KR20170006018A - 후코이단을 유효성분으로 함유하는 mrsa의 항균을 위한 조성물 - Google Patents

후코이단을 유효성분으로 함유하는 mrsa의 항균을 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 후코이단을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물에 관한 것이다. 특히 후코이단은 MRSA에 대하여 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 각각 해당되는 효능을 보유하고 있다.
본 발명은 후코이단과, 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물에 관한 것이다. 특히 후코이단과, 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 함유함으로써 상승작용(synergistic effect)을 일으키는 효능을 보유하고 있다.
또한 후코이단 1/2 MIC 값과, 기존 항균물질 1/2 MIC 값의 혼합물을 처리한지 5~10시간 후에는 MRSA가 완전히 사멸하는 효능을 보유하고 있다.

Description

후코이단을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물{A COMPOSITION CONTAINING FUCOIDAN AS A ACTIVE INGREDIENT FOR THE INHIBITION OF MRSA}
본 발명은 후코이단을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물에 관한 것이다. 특히 후코이단은 MRSA에 대하여 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 각각 해당되는 효능을 보유하고 있다.
본 발명은 후코이단과, 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물에 관한 것이다. 특히 후코이단과, 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 함유함으로써 상승작용(synergistic effect)을 일으키는 효능을 보유하고 있다.
또한 후코이단 1/2 MIC 값과, 기존 항균물질 1/2 MIC 값의 혼합물을 처리한지 5~10시간 후에는 MRSA가 완전히 사멸하는 효능을 보유하고 있다.
스타피로코커스(Staphylococcus) 속 세균은 자연계에 널리 분포하며, 환경에 대한 저항성이 강하여 생물체에 기생하지 않고도 장기간 생존할 수 있는 세균이다. 1878년 코흐가 처음으로 현미경 상에서 스타피로코커스 속 세균의 형태를 관찰하였다.
스타피로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)는 스타피로코커스 속에 속한 한 종(species)으로, 평소에는 건강한 사람의 피부, 비강, 인후의 점막, 구강, 상기도, 비뇨기, 소화기 등에 상재하며, 공기, 바닥, 집기 등의 주변 환경에도 존재한다.
이들은 국소 및 전신감염을 유발하는 그람 양성 구균으로 화농성 감염의 80% 이상을 차지하는 감염성 질환의 주요 원인균이다. 또한 구강 내에서도 인후염이나 편도염 등의 각종 항생제 내성균주 감염 질환을 일으킨다.
페니실린(Penicillin) 등의 β-락탐(lactam)계 항생제가 개발되어 사용되었을 초기에는 스타피로코커스 아우레우스에 대한 β-락탐계 항생제의 감수성이 높아 치료가 수월하게 진행되었으나, β-락탐계 항생제의 사용이 빈번해짐에 따라 스타피로코커스 아우레우스가 점차 내성을 보유하게 되었다. 스타피로코커스 아우레우스는 β-락탐계 항생제를 불활성화하는 효소인 β-락타마이즈(lactamase)를 생성하는 원리로써 내성을 보유하게 된다.
그 후 β-락타마이즈에 의하여 불활성화되지 않는 메티실린(methicillin)이 개발되어 스타피로코커스 아우레우스 감염 치료에 사용되었으나, 1960년대 초반 페니실린에 내성을 보유하는 항생제 내성균주인 methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)가 발견되었다. MRSA는 β-락탐계 항생제들뿐만 아니라 기타 항생제에도 내성이 있으므로 활성 저해가 매우 용이하지 않은 균주이다.
MRSA는 환자에게 주입된 임플란트(implant), 또는 사용되는 의료용품이나 의료기기에 바이오필름(biofilm)을 형성할 수 있는데, 한 번 형성된 바이오필름은 제거가 용이하지 않으므로 패혈증 등의 심각한 병원성 감염을 발생시킬 수 있다.
또한 MRSA는 해당과정을 통하여 당질을 대사하여 유기산을 생산하는데, 생산된 유기산은 pH를 하강시켜 바이오필름 형성을 촉진할 수 있는 것으로 알려져 있다.
이처럼 MRSA는 다중약물내성을 보이는 특성과 바이오필름을 형성하는 특성을 보유하고 있어 활성 저해가 용이하지 않은 세균이며, 따라서 MRSA의 감염을 치료할 수 있는 새로운 약물의 개발이 속히 촉구되고 있는 실정이다.
이에 본 출원인은 천연 유래의 물질을 활용하여 부작용이 동반되지 않으며, 내성이 없고 함으로써 효과적으로 MRSA의 활성을 저해할 수 있는 조성물을 안출하였다.
특히 미역, 다시마 등 갈조류에서 유래하는 후코이단을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 안출하였다.
