KR20160149084A - 오메가-3 인지질 기반 페노피브레이트 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

오메가-3 인지질 기반 페노피브레이트 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 난용성 약물인 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 결정성 고체분산체 제제는 반용매 침전법을 통해 약물을 나노결정 형태로 만들고 약물입자의 크기가 커지거나 응집되는 것을 억제하기 위해 즉각적인 동결건조 과정을 결합시킴으로써 제제의 안정성과 가공성을 높일 수 있다. 또한 동결건조 시 저온보호물질로써 작용할 수 있는 수크로오스와 양친성 특성을 가지는 오메가-3 인지질을 첨가하여 약물입자가 고루 분산되고 입자의 크기가 작게 유지될 수 있도록 함으로써 경구투여 시 페노피브레이트 약물의 용해도를 증가시켜 생체이용률을 증진시킬 수 있다. 또한, 오메가-3 인지질에 의한 세포보호효과, 혈액 내 지질 감소, 및 크릴오일에 함유된 항산화제에 의한 추가적인 효과도 얻을 수 있다. 따라서 본 발명의 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체 제제는 페노피브레이트 약물의 용해도 및 생체이용률을 증진시킨 제제로서 이용될 수 있으며, 여러 난용성 약물에도 적용되어 활용될 수 있을 것이다.

Description

오메가-3 인지질 기반 페노피브레이트 제제 및 이의 제조방법{Omega-3 phospholipid-based formulation of fenofibrate and preparation method thereof}
본 발명은 난용성 약물인 페노피브레이트(fenofibrate)의 용해도 및 생체이용률이 증진된 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
심혈관계 질환은 심장과 주요 동맥에 발생하는 질환을 총칭하며 동맥경화증, 고혈압, 퇴행성 변화, 및 유전 등의 원인으로 인해 고연령자들에게서 발병률과 사망률이 매우 높은 질환 중 하나이다. 2009년 통계청에 따른 사망원인 통계에서 고혈압성 질환, 허혈성 심장 질환, 뇌혈관 질환을 포함한 순환기계통 질환은 악성 종양 다음으로 우리나라 사망원인의 2위를 차지하였으며, 남성은 55세 이상, 여성은 65세 이상에서 순환기계통 질환의 사망률이 크게 증가한다고 보고되었다.
심혈관계 질환의 치료를 위해 사용 가능한 약물 중 하나인 페노피브레이트는 총 콜레스테롤(total cholesterol), 저밀도 지질단백질(low-density lipoprotein; LDL) 콜레스테롤, 아포지질단백질 B(apolipoprotein B), 총 중성지방(total triglyceride), 및 중성지방이 풍부한 지질단백질(triglyceride-rich lipoprotein)의 양을 효과적으로 낮추는 지질 조절제(lipid-regulating agent)이다. 그러나 페노피브레이트는 BCS class Ⅱ에 속하는 난용성 약물이므로 경구투여 시 생체이용률(bioavailability)이 낮다는 단점이 있다. 그러므로 복용량에 비례하여 경구투여에 의한 생체이용률을 높일 수 있도록 페노피브레이트의 용해도를 효과적으로 높일 수 있는 제제의 개발이 필요하다.
난용성 약물의 용해도를 향상시키기 위하여 다양한 접근 방법과 연구들이 이루어지고 있으며, 이러한 방법의 하나인 고체분산체는 제조가 간단하면서도 약물의 용해도를 크게 향상시키는 효과가 있다.
고체분산체란 수용성 고분자 전달체 내에 난용성 약물을 분자수준의 크기로 균일하게 분산시키는 것을 의미한다. 고체분산체의 제조에는 수용성 전달체의 종류, 분자량, 약물의 용해도, 약물의 결정성 및 재결정 특성, 계면활성제 선정, 및 각 구성성분들의 조성비가 중요하다. 약물의 조성비가 높으면 고체분산체 내에 고르게 분산되지 못하거나 쉽게 재결정이 일어날 수 있으므로 고체분산체로서의 효과가 감소하게 된다. 또한, 고체분산체의 제조방법에 따라 약물의 결정성 및 용해도에 차이가 나타날 수 있으므로 적절한 방법을 선택하는 것 또한 중요하다.
