0.5 내지 1 그램, 또는 약 1 그램의 1일 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물은 1일당 대상체의 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 내지 1.0 그램, 약 0.01 내지 0.5 그램, 또는 약 0.1 내지 0.2 그램의 1일 용량으로서 투여된다. 당업자는 제한 없이, 질환 또는 질병의 중증도, 이전 치료, 대상체의 전반적 건강 및/또는 연령, 및 다른 존재하는 질환을 포함하는, 일정 요인들이 대상체를 효과적으로 치료하는데 요구되는 용량에 영향을 줄 수 있음을 이해한다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 양은 대상체에서 α-KB 수준에 약 10 내지 50%, 약 20 내지 50%, 약 30 내지 50%, 또는 약 40 내지 50%의 증가가 일어나는 양이다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 양은 대상체에서 α-KB 수준에 약 25%의 증가가 일어나는 양이다. 일부 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 양은 대상체에서 α-KB 수준에 약 50%의 증가가 일어나는 양이다.
치료적 유효량은 단일 용량 또는 일정 기간 동안 복수 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 1종 이상의 케토부티레이트 화합물로 적어도 1회 치료된다. 그러나, 대상체는 1종 이상의 케토부티레이트 화합물을 사용해서 주당 약 1회 내지 소정 치료 기간 동안 약 1일 1회로 치료된다. 치료 기간의 길이는 다양한 요인들 예컨대 질환 또는 질병의 중증도, 본 발명의 1 이상의 화합물의 농도 및 활성, 및 이의 조합에 의존적이다. 치료에 사용되는 1 이상의 화합물의 유효 용량은 특정 치료 과정 동안 증가되거나 또는 감소될 수 있음을 또한 이해하게 된다.
대상체에게 투여되는 1종 이상의 케토부티레이트 화합물은 약제학적 제제로서 제공될 수 있다. 약제학적 제제는 바람직한 투여 방식에 적합한 단위 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 경구, 직장, 코, 국소(구강 및 설하 포함), 질, 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내 포함)를 포함한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로는 수용자의 상태 및 연령, 치료하려는 병태의 성질, 및 본 발명의 소정 화합물(들)에 따라 가변적일 수 있음을 이해한다. 일부 실시형태에서, 투여 경로는 경구이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 케토부티레이트 화합물은 식품의 형태로 제공된다.
약제학적 제제에 사용되는 케토부티레이트 화합물의 실제 용량은 사용되는 특정 화합물(들), 제제화되는 특정 조성물, 투여 방식, 및 치료하려는 특정, 부위, 대상체, 및 질환에 따라서 가변적일 수 있음을 이해한다. 소정 세트의 병태에 대한 최적 용량은 주어진 화합물의 실험 데이터를 고려하여 용량 결정 시험을 사용해서 당업자가 확인할 수 있다. 프로드러그의 투여는 완전하게 활성인 형태의 중량 수준과 화학적으로 등가인 중량 수준으로 투약될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 본 발명의 1 이상의 화합물의 치료적 유효량, 및 불활성인, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 본 명세서에서 사용시 표현 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적 투여와 상용성인, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제, 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하고자 한다. 적용되는 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예에는 락토스, 수크로스, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액체 담체의 예에는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당 분야에 알려진 시간-지연 또는 시간-방출 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등을 함께 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 그러한 매질 및 작용제의 사용은 당분야에서 공지이다.
케토부티레이트 화합물의 독성 및 치료 효능은 LD50(개체군의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 따라 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간 용량 비율은 치료 지수이고 LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 보이는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용되는 경우, 미감염된 세포에 대한 가능한 손상을 최소화하여, 부작용을 줄이기 위해, 영향받은 조직 부위에 그러한 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 디자인하도록 신경 써야 한다.
세포 배양 검정법 및 동물 실험에서 얻은 데이터는 인간에 사용을 위한 용량 범위를 처방하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 용량은 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 바람직하게 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 용량은 적용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 의존적으로 이러한 범위 내에서 가변적일 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료 유효 용량은 세포 배양 검정으로 초기에 추산할 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상의 최대 억제의 절반이 달성되는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 획득하도록 동물 모델에서 처방될 수 있다. 그러한 정보를 사용하여 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어 고성능 액상 크로마토그래피를 통해 측정할 수 있다.
