KR20170004014A - 옥시토신 작용제인 펩티드 - Google Patents

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칸찬 차크라보르티
크리스토프 그룬트쇼버
구탐 사하
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00053

상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고,
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 및 C 원자와 함께 1 또는 2개의 F 원자 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하거나, 아제티딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 수소, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)oNH2, 하이드록시로 선택적으로 치환된 벤질, 페닐, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3'는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1이고;
m은 0 또는 1이고;
o는 1 내지 4이다.
본 발명의 화합물이 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 정신 질환, 기억 상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 또는 프라더-윌리 증후군의 치료를 위한 옥시토신 수용체 작용제임이 밝혀졌다.

Description

옥시토신 작용제인 펩티드{PEPTIDES AS OXYTOCIN AGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고,
R2는 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이거나,
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 및 C 원자와 함께 1 또는 2개의 F 원자 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하거나, 아제티딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R3은 수소, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)oNH2, 하이드록시로 선택적으로 치환된 벤질, 페닐, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고;
R3'는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1이고;
m은 0 또는 1이고;
o는 1 내지 4이다.
본 발명 화합물이 옥시토신 수용체 작용제(agonist)로서 이는 옥시토신 생-활성을 나타내는 옥시토신 유사체임이 밝혀졌다. 이러한 유사체 분자는, 옥시토신 수용체와 결함함을 비롯한, 내생(endogenous) 옥시토신과 유사한 방식으로 작용할 수 있다. 옥시토신의 유사체는 완전히 신규한 분자 구조를 가진다.
옥시토신은 1 및 6 위치에서 다이설파이드 가교를 형성하는 2개의 시스테인 잔기를 가지는 9개의 아미노산 환형 펩티드 호르몬이다. 인간 옥시토신은 Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly의 서열을 포함한다.
전형적인 소분자 약제보다 더 우수한 특이성, 잠재성 및 더 낮은 독성 프로파일의 이점을 제공하는 상업적인 관련 부류의 약으로서 펩티드가 나와있다. 이는 의사 및 펩티드계 약물을 더 잘 수용할 수 있는 환자에게 다양한 질병, 예컨대 당뇨병, HIV, 간염, 암 등에 대한 유망한 치료 옵션을 제공한다. 본 발명은, 천연 호르몬 옥시토신 및 카베토신을 또한 포함하는, 펩티드계 옥시토신 수용체 작용제에 관한 것이다.
옥시토신은, 출산을 유도하기 위해 임상적으로 사용되는, 자궁이완증 및 과출혈의 조절을 위한 강력한 자궁수축제이고, 모유 수유의 시작 및 유지를 강화한다고 보고되어 있다(문헌[Gimpl et al., Physiol. Rev., 81, (2001), 629-683, Ruis et al., BMJ, 283, (1981), 340-342)] 참조). 카베토신(1-데아미노-1-카바-2-티로신(O-메틸)-옥시토신) 또한 자궁이완증 및 과출혈의 조절을 위해 임상적으로 사용되는 강력한 자궁수축제이다.
펩티드계 옥시토신 작용제는, 25,000명 당 1명의 어린이가 걸리는 희귀 유전 질병인 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
추가적인 연구는 옥시토신 작용제가, 복통 및 요통을 비롯한 염증 및 통증(문헌[Yang, Spine, 19, 1994, 867-71]), 남성 성기능 장애(문헌[Lidberg et al., Phannakopsychiat, 10, 1977, 21-25]) 및 여성 성기능 장애(문헌[Anderson-Hunt, et al., BMJ, 309, 1994, 929]), 과민성 대장 증후군(IBS, 문헌[Louvel et al., Gut, 39, 1996, 741-47]), 변비 및 위장관 폐쇄(문헌[Ohlsson et al., Neurogastroenterol. Motil., 17, 2005, 697-704]), 자폐증(문헌[Hollander et al., Neuropsychopham., 28, 2008, 193-98]), 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 비롯한 스트레스(문헌[Pitman et al., Psychiatry Research, 48, 107 -117]), 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안(문헌[Kirsch et al., J. Neurosci., 25, 49, 11489-93, Waldherr et al., PNAS, 104, 2007, 16681-84)]), 수술후 혈액 손실 또는 분만후 출혈 조절(문헌[Fujimoto et al., Acta Obstet. Gynecol., 85, 2006, 1310-14]), 출산 유도 및 유지(문헌[Flamm et al., Obstet. Gynecol., 70, 1987, 70-12]), 상처 치료 및 감염, 유방염 및 태반 만출, 및 골다공증의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다. 추가적으로, 옥시토신 작용제는 암 및 태반 기능부전의 진단에 유용할 수 있다.
