KR20170009791A - 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
(a) 중심 나노입자에 관능기를 도입하여 표면개질하는 단계; (b) 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기 함유 화합물을 처리하여 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기를 도입하는 단계; (c) 상기 중심 나노입자의 표면에 초상자성 나노입자들을 도입함으로써 상기 중심 나노입자의 주위에 상기 초상자성 나노입자들의 층을 형성하는 단계; 및 (d) 상기 초상자성 나노입자들의 층을 둘러싸도록 실리카 쉘을 형성하는 단계를 포함하는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법이 제공된다.
Description
본 명세서에 개시된 기술은 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 바이오 물질 및 세포 분리 기술, 바이오어세이 등에 응용하기 적합한 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법에 관한 것이다.
자성 나노입자(MNP)는 생명공학, 특히 생체 분자의 분리 분야에서 주목받고 있다. 다양한 MNP 중에서 초상자성 산화철 나노입자(Fe3O4 NP) 상온에서 잔여 자화에 의해 응집되지 않기 때문에 전도유망한 소재이다. 또한 Fe3O4 NP 비독성이며 합성 방법이 잘 알려져 있다. 그러나 맨 상태의 Fe3O4 NP 자체는 몇 가지 문제점 때문에 생체 분자 분리에 사용되기에는 어렵다. 첫째, 단일 Fe3O4 NP는 매우 느린 집적(accumulation)과 자석에 의한 낮은 분리 수율을 나타낸다. 둘째, 금속 원자로 구성된 Fe3O4 NP는 산화 물질에 매우 취약하여, NP의 자성 및 분산 특성이 저하될 수 있다. 또한 나노입자의 체적 대비 높은 표면적과 반데르발스 인력과 같은 여러 가지 요인이 일반적인 나노 시스템에서의 응집을 유도 할 수 있다.
기존의 생체 물질 분리를 위한 자성 구조체는 일반적으로 단일 자성나노입자를 이용함으로써 자성을 부여하지만, 이 경우 자성이 매우 약하고 분리를 위한 시간이 오래 걸린다는 단점이 있다. 한편 자성이 강한 나노구조체도 개발되었지만 수백 나노미터 이상으로 큰 크기를 가지는 자성나노입자를 사용할 경우 입자가 초상자성을 잃어버리고 매우 쉽게 응집되어 그 기능을 잃어버릴 가능성이 크다.
그 밖에도 다양한 형태의 자성 나노구조체가 존재하지만 입자들이 응집된 형태로 존재하여 분리의 효율이 떨어지거나 재현성 부족, 크기의 불균일성 등의 문제가 있어 신규한 자성 나노구조체의 개발이 요구된다.
[선행문헌]
1. Caruso F, Spasova M, Susha A, Giersig M, Caruso RA (2001) Magnetic nanocomposite particles and hollow spheres constructed by a sequential layering approach. Chemistry of Materials 13: 109-116.
2. Di Corato R, Bigall NC, Ragusa A, Dorfs D, Genovese A, Marotta R, et al. (2011) Multifunctional Nanobeads Based on Quantum Dots and Magnetic Nanoparticles: Synthesis and Cancer Cell Targeting and Sorting. Acs Nano 5: 1109-1121.
3. Hui C, Shen CM, Tian JF, Bao LH, Ding H, Li C, et al. (2011) Core-shell Fe3O4@SiO2 nanoparticles synthesized with well-dispersed hydrophilic Fe3O4 seeds. Nanoscale 3: 701-705.
본 발명의 일 측면에 의하면, (a) 중심 나노입자에 관능기를 도입하여 표면개질하는 단계; (b) 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기 함유 화합물을 처리하여 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기를 도입하는 단계; (c) 상기 중심 나노입자의 표면에 초상자성 나노입자들을 도입함으로써 상기 중심 나노입자 주위에 상기 초상자성 나노입자들의 층을 형성하는 단계; 및 (d) 상기 초상자성 나노입자들의 층을 둘러싸도록 실리카 쉘을 형성하는 단계를 포함하는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 중심 나노입자는 실리카 나노입자일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 카테콜 관능기 함유 화합물은 일 말단은 카테콜 관능기를 함유하고 타 말단은 상기 중심 나노입자에 도입된 관능기와 결합하기 위한 별도의 관능기를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 카테콜 관능기 함유 화합물은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서, L은 단일 결합 또는 2가의 유기기이고, X는 아민기, 카복실기, 히드록시기, 티올기, 아지드기, 알킨기 중에서 선택되는 관능기이다. 상기 2가의 유기기는 탄소수 1~6의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 상기 (d) 단계 이후, (e) 상기 실리카 쉘을 상기 표면 개질하는 단계; 및 (f) 상기 (b)~(d) 단계의 방식을 반복하여 다층 구조를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 상기 (d) 단계 이후, (g) 상기 실리카 쉘에 라만 표지화합물이 코팅된 금속 나노입자를 도입하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 (g) 단계의 금속 나노입자가 금 나노입자 또는 은 나노입자일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 링커가 도입된 중심 나노입자; 상기 링커에 의해 하나의 상기 중심 나노입자를 둘러싸도록 코팅된 복수의 초상자성 나노입자들; 및 상기 초상자성 나노입자들을 둘러싸도록 형성된 실리카 쉘을 포함하는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자가 제공된다.