이하 실시예들은 예를 들어 설명하려는 목적이며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예
α-KB는 성체 예쁜 꼬마 선충의 평균 및 최대 수명을 모두 연장시킨다
α-KB가 수명 연장을 확장시키는 것을 확인하기 위해, 다음의 실험을 수행하였다. 예쁜 꼬마 선충은 일정 시한 충란 산란 또는 충란 준비를 수행하여 동시 발생시켰다(100마리 미만의 임신 선충을 70㎕의 M9 완충액, 25㎕의 표백제, 및 5㎕의 10 N NaOH 중에서 혼합). 선충들이 성체가 되면, 그들을 1.5% 다이메틸 술폭사이드(DMSO; 시그마사(Sigma) D8418), 49.5μM 5-플루오로-2'-데옥시우리딘(FUDR, 시그마사 F0503), 50 ㎍/mL 암피실린, 및 α-KB(시그마사 K401)를 함유하는 NGM 처리 플레이트 상에 집어 넣었다. α-KB 함유 플레이트를 NaOH를 부가하여 pH 6.0(즉, 대조군 플레이트와 동일한 pH)으로 조정하였다. 처리 플레이트에 예쁜 꼬마 선충의 식량 공급원으로서 OP50 이. 콜라이(E. coli)를 살포하였다. 선충의 생존율을 평가하기 위해, 그 동물들을 2 내지 3일마다 백금 와이어로 찔러주었고, 반응하지 못하는 것들은 죽은 것으로 기록하였다. 선충들을 4일마다 새로운 플레이트로 옮겨주었다. 모든 수명 실험은 20℃에서 수행하였다.
도 1은 α-KB가 미처리된 대조군 대상체의 평균 수명과 비교하여 대상체의 수명을 연장시켰음을 보여준다.
α-KB는 NADH 탈수소효소를 특이적으로 억제한다
α-KB가 NADH 탈수소효소를 억제하는 것을 확인하기 위해, 다음의 실험을 수행하였다. 동물 실험은 승인된 UCLA 동물 연구 프로토콜 하에 수행하였다. 3개월령 C57BL/6 마우스로부터 미토콘드리아를 단리하였다. 간략하게, 간을 추출하고 MSHE+BSA(70mM 수크로스, 210mM 만니톨, 5mM HEPES, 1mM EGTA, 및 0.5% 지방산 무함유 BSA, pH 7.2) 중 4℃에서 갈고, 수회 세척하여 혈액을 제거하였다. 모든 후속 단계는 얼음 또는 4℃에서 수행하였다. 조직을 10 부피의 MSHE+BSA에서 유리 다운스 호모게나이저(5 내지 6회 타격)를 사용해서 파쇄하고 균질물을 10분간 800 x g에서 원심분리하여 조직 찌꺼기와 핵을 제거하였다. 상등액을 세포 여과기를 통해 옮겨 붓고 10분간 8,000 x g에서 원심분리하였다. 짙은 미토콘드리아 펠렛을 MSHE+BSA에 재현탁시키고 10분간 8,000 x g에서 다시 원심분리하였다. 최종 미토콘드리아 펠렛을 30㎕의 MAS 완충액(70mM 수크로스, 220mM 만니톨, 10mM KH2PO4, 5mM MgCl2, 2mM HEPES, 1mM EGTA, 및 0.2% 지방산 무함유 BSA, pH 7.2)에 재현탁시켰다. 단리된 미토콘드리아 호흡을 기술된 바와 같은 커플링 및 전자 흐름 검정을 진행시켜 측정하였다.
커플링 검정을 위해, 완전 MAS 완충액(10mM 숙시네이트 및 2μM 로테논이 보충되거나 또는 10mM 나트륨 피루베이트 및 2mM 말레이트가 보충된 MAS 완충액) 중 17 ㎍ 미토콘드리아를 4℃에 20분간 중 2,000 g에서 원심분리하여 XF24 씨홀스 플레이트(Seahorse plate)에 살포하였다. 검정 직전에, 미토콘드리아에 총 500㎕(1% DMSO 또는 α-KB 포함)로 완전 MAS 완충액을 보충하고, OCR 측정을 시작하기 전 30분 동안 37℃에서 데워주었다. 미토콘드리아 호흡은 커플링 상태 2에서 시작하였고, 상태 3은 2mM ADP에 의해 개시되었으며, 상태 4o(올리고마이신 무감응, 즉, 복합체 V 독립적) 는 2.5μM 올리고마이신으로 유도시켰으며, 상태 3u(FCCP-미커플링된 최대 호흡 용량)는 4μM FCCP(카보닐 시아나이드 4-(트라이플루오로메톡시)페닐하이드라존, ab120081, 압캠사(Abcam))에 의해 유도하였다. 마지막으로, 1.5 ㎍/mL 안티마이신 A를 검정 종료시 주입하였다.