한편, 다양한 경구투여용 제제(formulation) 중에서 인지질 기반 제제(phospholipid based formulation)는 용해도가 낮은 약물들의 경구투여 시 체내 흡수율을 향상시킬 수 있는 유용한 제제 형태 중 하나이다. 인지질은 양친성의 특성을 가지므로 효과적으로 지질친화성 약물의 용해도를 향상시킬 수 있다. 오메가-3 인지질(Omega-3 phospholipid)은 세포 수명에 매우 중요한 요소이며, 인지질과 오메가-3의 긴 지방산 사슬간의 연결은 지방산 분자의 장내 투과도를 향상시킨다.
오메가-3 인지질이 매우 풍부하게 함유되어 있는 크릴오일(krill oil)은 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및 중성지방을 감소시킴으로써 고지혈증의 위험을 낮추어주며, 뿐만 아니라 고밀도 지질단백질(high-density lipoprotein; HDL) 콜레스테롤을 증가시킨다고 알려져있다. 게다가 크릴오일은 프로비타민 E(provitamin E), 플라보노이드(flavonoids), 및 비타민 A(vitamin A) 등의 다양한 항산화물을 함유하고 있다. 따라서 페노피브레이트의 지질 기반 제제에 크릴오일을 이용한다면 약물의 흡수율을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 항산화 효과 및 혈액 내 지질을 낮출 수 있는 효과를 추가적으로 얻을 수 있을 것이다.
본 발명자들은 난용성 약물인 페노피브레이트의 경구투여 시 용해도와 생체이용률을 향상시킬 수 있는 제제를 연구한 결과, 오메가-3 인지질을 다량 함유하는 크릴오일을 첨가하고 반용매 침전법과 즉각적인 동결건조 과정을 결합시켜 수행하여 안정성과 가공성이 향상된 결정성 고체분산체 제제를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 난용성 약물인 페노피브레이트와 오메가-3 인지질을 포함하는, 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 결정성 고체분산체 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 결정성 고체분산체 제제의 조성 및 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페노피브레이트 및 크릴오일을 포함하는, 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 결정성 고체분산체 제제로서,
상기 제제는 크릴오일:페노피브레이트가 0.15 내지 15:0.1 내지 10의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 결정성 고체분산체 제제를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 제제는 수크로오스, 삼차부틸알코올, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 크릴오일은 오메가-3 인지질을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 제제는 수크로오스:크릴오일 0.5 내지 50:0.1 내지 10의 중량비, 및 물:삼차부틸알코올이 0.6 내지 60:0.4 내지 40의 부피비로 혼합된 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 제제는 과립제, 정제, 또는 캡슐제의 제형일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 결정성 고체분산체 제제의 제조방법을 제공한다.
a) 물에 수크로오스를 용해시킨 용액과 삼차부틸알코올에 크릴오일과 페노피브레이트를 용해시킨 용액을 혼합하는 단계; 및
b) 상기 혼합된 용액을 동결건조시키는 단계.
본 발명에 따른 결정성 고체분산체 제제는 반용매 침전법을 통해 약물을 나노결정 형태로 만들고 약물입자의 크기가 커지거나 응집되는 것을 억제하기 위해 즉각적인 동결건조 과정을 결합시킴으로써 제제의 안정성과 가공성을 높일 수 있다. 또한, 동결건조 시 저온보호물질로써 작용할 수 있는 수크로오스와 양친성 특성을 가지는 오메가-3 인지질을 첨가하여 약물입자가 고루 분산되고 입자의 크기가 작게 유지될 수 있도록 함으로써 경구투여 시 페노피브레이트 약물의 용해도를 증가시켜 생체이용률을 증진시킬 수 있다. 이에 더하여, 오메가-3 인지질에 의한 세포 보호효과, 혈액 내 지질 감소, 및 크릴오일에 함유된 항산화제에 의한 추가적인 효과도 얻을 수 있다. 따라서 본 발명의 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체 제제는 페노피브레이트 약물의 용해도 및 생체이용률을 증진시킨 제제로서 이용될 수 있으며, 여러 난용성 약물에도 적용되어 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a 내지 도 1c는, 본 발명에 따른 고체분산체 제제의 최적 조성비를 결정하기 위하여, 다양한 조성비로 제조한 고체분산체에서 페노피브레이트 약물의 용출률을 측정한 결과이다.