일 구현예에서, 상기 링커가 카테콜 관능기 함유 화합물일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 코어-쉘 구조의 자성 나노입자는 상기 실리카 쉘을 둘러싸도록 추가 층을 형성하는 복수의 초상자성 나노입자들; 및 상기 추가 층의 초상자성 나노입자들을 둘러싸는 추가 실리카 쉘을 더 포함함으로써 멀티 쉘을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 상기 코어-쉘 구조의 자성 나노입자는 상기 실리카 쉘을 둘러싸도록 도입된 금속 나노입자들; 및 상기 금속 나노입자에 코팅된 라만 표지화합물을 포함함으로써 증강된 라만활성을 가질 수 있다.
도 1은 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법의 일 구현예를 나타낸 공정순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 단일층 자성 나노입자(SL MNP)와 이중층 자성 나노입자(DL MNP)의 제조 과정을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 SERS 신호를 발생시키는 자성 나노입자(M Ag NS)의 제조 과정을 나타낸다.
도 4는 나노입자의 응집 후 SERS 신호를 측정하는 과정을 나타낸 개략도이다.
도 5는 위 실시예에서 합성한 자성 나노입자의 투과전자현미경(Transmission electron microscope, TEM) 이미지이다.
도 6은 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자의 초상자성을 확인하기 위한 이력곡선이다.
도 7은 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자의 TEM 사진이다.
도 8은 합성된 자성 나노입자의 자기적 특성을 나타낸다.
도 9는 비오틴 결합된 DL MNP와 맨 상태의 DL MNP를 사용하여 FITC-streptavidin을 분리한 결과이다.
도 10은 응집 전 나노입자로부터 측정한 SERS 신호를 나타낸 그래프이다.
도 11은 응집 전후의 SERS 신호를 비교한 그래프이다.
도 12는 4-FBT 처리 농도에 따른 나노입자 응집시의 SERS 신호를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 단일층 자성 나노입자(SL MNP)와 이중층 자성 나노입자(DL MNP)의 제조 과정을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 SERS 신호를 발생시키는 자성 나노입자(M Ag NS)의 제조 과정을 나타낸다.
도 4는 나노입자의 응집 후 SERS 신호를 측정하는 과정을 나타낸 개략도이다.
도 5는 위 실시예에서 합성한 자성 나노입자의 투과전자현미경(Transmission electron microscope, TEM) 이미지이다.
도 6은 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자의 초상자성을 확인하기 위한 이력곡선이다.
도 7은 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자의 TEM 사진이다.
도 8은 합성된 자성 나노입자의 자기적 특성을 나타낸다.
도 9는 비오틴 결합된 DL MNP와 맨 상태의 DL MNP를 사용하여 FITC-streptavidin을 분리한 결과이다.
도 10은 응집 전 나노입자로부터 측정한 SERS 신호를 나타낸 그래프이다.
도 11은 응집 전후의 SERS 신호를 비교한 그래프이다.
도 12는 4-FBT 처리 농도에 따른 나노입자 응집시의 SERS 신호를 나타낸다.
이하 본 발명의 다양한 구현예들에 대해 보다 상세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 구현예에 의하면, 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법이 제공된다. 도 1은 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법의 일 구현예를 나타낸 공정순서도이다. 도 1을 참조하면, 단계 S1에서 중심 나노입자에 관능기를 도입하여 표면개질한다. 상기 중심 나노입자는 산화물 나노입자 또는 고분자 나노입자일 수 있다. 상기 중심 나노입자의 크기는 50 내지 1,000nm, 바람직하게는 100 내지 1,000 nm, 더욱 바람직하게는 100 내지 500nm일 수 있으며, 상기 중심 나노입자의 크기가 상기 범위 미만에서는 표면적이 작아 많은 초상자성 나노입자들의 도입이 어려울 수 있고, 상기 범위 초과에서는 무게 당 표면적이 작아져 중심 나노입자의 자성이 약화될 수 있다. 상기 산화물 나노입자는 실리카, 티타니아, 크로미아, 이트리아 등일 수 있으며, 이중 생체적합성 및 합성공정 면에서 실리카 입자가 바람직하다. 예를 들어 상기 실리카 나노입자는 TEOS를 이용하여 스토버 법 등 공지된 합성법으로 제조될 수 있다. 또한 상기 고분자 나노입자 역시 에멀젼 법 등 공지된 합성법으로 제조될 수 있으며, 스티렌계 고분자 또는 아크릴계 고분자 등 다양한 고분자가 비제한적으로 사용될 수 있다.
상기 관능기는 카복실기, 아민기, 하이드시기, 티올기, 에폭시기, 아크릴기, 메타크릴기, 알킨기, 또는 아지드기 등일 수 있다. 예를 들어 카복실기로 개질된 실리카 나노입자(SiO2-COOH NP)는 APTS 및 숙신산 무수물을 이용하여 제조될 수 있다.