전자 흐름 검정을 위해, MAS 완충액에 10mM 나트륨 피루베이트(복합체 I 기질), 2mM 말레이트(복합체 II 억제제) 및 4μM FCCP를 보충하고, 미토콘드리아를 커플링 검정에서 기술한 바와 동일한 방식으로 살포하였다. 기초 판독 후, 다음과 같이 순차적으로 주입하였다: 2μM 로테논(복합체 I 억제제), 10mM 숙시네이트(복합체 II 기질), 4μM 안티마이신 A(복합체 III 억제제), 및 10mM/100μM 아스코르베이트/테트라메틸페닐렌다이아민(복합체 IV 기질).
결과는 α-KB는 오직 NADH 탈수소효소 기질(피루베이트 및 말레이트)에 의해 촉진되는 경우 상태 3 및 상태 3u만을 억제한다는 것을 보여주었다. 일관적으로, α-KB는 오직 전자 흐름 검정에서 NADH 탈수소효소 활성만을 억제하였다.
미토콘드리아 호흡에 대한 α-KB의 효과를 연구하기 위해, 커플링 및 전자 흐름 검정을 단리된 미토콘드리아를 사용해서 수행하였다. 미토콘드리아는 앞서 기술한 바와 같이 마우스 간에서 단리하였다. 최종 미토콘드리아 펠렛은 30㎕의 MAS 완충액(70mM 수크로스, 220mM 만니톨, 10mM KH2PO4, 5mM MgCl2, 2mM HEPES, 1mM EGTA, 및 0.2% 지방산 무함유 BSA, pH 7.2).
미토콘드리아 호흡은 커플링 및 전자 흐름 검정을 진행하여 측정하였다. 커플링 검정을 위해, MAS 완충액(10mM 숙시네이트 및 2μM 로테논 또는 10mM 피루베이트 및 2mM 말레이트가 보충된 MAS 완충액) 중 20 ㎍의 미토콘드리아를 4℃에 20분간 2,000 g에서 원심분리에 의해 XF24 씨홀스 플레이트에 살포하였다. 검정 직전에, 미토콘드리아에 완전 MAS 완충액을 총 500㎕(1% DMSO 또는 α-KB 포함)로 보충하고, OCR 측정을 시작하기 전에 30분간 37℃에서 데워주었다. 미토콘드리아 호흡은 커플링된 상태 2에서 시작하였고, 상태 3은 2mM ADP에 의해 개시되며, 상태 4o(올리고마이신 무감응성, 즉 복합체 V 독립적)는 2.5μM 올리고마이신에 의해 유도시키고, 상태 3u(FCCP-미커플링된 최대 호흡 용량)는 4μM FCCP에 의해 유도되었다. 마지막으로, 1.5 ㎍/mL 안티마이신 A를 검정 종료시에 주입하였다.
전자 흐름 검정을 위해, MAS 완충액에 10mM 나트륨 피루베이트(복합체 I 기질), 2mM 말레이트(복합체 II 억제제) 및 4μM FCCP를 보충하고, 미토콘드리아를 커플링 검정에서 기술한 바와 동일한 방식으로 살포하였다. 기초 판독 후, 다음과 같이 순차 주입하였다: 2μM 로테논(복합체 I 억제제), 10mM 숙시네이트(복합체 II 기질), 4μM 안티마이신 A(복합체 III 억제제) 및 10mM/100μM 아스코르베이트/테트라메틸페닐렌다이아민(복합체 IV 기질).
결과
호흡이 NADH 탈수소효소에 의해 촉진되는 경우(NADH 탈수소효소 기질, 피루베이트 및 말레이트가 보충됨), α-KB 처리 시 ADP-유도 및 FCCP-유도 호흡이 상당히 감소하였고, 복합체 II 기질(숙시네이트)이 보충된 경우, 미토콘드리아 호흡에 대한 α-KB의 효과가 존재하지 않았다. 이러한 결과들은 NADH 탈수소효소가 α-KB에 의해 특이적으로 억제됨을 강력하게 시사한다. 이 가설은 전자 흐름 검정에 의해 추가로 입증되었는데, 여기서는 오직 NADH 탈수소효소 관련 호흡이 α-KB 처리에 의해 억제된다. 유사한 내생성 대사산물, (R)-3-하이드록시부티레이트(3-HB)는 복합체 II-촉진 커플링 또는 전자 흐름의 임의 단계에 영향을 미치지 않아, NADH 탈수소효소의 억제에서 α-KB의 특이성을 더욱 시사한다.