도 2는, 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체(OPSD)의 결정상태를 평가하기 위하여, X선 분말 회절분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은, 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체(OPSD)로부터 페노피브레이트 약물의 용출률을 측정한 것이다.
도 4는, 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체(OPSD)를 경구투여 하였을 때 페노피브레이트의 약동학적 특성을 평가하기 위하여 쥐에서의 페노피브르산의 혈중농도를 시간에 따라 측정한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 반용매 침전법과 즉각적인 동결건조 과정을 결합시킴으로써 안정성과 가공성이 향상된 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체 제제를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 오메가-3 인지질 및 난용성 약물인 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 결정성 고체분산체 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 오메가-3 인지질 및 난용성 약물인 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 고체분산체 제제 또는 약학적 조성물은 페노피브레이트와 오메가-3 이외에 수크로오스, 삼차부틸알코올, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있으며, 상기 오메가-3 인지질은 크릴오일에서 유래된 것일 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 고체분산체 제제 또는 약학적 조성물은 바람직하게는 수크로오스:크릴오일 0.5 내지 50:0.1 내지 10의 중량비, 크릴오일:페노피브레이트 0.15 내지 15:0.1 내지 10의 중량비, 및 물:삼차부틸알코올이 0.6 내지 60:0.4 내지 40의 부피비로 혼합될 수 있으며, 보다 바람직하게는 수크로오스:크릴오일 5:1 중량비, 크릴오일:페노피브레이트 1.5:1 중량비, 및 물:삼차부틸알코올 6:4의 부피비로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 물에 수크로오스를 용해시킨 용액과 삼차부틸알코올에 크릴오일과 난용성 약물인 페노피브레이트를 용해시킨 용액을 혼합함으로써 반용매 침전법을 수행하는 단계; 상기 혼합된 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 결정성 고체분산체 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 상기 반용매 침전법(antisolvent precipitation)은 용액으로부터 결정을 생성하여 난용성 약물입자를 마이크로 또는 나노크기로 제조할 수 있는 방법을 의미한다. 본 발명에서는 반용매로써 물을 이용하고 페노피브레이트의 용매로써 삼차부틸알코올을 이용하였으나, 이것으로 제한되지 않는다. 일반적으로 결정의 크기가 커지는 것을 억제하기 위해 결정 표면에 결합하는 친수성의 안정화제가 필요하며, 예컨대, 양친성인 오메가-3 인지질을 안정화제로 이용할 수 있다. 반용매 침전법은 침전 후 입자의 크기를 유지하는데 어려움이 있으므로, 즉각적인 동결건조를 수행함으로써 이를 방지할 수 있다.
본 발명의 동결건조(freeze drying) 공정은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 즉, 통상적인 온도 및 시간에 따라 수행될 수 있다. 예컨대, 상기 혼합용액을 -80℃에서 동결시킨 후 -39℃의 선반온도(shelf temperrature)와 -65℃의 응축온도에서 동결건조기를 이용하여 24시간 동안 수행될 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서는 상기 방법을 통해 오메가-3 인지질을 포함하는 결정성 고체분산체 제제를 제조하였으며, 상기 고체분산체 제제의 구조적 특성, 난용성 약물인 페노피브레이트의 용출 특성, 안정성, 및 약동학적 특성을 분석하였다.