상기 관능기의 도입에 의해 추후 초상자성 나노입자들을 용이하게 도입하기 위한 링커 역할을 하는 카테콜 관능기 함유 화합물을 상기 중심 나노입자에 결합시킬 수 있다.
단계 S2에서 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기 함유 화합물을 처리하여 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기를 도입한다. 상술한 바와 같이 상기 카테콜 관능기 함유 화합물은 상기 중심 나노입자와 초상자성 나노입자들 사이에 결합을 용이하게 하는 역할을 한다. 이를 위해 상기 카테콜 관능기 함유 화합물의 일 말단은 카테콜 관능기를 함유하고 타 말단은 상기 중심 나노입자에 도입된 관능기와 결합하기 위한 별도의 관능기를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 별도의 관능기는 아민기, 카복실기, 히드록시기, 티올기, 알킨기, 또는 아지드기 등에서 선택될 수 있다.
예를 들어 상기 카테콜 관능기 함유 화합물은 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서, L은 단일 결합 또는 2가의 유기기이고, X는 아민기, 카복실기, 히드록시기, 티올기, 알킨기, 또는 아지드기 중에서 선택되는 관능기이다. 상기 2가의 유기기는 탄소수 1~6의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌일 수 있다. 상기 2가의 유기기는 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수도 있다. 상기 2가의 유기기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 치환기는 탄소수 1~3의 알킬기, 탄소수 1~3의 알콕시기, 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 등이 될 수 있다.
상기 카테콜 관능기 함유 화합물의 바람직한 예는 카페익산(
) 또는 도파민(
)일 수 있다. 예를 들어 아민 개질된 중심 나노입자에 카페익산을 반응시키거나, 카복실기로 개질된 중심 나노입자에 도파민 염산염을 반응시켜 아마이드 결합을 통해 카테콜 관능기를 상기 중심 나노입자에 도입할 수 있다. 카테콜 관능기는 추후 초상자성 나노입자를 상기 중심 나노입자와 결합하는 데에 도움을 줄 수 있다.
카테콜 관능기가 상기 중심 나노입자에 도입되면, 카테콜에 존재하는 두 개의 히드록시기와 표면 철 원자 사이의 강한 친화력에 의하여 상기 초상자성 나노입자가 상기 중심 나노입자에 용이하게 고정될 수 있다. 좀더 자세하게는 산화철 나노입자의 표면 부분에 위치한 철 원자의 경우 배위결합을 할 수 있는 부위가 비어있는데, 카테콜에 존재하는 두 개의 히드록시기가 이 부위에 배위결합을 형성할 경우 안정한 정팔면체 구조의 결합을 유지할 수 있게되어 결합 형성이 촉진된다.
단계 S3에서 상기 중심 나노입자의 표면에 초상자성 나노입자들을 도입함으로써 상기 중심 나노입자 주위에 초상자성 나노입자들의 층을 형성한다. 상기 초상자성 나노입자는 예를 들어 Fe3O4, 철-백금 합금, 코발트, 니켈, 니오븀 등의 재질일 수 있으며, 바람직하게는 생체 적합성 면에서 Fe3O4이다.
상기 초상자성 나노입자의 크기는 1 내지 50nm, 바람직하게는 3 내지 40nm, 더욱 바람직하게는 4 내지 30nm, 더더욱 바람직하게는 5 내지 20nm일 수 있으며, 상기 초상자성 나노입자의 크기가 상기 범위 미만에서는 중심 나노입자에 코팅이 용이하지 않고, 상기 범위 초과에서는 초상자성을 잃을 염려가 있다.
상기 중심 나노입자 하나 당 고정되는 상기 초상자성 나노입자들의 개수는 200 내지 20,000개일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 초상자성 나노입자의 원활한 도입을 위해 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 안정화제로 코팅함으로써, 입자에 양친매성을 부여하여 추후 실리카 코팅이 용이하게 할 수 있다.
단계 S4에서 상기 초상자성 나노입자들의 층을 둘러싸도록 실리카 쉘을 형성한다.
일 구현예에서, 이후 상술한 단계 S2와 같은 식으로 상기 실리카 쉘을 표면 개질한 후에 단계 S3~S4와 같이 초상자성 나노입자들의 층을 형성하고 실리카 쉘을 형성하는 단계들을 반복함으로써, 2층 이상의 다층 구조의 코어/멀티 쉘 구조의 실리카 나노구체를 제조할 수 있다. 쉘의 층수가 증가할수록 입자의 표면적이 커지므로 하나의 입자에 적재할 수 있는 초상자성 나노입자들의 개수가 대폭 증가될 수 있다.
이렇게 얻은 코어/멀티 쉘 구조의 실리카 나노구체는 자성이 더욱 강화되어 생물학적 응용분야에서 생체 물질 분리시 용이하게 사용될 수 있다.
한편 다른 구현예에서, 상기 단계 S4 이후 상기 실리카 쉘에 라만 표지화합물이 코팅된 금속 나노입자를 도입할 수 있다. 필요에 따라 다시 실리카 쉘로 전체 입자를 코팅할 수 있다. 이렇게 얻어진 입자는 표면 증강 라만 산란(SERS) 나노입자로 사용될 수 있다.