도 2는 NADH 탈수소효소(복합체 I) 촉진된 커플링 검정(말레이트 및 피루베이트가 보충)의 결과를 보여준다. 복합체 II 촉진된 커플링 검정(숙시네이트 및 로테논이 보충)의 결과는 도 3a(α-KB) 및 도 3b(3-HB)에 도시한다. 전자 흐름 검정의 결과는 도 4a(α-KB) 및 도 4b(3-HB)에 도시한다.
α-KB는 인간 세포에서 미토콘드리아 생물에너지학에 영향을 준다
α-KB는 단리된 미토콘드리아 모델뿐만 아니라, 세포 모델에서도, 미토콘드리아 생물에너지학에 영향을 미친다. α-KB는 세포 호흡을 억제하는 것이 확인되었다. 게다가, α-KB는 세포 ROS 수준을 증가시킨다. 이들 현상은 NADH 탈수소효소의 기지 억제제인, 로테논의 효과를 닮았다. 이들 결과는 함께, α-KB가 아마도, NADH 탈수소효소의 억제를 통해, 미토콘드리아에 영향을 미친다는 것을 보여준다.
산소 소비율(OCR)의 측정. OCR 측정은 씨홀스 XF-24 분석기(Seahorse Bioscience)로 실시하였다. C2C12 세포를 10% FBS 및 10mM 포도당이 보충된 DMEM 배지 중에서 웰 당 30,000 세포로 씨홀스 XF-24 세포 배양 미세플레이트에 접종하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 항온배양하였다. 1시간 동안 α-KB 또는 DMSO(비히클 대조군)를 처리하였다. 세포는 측정 직전에 미완충된 DMEM 배지(pH 7.4, 10mM 포도당)로 세척하고, 표시된 농도의 α-KB가 포함된 이 완충액에 유지시켰다. OCR은 기본 조건 하에서 3회 측정하였고, 웰 당 단백질 농도로 정규화하였다.
α-KB 처리 시, 기초 호흡(도 5a) 및 최대 호흡(FCCP 처리 시 미토콘드리아 호흡)(도 6a)은 로테논 처리와 유사하게, 둘 모두가 억제되었다. 도 5b 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 3-HB는 대조적으로 이 검정에서 어떠한 효과도 없었다.
ROS의 측정. C2C12 세포를 250,000 세포/mL의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하였다. 반응성 산소종(ROS) 수준은 약물 처리 3시간 후에 2',7'-다이클로로다이하이드로플루오레세인 다이아세테이트(H2DCF-DA)를 사용해서 측정하였다.
도 7에 도시한 바와 같이, α-KB는 로테논과 유사하게, 세포 ROS를 증가시켰다. 이는 α-KB가 NADH 탈수소효소를 억제한다는 가정을 더욱 뒷받침한다.
α-KB는 마우스 모델에서 심장 비대 및 심부전을 구제한다
UCLA에서 Jake Lusis, Meisheng Jiang 및 Yibin Wang과 협력해서 세포 및 동물 모델을 사용하여, α-KB가 아이소프로테레놀 및 횡행 대동맥 수축(TAC)에 의해 유도된 심장 비대에 대응해서 기대되는 활성을 나타냄을 발견하였다. 예를 들어, C57BL/6 마우스에 α-KB의 투여는 TAC 유도된 심장 비대 심부전을 구제한다. 비히클 또는 α-KB로 처리하기 전 1일에 외과적 시술을 수행하였다. 에코에 의한 심장 박출 분율(EF)을 결정하여 처리 후 3주에 심박출량을 평가하였다. EF는 비히클-처리 마우스(0.218 ± 0.014) 대비 α-KB-처리 마우스(0.168 ± 0.023)에서 감소하였고, P < 0.05이다.
추가 실험에서, 신생 래트의 심근세포를 콜라게나제 분해에 의해 단리하고 10% FCS 함유 DMEM에서 밤새 배양한 후, 배양 배지를 ITS(인슐린, 트랜스페린, 및 나트륨셀레나이트)가 보충된 무혈청 고포도당 DMEM으로 바꿔주었다.
카테콜아민-유도된 심장 비대. 심근세포의 비대는 세포를 1mM 아이소프로테레놀(ISO) 또는 페닐에프린(PE)으로 48시간 동안 처리하여 유도하였다. α-KB(1mM)는 ISO- 및 PE-유도된 비대를 완전하게 제거하였을 뿐만 아니라, 비대 연관 마커인 ANF 및 BNP의 유도된 과발현을 억제하였다.