본 발명의 일실시예에서는, 오메가-3 인지질을 포함하는 고체분산체 제제의 최적 조성비를 결정하였고, X선 분말 회절분석을 통해 고체분산체 제제 내에 페노피브레이트가 결정상태로 존재함을 확인하였다(실시예 2 및 3 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 본 발명의 오메가-3 인지질을 포함하는 고체분산체 제제의 용출특성을 확인하였다. 그 결과 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말 및 물리적 혼합물은 매우 적은 약물이 용출된 것과 달리 고체분산체 제제의 경우 신속하게 거의 모든 약물이 용출되는 것을 확인하였다. 또한, 이러한 용출 특성은 4℃ 내지 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에도 여전히 유지되는 것으로 보아 본 발명의 고체분산체 제제는 안정성이 매우 높음을 확인하였다(실시예 4 및 5 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 동물실험을 통해 본 발명의 결정성 고체분산체 제제를 체내에 경구투여 하였을 때 페노피브레이트의 약동학적 특성을 분석하였다. 혈장 내 페노피브레이트의 활성 대사체인 페노피브르산의 농도를 시간에 따라 측정한 결과, 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말 제제보다 약 6~7배가량 증가된 Cmax 및 AUC 값을 나타내었다. 따라서 본 발명의 결정성 고체분산체 제제는 페노피브레이트 약물의 경구투여시 약물의 용해도 및 생체이용률을 증진시키는데 매우 효과적임을 확인하였다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 고체분산체의 제조 및 시험
1-1. 오메가-3 인지질을 포함하는 고체분산체의 제조
난용성 약물인 페노피브레이트의 용해도와 생체이용률을 높이기 위한 오메가-3 인지질(omega-3 phospholipids)을 포함하는 고체분산체(Omega-3 phospholipids based solid dispersion; OPSD) 제제를 제조하기 위하여, 반용매 침전법과 즉각적인 동결건조 공정을 이용하였다. 상기 오메가-3 인지질을 포함하는 고체분산체 제제 즉, OPSD 제제는 수크로오스, 오메가-3 인지질을 다량 함유하는 크릴오일, 물, 삼차부틸알코올(tertiary butyl alcohol; TBA), 및 난용성 약물인 페노피브레이트를 일정 비율로 첨가하여 제조하였으며, 하기에 나타낸 표 1과 같이 수크로오스/크릴오일, 크릴오일/페노피브레이트, 및 물/TBA의 중량비(w/w) 또는 부피비(v/v)를 다양하게 하여 각각의 고체분산체를 제조한 후 약물의 용출 특성을 분석하여 최적의 조성비를 결정하고자 하였다. 단, 페노피브레이트와 용액의 총 부피는 각각 40 ㎎과 10 ㎖로 고정시켰다.
Group sucrose/krill oil
(w/w)		 krill oil/fenofibrate
(w/w)		 water/TBA
(v/v)
5:1 3:1 6:4
1 3:1 3:1 6:4
2:1 3:1 6:4
5:1 3:1 6:4
2 5:1 1.5:1 6:4
5:1 0.5:1 6:4
5:1 1.5:1 4:6
3 5:1 1.5:1 6:4
5:1 1.5:1 8:2
먼저, 물에 수크로오스를 용해시킨 용액과 삼차부틸알코올에 크릴오일과 페노피브레이트를 용해시킨 용액을 각각 준비하여 상기 두 가지 용액을 시험관 내에서 격렬히 교반시킨 후 즉시 동결건조기(LYOPH-PRIDE 10R, Ilshin BioBase Co. Ltd, South Korea)를 이용하여 24시간 동안 동결건조 하여 고체분산체 제제를 얻었다.
또한, 본 발명의 OPSD 제제의 대조군으로써 물리적 혼합물(physical mixture)을 제조하여 하기 실험에 사용하였다. 물리적 혼합물은 최적 OPSD 제제와 같은 비율로 페노피브레이트와 구성성분들을 혼합하여 제조하였다.
1-2. 용출시험
약물의 용출률을 분석하기 위하여 페노피브레이트 40 ㎎을 포함하는 OPSD 제제를 고체 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule)에 넣고 정제 분해물질로써 5% L-HPC(Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose)를 첨가하였다. 대조군으로써 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말과 실시예 1-1 에서 제조한 물리적 혼합물 또한 동일한 방법으로 준비하였다. 캡슐에 넣은 각 제제를 2시간 동안 시험액(2% tween-80이 첨가된, pH 1.2, pH 6.8 시험액, 물)에 넣은 후 37℃ 하에서 50 rpm의 속도로 계속 교반시켰고, 정해진 시점에서 시료 1 ㎖을 취하여 0.45 μm PTFE 시린지 필터로 걸렀으며, 상기 샘플과 동일한 부피를 맞추기 위해 용출용기에 1 ㎖의 새 시험액을 첨가하였다. 필터로 거른 각 샘플을 적당히 이동상(mobile phase)으로 희석한 후 방출된 약물의 양을 UPLC assay로 분석하였다.