또한 후코이단과 기존 항균물질의 혼합 조성물을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 안출하였다.
이하에서, 본 발명의 유효성분인 후코이단에 대하여 간략히 서술하도록 하겠다.
후코이단(fucoidan)은 끈적끈적한 점질 구조의 황산염화한 다당류로 고미역, 다시마 등 갈조류에 들어있는 성분이다.
후코이단은 갈조류에 유연성을 부여하여 격렬한 조수의 흐름으로부터 해조류가 보호될 수 있도록 한다. 갈조류로부터 추출된 후코이단은 평균 분자량 20kDa이며, 후코스(Fucose)라는 기본당과 황산기가 결합되어 있다. 황산화후코이단에서 생기는 F-후코이단과 20% 정도의 글루쿠론산를 포함한 U-후코이단 두 종류가 있다.
후코이단은 기능성 식품의 기초원료, 식이보조제, 첨가제 등으로 사용되고 있으며, 콜레스테롤의 배설을 도와 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추고 혈관 질환을 예방하며 비만이 성인병으로 발병되는 것을 예방시켜 준다.
또한, 최근 연구에서는 후코이단이 혈액응고방지작용, 항종양작용, 위궤양 치료 촉진작용, 항균작용, 혈압상승억제작용, 간세포증식인자(HGF)생산유도, 혈당상승억제작용, 면역세포조절작용, 항알레르기작용, 항바이러스작용이 있다고 하였다.
특히 소화기계통 암 종류 치유에 뛰어난 효과가 있는 것으로 보고된 바 있으며, 대부분의 암 치유에도 매우 우수한 효과가 있는 것으로 나타났다. F-후코이단은 임파종 세포줄기의 자살을 유도하며 토끼에서는 이상증식을 억제할 수 있다는 보고가 있었다.
한편 본 발명과 관련된 선행특허를 살펴보면, 대한민국 등록특허공보 제10-1144493호에 저분자의 알지네이트, 후코이단 또는 은-알지네이트를 유효성분으로 함유하는 항균 화장료 조성물이 기재되어 있다.
위 선행특허에는 저분자 알지네이트 및 저분자 후코이단이 대장균, 포도상 구균(Staphylococcus aureus) 및 여드름 구균에 대해 항균활성을 보유함이 기재되어 있다.
그러나 선행특허는 스타피로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 기재만 있을뿐 β-락탐계 항생제들뿐만 아니라 기타 항생제에도 내성이 있는 MRSA에 대한 항균활성에 대해서는 알 수 없는 문제점이 있으며, 후코이단과 기존 항생물질의 병용처리시 상승작용에 대해서도 알 수 없는 문제점이 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-1144493호(2012.05.02)
본 발명의 목적은 천연 유래의 물질을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 주로 갈조류에서 유래하는 후코이단을 유효성분으로 하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 후코이단을 유효성분으로 함유하여 MRSA에 대한 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 해당되는 효능을 보유한, MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 후코이단과, 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 함유함으로써 상승작용(synergistic effect)을 일으키는 효능을 보유한, MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 후코이단 1/2 MIC 값과, 기존 항균물질 1/2 MIC 값의 혼합물을 처리한지 5~10시간 후에는 MRSA가 완전히 사멸하는 효능을 보유한, MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 천연 유래의 물질을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공함으로써 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명의 목적은 주로 갈조류에서 유래하는 후코이단을 유효성분으로 하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공함으로써 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명의 목적은 후코이단을 유효성분으로 함유하여 MRSA에 대한 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 해당되는 효능을 보유한, MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공함으로써 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명의 목적은 후코이단과, 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 함유함으로써 상승작용(synergistic effect)을 일으키는 효능을 보유한, MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공함으로써 기술적 과제를 해결하고자 한다.
또한 본 발명의 목적은 후코이단 1/2 MIC 값과, 기존 항균물질 1/2 MIC 값의 혼합물을 처리한지 5~10시간 후에는 MRSA가 완전히 사멸하는 효능을 보유한, MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공함으로써 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명은 천연 유래의 물질을 유효성분으로 함유하여 MRSA를 항균하는 효능을 보유하고 있다.
본 발명은 주로 갈조류에서 유래하는 후코이단을 유효성분으로 하는 MRSA를 항균하는 효능을 보유하고 있다.
본 발명은 후코이단을 유효성분으로 함유하여 MRSA에 대한 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 각각 해당되는 효능을 보유하고 있다.
본 발명은 후코이단과, 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 함유함으로써 상승작용(synergistic effect)을 일으키는 효능을 보유하고 있다.
또한 본 발명은 후코이단 1/2 MIC 값과, 기존 항균물질 1/2 MIC 값의 혼합물을 처리한지 5~10시간 후에는 MRSA가 완전히 사멸하는 효능을 보유하고 있다.