마우스에서 횡행 대동맥 수축(TAC)을 사용해서 압력 과부하-유도된 심부전 및 심장 비대를 유도시켰다. TAC 외과적 시술은 비히클 또는 α-KB로 처리 전 1일에 수행하였다. C57BL/6 수컷 마우스를 음용수 중에 1일 당 체중 기준으로 30 mg/kg의 α-KB로 처리하였다. 심박출량은 에코에 의해 측정된 심장 박출 분율(EF)을 결정하여 처리 후 3주에 평가하였다.
TAC 시술 후 3주에 대조군 마우스의 EF는 0.218 ± 0.014(n = 8, 이전 실험에서 시험한 5마리 포함)였고, α-KB 처리된 동물은 0.268 ± 0.023(n = 7)(평균, SEM)이었으며, P<0.05였다. 실험 종료(5주)시에, 심장(mg)/신체(g) 비율은 대조군은 13.23 ± 1.0(n = 2)이었고, α-KB 처리군은 10.72 ± 1.98(n = 6)(평균, STEDV)이었으며, P = 0.147이었다. 따라서, α-KB는 TAC-유도된 심부전 마우스 모델에서 심박출량을 유의하게 강화시켰고, 또한 이들 마우스의 폐사율을 감소시키는 것으로 나타났다.
α-KB는 노령 마우스에서 연령-관련 증상을 반전시킨다
수컷과 암컷 둘 모두를 포함한, 노령 마우스(22 내지 23개월령 C57BL/6J)에게 7개월 동안 물 또는 α-KB(음용수 중 8mM 또는 체중 기준으로 90 mg/k)를 공급하였다. 실험 기간 동안, α-KB의 역효과가 처리 동물에서 관찰되지 않았다. A-KB 처리된 마우스는 미처리 대조군 동물과 비교하여 시험 기간 동안 정상 행동 및 신체 활동을 나타냈다. 마우스는 병구 징후에 대해 적어도 주 2회 검사하였고, 심각하게 아프거나 움직이지 않는 마우스는 종결시켰다. α-KB 처리된 수컷군의 수명은 연장되었다. 미처리 대조군의 모든 수컷(5마리 중 5마리)은 폐사되었고 7개월 시험 완료 전에 중병으로 인해 종결되었다. 주목할만하게, α-KB 처리군에서 수컷 대부분(5마리 중 4마리)은 건강하게 생존하였고 7개월 실험 기간 종료시에 여전히 탁월한 건강 상태였다.
처리군 및 미처리군에서 암컷의 수명을 구별할 수 없었지만, α-KB로 처리된 암컷 마우스는 동물들이 α-KB 처리를 받은 후 약 2 내지 약 3개월에 시작하여 향상된 모발 및 모피 외관을 나타냈다(도 8, 패널 A는 처리 후 7개월에 그들을 보여줌). 암컷 처리군의 모발 밀도는 미처리 대조군에서 더 높았다(도 8, 패널 A). α-KB 처리군의 회색 모발은 미처리군과 비교해서 감소되었다(도 8, 패널 B). 수컷 처리군의 경우, 회색 모발 및 모발 밀도에 대한 효과는 최소인 것으로 나타났다. α-KB 처리는 또한 간의 외관을 상당히 개선시켰다. 노령의 미처리 동물에서, 간은 그의 특징적인 붉은 색상을 손실하였고, 누르스름한 색조를 띠었다. 수컷 및 암컷 처리 동물로부터의 간은 어떠한 누르스름한 색조없이 붉은 색상의 건강한 외관을 나타냈다(도 8, 패널 C). 종합해보면, 이들 결과는 α-KB가 포유동물에서 노화 과정을 지연시키거나 심지어 반전시키는 항노화 특성을 보유함을 시사한다.