1-3. 안정성 시험
본 발명의 OPSD 제제의 안정성을 평가하기 위하여, 상기 제제를 밀폐된 용기에 넣고 4℃와 25℃에서 각각 3개월 동안 저장하였다. 이후 각 저장기간 동안 OPSD 제제의 용출 특성이 변화하였는지 검증하기 위해 실시예 1-2의 방법에 따라 용출시험을 수행하였다.
1-4. 페노피브레이트의 약동학 시험
본 동물실험에서는 무게 220~250 g의 수컷 Sprague-Dawley 쥐(rat)를 사용하였다. 6마리씩 같은 그룹으로 하여 3그룹으로 분류한 후 그룹당 각각의 제제 즉, 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말, 물리적 혼합물, 또는 OPSD 제제를 경구투여하였으며, 각 쥐당 페노피브레이트는 20 ㎎/㎏의 양이 투여되도록 하였다. 경구투여 후 정해진 시료 채취 시간에 혈액을 채취한 후, 페노피브레이트의 활성 대사체인 페노피브르산(fenofibric acid)의 혈중 농도를 측정하였다.
실시예 2. 다양한 조성비에 따른 고체분산체 제제의 약물 용출 특성 분석
오메가-3 인지질을 포함하는 고체분산체(Omega-3 phospholipids based solid dispersion; OPSD) 제제의 제조를 위한 최적의 조성비를 결정하기 위하여 single factor analysis를 이용하였다. 즉, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 수크로오스/크릴오일, 크릴오일/페노피브레이트, 또는 물/삼차부틸알코올(TBA)의 첨가 비율을 한가지씩만 달리하여 제제를 제조한 후 각 제제에 따른 페노피브레이트 약물의 용출 특성을 분석하였다.
2-1. 수크로오스와 크릴오일의 중량비 결정
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 수크로오스와 크릴오일의 비율을 결정하기 위하여, 수크로오스:크릴오일을 5:1, 3:1, 또는 2:1의 중량비로 달리 첨가하고 크릴오일:페노피브레이트는 3:1의 중량비, 물:TBA는 6:4의 부피비로 첨가하여 실시예 1-1의 방법으로 3가지 조성의 OPSD 제제를 제조한 후 실시예 1-2의 방법에 따라 난용성 약물인 페노피브레이트의 용출률을 측정하였다.
그 결과, 도 1a에 나타낸 바와 같이, 수크로오스의 첨가량이 증가할수록 페노피브레이트의 용출률이 증가하는 것을 확인하였다. 그러므로 상기 결과를 바탕으로 하여, 수크로오스와 크릴오일의 중량비(w/w)는 5:1로 결정하였다.
2-2. 크릴오일와 페노피브레이트의 중량비 결정
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 크릴오일과 페노피브레이트의 중량비를 결정하기 위하여, 크릴오일:페노피브레이트를 3:1, 1.5:1, 또는 0.5:1의 중량비로 달리 첨가하고 수크로오스:크릴오일은 상기 실시예 2-1을 통해 결정된 비율인 5:1, 물:TBA는 6:4의 부피비로 첨가하여 3가지 조성의 OPSD 제제를 제조한 후 실시예 1-2의 방법으로 페노피브레이트의 용출률을 측정하였다.
그 결과, 도 1b에 나타낸 바와 같이, 크릴오일에 함유되어있는 오메가-3 인지질은 반용매 침전법을 통한 약물의 결정화 동안 계면활성제로 작용할 수 있으므로 페노피브레이트에 대한 크릴오일의 비율이 0.5:1에서 1.5:1로 높아진 경우 약물의 용출률이 현저히 증가하였고, 비율이 3:1인 경우에는 용출률이 약간 증가하였다. 따라서 상기 결과를 통해 최적 OPSD 제제 조성에 있어서 크릴오일과 페노피브레이트의 중량비(w/w)는 1.5:1로 결정하였다.