도 1은 MSSA 25923, MRSA 33591, MRSA 1 내지 MRSA 4에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
도 2는 MRSA 5 내지 MRSA 10에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 MRSA 11 내지 MRSA 16에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
도 4는 MRSA 17 내지 MRSA 20에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서 본 명세서에 기재된 실시예, 참조예 및 도면에 기술된 사항은 본 발명의 가장 바람직한 일 예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 1. MRSA의 항균을 위한 조성물 (1)
미역, 다시마 등과 같은 갈조류(brown seaweeds)의 줄기 또는 뿌리를 물, 에탄올 또는 메탄올 또는 기타 유기용매를 이용하여 추출 또는 분획추출한 후에 후코이단을 분리 동정한다. 추출용매의 종류에 따라 추출 온도, 추출 시간, 용매의 양 및 잔류성분 처리 방식 등을 달리하여 처리한다.
분리 동정된 후코이단의 농도가 64~2048 ug/ml에 해당하도록 농축하여 사용할 수 있다. 이는 후코이단이 MRSA에 대하여 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 해당되는 효능을 보유하고 있는 것에 근거한다.
또는 후코이단의 농도가 적어도 32 ug/ml에 해당하도록 농축할 수 있다. 이는 후코이단의 MRSA에 대하여 1/2 MIC 값이 32~256 ug/ml에 해당되는 효능을 보유하고 있는 것에 근거한다.
실시예 2. MRSA 의 항균을 위한 조성물 (2)
미역, 다시마 등과 같은 갈조류(brown seaweeds)의 줄기 또는 뿌리를 물, 에탄올 또는 메탄올 또는 기타 유기용매를 이용하여 추출 또는 분획추출한 후에 후코이단을 분리 동정한다. 추출용매의 종류에 따라 추출 온도, 추출 시간, 용매의 양 및 잔류성분 처리 방식 등을 달리하여 처리한다.
분리 동정된 후코이단의 농도가 64~2048 ug/ml에 해당하도록 농축하여 유효성분으로 활용할 수 있다. 이는 후코이단이 MRSA에 대하여 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 해당되는 효능을 보유하고 있는 것에 근거한다.
또는 후코이단의 농도가 적어도 16 ug/ml에 해당하도록 농축할 수 있다. 이는 후코이단과 암피실린 병용 처리시 MRSA에 대하여 MIC 값이 16~128 ug/ml이며 MBC 값이 32~256 ug/ml에 해당되는 것에 근거한다.
상기 후코이단에 암피실린을 혼합한 혼합물을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공할 수 있다.
여기에서, 암피실린의 농도는 4~2048 ug/ml에 해당하도록 처리할 수 있는데, 이는 암피실린의 MRSA 항균에 대한 MIC 값 및 MBC 값에 근거한다.
실시예 3. MRSA 의 항균을 위한 조성물 (2)
미역, 다시마 등과 같은 갈조류(brown seaweeds)의 줄기 또는 뿌리를 물, 에탄올 또는 메탄올 또는 기타 유기용매를 이용하여 추출 또는 분획추출한 후에 후코이단을 분리 동정한다. 추출용매의 종류에 따라 추출 온도, 추출 시간, 용매의 양 및 잔류성분 처리 방식 등을 달리하여 처리한다.
분리 동정된 후코이단의 농도가 64~2048 ug/ml에 해당하도록 농축하여 사용할 수 있다. 이는 후코이단이 MRSA에 대하여 최소 억제 농도(MIC) 값이 64~512 ug/ml 및 최소 살균 농도(MBC) 값이 256~2048 ug/ml에 해당되는 효능을 보유하고 있는 것에 근거한다.
또는 후코이단의 농도가 적어도 16 ug/ml에 해당하도록 농축할 수 있다. 이는 후코이단과 옥사실린 병용 처리시 MRSA에 대하여 MIC 값이 16~128 ug/ml이며 MBC 값이 32~256 ug/ml에 해당되는 것에 근거한다.
상기 후코이단에 옥사실린을 혼합한 혼합물을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물을 제공할 수 있다.
여기에서, 옥사실린의 농도는 2~256 ug/ml에 해당하도록 처리하는데, 이는 암피실린의 MRSA 항균에 대한 MIC 값 및 MBC 값에 근거한다.
실시예 4. MRSA 의 항균을 위한 약학 제제
(1) 후코이단을 유효성분으로 활용하고 약학적으로 허용가능한 첨가제를첨가하여 약학 제제를 제공한다.
여기에서, 후코이단의 농도는 32~2048 ug/ml에 해당되도록 농축하여 사용할 수 있는데, 이는 후코이단의 MRSA의 항균에 대한 1/2 MIC, MIC 및 MBC 값에 근거한다.