허혈성 재관류 손상 및 심근 경색을 감소시키기 위한 α-KB
α-KB의 심장보호 역할을 조사하기 위해, 허혈성 재관류 손상의 생체 내 모델을 사용하였다. 좌관상 동맥을 수컷 마우스에서 30분간 폐색시킨 후 24시간 재관류하였다. PBS(비히클 대조군) 또는 α-KB(800μM)의 1개 단일 볼러스를 재관류 개시 시에 꼬리 정맥을 통해 적용하였다(도 9A). 좌심실에 대한 위험 영역 비율(AAR)은 양쪽 군에서 유사하였는데, 대조군 처리에서는 56.8 ± 3.3(n = 5)인데 비해 α-KB(n = 6)에서는 64.1 ± 2.3이어서, 2개군이 비슷한 정도의 허혈성 위험을 겪었음을 암시한다(도 9B). 그러나, 경색 크기는 대조군과 비교하여 α-KB군에서 유의하게 작았고, 경색 크기 대 AAR 비율이 대조군(n = 5)에서 44.5 ± 3.0인 것과 비교하여 α-KB(n = 6)에서는 31.2 ± 3.6이었고, P = 0.02였다(도 9C). 도 10 은 재관류 전 치료에 의한 경색 크기를 보여준다.
α-KB는 예쁜 꼬마 선충 알츠하이머병 모델에서 마비를 지연시킨다
α-KB가 알츠하이머병의 예쁜 꼬마 선충 모델에서 마비를 지연시키는 것을 확인하기 위해, 오스트레일리아 소재, 멜버른 대학의 가웨인 맥콜(Gawain McColl)이 개발한, 완전-침투성 나이-진행형 마비를 초래하는, 체벽 근육 세포에서 전체 길이 인간 아밀로이드-베타 1-42 단백질을 발현하는, GMC101 예쁜 꼬마 선충 균주를 사용하였다. 선충은 약 100 마리 임신 성체를 사용해서 3시간 동안 충란 산란을 수행하여 연령-동조화시키고 그 충란을 20℃ 항온반응기에 배치하였다. 충란 산란 후 42시에 충란들이 L4 단계로 발생되면, 자손 생산 방지를 위한 49.5μM 5-플루오로-2'-데옥시우리딘(FUDR, 시그마사 F0503) 및 4mM α-KB 또는 비히클(물) 대조군을 함유하는 NGM 처리 플레이트 상에 집어 넣었다. 이후 아밀로이드-베타 응집 및 마비를 유도하기 위해 선충들을 30℃로 이동시켰다. 선충은, 치료 다음 날 착수하여, 백금 와이어로 약하게 찔러줄 때 앞으로 뒤로 현저하게 움직이고 전신 구부림을 수행하는데 실패하는 것을 통해서, 날마다 마비를 평가하였다. 대부분의 마비된 선충들은 여전히 그들의 머리부와 그들 신체 일부를 움직일 수 있었다. 모든 선충을 4일에 신선한 처리 플레이트로 옮겨주었다. 도 11에 도시한 바와 같이, 비히클 처리 선충과 비교하여 4mM α-KB는 37%까지 마비를 지연시켰다.
α-KB는 HCV 감염을 감소시키는데 도움된다
대상체가 나이들면서, 감염에 대한 그들 감수성이 증가된다. 따라서, α-KB가 연령-관련 감염에 대한 감수성을 감소시키는지 여부를 결정하기 위해, Huh7.5 세포를 5시간 동안 레닐라 리포터 HCV로 감염시키고 후속하여 1mM 및 1μM의 α-KB로 처리하였다. 처리 72시간 후, 세포를 용해시키고 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 바이러스 조립의 억제인자인 JG-98가 양성 대조군으로 사용되었고 물이 음성 대조군으로 사용되었다. 도 12A에 도시한 바와 같이, α-KB는 바이러스 감염을 억제 또는 감소시켰다. α-KB의 항바이러스 활성이 세포독성 결과가 아님을 보장하기 위해, Huh7.5 세포를 1mM, 100μM, 10μM, 1μM, 및 100 nM α-KB로 처리하였다. 처리 후 72시간까지 24시간마다 MTT 검정을 수행하였다. 세포독성 항암 화합물인, 루테올린을 양성 대조군으로 사용하였고 물을 음성 대조군으로 사용하였다. 도 12B에 도시한 바와 같이, α-KB는 세포독성이 없었다.