2-3. 물과 삼차부틸알코올의 부피비 결정
마지막으로 OPSD 제제 조성 중 물과 삼차부틸알코올(TBA)의 부피비를 결정하기 위하여, 실시예 2-1 및 2-2에서 결정된 바와 같이 수크로오스:크릴오일은 5:1의 중량비, 크릴오일:페노피브레이트는 1.5:1의 중량비로 첨가하고 물:TBA는 표 1에 나타낸 바와 같이, 4:6, 6:4, 또는 8:2의 부피비로 첨가하여 3가지 조성의 OPSD 제제를 제조한 후 실시예 1-2의 방법으로 페노피브레이트의 용출률을 측정하였다.
그 결과, 도 1c에 나타낸 바와 같이, 물:TBA의 부피비가 4:6에서 6:4로 변화된 경우 약물의 용출률이 증가하였다. 그러나 물의 부피비를 더 늘려 물:TBA가 8:2인 경우 약물의 용출률이 오히려 감소하였다. 이전 다른 연구들에서 보고된 바와 같이, 용매와 반용매의 혼합체에서 페노피브레이트의 용해도는 반용매의 비율이 증가함에 따라 더 작아진다. 이는 결정화 동안 약물 입자가 더 작은 크기가 되도록 유도하고 이에 따른 높은 용출률을 나타내도록 하는 과포화 정도의 증가에 의해 야기된다. 그러나 용액에서 물:TBA의 비율이 8:2가 되면 약물의 높은 농도 때문에 약물입자의 응집이 일어난다. 따라서 상기 결과를 통해 반용매와 용매인 물:TBA의 최적 부피비(v/v)는 6:4로 결정하였다.
종합적으로, 상기 실시예 2-1 내지 2-3의 single factor analysis를 통해 OPSD 제제의 최적의 조성은 수크로오스:크릴오일= 5:1, 크릴오일:페노피브레이트= 1.5:1, 및 물:TBA= 6:4로 결정하였다.
실시예 3. 구조적 특성 분석
실시예 2를 통해 결정된 조성비로 실시예 1-1의 방법에 따라 제조한 OPSD 제제 내의 페노피브레이트 약물의 결정상태(crystalline state)를 평가하기 위해 X선 분말 회절분석을 수행하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말뿐만 아니라 OPSD 제제의 회절 패턴에서 페노피브레이트의 특징적인 피크가 명확히 관찰되었다. 이러한 결과는 OPSD 제제에 페노피브레이트가 결정형태로 존재함을 의미한다. 그러나 수크로오스의 회절 패턴에서 관찰된 피크가 OPSD 제제에서 사라진 것은 동결건조 과정 동안 수크로오스의 결정 상태가 무정형으로 변화된 것을 의미한다. 아무것도 처리하지 않은 페노피브레이트의 회절패턴과 비교하였을 때 OPSD 제제의 회절 패턴에서 관찰된 약한 무정형의 피크는 동결건조 후의 무정형으로 변화된 수크로오스에 의한 것임을 알 수 있었다.
실시예 4. 최적 조성 OPSD 제제의 용출 특성 평가
OPSD 제제로부터 페노피브레이트의 용출 특성을 평가하기 위하여 실시예 1-2의 방법에 따라 용출률을 측정하였으며, 대조군으로써 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말과 물리적 혼합물도 함께 비교하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, OPSD 제제의 경우 초기 즉, 약 15분 이내에 신속하게 거의 모든 약물이 용출되는 것을 확인하였다. 반면에 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말과 물리적 혼합물의 경우 2시간 후까지 약 10% 미만의 매우 적은 약물이 용출되는 것을 확인하였다. 상기 결과와 같이 OPSD 제제의 높은 약물 용출률은 약물입자 크기의 감소 및 인지질에 의한 습윤성 향상에 의한 것임을 알 수 있었다.