또한, 논문["Intranasal Oxytocin blocks alcohol withdrawal in human subjects", Alcohol Clin Exp Res, Vol, No. 2012] 및 논문["Breaking the loop: Oxytocin as a potential treatment for drug addiction", Hormones and Behavior, 61, 2012 , 331-339]은 옥시토신 작용제로 알코올 금단 증상 및 약물 중독을 치료할 것을 제안한다.
옥시토신 및 이의 수용체는 뇌의 정신분열증의 증상에 관련된 부분, 예컨대 측위 신경핵 및 해마에 존재한다. 옥시토신 수용체 작용제는 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 알츠하이머병, 정신질환, 기억상실 및 대사성 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다(국제특허출원공개 제2012/016229호).
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 옥시토신 수용체와 관련된 CNS 질병의 치료를 위한 용도이고, 이때 상기 질병은 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 정신 질환, 기억 상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 또는 프라더-윌리 증후군이다.
추가적인 목적은 화학식 I의 신규한 화합물 및 이를 함유하는 약제의 제조이다.
본 발명은 특정 CNS 질병, 예컨대 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 정신 질환, 기억 상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 또는 프라더-윌리 증후군의 치료에 대안 및/또는 개선을 제공하는 선택적이고 효과적인 화합물을 제공할 수 있다.
본 펩티드가 표에 제시된 바와 같이 바소프레신 수용체 V1a 및 V2에 대해 매우 우수한 선택성을 가짐이 입증되었다. 이는 약제로서 사용시 부작용을 피할 수 있는 주요 이점을 가질 수 있다. 이러한 생리학적 효과는, 중추신경계 질병의 치료를 위한 약물의 경우, 바람직하지 않은 부작용인 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 옥시토신 수용체 대 바소프레신 수용체에 대한 선택성을 가지는 약물을 수득하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸 및 t-부틸 등을 나타낸다.
용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 환형 알킬 쇄를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
m이 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 하나의 목적은 R1이 수소, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고, R2가 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고, 다른 정의가 상기된 바와 같은, 화합물이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 이들이 부착된 N 및 C 원자와 함께 1 또는 2개의 F 원자 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하거나, 아제티딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고, 다른 정의가 상기된 바와 같은, 화합물이다.
하기 특정 화합물이 제조되었고, 옥시토신 수용체에 대한 이들의 작용제 활성에 대해 시험되었다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 집중적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
본원의 화합물은 Fmoc 및 Boc 방법 둘 다를 활용한 고상(solid phase) 펩티드 화학에서의 표준 방법으로 합성되었다. 수동으로 수행된 반응은 실온에서 수행되었고, 마이크로파-보조된 펩티드 합성은 더 고온에서 수행되었다.