α-KB는 피루베이트 탈수소효소를 억제하여, ETC 복합체 I 활성 감소를 초래한다
피루베이트 탈수소효소에 대한 α-KB의 효과를 조사하기 위해서, 피루베이트 탈수소효소(PDH) 효소 활성 미세플레이트 검정 키트(압캠사, ab109902)를 사용하였다. 제공된 프로토콜에 따라 검정을 수행하였다. 세제를 소 심장 미토콘드리아 용해물(압캠사, ab110338)에 부가하고 PDH를 방출시키기 위해 20분간 4℃에서 항온반응을 후속하였다. 다음으로, 샘플을 14,000 x g에서 10분간 원심분리하였다. 상등액을 항온반응 완충액으로 희석하고 PDH 항체-코팅된 96-웰 플레이트에 부가하였다. 3시간 항온반응 후 안정화 완충액으로 2회 세척하고, 10, 20, 50, 200, 및 800μM의 α-KB 또는 비히클 대조군(증류수)을 함유하는 200㎕의 반응 믹스를 웰에 부가하였다. 각각의 조건은 삼중으로 수행하였다. 1분 간격으로 450 nm에서 흡광도의 동력학적 측정치를 얻고, 시간에 따른 흡광도의 기울기로부터 PDH 활성을 계산하였다. 판독치를 비히클 평균(100%로서)에 대해 정규화하였다. 도 13에 도시한 바와 같이, 200 및 800μM의 α-KB 처리된 웰에 대한 정규화 활성(백분율)은 대조군에 비해 두드러지게 낮았다: 비히클(물), 100 ± 14.9; 200μM α-KB, 68.0 ± 11.8, P = 0.0408; 800μM α-KB, 41.6 ± 7.89, P = 0.004.
α-KB는 ETC 복합체 I 다이아포라제(NADH: 억셉터 옥시도리덕타제)를 직접적으로 억제한다
α-KB가 복합체 I의 다이아포라제(NADH: 억셉터 옥시도리덕타제) 활성에 영향을 줄수 있는지를 평가하기 위해, 복합체 I 효소 활성 미세플레이트 검정 키트(압캠사, ab109721)를 사용하였다. 제공된 프로토콜에 따라 검정을 수행하였다. 소 심장 미토콘드리아 용해물(압캠사, ab110338)에 세제를 부가한 후, 복합체 I을 방출시키기 위해 30분간 얼음 상에서 항온반응시키고, 이어 20분간 12,000 g, 4℃에서 원심분리하였다. 상등액을 수집하고 제공된 완충액으로 희석한 후 복합체 I 항체-코팅된 96웰 플레이트에 부가하였다. 3시간 항온반응 후 안정화 완충액으로 2회 세척한 후, 50, 200, 또는 800μM의 α-KB 또는 비히클 대조군(증류수)을 함유하는 200㎕의 반응 믹스를 웰에 부가하였다. 각각의 조건은 삼중으로 수행하였다. 1분 간격으로 450 nm에서 흡광도의 동력학적 측정치를 얻고, 시간에 따른 흡광도의 기울기로부터 복합체 I 다이아포라제 활성을 계산하였다. 판독치를 비히클 평균(100%로서)에 대해 정규화시켰다.
α-KB는 장수 복합체 I 돌연변이체 예쁜 꼬마 선충 균주의 수명을 연장시키지 않는다
nuo-6 유전자는 NADH 탈수소효소 복합체라고도 알려진, 미토콘드리아 전자 전달계 복합체 I의 NDUFB4/B15 서브유닛의 예쁜 꼬마 선충 이종상동체를 코딩한다. 도 15A에 도시한 바와 같이, nuo-6(qm200) 돌연변이체 균주는 복합체 I 기능을 감소시켰고 야생형 N2 예쁜 꼬마 선충과 비교해서 장수한다. nuo-6(qm200) 균주의 수명을 연장시키는 α-KB의 불능성은 복합체 I을 통해 매개되는 α-KB의 항노화 기전과 일관적이다. 한편, 도 15B에 도시한 바와 같이, α-KB는 보다 더 장수하는 daf-2(e1370) 균주의 수명, 또는 도 15C에 도시한 바와 같이, eat-2(ad1116) 균주의 수명을 연장시켰다. 이들 결과는 α-KB의 항노화 효과가 2개의 주요 노화 경로, 인슐린/IGF-1 신호전달 경로(daf-2) 및 식이 제한 경로(eat-2)에 독립적임을 입증하기 때문에 중요하다. 이는 미토콘드리아 ETC 억제를 통한 수명 연장의 특이성을 입증할 뿐만 아니라, α-KB가 인슐린/IGF-1 경로 및 식이 제한 경로 둘 모두를 통해 수명을 연장시키는 분자와 상승적으로 작용할 수 있음을 시사한다.
본 출원에서 사용되는 모든 과학 및 기술 용어는 달리 특정하지 않으면 당분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 및 인간 이외의 동물을 포함한다. 용어 "인간 이외의 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 인간 이외의 영장류, 말, 양, 개, 소, 돼지, 닭, 및 다른 수의학적 대상체 및 시험 동물을 포함한다.