(2) 후코이단 및 기존 항균물질의 혼합물을 유효성분으로 활용하고 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가하여 약학 제제를 제공한다.
여기에서, 후코이단의 16~2048 ug/ml에 해당하도록 할 수 있으며, 기존 항균물질은 항생제 중에서 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 암피실린 또는 옥사실린 중 1종 이상을 선택할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명이 약학적 조성물로 이용되기 위하여는 약제학적 분야에서의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캡슐제 또는 주사제 등의 제형으로 제조되어 사용될 수 있다. 또한 이들은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 유효 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 물활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 이용하여 환, 과립, 음료, 타블렛, 캅셀 등의 제형을 제조할 수 있으며, 이 경우에 각 제형을 제조하기 위하여 처리제가 첨가될 수 있음은 물론이다.
실험예 1. 최소 억제 농도( MIC ) 및 최소 살균 농도( MBC ) 분석
1-1. 실험 준비
실험에 사용된 MRSA 균주는 원광대학교 병원으로부터 획득한 MRSA 균 20종(MRSA 1 내지 MRSA 20)을 사용하였다.
또한 표준 균주(reference strain)인 MSSA(Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus) 25923와 MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 33591를 사용하여 실험하였다.
실험에 사용된 균주는 1 % 효모 추출물(Difco 연구소, 디트로이트, MI, 미국)을 처리한 BHI(Brain-Heart Infusion, 브레인-하트 인퓨전) 배지에 접종하여 ㅂ배양되었다.
1-2. 실험 과정
액체희석배양법(broth dilution test)은 분리된 세균에 대해 특정 항균제의 역가를 결정하는 검사이다. 액체희석배양법에는 MIC(Minimum inhibitory concentration, 최소 억제 농도)와 MBC(Minimun bactericidal contentration, 최소 살균 농도) 측정이 있다.
1) MIC 분석
MIC는 세균의 성장을 억제, 즉 정균하는 데에 필요한 항균제의 최소량이다.
후코이단, 암피실린 및 옥사실린의 항균 활성을 측정하기 위하여 MIC를 세 번 반복실행하였다. MIC 분석 방법은 다음과 같다.
① 배양된 균주에 후코이단, 암피실린(Ampicilin) 및 옥사실린(Oxacilin)을 농도별로 처리하였다.
여기에서, 옥사실린은 메티실린과 유사한 성분으로써 메티실린과 동일한 효과를 기대할 수 있으며, 메티실린보다 안정적이다.
② 테스트 튜브(test tube)에 액체 배지를 분주하고 ①의 과정으로 배양한 균의 균주액을 튜브에 처리하였다.
③ 튜브를 37 ℃에서 18~48시간 배양한 후, 튜브를 육안으로 관찰하여 균주의 성장이 완전히 억제된 튜브 중 가장 낮은 농도의 튜브를 MIC로 결정하였다. MIC50은 세균 증식 50% 최소 억제 농도, MIC90은 세균 증식 90% 최소 억제 농도를 일컫는다.
2) MBC 분석
MBC는 세균을 살균하는데에 필요한 항균제의 최소량으로써, 병원균의 양을 99.9% (즉 105~6/mL에서 ≤102~3/mL) 이상 감소시키는 항생제의 최소 농도로 정의한다. 대부분의 살균 항생제는 MIC 농도로도 99.9% 이상 균을 감소시키기 때문에 MIC와 MBC는 동일한 경우가 대다수이다.
일반적으로는 MIC의 측정만으로도 살균 여부를 예측하는데에 무리가 없으나, 뇌수막염, 심내막염, 호중구감소증 환자의 경우와 같이 숙주 방어기전의 결함으로 원인균을 제거하기 위해서 살균력이 높은 항생제를 사용할 필요가 있을 경우 MBC가 지표로 사용된다.
후코이단의 항균 활성을 측정하기 위하여 MBC를 실행하였다. MBC 분석 방법은 다음과 같다.
① MIC 분석을 위해 균주가 배양된 배지를 육안으로 관찰하고, 균주의 성장이 완전히 억제된 배지를 선별하여 96 웰 플레이트(well plate)에 도말하였다.
② 도말된 배지에서 살아있는 균 수를 측정하였다.
1-3. 실험 결과
[표 1]은 후코이단 처리군, 암피실린 처리군 및 옥사실린 처리군의 MIC 및 MBC를 나타낸 결과이다.