일반적인 합성 기술:
선형 펩티드를 수동으로 또는 종래 기술의 고상 합성 프로토콜(Fmoc-화학)을 통한 마이크로파 기술을 사용하여 합성하였다(문헌[Kates and Albericio, Eds., “Solid Phase Synthesis: A practical guide”, Marcel Decker, New York, Basel, 2000] 참조). 고체 지지체로서, 텐타젤(TentaGel)-S-RAM 수지(0.24 meq/g)를 사용하였다. COMU(DMF 중 0.5 mol/L) 및 4당량의 DIPEA(NMP 중 2 mol/L)로 활성화한 후에 모든 Fmoc-아미노산을 4배 과량으로 첨가하였다. Fmoc-절단(cleavage)은 DMF 중 20%의 피페리딘으로 달성하였다. 펩티드를 탈보호 및 수지로부터의 절단 및 표준 후처리 후 용액 중에서 환화시켰다. 조질 펩티드를 DMF 중 표준 펩티드 활성화 시약으로 처리하였다. 환화를 HPLC를 통해 모니터링하였다.
절단 및 후처리:
트라이플루오로아세트산, 트라이이소프로필실란 및 물(95/2.5/2.5)로 이루어진 절단-칵테일을 수지에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 절단된 펩티드를 차가운 에터(-18℃)에서 침전시켰다. 상기 펩티드를 원심분리하고, 잔사를 차가운 에터로 2회 세척하였다. 상기 잔사를 다시 물/아세토니트릴에 용해시키고, 동결건조시켰다.
정제:
펩티드를, 정지상으로서 레프로스퍼(Reprospher) 100 C18-T 컬럼(100 x 4.6 mm, 입자 크기 5 μ) 및 용리액으로서 물/아세토니트릴(30분에 걸쳐 구배 1 내지 50%의 MeCN)을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 분획을 수집하고, LC/MS로 분석하였다. 순수한 생성물 샘플을 합하고, 동결건조시켰다. 모든 펩티드를 85% 초과의 순도를 가진 백색 분말로서 수득하였다. 생성물의 확인을 질량 분석기로 수행하였다.
모든 표준 아미노산을 CEM으로부터 구입하였다. (2S)-Fmoc-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산, Fmoc-트랜스-4-플루오로-프롤린-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH (2S,4S)-Fmoc-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산을 폴리펩티드(Polypeptide)로부터 구입하였다. Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산을 하기한 바와 같이 생성하였다.
Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산의 합성
MeOH(250 mL) 중 (2S)-2-아미노-4-{[(3S)-3-아미노-3-카복시프로필]다이설파닐}부탄산(10 g, 37.263 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(10.8 mL, 149.05 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 메틸 (2S)-2-아미노-4-{[(3S)-3-아미노-4-메톡시-4-옥소부틸]-다이설파닐 부타노에이트 HCl 염(12 g, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. H2O(560 mL) 중 메틸 (2S)-2-아미노-4-{[(3S)-3-아미노-4-메톡시-4-옥소부틸]다이설파닐} 부타노에이트 HCl 염(24 g, 64.97 mmol)의 교반된 현탁액에 다이옥산(1,800 mL) 중 Fmoc-Cl(33.6 g, 129.9 mmol), K2CO3(53.7 g, 389.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, MeOH(800 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조하여 메틸 (2S)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}-4-{[(3S)-3-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}-4-메톡시-4-옥소부틸]다이설파닐}부타노에이트(32 g, 66%)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 741 (M+H). MeOH(864 mL) 및 DCM(240 mL) 중 메틸 (2S)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}-4-{[(3S)-3-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}-4-메톡시-4-옥소부틸]다이설파닐}부타노에이트(16 g, 21.6 mmol)의 교반된 용액에 Zn 더스트(4.2 g, 64.8 mmol), TFA(64.3 mL, 863.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 아연을 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N HCl 용액, 1 N NaOH 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜 메틸 (2S)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}-4-설파닐부타노에이트를 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: 372(M+H). MeOH/THF(2:1, 336 mL) 중 메틸 (2S)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}-4-설파닐부타노에이트(8 g, 21.5 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(3 mL, 21.5 mmol), tert-부틸 프로프-2-에노에이트(4.70 mL, 32.