표면 증강 라만 산란(SERS) 분석용도의 라만 표지화합물이 코팅된 금속 나노입자의 제조방법과 관련하여, 한국공개특허 10-2007-0060545, 한국공개특허 10-2008-0078969 등을 참고할 수 있다.
상기 금속 나노입자는 금 나노입자 또는 은 나노입자일 수 있다. 상기 금속 나노입자 간에 핫스팟 또는 나노정션이라는 접점이 존재하며, 여기서 증강된 라만 산란 현상이 더욱 강하게 발생할 수 있다. 상기 금속 나노입자는 앞서 제조한 코어-쉘 자성 나노입자의 실리카 쉘을 머켑토실란과 같은 티올 화합물로 처리한 후 금 전구체나 은 전구체를 환원시켜 코어-쉘 자성 나노입자 상에 환원시키는 방식으로 상기 코어-쉘 자성 나노입자에 도입할 수 있다.
이어서, 라만 표지화합물로 상기 코어-쉘 자성 나노입자를 처리한다. 상기 라만 표지화합물은 간단한 구조를 가지면서 뚜렷한 지문 영역에서 라만 스펙트럼을 보여주는 물질이라면 특별히 제한되지 않으며, 말단에 티올기, 아민기, 시아나이드기, 이소시아나이드기, 이소티오시아나이드기, 다이설파이드기 또는 아자이드기가 있는 화학물질은 금속 나노입자와 강한 친화력이 있어 본 발명에 사용될 수 있다. 몇 가지 예를 들면, 2-메틸벤젠티올, 4-메틸벤젠티올, 3,4-디메틸벤젠티올, 티오페놀, 4-머켑토톨루엔, 4-플루오로벤젠티올 등이 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 단일층 자성 나노입자(SL MNP)와 이중층 자성 나노입자(DL MNP)의 제조 과정을 나타낸다.
도 2를 참조하면, Fe3O4 나노입자는 카테콜로 수식된 실리카 나노입자에 고정되고, 이어 실리카-쉘 캡슐화에 의해 SL MNP가 제조된다. DL MNP는 카테콜-수식 SL MNP에 전술한 방법을 반복함으로써 제조된다.
도 2를 참조하면, DL MNP는 코어-쉘 구조를 가지는데, 다수의 Fe3O4 NP가 적층된 이중층 구조로 실리카 코어의 쉘 부분에 배치되어 있다. 실리카 나노입자는 취급의 용이성 및 재현성을 위해 코어 주형으로 사용될 수 있다. 강한 자기 특성을 얻기 위해, Fe3O4 NP가 고정된 이중층은 실리카 나노입자 상에 MNP의 부하 수준을 높이는 구조로 설계될 수 있다. 그리고 DL MNP의 표면은 최종적으로 생체 적합성이 뛰어나고 손 쉽게 기능화가 가능한 실리카 쉘 층으로 덮여진다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 SERS 신호를 발생시키는 자성 나노입자(M Ag NS)의 제조 과정을 나타낸다. 도 3을 참조하면, 단일층 자성-실리카 나노입자의 표면에 Ag 이온을 환원시켜 SERS 특성을 가지는 Ag 나노구조체를 합성할 수 있다. 단일층 자성-실리카 나노입자를 합성한 후 Mercaptopropyltrimethoxysilane과 같은 티올 화합물을 처리하여 실리카 표면에 티올기를 도입한 후 수백개의 Ag 나노입자를 실리카 나노입자의 표면에서 환원시키면 Ag 나노입자로 되어있는 층이 성장하면서 Ag 껍질이 뒤덮인 구조를 이루게 된다.
이 나노구조체에 SERS 표지자들 중 하나인 4-FBT(4-Fluorobenzenethiol)를 처리할 경우 SERS 신호를 얻을 수 있다. 또한 이 나노구조체가 자성을 가지고 있다는 특성을 이용하여 자성을 이용하여 나노구조체를 한 곳으로 집합시키면, 입자 농도 증가효과를 포함한 훨씬 더 강한 SERS 신호를 얻을 수 있다. 외부자기장을 이용하여 나노구조체를 응집시키면 나노입자들 간의 거리가 가까워지면서 나노입자의 표면 플라스몬 간의 공명 현상이 생긴다. 이로인해 SERS 신호가 크게 증폭될 수 있는 위치를 hot spot이라 부르며, 여기에 SERS 표지자가 위치하게 되면 매우 강한 SERS 신호를 얻을 수 있다.
도 4는 나노입자의 응집 후 SERS 신호를 측정하는 과정을 나타낸 개략도이다.