균주 후코이단 (㎍/㎖) 암피실린 옥사실린
MIC50 < MIC90 < MIC/MBC MIC/MBC(㎍/㎖)
MSSA ATCC 25923 32 128 128/256 8/16 0.25/1
MRSA ATCC 33591 16 128 128/512 1024/2048 8/16
MRSA 1 16 64 64/256 1024/2048 16/32
MRSA 2 32 128 128/256 128/256 8/16
MRSA 3 64 128 256/1024 1024/2048 8/16
MRSA 4 32 128 128/256 256/512 16/32
MRSA 5 16 64 64/128 128/256 16/32
MRSA 6 16 64 64/256 256/256 8/16
MRSA 7 32 64 128/256 128/512 64/256
MRSA 8 8 64 64/128 128/256 8/32
MRSA 9 32 128 128/512 128/512 16/32
MRSA 10 16 64 64/128 64/128 8/16
MRSA 11 32 128 128/512 128/256 16/64
MRSA 12 64 256 256/1024 256/256 32/64
MRSA 13 128 512 512/2048 32/64 32/64
MRSA 14 32 64 128/256 128/256 16/32
MRSA 15 16 64 64/256 64/128 8/16
MRSA 16 16 128 128/512 128/256 16/32
MRSA 17 16 64 64/128 128/256 8/16
MRSA 18 8 64 64/256 64/128 8/32
MRSA 19 16 64 64/256 64/128 8/16
MRSA 20 64 256 256/1024 128/512 16/32
측정 결과, 후코이단 처리군의 MIC 값은 최소 64 ug/ml에서 최대 512 ug/ml이며, MBC는 최소 128 ug/ml에서 최대 2048 ug/ml로 분석되었다.
암피실린 처리군의 MIC 값은 최소 32 ug/ml에서 최대 1024 ug/ml이며, MBC는 최소 64 ug/ml에서 최대 2048 ug/ml로 분석되었다.
옥사실린 처리군의 MIC 값은 최소 8 ug/ml에서 최대 64 ug/ml이며, MBC는 최소 16 ug/ml에서 최대 256 ug/ml로 분석되었다.
실험예 2. 체커 보드 희석( Checker - Board dilution ) 실험
2-1. 실험 준비
실험예 1-1과 동일한 과정으로 실행하였다.
2-2. 실험 과정
상승(synergistic) 작용은 서로 다른 두 가지의 약물을 어느 정도 용량 내에서 동시에 투여했을 때의 약효의 수치가 각각의 약을 단독으로 투여했을 때의 약효를 합한 수치보다 강하게 나타나는 현상이며, 상가(additive) 작용은 서로 다른 두 가지 약물을 어느 정도 용량 내에서 동시에 투여했을 때의 약효의 수치와, 각각의 약을 단독으로 투여했을 때의 약효를 합한 수치가 같거나 유사한 현상이다.
FICI(Fractional inhibitory concentration index, 부분 억제 농도 지수)는 가장 효과적인 조합에서의 FIC(Fractional inhibitory concentration, 부분 억제 농도)의 값의 합으로, 항생제 병용 효과의 연구결과 해석시에 가장 일반적으로 사용된다. FICI가 0.5 이하이면 상승 작용, 2.0 이상이면 길항 작용, 그 사이 값이면 상가 작용으로 판단한다.
하기의 [수학식 1]은 FIC의 계산법이다.
Figure pat00001
여기에서, (A)란 약물 A와 병용으로 사용하고자 하는 약물을 병용 투여했을시의 MIC를 일컬으며, MICA는 약물 A를 단독으로 투여했을 시의 MIC를 뜻한다.
하기의 [수학식 2]는 FICI의 계산법이다.
FBCI(Fractional bactericidal concentration index, 부분 살균 농도 지수)는 가장 효과적인 조합에서의 FBC(Fractional bactericidal concentration, 부분 억제 농도)의 값의 합이다. 계산법은 FICI의 계산법과 동일하다.
후코이단에 암피실린 또는 옥사실린을 혼합하여 상승 효과를 측정한 실험은 체커 보드 딜루션(Checker-Board Dilution)으로 실행되었다.
① 실험예 1-1의 ①과 동일한 방법으로 실행하였다.
② 후코이단에, 암피실린 또는 옥사실린을 각각 병용 처리하여 각 혼합물을 제조하였다.
③ 제조된 혼합물을 계열 희석하였다.
④ 96 웰 마이크로플레이트(well microplate)에 양이온이 보충된 뮐러-힌튼(Mueller-Hinton) 액체 배지를 처리한 후, 계열 희석된 혼합물을 처리한다.
⑤ 계열 희석된 혼합물이 처리된 배지에 ①의 과정으로 배양된 균주액을 처리한다.
⑥ 균주액을 처리한 배지를 37 ℃에서 24시간 배양하였다.
⑦ MIC 및 MBC 분석은 실험예 1, 2와 동일하게 처리하였다.
3-3. 실험 결과
[표 2]는 후코이단을 단독으로 처리했을 때와, 후코이단 및 옥사실린의 혼합물을 처리했을 때의 체커 보드 딜루션 실험 결과를 나타낸 것이다.