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조질 물질을 DCM에 용해시키고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조질 물질을, DCM(100%)을 사용하는 통상적인 실리카 컬럼으로 정제하여 무색 점성 액체로서 메틸 (2S)-4-{[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필]설파닐}-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}부타노에이트(4.6 g, 44%)를 수득하였다. LC-MS: 500(M+H). 이소프로판올(122 mL) 및 H2O(46 mL) 중 메틸 (2S)-4-{[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필]설파닐}-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}부타노에이트(4.6 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액에 CaCl2(16.5 g, 149.2 mmol), LiOH(1.5 g, 36.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 10% K2CO3 용액으로 희석하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 분리된 수성 층을 농축 HCl로 약 pH 2까지 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜 (2S)-4-{[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필]설파닐}-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}부탄산(4 g, 89%)을 회백색 점성 고체로서 수득하였다. LC-MS: 484(M-H). 에틸 아세테이트(18 mL) 중 (2S)-4-{[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필]설파닐}-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}부탄산(3.5 g, 7.2 mmol)의 교반된 용액에 옥손(22.15 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 덩어리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조질 물질을, DCM 중 0 내지 5% MeOH를 사용하는 통상적인 실리카 컬럼으로 정제하여 (2S)-4-{[3-(tert-부톡시)-3-옥소프로판]설포닐}-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노}부탄산(3.1 g, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 516 (M-H).
펩티드 합성:
고온(78℃) 및 0.25 mmol 크기로 아미노산 당 5분의 커플링 시간 동안 CEM 마이크로파 기술을 사용하여 펩티드를 합성하였다. 상기 합성은 고체 지지체로서 텐탈겔(TentalGel)-S RAM 수지(0.24 meq/g)를 사용하여 수행되었다. 사용된 모든 아미노산을 NMP에 0.2몰 농도로 용해시켰다. DMF 중 COMU(4당량, 0.5 mol/L) 및 DIPEA의 용액을 아미노산을 활성화시키는 데 사용하였다. Fmoc-절단을 3분 동안 DMF 중 피페리딘(20%)으로 달성하였다. Fmoc-절단을 반복하였다.
수지로부터의 절단:
95/2.5/2.5 트라이플루오로아세트산, 트라이이소프로필실란 및 물로 이루어진 10 mL의 절단-칵테일을 수지에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 절단된 펩티드를 차가운 Et2O(-18℃)에서 침전시켰다. 펩티드를 2 x 50 mL 폴리프로필렌 튜브에서 원심분리시켰다. 침전물을 차가운 에터로 2회 세척하였다. 이어서, 침전물을 H2O/아세토니트릴에 용해시키고, 동결건조시켜 88 mg 백색 분말을 수득하였다.
환화:
조질 펩티드를 DMF(15 mL)에 용해시켰다. DMF 중 1당량의 커플링 시약 PyoAP(0.5 mol/L) 및 NMP 중 DIPEA(2 mol/L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(LCMS 조절), DMF 함량을 약 2 mL까지 농축시켰다. 잔사를 차가운(-18℃) 다이에틸 에터(40 mL)에서 침전시켰다. 펩티드를 원심분리하고, 침전물을 차가운 에터로 세척하였다.
정제:
조질 펩티드를 레프로스퍼 l00 C18-T 컬럼(100 x 4.6 mm, 5 ㎛의 입자 크기) 상의 제조용 HPLC로 정제하였다. 용리액 시스템으로서 0 내지 75분 내에 0 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 가지는 TFA/물/아세토니트릴(0.1%)의 혼합물을 사용하였다. 분획을 수집하고, 분석용 HPLC로 분석하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 백색 분말(27 mg)을 수득하였다.
하기 열거된 모든 다른 펩티드를 이와 마찬가지로 합성하였다.