상술한 바에 따르면, 본 발명의 코어-쉘 구조의 자성 나노입자는 중심 나노입자의 표면에 수백~수천 개(예를 들어 약 1200개)의 초상자성 나노입자를 붙인 형태로서 다층 쉘 구조를 가질 수 있으며, 이로인해 나노구조체가 강한 자성을 가질 수 있다. 산화철 나노입자와 같은 초상자성 나노입자가 실리카 등의 중심 나노입자에 쉘로서 고정되어 있으므로 산화철 나노입자 간의 응집 현상이 일어나지 않아서, 입자 고유의 초상자성을 잃지 않으면서 수백 ~ 수천 개의 산화철 나노입자가 하나의 나노 구조체에 고밀도로 탑재되었기 때문에 기존의 단일 산화철 나노입자와 비교하여 입자당 자성이 수백 배 이상 강하다. 또한 친수성이면서 화학반응성이 매우 낮고, 다양하게 표면개질을 할 수 있는 실리카가 나노 구조체의 표면을 덮고 있기 때문에 바이오 물질 및 세포 분리 기술에 응용하기 매우 적합하다. 또한 SERS 신호를 증강시키는 금속 입자 및 표지화합물을 도입할 경우 자성 나노입자의 존재로 인해 본 발명의 코어-쉘 자성 나노입자는 매우 강한 SERS 신호를 가질 수 있다.
이하 본 발명을 다양한 실시예를 통해 보다 상세히 설명하고자 하나 본 발명의 기술적 사상이 이하의 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
1. 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 합성
시약의 준비
산화철 나노입자(18nm)는 Ocean Nanotech에서 구입하였다. Polyvinylpyrrolidone (PVP, 분자량 10,000), Tetraethylorthosilicate (TEOS), 3-Aminopropyltriethoxysilane (APTS), 숙신산 무수물, 도파민 염산염은 Sigma Aldrich에서 구입하였다. 디에틸에테르, Dimethylformamide (DMF), 디클로로메탄 (DCM), 에탄올, 이소프로판올 (IPA), 암모니아수는 대정화금에서 구입하였다. Diisopropylethylamine (DIEA)는 Alfa Aesar에서 구입하였다. 무수에탄올은 Carlo Erba에서 구입하였다. 2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU)와 Hydroxybenzotriazole (HOBt)는 비드테크에서 구입하였다.
도파민 결합된 실리카 나노입자 의 합성
TEOS (1.6 mL) 및 수산화암모늄 (4 ㎖)을 무수 EtOH (40 ㎖)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 15 분 동안 7,000 rpm에서 원심 분리하고, 생성된 실리카 나노입자(200 nm)를 EtOH로 반복해서 세척하였다. 실리카 나노입자 (2 mg mL-1, 20 mL in EtOH)에 APTS (100 μL) 및 암모니아수 (100 μL)를 18시간 동안 처리하여 표면에 아민 그룹을 도입하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 7,000 rpm에서 원심 분리하고, 생성된 실리카 나노입자는 EtOH로 여러 번 세척하고, DMF에 재분산시켰다. 아민기가 도입된실리카 나노입자(2 mg mL-1, 20 mL in DMF)를 숙신산무수물(succinic anhydride, 40 mg) 및 DIEA(40 μL)과 함께 반응시켰다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 원심 분리에 의해 DMF로 수회 세척하였다. 카복실기로 종결된 실리카 나노입자(2 mg mL-1, 20 mL in DMF)를 도파민 염산염(dopamine hydrochloride, 56 mg) 및 동일한 당량의 HOBt, HBTU, 및 DIEA와 3시간 동안 반응시켰다. 도파민이 탑재된 실리카 나노입자는 원심 분리에 의해 DMF로 수회 세척하고 (7,000 rpm으로 15 분간) DMF에 재분산시켰다.
Fe
3
O
4
나노입자의 PVP에 의한 안정화
올레이트 안정화된(Oleate-stabilized) Fe3O4 나노입자(25 mg mL-1 in 100 μL chloroform)를 DMF/DCM 용매에 붓고(1:1 v/v, 5 mL), PVP (60 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하고 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르 용액 10 ㎖에 부었다. 상기 용액을 5 분 동안 4,500 rpm에서 원심 분리하고, 얻어진 침전물을 EtOH에 재분산시켜서 올레이트 리간드를 PVP로 교환하여 Fe3O4 나노입자를 안정화시켰다.
단일층 자성 나노입자 및 이중층 자성 나노입자의 합성
도파민이 도입된 실리카 나노입자(0.2 mg mL-1, DMF, 5 mL in DMF)를 PVP 로 안정화된 Fe3O4 나노입자 용액(0.14 mg mL-1, 5 mL in EtOH)에 붓고, 1 시간 동안 초음파 분산 처리하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 7,000 rpm에서 원심 분리하고, 3 회 세척하고 이소프로판올(IPA)에 분산시켰다. TEOS (50 μL) 및 암모니아수(125 μL)를 Fe3O4 나노입자 고정된 실리카 나노입자 수용액 (0.2 mg mL-1, 5 ㎖ in IPA)에 첨가하고 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 원심분리하고 수회 세정 후 EtOH에 분산시켰다. 동일한 과정을 반복함으로써 단일층 자성 나노입자로부터 이중층 자성 나노입자를 합성하였다.
도 5는 위 실시예에서 합성한 자성 나노입자의 투과전자현미경(Transmission electron microscopic, TEM) 이미지이다. 도 5의 a)는 Fe3O4 NP들이 고정된 실리카 나노입자, b)는 SL MNP, c)는 Fe3O4 NP들이 고정된 SL MNP, 및 d)는 DL MNP의 이미지를 나타낸다.