단수의 사용은 구체적으로 달리 언급하지 않으면 복수를 포함할 수 있다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용시, 단수형 표현은 문맥에서 명확하게 달리 표시하지 않으면 복수를 포함할 수 있다. "또는"의 사용은 달리 언급하지 않으면 "및/또는"을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "및/또는"은 "및" 또는 "또는"을 의미한다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는 "A, B, 또는 A와 B 둘 모두"를 의미하고, "A, B, C, 및/또는 D"는 "A, B, C, D, 또는 이의 조합"을 의미하고 상기 "이의 조합"은 A, B, C, 및 D의 임의의 서브세트, 예를 들어, 단일 구성원 서브세트(예를 들어, A 또는 B 또는 C 또는 D), 2개 구성원 서브세트(예를 들어, A 및 B; A 및 C 등), 또는 3개 구성원 서브세트(예를 들어, A, B, 및 C; 또는 A, B, 및 D 등), 또는 모든 4개 구성원(예를 들어, A, B, C, 및 D)을 의미한다.
본 발명의 개시를 이해하거나 또는 완성하는데 필요한 정도로, 본 명세서에서 언급한 모든 출판물, 특허, 및 특허 출원은 각각이 개별적으로 그렇게 편입되는 것처럼 동일한 정도로 본 명세서에 참조하여 명백하게 편입된다.
이렇게 본 발명의 예시적인 실시형태를 설명하였지만, 본 개시는 단지 예시를 위한 것이고 본 발명의 범주에서 다양한 다른 대안, 적합화, 및 변형이 만들어 질 수 있음을 당업자는 주의해야 한다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 예시된 특정 실시형태에 국한되지 않고, 오직 이하의 청구항에 의해서만 제한된다.
Claims (18)
- 대상체에서 노화, 연령-관련 증상, 및/또는 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소시키기 위한 방법으로서, NADH 탈수소효소를 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 케토부티레이트 화합물인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 화합물은 알파-케토부티레이트 또는 알파-케토부티르산인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 상기 동일한 관찰가능한 차이를 야기시키는데 필요한 알파-케토글루타레이트의 양보다 적은, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 상기 동일한 관찰가능한 차이를 야기시키는데 필요한 알파-케토글루타레이트 양의 절반보다 적은, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 상기 동일한 관찰가능한 차이를 야기시키는데 필요한 알파-케토글루타레이트 양의 약 1/16인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 소정 기간 동안 수회 용량으로서, 예를 들어 1주 이상 동안 1일 용량으로서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 케토부티레이트 화합물은 1일 당 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 내지 1.0 그램, 바람직하게 약 0.01 내지 0.5 그램, 보다 바람직하게 약 0.1 내지 0.2 그램의 1일 용량으로서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 체중 1 킬로그램 당 약 0.05 내지 약 2 그램이 적어도 1주일 동안 날마다 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 알파-케토부티레이트 수준을 약 30 내지 60%, 약 45 내지 55%, 또는 약 50%만큼 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연령-관련 증상은 탈모, 모발량 감소(hair thinning), 모발 회색화, 기동성 상실, 체력 상실, 피로, 감염 감수성 증가, 대사 변화, 또는 생화학적 변화인, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연령-관련 질환은 심장 비대, 심부전, 심근 경색, 허혈성 재관류 손상, 또는 알츠하이머병인, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 상기 수명은 미처리된 대조군 대상체와 비교하여 약 10%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 70%까지 연장되는, 방법.
- 대상체의 노화를 치료, 억제, 또는 감소;
대상체에서 연령-관련 증상을 치료, 억제, 또는 감소;
대상체에서 연령-관련 질환을 치료, 억제, 또는 감소;
대상체의 수명을 증가; 또는
대상체에서 심장 비대 및/또는 심근 경색을 치료, 억제, 또는 감소시키는데 사용하기 위한 케토부티레이트 화합물. - 1종 이상의 케토부티레이트 화합물의 정제된 양, 및 자연계에서 상기 1종 이상의 케토부티레이트 화합물과 회합되어 존재하지 않는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 식품을 포함하는 조성물.
- 자연계에서 존재하지 않는 양으로 1종 이상의 케토부티레이트 화합물 및 알파-케토글루타레이트 화합물을 포함하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 자연계에서 알파-케토부티레이트와 회합되어 존재하지 않는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 식품을 더 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제13항, 제14항, 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물, 바람직하게 인간인, 방법, 케토부티레이트 화합물, 또는 조성물.
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