실시예 5. OPSD 제제의 안정성 분석
실시예 1-3의 방법으로 OPSD 제제의 안정성을 검증한 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, OPSD 제제를 각각 4℃ 또는 25℃에서 3개월 동안 저장한 후에도 약물의 용출률에 거의 변함이 없음을 확인하였다. 무정형의 고체분산체는 종종 저장기간 동안 재결정화되어 약물의 용출률이 변화할 수 있으나, OPSD 제제는 안정적인 결정 형태를 이루고 있으므로 저장기간 동안의 재결정을 방지할 수 있다.
Temperature Dissolution (%)
1 month 2 month 3 month
4℃ 104 ± 6.76 99.6 ± 12.4 97.0±9.59
25℃ 102 ± 6.59 99.2 ± 1.52 98.6±9.68
실시예 6. In vivo 페노피브레이트의 약동학적 특성 분석
OPSD 제제로 경구투여하였을 때 페노피브레이트의 약동학적 특성을 평가하기 위하여 실시예 1-4의 방법으로 동물실험을 수행하였다. 페노피브레이트는 경구투여 후 활성 대사체인 페노피브르산으로 완전히 대사되므로 혈장 내에 존재하는 페노피브르산의 농도를 시간에 따라 측정하여 평가하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
그 결과, 아무 처리도 하지 않은 페노피브레이트 분말의 경우 Tmax(Cmax에 도달하는 시간)가 대략 3시간으로 약물이 천천히 흡수되고 전체적인 흡수율이 매우 낮으며, Cmax(peak plasma concentration)와 AUC(area under the plasma concentration-time curve) 값이 각각 4.42± 1.53 ㎍/㎖, 56.7± 16.5 ㎍*hr/㎖로 나타났다. 물리적 혼합물의 경우 상기 페노피브레이트 분말과 매우 유사한 결과를 보였다. 반면에 OPSD 제제는 Cmax와 AUC 값이 각각 29.8± 11.4 ㎍/㎖, 378.5± 66.6 ㎍*hr/㎖으로 대략 6~7배가량 현저히 증가하였으며, 약물 흡수도 더 빠름을 확인하였다. 이러한 결과는 약물 용출시험에서 얻은 결과에 상응하였다. OPSD 제제의 빠르고 높은 약물 용출률은 위장관(gastrointestinal tract; GI tract)에서 약물이 빠르게 흡수될 수 있도록 하며, OPSD 제제의 오메가-3 인지질은 양친성 특성을 가지므로 용해도가 낮은 약물의 흡수를 촉진시킬 수 있다.
따라서 상기 결과를 통해 본 발명의 OPSD 제제 즉, 오메가-3 인지질을 포함하는 고체분산체 제제는 페노피브레이트의 용출률을 현저하게 향상시키고, 페노피브레이트의 경구 생체이용률을 개선시키는데 매우 효과적임을 알 수 있었다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (6)

  1. 페노피브레이트 및 크릴오일을 포함하는, 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 결정성 고체분산체 제제로서,
    상기 제제는 크릴오일:페노피브레이트가 0.15 내지 15:0.1 내지 10의 중량비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 결정성 고체분산체 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제제는 수크로오스, 삼차부틸알코올, 및 물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정성 고체분산체 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 크릴오일은 오메가-3 인지질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정성 고체분산체 제제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 제제는 수크로오스:크릴오일 0.5 내지 50:0.1 내지 10의 중량비, 및 물:삼차부틸알코올이 0.6 내지 60:0.4 내지 40의 부피비로 혼합된 것을 특징으로 하는, 결정성 고체분산체 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제제는 과립제, 정제, 또는 캡슐제의 제형인 것을 특징으로 하는, 결정성 고체분산체 제제.
  6. 하기의 단계를 포함하는, 페노피브레이트의 용해도 및 생체이용률이 증진된 결정성 고체분산체 제제의 제조방법:
    a) 물에 수크로오스를 용해시킨 용액과 삼차부틸알코올에 크릴오일과 페노피브레이트를 용해시킨 용액을 혼합하는 단계; 및
    b) 상기 혼합된 용액을 동결건조시키는 단계.
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