약어:
Fmoc: 9-플루오렌일메톡시카보닐
tBu: tert-부틸
Gly: 글리신
Phe: 페닐알라닌
Cha: 사이클로헥실알라닌
Chg: 사이클로헥실글리신
Sar: 사르코신
Hyp: 하이드록시프롤린
Ile: 이소류신
Leu: 류신
Nle: 노르류신
Nva: 노르발린
Dap: 다이아미노프로피온산
Aib: 아미노이소부티르산
Pro: 프롤린
Ala: 알라닌
Val: 발린
homoVal: 호모발린
His(Trt): 측쇄-보호된(트리틸) 히스티딘
Asn(Trt): 측쇄-보호된(트리틸) 아스파라긴
Gln(Trt): 측쇄-보호된(트리틸) 글루타민
Tyr(tBu): 측쇄-보호된(tBu) 티로신
Thr(tBu): 측쇄-보호된(tBu) 트레오닌
HOBT: N-하이드록시벤조트라이아졸
COMU: 1-[(1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 다이메틸아미노모폴리노)] 우로늄 헥사플루오로포스페이트
PyoAP: (7-아자벤조트라이아졸-1-일옥시) 트라이피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트
DMF: N,N-다이메틸폼아미드
NMP: N-메틸피롤리돈
DIPEA: N,N-다이이소프로필아민
DCM: 다이클로르메탄
MeCN: 아세토니트릴
실시예 1
Figure pct00010
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1006.1; 관측치 1006.4.
실시예 2
Figure pct00011
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 980.1; 관측치 981.2.
실시예 3
Figure pct00012
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, (2S)-Fmoc-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복실산, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1042.1; 관측치 1043.1.
실시예 4
Figure pct00013
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, (S)-N-Fmoc-아제티딘-2-카복실산, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 992.2; 관측치 993.4.
실시예 5
Figure pct00014
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-피페콜산, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1020.2; 관측치 1020.5.
실시예 6
Figure pct00015
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, (2S,4S)-Fmoc-4-플루오로-피롤리딘-2-카복실산, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1024.1; 관측치 1024.5.
실시예 7
Figure pct00016
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-트랜스-4-플루오로-프롤린, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1024.1; 관측치 1024.5.
실시예 8
Figure pct00017
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1022.1; 관측치 1022.5.
실시예 9
Figure pct00018
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 980.1; 관측치 980.4.
실시예 10
Figure pct00019
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 952.0; 관측치 952.4.
실시예 11
Figure pct00020
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Cha-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1020.2; 관측치 1020.6.
실시예 12
Figure pct00021
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 966.1; 관측치 966.5.
실시예 13
Figure pct00022
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 980.1; 관측치 980.4.
실시예 14
Figure pct00023
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Nva-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 966.1; 관측치 966.5.
실시예 15
Figure pct00024
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-homoVal-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 994.1; 관측치 994.5.
실시예 16
Figure pct00025
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1014.1; 관측치 1014.4.
실시예 17
Figure pct00026
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1030.1; 관측치 1030.4.
실시예 18
Figure pct00027
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 954.0; 관측치 954.4.
실시예 19
Figure pct00028
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 938.0; 관측치 938.4.
실시예 20
Figure pct00029
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Dap(BOC)-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 953.0; 관측치 953.4.
실시예 21
Figure pct00030
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Chg-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1006.1; 관측치 1006.4.
실시예 22
Figure pct00031
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-α-MeLeu-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 994.1; 관측치 994.5.
실시예 23
Figure pct00032
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Nva-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1008.1; 관측치 1008.4.
실시예 24
Figure pct00033
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1022.2; 관측치 1022.4.
실시예 25
Figure pct00034
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 996.1; 관측치 996.3.
실시예 26
Figure pct00035
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-homoSer(tBu)-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1010.1; 관측치 1010.4.
실시예 27
Figure pct00036
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-CyclopropGly-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1006.1; 관측치 1006.4.
실시예 28
Figure pct00037
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-a-MeLeu-OH, Fmoc-CyclopropGly-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1020.1; 관측치 1020.5.
실시예 29
Figure pct00038
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-CyclopropGly-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 992.1; 관측치 992.5.