균주 시료 MIC/MBC (㎍/㎖) FIC/FBC FICI/FBCI 결과
단독 병용
MSSA ATCC 25923 후코이단 128/256 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 0.25/1 0.0625/0.25 0.25/0.25
MRSA ATCC 33591 후코이단 128/512 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA 1 후코이단 64/256 32/64 0.5/0.25 1.0/0.5 상가적/
상승적
옥사실린 16/32 8/8 0.5/0.25
MRSA 2 후코이단 128/512 32/64 0.25/0.125 0.5/0.375 상승적/
상승적
옥사실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA 3
 후코이단 256/1024 64/256 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA 4
 후코이단 128/256 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 16/32 4/8 0.25/0.25
MRSA 5
 후코이단 64/128 16/64 0.25/0.5 0.75/0.75 상가적/
상가적
옥사실린 16/32 8/8 0.5/0.25
MRSA 6
 후코이단 64/256 16/32 0.25/0.125 0.5/0.375 상승적/
상승적
옥사실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA 7
 후코이단 128/256 64/128 0.5/0.5 0.75/0.625 상가적/
상가적
옥사실린 6/256 16/32 0.25/0.125
MRSA 8
 후코이단 64/128 16/32 0.25/0.25 0.5/0.375 상승적/
상승적
옥사실린 8/32 2/4 0.25/0.125
MRSA 9
 후코이단 128/512 32/128 0.25/0.25 0.5/0.75 상승적/
상가적
옥사실린 16/32 4/16 0.25/0.5
MRSA 10
 후코이단 64/128 16/32 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA 11
 후코이단 128/512 32/64 0.25/0.125 0.375/0.25 상승적/
상승적
옥사실린 16/64 2/8 0.125/0.125
MRSA 12
 후코이단 256/1024 64/128 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 32/64 8/16 0.25/0.25
MRSA 13
 후코이단 512/2048 128/256 0.25/0.125 0.5/0.375 상승적/
상승적
옥사실린 32/64 8/16 0.25/0.25
MRSA 14
 후코이단 128/256 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 16/32 4/8 0.25/0.25
MRSA 15
 후코이단 64/256 16/32 0.25/0.125 0.5/0.375 상승적/
상승적
옥사실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA 16
 후코이단 128/512 64/128 0.5/0.25 0.75/0.75 상가적/
상가적
옥사실린 16/32 4/16 0.25/0.5
MRSA 17
 후코이단 64/128 16/32 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
옥사실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA 18
 후코이단 64/256 16/32 0.25/0.125 0.5/0.375 상승적/
상승적
옥사실린 8/32 2/8 0.25/0.25
MRSA 19
 후코이단 64/256 16/32 0.25/0.125 0.75/0.625 상가적/
상가적
옥사실린 8/16 4/8 0.5/0.5
MRSA 20
 후코이단 256/1024 64/128 0.25/0.125 0.5/0.375 상승적/
상승적
옥사실린 16/32 4/8 0.25/0.25
측정한 결과, 후코이단을 단독으로 처리했을 때의 MIC는 최소 64 ug/ml ~ 최대 512 ug/ml였으며, MBC는 최소 128 ug/ml ~ 최대 2048 ug/ml이었다.
옥사실린을 단독으로 처리했을 때의 MIC는 최소 8 ug/ml ~ 최대 64 ug/ml였으며, MBC는 최소 16 ug/ml ~ 최대 256 ug/ml이었다.
후코이단과 옥사실린을 병용 처리했을 때의 후코이단 처리군의 MIC는 최소 16 ug/ml ~ 최대 128 ug/ml였으며, MBC는 최소 32 ug/ml ~ 최대 256 ug/ml이었다.
후코이단과 옥사실린을 병용 처리했을 때의 옥사실린 처리군의 MIC는 최소 2 ug/ml에서 최대 16 ug/ml였으며, MBC는 최소 4 ug/ml에서 최대 32 ug/ml였다.
후코이단 처리군의 FIC는 최소 0.25 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였으며, FBC는 최소 0.125 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였다.
옥사실린 처리군의 FIC는 최소 0.125 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였으며, FBC 또한 동일하게 최소 0.125 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였다. 다.
후코이단과 옥사실린 처리군의 FICI는 최소 0.375 ug/ml ~ 최대 1.0 ug/ml로 22개 군 중 17개의 군이 상승 효과를 보였고, 나머지 5개 군이 상가 효과를 보여 후코이단과 옥사실린을 혼합 처리했을 시의 FICI는 대체적으로 상승 작용이 높다고 할 수 있다.