도 5의 a)에 도시된 바와 같이 Fe3O4 NP들은 조밀하게 도파민이 도입된 실리카 나노입자의 표면에 잘 고정되었다 (~400 Fe3O4 NPs/silica core NP). Fe3O4 NP들과 도파민이 도입된 실리카 나노입자의 사이에 카테콜-철 복합체는 1시간 초음파처리 후에도 그 구조를 유지하였다. Fe3O4 NP들이 리간드 교환 후에도 안정된 격자 구조를 이루고 있는지 확인하기 위해, oleate-stabilized Fe3O4 NP들과 dopamine 이 도입된 실리카 나노입자에 고정된 Fe3O4 NP들을 각각 고분해능 투과 전자 현미경 (HR-TEM)을 사용하여 분석하였다. Oleate-stabilized Fe3O4들의 인접한 두 평면 사이의 거리는 4.9 Angstrom으로 측정되었고, 이는 역 스피넬 구조의 Fe3O4의 (111) 면의 전형적인 파라미터에 대응한다. Dopamine 이 도입된 실리카 나노입자에 고정된 Fe3O4 NP들은 2.8 Angstrom의 격자정수를 갖고 이것은 Fe3O4의 (220) 면과 잘 매치된다. 이러한 결과는 Fe3O4 NP가 리간드 교환 후에도 그 구조를 유지하고 있음을 증명한다.
실리카 쉘을 형성하기 위해 Fe3O4 NP들이 도입된 실리카 나노입자에 TEOS가 첨가되었다. 도 5의 b)에 도시 된 바와 같이 SL의 MNP들은 30 nm 이하의 두께로 실리카 쉘이 있는 상태에서 단순 분산 방식으로 캡슐화 되었다. 양친매성 특성이 Fe3O4 NP들과 실리카의 친화도를 증가시킬 수 있기 때문에, NP 표면에 남아있는 PVP 일부가 실리카 코팅이 잘 되도록 한다. SL MNP들의 크기는 300 nm 이하이고, 실리카 코팅 후에도 고정화된 대다수의 Fe3O4 NP들의 크기도 동일한 상태로 남았다. DL MNP는 상기 방법을 반복하여 제조하였다. 도 5의 c)에 도시 된 바와 같이, 결과적으로는 Fe3O4 NP 약 800개 정도가 NP에 상에 추가적으로 적재되었다. 이는 도파민 결합된 실리카 나노입자보다 표면적이 두 배가 커진 결과로 SL MNP들에 비해 Fe3O4 NP의 양이 두 배 정도 적재되었다.
추가적으로 Fe3O4 NP 층과 실리카 쉘(~30 nm)을 도입한 결과, 도 5의 d)에 나타낸 바와 같이 DL MNP들의 크기가 ~400 nm로 증가되었다. 제조된 NP들은 크기가 균일하였고, MNP들의 응집은 검출되지 않았다. 또한 Fe3O4 NP 총 갯수는 약 ~1,200 개로 카테콜 분자와 산화철과의 높은 친화도와 이중 층 구조로 인해 성공적으로 단일 나노 구조물 내에 채워졌다.
SERS 신호를 발생시키는 자성-실리카 나노구조체 합성
단일층 자성-실리카 나노구조체(SL MNP) 1 mg을 무수에탄올 1 ml에 분산시킨 후 물 10 uL, 3-Mercaptopropyltrimethoxysilane (MPTS) 10 uL, 암모니아수 2.5 uL를 투입하고 18시간 동안 반응시켰다. 이후 7000rpm으로 10분간 원심분리하여 5회 세척하고 0.25 mg mL-1의 농도로 에틸렌글리콜에 분산시켰다.
위의 나노입자 용액 2ml에 폴리비닐피롤리돈(Mw 40,000) 0.2 mg, 질산은 0.8 mg, 옥틸아민 3 uL를 투입한 후 1시간동안 반응시켰다. 이후 9000rpm으로 15분간 원심분리하여 5회 세척하고 0.5 mg mL-1의 농도로 에탄올에 분산시켰다.
도 6은 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자의 외부 자기장으로 인한 자화 정도를 나타내는 히스테리시스 곡선(Hysteresis loop)이다. 도 6을 참조하면, 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자는 초상자성을 가진다는 것을 알 수 있다.
도 7은 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자의 TEM 사진이다. 도 7을 참조하면, 은 나노입자 쉘을 갖는 자성 나노입자의 크기는 400nm 정도 된다는 것을 알 수 있다.
2. 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 특성평가
외부 자기장 하에서의 나노입자 집적율 분석
SL MNP들과 DL MNP들의 자기 특성을 조사 하였다. 세 가지 유형의 나노입자들 (단일층 자성 나노입자(SL MNP), 이중층 자성 나노입자(DL MNP), 및 실리카 코팅된 Fe3O4 나노입자) 각각을 EtOH에 분산시켰다. 상기 나노입자들을 자석(1.2T의 자력을 갖는 SuperMag Multitube Separator, Ocean Nanotech)으로 끌어당기고, 0, 1, 2, 3, 5, 10 및 30 분이 지난 후에 10 μL씩의 용액을 수득하였다. 초기 및 수득한 나노입자들의 농도를 Nanosight LM10를 사용하여 분석하였다. 집적 속도는 초기 농도에서 MNP의 측정된 농도를 감산함으로써 얻었다.