실시예 30
Figure pct00039
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-CyclopropGly-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 978.1; 관측치 978.5.
실시예 31
Figure pct00040
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-CyclopropGly-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1006.1; 관측치 1006.4.
실시예 32
Figure pct00041
하기 아미노산을 사용하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Chg-OH, Fmoc-CyclopropGly-OH, Fmoc-(S)-2-아미노-4-(2-tert-부톡시카보닐-에탄설포닐)-부티르산, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH 및 Fmoc-Tyr(tBu)-OH. MS (M+H+): 기대치 1032.2; 관측치 1032.4.
재료 및 방법
세포 배양 및 안정한 클론 생성
중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포를, 인간 V1a, 인간 옥시토신(OTR) 또는 인간 V2 수용체를 코딩하는 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 이어서, 칼슘 플럭스(flux)에 대한 신호를 재전송하도록 키메라 Gqs5 G 단백질과 조합으로 형질감염시켰다. 안정한 세포를 제한적으로 희석함으로써 클로닝하여 인간 V1a, 인간 V2+Gqs5 또는 인간 OTR 수용체를 발현시키는 모노클론 세포주를 수득하고, 수용체 활성화 이후에 세포에서 칼슘 플럭스를 검출하는 형광 이미지화 판 판독기(FLIPR)에서 검출된 작용성 반응에 기초하여 선택하였다. 안정한 세포주를 95% 습도 하에 10% CO2 항온처리기에서, 37℃에서 소태아혈청(FBS, 10%), 페니실린-스트렙토마이신(1%), L-글루타메이트(1%), 제네티신(200 μg/mL)을 함유하는 F-12 K 뉴트리언트 믹스쳐(Nutrient Mixture)(카인즈 모디피케이션(Kaighns Modification))에서 성장시켰다.
형광 이미지화(형광 이미지화 판 측정기, FLIPR)를 사용하는 칼슘 플럭스 분석
분석 전날 오후에, 깨끗한 바닥을 가진 흑색 96 웰 플레이트에 세포를 50,000 세포/웰의 밀도로 평판배양하여 세포 검사 및 각각의 웰의 바닥으로부터의 형광 측정을 가능하게 하였다. 세포의 밀도는 다음날 융합성(confluent) 단층을 얻기에 충분하였다. 페놀 레드(Red) 없이, 20 mM의 HEPES(pH 7.3) 및 2.5 mM 프로베네시드(분석 완충제)를 포함하는 행크스(Hanks) 균형 염 용액을 각각의 실험을 위해 깨끗하게 준비하였다. 1% DMSO를 포함하는 분석 완충제에서 베크만 바이오멕(Beckman Biomek) 2000 실험실용 자동 워크스테이션을 이용하여 화합물 희석액을 제조하였다. 염료-담지용 완충제는 분석 완충제 중 최종 농도 2 μM의 Fluo-4-AM(DMSO 및 플루론산에 용해됨)으로 구성되었다. 존재하는 배양 매질을 웰에서 제거하고, 100 μL의 염료-담지용 완충체를 각각의 웰에 첨가하고, 95% 습도 하에 5% CO2 항온처리기에서, 37℃에서 약 60분 동안 항온처리하였다. 염료-담지된 다음, 세포를 엠블라(Embla) 세포 세척기에서 분석 완충제로 철저히 세척하여 임의의 혼입되지 않은 염료를 제거하였다. 정확히 100 μL의 분석 완충제가 각각의 웰에 남았다.