후코이단과 옥사실린 처리군의 FBCI는 최소 0.25 ug/ml ~ 최대 0.75 ug/ml로 22개 군 중 17개의 군이 상승 효과를 보였고, 나머지 5개 군이 상가 효과를 보여, 후코이단과 옥사실린을 혼합 처리했을 시의 FBCI는 대체적으로 상승 작용이 높다고 할 수 있다.
따라서 후코이단을 항생제인 옥사실린과 병용 처리할시 상승작용을 보이며, 높은 항균력을 보유하는 것을 시사한다 하겠다.
[표 3]은 후코이단을 단독으로 처리했을 때와, 후코이단 및 암피실린의 혼합물을 처리했을 때의 체커 보드 테스트 결과를 나타낸 것이다.
균주
 시료
 MIC/MBC (㎍/㎖) FIC/FBC
 FICI/FBCI
 결과
단독 병용
MSSA ATCC 25923 후코이단 128/256 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 8/16 2/4 0.25/0.25
MRSA ATCC 33591 후코이단 128/512 32/64 0.25/0.125 0.375/0.25 상승적/
상승적
암피실린 1024/2048 128/256 0.125/0.125
MRSA 1 후코이단 64/256 16/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 1024/2048 256/512 0.25/0.25
MRSA 2 후코이단 128/512 32/128 0.25/0.25 0.75/0.75 상가적/
상가적
암피실린 128/256 64/128 0.5/0.5
MRSA 3
 후코이단 256/1024 64/256 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 1024/2048 256/512 0.25/0.25
MRSA 4
 후코이단 125/256 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 256/512 64/128 0.25/0.25
MRSA 5
 후코이단 64/128 16/64 0.25/0.5 0.5/0.75 상승적/
상가적
암피실린 128/256 32/64 0.25/0.25
MRSA 6
 후코이단 64/256 16/64 0.25/0.25 0.5/0.75 상승적/
상가적
암피실린 256/256 64/128 0.25/0.5
MRSA 7
 후코이단 128/256 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 128/512 32/128 0.25/0.25
MRSA 8
 후코이단 64/128 16/32 0.25/0.25 0.75/0.5 상가적/
상승적
암피실린 128/256 64/64 0.5/0.25
MRSA 9
 후코이단 128/512 32/128 0.25/0.25 0.75/0.5 상가적/
상승적
암피실린 128/512 64/128 0.5/0.25
MRSA 10
 후코이단 64/128 16/32 0.25/0.25 0.5/0.75 상승적/
상가적
암피실린 64/128 16/64 0.25/0.5
MRSA 11
 후코이단 128/512 32/64 0.25/0.125 0.5/0.375 상승적/
상승적
암피실린 128/256 32/64 0.25/0.25
MRSA 12
 후코이단 256/1024 64/12 0.25/0.125 0.5/0.625 상승적/
상가적
암피실린 256/256 64/128 0.25/0.5
MRSA 13
 후코이단 512/2048 128/256 0.25/0.125 0.375/0.375 상승적/
상승적
암피실린 32/64 4/16 0.125/0.25
MRSA 14
 후코이단 128/256 32/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 128/256 32/64 0.25/0.25
MRSA 15
 후코이단 64/256 16/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 64/128 16/32 0.25/0.25
MRSA 16
 후코이단 128/512 64/128 0.5/0.25 0.75/0.5 상가적/
상승적
암피실린 128/256 32/64 0.25/0.25
MRSA 17
 후코이단 64/128 16/64 0.25/0.5 0.5/0.75 상승적/
상가적
암피실린 128/256 32/64 0.25/0.25
MRSA 18
 후코이단 64/256 16/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 64/128 16/32 0.25/0.25
MRSA 19
 후코이단 64/256 16/64 0.25/0.25 0.5/0.5 상승적/
상승적
암피실린 64/128 16/32 0.25/0.25
MRSA 20
 후코이단 256/1024 64/128 0.25/0.125 0.75/0.375 상가적/
상승적
암피실린 128/512 64/128 0.5/0.25
측정한 결과, 후코이단을 단독으로 처리했을 때의 MIC는 최소 64 ug/ml ~ 최대 512 ug/ml였으며, MBC는 최소 128 ug/ml ~ 최대 2048 ug/ml이었다.
암피실린을 단독으로 처리했을 때의 MIC는 최소 32 ug/ml ~ 최대 1024 ug/ml였으며, MBC는 최소 64 ug/ml ~ 최대 2048 ug/ml이었다.
후코이단과 암피실린을 병용 처리했을 때의 후코이단 처리군의 MIC는 최소 16 ug/ml ~ 최대 128 ug/ml였으며, MBC는 최소 32 ug/ml ~ 최대 256 ug/ml이었다.
후코이단과 암피실린을 병용 처리했을 때의 암피실린 처리군의 MIC는 최소 4 ug/ml에서 최대 256 ug/ml였으며, MBC는 최소 16 ug/ml에서 최대 512 ug/ml였다.