도 8은 합성된 자성 나노입자의 자기적 특성을 나타낸다. 도 8의 a)는 DL MNP (빨강), SL MNP (파랑), 및 실리카 코팅된 Fe3O4 NP (검정)에 대한 집적 정보이고, b)는 DL MNP들의 히스테리시스 곡선(Hysteresis loop)이다.
도 8의 a)에 도시된 바와 같이, DL MNP들은 실리카 코팅된 Fe3O4 NP 또는 SL MNP들 보다 더 효율적으로 수집되었다. SL MNP들이 실리카 코팅된 Fe3O4 NP보다 더 좋은 응집성을 보였지만, 이들 나노입자들 모두 완전한 집적율을 보여주지 못하고 포화된 정체기(plateau)를 만들었다. 제조된 MNP들의 실리카 표면 전하는 전하들 사이의 반발을 일으켜서 나노입자들의 불완전한 집적을 가져올 수 있다. 그러나 30분 동안 정량 집적된 모든 DL MNP들은 실리카 표면 전하의 반발 작용을 극복하도록 많은 수의 Fe3O4 NP들을 포함한다는 것을 나타낸다.
도 8의 b)를 참조하면, 300 K에서 DL MNP들의 장-의존 자성(field-dependent magnetism)은 초상자성 특성을 나타내며, 5.0 emu/g의 포화 자화를 나타내었다. 18 nm MNP들의 중량 당 자화 값이 60.0 emu/g 미만일지라도, 각 단위 DL MNP들은 맨 상태의 18 nm MNP들 보다 500배 강한 자성을 가졌다.
제조된 자성입자의 안정성 시험
준비된 MNP들의 안정성을 확인하기 위해, 아래와 같은 방식으로 7일 동안 SL MNP들을 pH 4, 7, 10인 세 종류의 완충액에 저장하였다.
0.25 mg의 SL MNP 들을 세 종류의 완충액에 각각 첨가하였다; pH 4.0 potassium hydrogen phthalate buffer (50 mM, 1 mL), pH 7.0 potassium hydrogen phosphate buffer (50 mM, 1 mL), pH 10 sodium borate buffer (50 mM, 1 mL). 25℃에서 7일 동안 저장 한 후, 3 개의 시료를 분석을 위해 수집하였다.
세포 배양 배지에서의 안정성 분석을 위해, 0.25 mg의 SL MNP들을 세포 배양 배지에 첨가하였다(10% FBS, 10 U mL-1 of penicillin, 10 μg mL-1 of streptomycin), 그리고 4℃에서 7 일간 저장하였다.
SL MNP들은 원래의 구조뿐만 아니라 분산 특성을 그대로 유지하였고, 산성(pH 4) 및 중성(pH 7) 조건에서 Fe3O4 NP는 침출되지 않았다. 한편, 기본 버퍼 조건(pH 10) 하에서는 Fe3O4 NP 침출이 발견되지 않았음에도 불구하고, SL MNP들의 실리카 층 두께가 저하되었다. 실리카계 재료의 대부분은 pH 6~8에서 안정적으로 사용되어왔기 때문에, 본 발명의 MNP들은 일반적인 생체 적용에 적합하다.
생체 분자 분리 시험
자석으로 단백질을 분리하기 위해 코어-쉘 구조의 자성 나노입자가 사용될 수 있다는 것을 입증하기 위해 아래의 방법으로 스트렙타비딘(streptavidin)을 분리하였다.
비오틴 결합된 DL MNP와 맨 상태의 DL MNP를 마이크로 튜브에서 FITC-streptavidin과 함께 숙성시켰다. 비오틴은 아마이드 커플링에 의해 아민기가 도입된 나노입자에 쉽게 결합되었다. 자석을 30분 동안 두 샘플 튜브의 한 면에 가까이 배치하였다. 이후, 자석에 의해 포획된 자성 나노입자들을 분리한 후, 신선한 PBS 완충액에서 재현탁하였다. 재현탁 샘플은 공초점-광학 현미경(confocal-optical microscope)으로 분석하였다.
도 9는 비오틴 결합된 DL MNP와 맨 상태의 DL MNP를 사용하여 FITC-streptavidin을 분리한 결과이다. 도 9의 a) 및 b)는 각각 FITC-streptavidin으로 숙성하고 자석-유도 분리한 이후의 비오틴 결합된 DL MNP의 형광 및 광학현미경 이미지이다. 도 9의 c) 및 d)는 각각 각각 FITC-streptavidin으로 숙성하고 자석-유도 분리한 이후의 맨 상태의 DL MNP의 형광 및 광학현미경 이미지이다.
광학 현미경 하에서 관찰된 비오틴이 결합된 모든 DL MNP들은 FITC-streptavidin으로부터 유래된 초록 형광을 비추었으며, 이는 비오틴 결합된 DL MNP들을 사용하여 스트렙타비딘이 깨끗이 분리되었음을 의미한다.