염료-담지된 세포를 함유하는 각각의 96 웰 플레이트를 FLIPR 기기에 위치시키고, 레이저 강도를 낮은 기저 형광을 검출하기에 적절한 수준으로 설정하였다. 작용제로서의 화합물을 시험하기 위해, 25 μL의 희석된 화합물을 형광 측정기에서 10초 동안 플레이트에 첨가하고, 형광 반응을 5분 동안 기록하였다. 형광 데이터를 내생 완전 작용제 용량-반응 세트로 정규화시켰다(최대 반응의 경우 100%, 최소 반응의 경우 0%). 각각의 작용제 농도-반응 곡선을, 하기와 같이 마이크로소프트 엑셀 XLFit로 4개의 변수의 로지스틱 방정식을 사용하여 설계하였다: Y = 최소값 + ((최대값 - 최소값)/(1 + 10(LogEC50-X)nH)), 이때 y는 정규화된 형광%이고, 최소값은 최소값 y이고, 최대값은 최대값 y이고, logEC50은 최대 유도된 형광의 50%를 생성하는 log10 농도이고, x는 작용제 화합물의 log10 농도이고, H는 곡선의 기울기(힐(Hill) 계수)이다. 최대값은 작용제 시험 화합물의 효능(%)을 나타낸다. 절반-최대 반응은 EC50 값으로 나타내어지고, 그의 로그값은 pEC50 값을 제공한다.
특정 펩티드에 대한 하기 EC50(nM) 및 효능(%)이, hV1a 및 hV2에 대한 비교 데이터와 함께 제공될 수 있다.
Figure pct00042
Figure pct00043
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약제, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 바람직하게는 경피, 비강, 피하 또는 정맥 주사(iv)로 투여될 수 있다.
경피는 활성 성분을 전신 분포를 위해 피부를 통해 전달시키는 투여 경로이다. 예는 약물 전달에 사용되는 경피 패치, 및 의학 또는 마취 목적으로 사용되는 경피 이식물을 포함한다.
비강 투여는 국부 또는 전신 효과를 위한 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있고, 국부 효과를 위한 비강 스프레이가 매우 일반적이다. 펩티드 약물은, 경구 투여 후 약물 분해를 피하기 위해 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
피하 주사 또한 펩티드 약물의 투여에 일반적이다. 근육내 주사는 근육 내로의 물질의 직접적인 주사이다. 이는 약제의 투여를 위한 여러가지 다른 방법 중 하나이다. 이는 적은 양으로 투여되는 특정 형태의 약제에 종종 사용된다. 상기 주사는 피부 아래에 제공되어야 한다.
정맥내 경로는 정맥 내로의 액체 물질의 직접적인 주입이다. 다른 투여 경로와 비교할 때, 정맥 내 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 약제를 전달하는 가장 빠른 방식이다.
약학 제제는 또한, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변경하기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 이들의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추신경계 질병, 예를 들어 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 정신 질환, 기억 상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 또는 프라더-윌리 증후군을 포함한다.
투여량은 여러가지 제한 및 목적 내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 성인을 위한 투여량은, 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염으로 변할 수 있다. 상기 일일 투여량은 단일 투여로 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 또한 처방된 경우 상한치를 초과할 수도 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
    화학식 I
    Figure pct00044

    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고,
    R2는 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이거나,
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N 및 C 원자와 함께 1 또는 2개의 F 원자 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하거나, 아제티딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
    R3은 수소, 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)oNH2, 하이드록시로 선택적으로 치환된 벤질, 페닐, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R3'는 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    o는 1 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    m이 1인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 저급 알킬, -CH2-사이클로알킬 또는 사이클로알킬이고, R2가 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시로 치환된 저급 알킬이고, 다른 정의가 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 N 및 C 원자와 함께 1 또는 2개의 F 원자 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하거나, 아제티딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고, 다른 정의가 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 정신 질환, 기억 상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 또는 프라더-윌리(Prader-Willi) 증후군의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 정신 질환, 기억 상실, 알코올 금단 증상, 약물 중독 또는 프라더-윌리 증후군의 치료에서 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 자폐증, 외상후 스트레스 장애를 비롯한 스트레스, 불안 장애 또는 우울증을 비롯한 불안, 정신분열증, 정신 질환, 기억 상실, 알코올 금단 증상 또는 약물 중독의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제, 또는 프라더-윌리 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 본원에 전술된 발명.
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