후코이단 처리군의 FIC는 최소 0.25 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였으며, FBC는 최소 0.125 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였다.
암피실린 처리군의 FIC는 최소 0.125 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였으며, FBC 또한 동일하게 최소 0.125 ug/ml ~ 최대 0.5 ug/ml였다. 다.
후코이단과 암피실린 처리군의 FICI는 최소 0.375 ug/ml ~ 최대 0.75 ug/ml로 22개 군 중 17개의 군이 상승 효과를 보였고, 나머지 5개 군이 상가 효과를 보여 후코이단과 암피실린을 혼합 처리했을 시의 FICI는 대체적으로 상승 작용이 높다고 할 수 있다.
후코이단과 암피실린 처리군의 FBCI는 최소 0.25 ug/ml ~ 최대 0.75 ug/ml로 22개 군 중 16개의 군이 상승 효과를 보였고, 나머지 6개 군이 상가 효과를 보여, 후코이단과 암피실린을 혼합 처리했을 시의 FBCI는 대체적으로 상승 작용이 높다고 할 수 있다.
따라서 후코이단을 항생제인 암피실린과 병용 처리할시 상승작용을 보이며, 높은 항균력을 보유하는 것을 시사한다 하겠다.
실험예 3. 타임 킬( Time kill ) 곡선 실험
3-1. 실험 준비
실험예 1-1과 동일한 과정으로 실행하였다.
3-2. 실험 과정
구강 세균에 대한 타임-킬 곡선은 액체희석법(broth macrodilution)실험으로 실행되었다. 실험 방법은 다음과 같다.
① BHI 배지에 비교군(MSSA ATCC 25923, MRSA ATCC 33591, VRSA 3A063, VRSA 3A066, MSSA 1 및 MSSA 2) 및 실험군(MRSA 1 내지 16)을 균 수 1×105 CFU/ml으로 설정하여 배양하였다.
② BHI 배지를 4 그룹으로 나누어서, MIC 후코이단, 1/2 MIC 후코이단 + 1/2 MIC 옥사실린 또는 1/2 MIC 후코이단 + 1/2 MIC 암피실린을 처리하였다.
③ 배지들을 37 ℃ 온도에서 배양하였다. 배양 후 0분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간 및 24시간에서 측정하였다.
④ 각 배지의 콜로니(Colony) 수의 계산을 2번 실시하여 콜로니 수의 평균값을 구하였다.
4-3. 실험 결과
도 1은 MSSA 25923, MRSA 33591, MRSA 1 내지 MRSA 4에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
도 2는 MRSA 5 내지 MRSA 10에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 MRSA 11 내지 MRSA 16에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
도 4는 MRSA 17 내지 MRSA 20에 각각 후코이단, 후코이단과 암피실린 또는 후코이단과 옥사실린을 처리한 후 시간에 따른 항균 효과 양상을 나타낸 그래프이다.
실험결과, MSSA 및 MRSA 균주에서 후코이단 단독 처리에 비해 암피실린 또는 옥사실린과 병용 처리한 실험군의 MRSA 억제 효능이 높은 것을 확인하였으며, 후코이단 1/2 MIC 값과, 기존 항균물질의 혼합물을 처리하고 5~10시간 후에는 MRSA의 성장이 완전히 억제되는 것을 알 수 있었다.
정리하여 보면, 후코이단은 단독 처리시에도 MRSA에 대한 항균활성을 보유하며, 암피실린, 옥사실린과 같은 기존 항균물질과 병용 처리시 MRSA에 대하여 상승작용(synergistic effect)을 일으키는 효능을 보유하고 있음을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 후코이단을 유효성분으로 함유하는 MRSA의 항균을 위한 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물에 옥사실린 또는 암피실린을 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 MRSA의 항균을 위한 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 후코이단의 농도는 16~2048 ug/ml인 것을 특징으로 하는 MRSA 항균을 위한 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 후코이단은 갈조류(brown seawaads)로부터 분리된 것을 특징으로 하는 MRSA 항균을 위한 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 조성물에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가한 MRSA의 항균을 위한 약학 제제.
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KR1020150096330A KR20170006018A (ko) 2015-07-07 2015-07-07 후코이단을 유효성분으로 함유하는 mrsa의 항균을 위한 조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101144493B1 (ko) 2009-11-27 2012-05-11 조선대학교산학협력단 저분자의 알지네이트, 후코이단 또는 은-알지네이트를 유효성분으로 함유하는 항균 화장료 조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101144493B1 (ko) 2009-11-27 2012-05-11 조선대학교산학협력단 저분자의 알지네이트, 후코이단 또는 은-알지네이트를 유효성분으로 함유하는 항균 화장료 조성물

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