한편 도 9의 c) 및 d)에 도시된 바와 같이, 맨 상태의 DL MNP에서는 FITC-streptavidin의 녹색 형광이 발견되지 않았다. 또한 CCK-8 분석 결과에 기초하여 봤을 때, 본 발명의 MNP는 세포 배양 배지에서 7일간 그들의 유체역학적 크기를 유지하고, 현저한 세포상해활성을 보이지 않았다. 이러한 결과는 생체 분자 분리에 대한 DL MNP의 뛰어난 성능을 명확하게 나타낸다.
SERS
신호를 발생시키는 자성-실리카 나노구조체로부터
SERS
신호 측정
상술한 방법으로 제조된 은 나노입자가 도입된 코어-쉘 실리카 자성 나노입자가 0.5 mg mL-1로 에탄올에 분산되어있는 용액에 4-Fluorobenzenethiol (4-FBT) 2 ul를 투입하고 1시간 반응시켰다. 이 경우 용액 내의 4-FBT의 농도는 10mM이 된다. 7000rpm으로 10분간 원심분리하여 3회 세척하고 0.5 mg mL-1로 물에 분산시킨 후 SERS 신호를 측정하였다.
위의 나노입자 용액을 슬라이드글라스 위에 20 uL 떨어뜨린 후 슬라이드 글라스 아래에는 자석을 위치시켜 나노입자를 한 점으로 응집시켰다. 30분 후 한 점에 응집한 나노입자로부터 SERS 신호를 측정하였다.
도 10은 응집 전 나노입자로부터 측정한 SERS 신호를 나타낸 그래프이고, 도 11은 응집 전후의 SERS 신호를 비교한 그래프이다. 또한 도 12는 4-FBT 처리 농도에 따른 나노입자 응집시의 SERS 신호를 나타낸다. 도 10 내지 12를 참조하면, 은 나노입자가 도입된 코어-쉘 실리카 자성 나노입자는 SERS 신호를 발생시킬 수 있으며, 외부 자기장을 통해 나노입자를 응집시킴으로써 더욱 강한 SERS 신호를 발생 시킬 수 있음을 알 수 있다.
Claims (11)
- (a) 중심 나노입자에 관능기를 도입하여 표면개질하는 단계;
(b) 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기 함유 화합물을 처리하여 상기 중심 나노입자에 카테콜 관능기를 도입하는 단계;
(c) 상기 중심 나노입자의 표면에 초상자성 나노입자들을 도입함으로써 상기 중심 나노입자 주위에 상기 초상자성 나노입자들의 층을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 초상자성 나노입자들의 층을 둘러싸도록 실리카 쉘을 형성하는 단계를 포함하는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법. - 제1 항에 있어서,
상기 중심 나노입자는 실리카 나노입자인 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법. - 제1 항에 있어서,
상기 카테콜 관능기 함유 화합물은 일 말단은 카테콜 관능기를 함유하고 타 말단은 상기 중심 나노입자에 도입된 관능기와 결합하기 위한 별도의 관능기를 포함하는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법. - 제1 항에 있어서,
상기 카테콜 관능기 함유 화합물은 하기 화학식 1로 표현되는 화합물인 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법.
[화학식 1]
(상기 식에서, L은 단일 결합 또는 2가의 유기기이고, X는 아민기, 카복실기, 히드록시기, 티올기, 아지드기, 또는 알킨기 중에서 선택되는 관능기이다. 상기 2가의 유기기는 탄소수 1~6의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌일 수 있다.) - 제1 항에 있어서,
(e) 상기 실리카 쉘을 상기 표면 개질하는 단계; 및
(f) 상기 (b)~(d) 단계의 방식을 반복하여 다층 구조를 형성하는 단계를 더 포함하는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자의 제조방법. - 제1 항에 있어서,
(g) 상기 실리카 쉘에 라만 표지화합물이 코팅된 금속 나노입자를 도입하는 단계를 더 포함하는 코어-쉘 구조의 자성나노입자의 제조방법. - 제1 항에 있어서,
상기 (g) 단계의 금속 나노입자가 금 나노입자 또는 은 나노입자인 코어-쉘 구조의 자성나노입자의 제조방법. - 링커가 도입된 중심 나노입자;
상기 링커에 의해 하나의 상기 중심 나노입자를 둘러싸도록 코팅된 복수의 초상자성 나노입자들; 및
상기 초상자성 나노입자들을 둘러싸도록 형성된 실리카 쉘을 포함하는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자. - 제8 항에 있어서,
상기 링커가 카테콜 관능기 함유 화합물인 것인 코어-쉘 구조의 자성 나노입자. - 제8 항에 있어서,
상기 실리카 쉘을 둘러싸도록 추가 층을 형성하는 복수의 초상자성 나노입자들; 및
상기 추가 층의 초상자성 나노입자들을 둘러싸는 추가 실리카 쉘을 더 포함함으로써 멀티 쉘을 갖는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자. - 제8 항에 있어서,
상기 실리카 쉘을 둘러싸도록 도입된 금속 나노입자들; 및
상기 금속 나노입자에 코팅된 라만 표지화합물을 포함함으로써 증강된 라만활성을 갖는 코어-쉘 구조의 자성 나노입자.
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